JP2018054631A - フィルタ完全性評価用の改良されたエアロゾル試験 - Google Patents

Abstract

【課題】フィルタ完全性評価用のエアロゾル試験を提供することである。【解決手段】適宜サイズ及び濃度のエアロゾル粒子を発生するステップ、粒子流れ中の少なくとも１つあるいは１つ以上の粒子が膜内の単数あるいは複数の欠陥部を通過するが、膜の完全部分は通過しないような状況下にフィルタに粒子流れを当てるステップ、欠陥部を通過する粒子を検出するステップを含む。【選択図】図１

Description

本件出願は、ここでの参照により本明細書の一部とする、２０１５年４月８日に提出された米国仮出願第６２／１４４，５５３の優先権を主張するものである。
本発明は一般に、液体殺菌等級フィルタの如きフィルタの完全性試験方法に関する。

バイオテクノロジー、ケミストリー、エレクトロニクス、製剤、及び、食品や飲料工業の分野等における媒体を高純度ろ過する場合、被ろ過媒体及び生じたろ液の高度の分離が可能なだけでなく、環境汚染防止上役立つ高性能フィルタモジュールを使用する必要がある。高性能フィルタモジュールは、バクテリアあるいはウィルス等の好ましくない、しばしば危険な有機体、のみならず、ダスト、汚れ等の環境汚染物、及びその他が、処理流れや最終製品に入り込むのを防止するために設計されたものである。ろ液の無菌性を保証するために、フィルタモジュールはろ過処理を通してその完全性を維持すべきである。従って、殺菌用フィルタの完全性試験は製剤工業での臨界的な処理ろ過用途における基本条件であり、この条件は、フィルタの保持能力を損ね得る過剰サイズの穿孔あるいは欠陥部を含むフィルタを認識するために使用される。ＦＤＡガイドラインでは、フィルタを使用以前及びろ過後に完全性試験することが推奨される。一般に、この試験は先ず、蒸気殺菌後のフィルタに損傷が無いことを保証するために実施され、従って、フィルタの、かくしてろ液の無菌性が損なわれていないことを保証するケアが必要となる。フィルタが使用中に損傷しなかったことを検出するため、再度、処理後にフィルタの完全性試験がその場で実施される。この情報は、処理直後にオペレーターに潜在的問題を警告するために使用し得る。更には、ＦＤＡガイドラインでは、完全性試験ドキュメントにはバッチ製品記録を含めることが要求される。

完全性試験方法には、拡散試験や圧力保持試験を含む様々なものがある。拡散試験では被試験フィルタを通過するガス流れ率が測定される。ガスの差圧が泡立ち点以下であると、ガス分子はフィックの法則に従い、ウェット膜の水で満たされた細孔を通過する。フィルタ用のガス拡散流れ率は差圧及びフィルタの全表面積に比例する。最小泡立ち点のおよそ８０％の圧力下にフィルタ膜を通過するガス拡散流れはフィルタの完全性を決定するために測定され得る。拡散流れが製造者の指定値を越える場合は、温度が不適切、細孔サイズが違う、膜のウェット不足、膜あるいはシールが不完全、あるいは安定化時間不足を含む様々な問題が存在することを表す。圧減衰あるいは圧低下試験としても知られる圧力保持試験は拡散試験の変形例である。この試験では、フィルタを通過するガス拡散に起因する上流側の圧力変化が高精度ゲージを用いてモニターされる。フィルタの下流側のガス流れを測定する必要がないため下流側の殺菌性に対するリスクが排除される。
この試験ではフィルタを湿らせる必要があるが、この処理により時間及び水が消費される。これらの試験の感度もまた、部分的にはこれらの試験に固有の背景ノイズにより制限される。

