JP2014500139A - 無菌薬学用ｅＰＴＦＥフィルタおよび使用方法 - Google Patents

Abstract

設置および試験のための無菌薬学的濾過空気処理システムにて使用されるスパンボンドスクリム材料およびｅＰＴＦＥ膜を利用したＨＥＰＡフィルタを提供する。設置および試験の構成は、フィルタの上流側に低濃度または超低濃度の負荷エアロゾルを有するｅＰＴＦＥフィルタを、上流側の濃度を定量する走査装置と共に含み、全て、薬学的空気処理システム内の現場で完結する。ｅＰＴＦＥフィルタの下流側には、超低濃度濾過媒体を通るエアロゾルの透過百分率を計算するための離散粒子スキャナであってもよい別のスキャナが配置される。このシステムおよび構成によって、保証のためにｅＰＴＦＥ濾過媒体に低濃度または超低濃度の油系負荷化合物を曝露させることが可能になる。

Description

この国際特許出願は２０１０年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／４１１，２７９号の優先権を主張する。

本発明は、無菌薬学用途および空気処理システムに用いるｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡ空気濾過媒体、並びに超低濃度の負荷エアロゾルを用いるその試験に関する。

ほとんどの無菌薬学的クリーンルームでは、空中浮遊粒子を除去する最終段階を、制御された空間に空気を供給するＨＥＰＡまたはＵＬＰＡフィルタで行う。クリーンルームが、設計された清浄度を達成し、維持するかどうかは、これらのフィルタの性能に大きく左右される。従って、クリーンルームに設置された全てのフィルタの性能を試験して、それらが設計仕様に適合していることを確認することは一般に行われる良い方法である。フィルタは、通常、全体的な効率性と漏れについて製造された段階で試験する。製薬産業等の規制産業内のクリーンルームの中には、これらのフィルタの定期的な保証を行い、耐用年数期間中の許容性能を確保することも必要とされるものもある。様々な機関がフィルタ漏れ試験に対するＨＥＰＡ型およびＵＬＰＡ型フィルタの保証のための推奨手順、およびこのようなフィルタを試験して分類するためのガイドラインを発行している。

現状のＨＥＰＡ空気濾過マイクロガラス媒体では、無菌処理において製薬産業で用いられる標準品は、取り扱い、圧力、過負荷等による損傷をもたらす媒体の脆弱さに起因する深刻な問題を抱えている。このような損傷の結果、濾過媒体の漏れが発生し、それにより機能を損なうことがある。薬学的クリーンルーム環境内のマイクロガラス濾過媒体の漏れと損傷は重大であり、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＝ ＦＤＡ）が、定期的な試験によるマイクロガラスＨＥＰＡフィルタの濾過効果の確保に関してガイドラインを発行している程である。そのような無菌環境でのこのようなマイクロガラスＨＥＰＡフィルタの試験は、ＤＯＰ（フタル酸ジオクチル）、ＰＡＯ（ポリアルファオレフィン）、ＤＥＨＳや他の同様の化合物の高濃度の油系のエアロゾルを用い、その上流側および下流側の濃度の測定が可能な従来の光度計により測定することで完結する。このようなフィルタの漏れ試験およびこれらのフィルタの負荷に用いるエアロゾルは、粘度等の重要な物理化学的属性に対する規格を満たす必要がある。これらの化合物の０．０１％以上の上流側濃度の漏れ閾値率は、通常、薬学的設備および処理領域のいずれかでフィルタを交換するか修復しなければならない試験限界である。上流側濃度は、常に試験の開始時と終了時に測定しなければならない。

薬学的無菌室濾過用途および試験のためのＤＯＰ／ＰＡＯ法は、１９６０年代に遡る。無菌室濾過でのフィルタのこのような試験は、少なくとも６〜１２ヶ月毎に所定のエアロゾルを用いて濾過媒体の負荷試験を行うことが規定によって必要とされている。必須エアロゾル負荷は、約２０μｇＰＡＯ／Ｌ（空気）という高濃度で維持される。１５μｇＰＡＯ／Ｌの測定値は、約２０ｇのＰＡＯ／８００ｃｆｍフィルタ／時間に相当する。通常のまたは標準のマイクロガラス濾過媒体に対して、一度だけの油系負荷化合物は、媒体の寿命には悪影響を及ぼさないかもしれないが、フィルタの他の構造には影響を及ぼす可能性がある。しかしながら、定期的にこのような濃度で試験することにより、定期的な負荷試験を含む標準フィルタ寿命が、マイクロガラスＨＥＰＡ濾過の寿命サイクルを５年未満に制限する可能性がある。

薬学的用途および設置のこのような標準負荷試験方法では、ＰＡＯ等の所定の負荷化合物は濾過媒体の上流側の所定の位置に供給される。濾過効果を適切に定量できるように、ＰＡＯをノズルあるいは他の公知の較正された装置によって、その場の媒体の直前で空気流に高