ガス／液体拡散等の伝統的な完全性試験と比較して、エアロゾル完全性試験には、試験時間が早いことや、フィルタを湿らす必要がないことを含む数々の利点がある。エアロゾル完全性試験は、製剤業においてＨＥＰＡやＵＬＰＡ等級フィルタの欠陥を検出するために使用されてきている。この試験もまた、無菌ガスを提供するフィルタ用に使用される。しかしながら、エアロゾル試験を適用して液体殺菌用フィルタの完全性を評価することは既知ではない。エアロゾルによる完全性試験は液体用フィルタには向かないと考えられてきたが、それは、液体中では機能しない多数のメカニズムによってガス内の粒子が捕獲され得るためである。静電引力や拡散捕集等のメカニズムによりフィルタエレメント内の粒子が遮られるため、粒子が欠陥部を通過することが保証されない。エアロゾルによる完全性試験は比較的大きい欠陥部（＞１００μｍ）を信頼下に検出することを実証しているが、約２０μｍあるいはそれ未満の欠陥部、即ち、液体殺菌等級フィルタの保持能力を損ね得る欠陥部の検出方法はこれまで知られていない。液体殺菌等級フィルタは、ＦＤＡの“Ａｓｅｐｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ”（ＦＤＡ“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｓｅｐｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， Ｊｕｎｅ １９８７）において、差圧３０ｐｓｉ（約２０６．９ｋＰ）下において１０⁷ｃｆｕ／ｃｍ²のＢ．ｄｉｍｉｎｕｔａ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｌｅｖｅｌが全体に保持され得るものとして定義される。

米国仮出願第６２／１４４，５５３号明細書

従来技術の欠点を有さない、フィルタのエアロゾル試験方法を提供することである。

従来技術の問題は、フィルタのエアロゾルによる完全性試験に関連する本発明の実施態様により解消される。ある方法実施態様例では、例えば、液体殺菌等級のフィルタカートリッジ等の、液体殺菌等級フィルタにおける、単一の、径２０μｍ未満の欠陥部、及び径２μｍもの小欠陥部でさえも検出可能である。本試験はフィルタの破壊を伴わずに実施され得る。フィルタを湿らせる必要がないため、試験完了時の乾燥も不要である。ある方法実施態様例には、適宜サイズ化及び濃度化されたエアロゾル粒子を発生させるステップ、粒子流れ中の少なくとも１つあるいは１つ以上の粒子が膜内の単数あるいは複数の欠陥部を通過するが、膜の完全部分は通過しないような状況下にフィルタに粒子流れを当てるステップ、欠陥部を通過する粒子を検出するステップ、が含まれる。完全なフィルタでは粒子は通過しないため、一個のみあるいは数個の粒子の検出が欠陥を意味する。

ある方法実施態様例によれば、乾燥下に殺菌等級フィルタを非破壊的に一体性試験することが可能である。ある方法実施態様例によれば、従来のエアロゾル試験及び従来のガス／液体拡散及び泡立ち点試験を上回る欠陥部検出感度が達成される。ある方法実施態様例によれば、完全性試験を従来方法より短時間で実施可能である。ある実施態様ではフィルタはプリーツ付きフィルタである。

従来技術の欠点を有さない、フィルタのエアロゾル試験方法が提供される。

種々の膜における粒子カウント数対公称欠陥部サイズを表すグラフである。 粒子カウント数対公称欠陥部サイズのプロット図である。 ＰＥＳ膜における粒子カウント数対欠陥部サイズのグラフである。 ＰＶＤＦ膜における粒子カウント数対欠陥部サイズのグラフである。 ＮａＣｌ粒子カウント数対エアロゾル噴射数のグラフである。 エア流量対公称欠陥部サイズのプロット図である。 エア流量対公称欠陥部サイズの別のプロット図である。 ある実施態様に従う試験セットアップを示す模式図である。

完全性試験の感度は、欠陥部に対する信号を、この信号を妨害あるいは干渉し得る背景ノイズから区別する能力に起因する制約がある。例えば、殺菌等級の液体フィルタの完全性評価用に一般に使用される従来のエア拡散完全性試験の場合、全く完全なフィルタでさえ、フィルタ内の液層を通過する有意の拡散流れが存在する。この拡散流れはフィルタ厚、フィルタの孔隙率、孔曲路率、及び、温度や試験圧等のオペレーション条件変数に影響されやすい。フィルタの欠陥部では拡散流れを上回る過剰対流流れが生じ得るが、この過剰対流流れは完全なフィルタ内の拡散流れの代表的範囲から明瞭に見分け得るに十分な大きさを有する必要がある。欠陥部が小さいと、欠陥部を通過する対流流れはフィルタの完全部分を通過する拡散流れにより隠蔽され得る。

完全性試験における背景ノイズは可能な限りゼロに近いのが理想的である。エアロゾル試験の場合はフィルタの完全部分を通過し得る粒子数はゼロであるため、フィルタを通過した粒子が検出されることが、欠陥部存在の明確な信号となる。
殺菌等級フィルタ（０．２２μｍ等級フィルタとも称される場合がある）が、約１０ｎｍ〜８００ｎｍの間のサイズ範囲のエアロゾル粒子を１００％保持することが分かった。ある実施態様では、好適な粒子には、ＮａＣｌ粒子、ＫＣＬ粒子のみならず、その他の、一般にエアロゾル発生用に使用される材料が含まれる。その他の一般的材料には、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＯＰ）、ポリスチレン（ＰＳＬ）、ポリスチレン−ジビニルベンゼン（ＰＳ−ＤＶＢ）ラテックススフィア、及びシリカ、ウラニュームジオキシド、石炭、カーボンブラック、ポーレン、そして、Ａｒｉｚｏｎａ ｒｏａｄ ｄｕｓｔ（ＡＲＤ）等の粉末及びダストが含まれる。
以下の表１には、公称孔サイズ等級が０．１〜５μｍであるＰＶＤＦ膜用の粒子サイズの関数としての粒子通過率が示される。

エアロゾル溶液: 0.1 g/l NaCl
エアロゾル入口濃度: 6.5x x 10⁶ p/cc

公称孔サイズ等級が約１μｍである膜の場合、保持効率は１００％であることが分かる。しかしながら、欠陥部が存在し、この欠陥部サイズより小さい粒子はフィルタを通過する恐れがある。
フィルタの完全性試験方法のある実施態様には、事前にウェット化されない（乾燥）、被試験用の液体殺菌等級フィルタを提供するステップ、エアロゾル粒子流れにして、流れ内のエアロゾル粒子が、フィルタに当たり、且つ、フィルタの完全部分を通過することなくフィルタ内の欠陥部を通過するに好適なサイズ及び濃度を有する前記エアロゾル粒子流れを発生させるステップ、前記エアロゾル粒子流れを所定時間長に渡り前記フィルタに当てるステップ、前記欠陥部を通過した粒子を検出するステップ、が含まれる。殺菌等級フィルタの場合、好適な粒子濃度は、粒子数が１０⁵〜１０⁷／ｃｍ³の範囲、粒子サイズが粒径１０〜１０００ｎｍのものであり得る。ある方法実施態様例では、直径２０μｍ未満、及び、直径２μｍもの小さい単一欠陥部を検出可能である。

ある実施態様では、粒子流れの１つあるいは１つ以上の固形物濃度(一般にゲージ圧での１０⁵〜１０⁷粒子／ｃｍ³)、エアロゾル生成時の圧力(一般に、５〜６０ｐｓｉｇ（ゲージ圧での約３４４７３．８〜４１３６８５Ｐａ）)、エアロゾル発生数(一般に例えば１〜６回）が、粒子の欠陥部通過を保証するべく変更される。ある実施態様では、エアロゾル粒子流れをフィルタに当てる時間長さが、少ない粒子通過率を解析するに十分となるように変更される。例えば、膜の粒子通過率が１粒子／分未満である場合、粒子通過率の正確な決定を保証するための時間は数分間であり得る。粒子濃度、圧力、エアロゾル発生数、エアロゾル流れを当てる時間長に関しては、これらのパラメータはフィルタの各タイプ毎に決定され、それらタイプの全てのフィルタに適用され得る。

ある実施態様では、フィルタはＰＶＤＦプリーツ付きフィルタ等のプリーツ付きフィルタである。プリーツ付きフィルタは一般に、アコーディオン状に折り畳んだフィルタ媒体で作製される。フィルタは螺旋プリーツ付きフィルタであり得る。フィルタ要素は膜であり得る。ある実施態様では、プリーツ付きフィルタ等のフィルタはカートリッジ内に格納される。

(例１)
フィルタの欠陥部を確認するためのエアロゾル試験の性能を評価するため、１４２ｍｍの膜ディスクに２μｍ〜２０μｍの間のサイズの孔が円筒状にレーザー穿孔された。２タイプ、即ち０．２μｍろ過度の殺菌等級ＰＶＤＦ膜及び０．２μｍろ過度の殺菌等級ＰＥＳ膜が評価された。これらの膜フィルタに、エアロゾル機器サプライヤの推奨する試験条件下にＴＳＩモデル３０７６エアロゾル発生器を使用してＮａＣｌエアロゾル流れ(０．１２ｇ／ｌのＮａＣｌ、３×１０⁶ｐ／ｃｃの流入エアロゾル濃度)が当てられた。エアロゾル発生器圧力は３０ｐｓｉｇ（ゲージ圧での約２０６８４３Ｐａ）に設定され、粒子数は一分間カウントされた。エアロゾル粒子はＴＳＩモデル３７７２凝縮粒子カウンタを使用してカウントされた。図８には好適な試験セットアップが示される。図１には、粒子は完全な膜は通過しないが、レーザー孔欠陥部を有する膜を通過する粒子は非常に多いことが示される。この試験によれば、粒子が欠陥部を容易に通過し得、且つ粒子カウンタで計測され得ることが実証された。粒子は完全な膜を通過しなかった。

(例２)
プリーツ付きカートリッジフォーマットにおける殺菌等級膜が、例１で説明された１４２ｍｍディスクにおけると同一のエアロゾル及び試験圧力を含む条件下で試験された。１４２ｍｍディスクを使用した場合におけるように、プリーツ付きの１０インチ(約２５．６ｃｍ)のカートリッジに、２〜２０μｍの間の単一のレーザー孔欠陥部を含む膜が組み付けられた。図２には、プリーツ付きカートリッジフォーマットの場合、欠陥部の信号は平坦なディスクのそれと比較してずっと小さくなることが示される。１４２ｍｍディスク型(膜面積約１２７ｃｍ²を含む）フォーマットでは容易に検出された欠陥部サイズは、１０インチ(約２５．６ｃｍ）型プリーツ付きカートリッジ(膜面積約５０００ｃｍ²を含む）フォーマットでは検出できなかった。２μｍ孔を含むＰＥＳ膜カートリッジ、あるいは、５μｍ孔を含むＰＶＤＦ膜カートリッジでは粒子通過は検出されなかった。これは部分的には、上流及び下流側に多孔質支持層をも有するプリーツ付き膜の場合、粒子が移動するべき通路の曲路度がより高いことによるものである。通路の曲路度が高いと膜面へのアクセスが妨害されるため、粒子が欠陥部の上流あるいは下流側の何れかで且つ粒子検出器の下流側で遮られる場合が多くなる。加えて、膜面積が増大するに従い、欠陥部を通過する流れは漸次、膜全体を通過する流れのより小さい部分となり、かくして下流側での測定サンプルにおける希釈効果を生じさせる。

１０インチ(約２５．６ｃｍ）型プリーツ付き膜フィルタにおける粒子の小欠陥部通過数が少ない問題を解決するため、フィルタに当てる粒子の濃度及び流量が増大された。粒子濃度は、エアロゾル溶剤中の固形物濃度、エアロゾル発生圧力、エアロゾル発生数を増大することにより増大された。更に、試験は、通過数の少ない粒子を十分に分析し得るよう少なくとも５分間にわたり実施された。これは、一般にエアロゾルの粒子試験は１分あるいはそれ未満で終了する場合があるのとは対照的である。エアロゾル試験条件における本発明の改良組み合わせが表２に要約される。

(例３)
ＰＥＳ及びＰＶＤＦ膜カートリッジが、標準的な空気拡散完全性試験を用いても試験された。カートリッジが湿らされ、次いで試験圧力４０ｐｓｉｇ（ゲージ圧での２７５７９０Ｐａ）下に空気拡散流量が測定された。図６及び７には、約１０〜１５μｍより小さい欠陥部を有するカートリッジの空気拡散流量は完全なカートリッジと比較して若干向上することが示されるが、前記空気拡散流量増加は不完全なデバイスから完全なデバイスを差別化するには不十分であることが示される。完全なカートリッジの代表的な流量範囲はプロットの斜線範囲で示される。２０μ未満の欠陥部は検出されなかった。

Claims (25)

1. 乾燥状態下におけるフィルタの完全性試験方法であって、
   液体殺菌等級の被試験フィルタを乾燥状態下に提供するステップ、
   少なくとも５ｐｓｉｇの圧力のエアロゾル粒子流れを発生させるステップにして、前記エアロゾル粒子流れ中の粒子が、前記被試験フィルタに当たり、且つ、前記被試験フィルタの任意の欠陥部を通過するが、前記被試験フィルタの完全部分は通過しないために好適なサイズ及び好適な濃度を有し、前記エアロゾル粒子流れ中の粒子の濃度が、粒子数が少なくとも１０⁵／ｃｍ³であるステップ、
   前記欠陥部を通過する粒子を検出するステップ、
   を含む方法。
2. 前記欠陥部を通過する粒子を検出する前記ステップにより、前記被試験フィルタの、２ミクロンもの小欠陥部を通過する粒子が検出される請求項１に記載の方法。
3. 前記被試験フィルタがプリーツ付きのものである請求項１に記載の方法。
4. 前記エアロゾル粒子流れは、５０ｐｓｉｇの圧力で複数のアトマイザにより発生する請求項３に記載の方法。
5. 前記被試験フィルタがカートリッジに格納される請求項１に記載の方法。
6. 前記エアロゾル粒子流れがＮａＣｌを含む請求項１に記載の方法。
7. 前記被試験フィルタは、ＰＶＤＦフィルタ又はＰＥＳフィルタである請求項１に記載の方法。
8. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、前記被試験フィルタの直径２０μｍ未満の欠陥部
   を通過するサイズ及び濃度を有する請求項１に記載の方法。
9. 前記エアロゾル粒子流れは、５〜６０ｐｓｉｇの圧力で発生する請求項１に記載の方法。
10. 前記エアロゾル粒子流れは、複数のアトマイザにより発生する請求項１に記載の方法。
11. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、粒子数が１０⁶／ｃｍ³の濃度を有する請求項１に記載の方法。
12. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、粒子数が１０⁵〜１０⁷／ｃｍ³の範囲の濃度を有する請求項１に記載の方法。
13. 前記被試験フィルタは０．２μｍろ過度のフィルタである請求項１に記載の方法。
14. 乾燥状態下におけるフィルタの完全性試験方法であって、
    液体殺菌等級の被試験フィルタを乾燥状態下に提供するステップ、
    少なくとも１つのアトマイザにより少なくとも５ｐｓｉｇの圧力のエアロゾル粒子流れを発生させるステップにして、前記エアロゾル粒子流れ中の粒子が、粒子数が少なくとも１０⁵／ｃｍ³の濃度を有し、かつ、径２０μｍ未満の欠陥部が前記被試験フィルタに存在する場合、径２０μｍ未満の欠陥部を通過するが、前記被試験フィルタの完全部分は通過しないために好適なサイズを有するステップ、
    前記被試験フィルタに前記エアロゾル粒子流れを当てるステップ、
    前記被試験フィルタに存在する場合の前記欠陥部を通過する粒子を検出するために前記液体殺菌等級の被試験フィルタの下流に粒子検出器を提供するステップ、
    前記粒子検出器が粒子を検出した場合に前記被試験フィルタを不完全と分類し、前記粒子検出器が粒子を検出しない場合に前記被試験フィルタを完全と分類するステップ、
    を含む方法。
15. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、前記被試験フィルタに存在する場合の２μｍ未満の欠陥部を通過するのに好適なサイズを有する請求項１４の方法。
16. 前記被試験フィルタがプリーツ付きのものである請求項１４に記載の方法。
17. 前記エアロゾル粒子流れは、５０ｐｓｉｇの圧力で複数のアトマイザにより発生する請求項１６に記載の方法。
18. 前記被試験フィルタがカートリッジに格納される請求項１４に記載の方法。
19. 前記エアロゾル粒子流れがＮａＣｌを含む請求項１４に記載の方法。
20. 前記被試験フィルタは、ＰＶＤＦフィルタ又はＰＥＳフィルタである請求項１４に記載の方法。
21. 前記エアロゾル粒子流れは、５〜６０ｐｓｉｇの圧力で発生する請求項１４に記載の方法。
22. 前記エアロゾル粒子流れは、複数のアトマイザにより発生する請求項１４に記載の方法。
23. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、粒子数が１０⁶／ｃｍ³の濃度を有する請求項１４に記載の方法。
24. 前記エアロゾル粒子流れ中の粒子は、粒子数が１０⁵〜１０⁷／ｃｍ³の範囲の濃度を有する請求項１４に記載の方法。
25. 前記被試験フィルタは０．２μｍろ過度のフィルタである請求項１４に記載の方法。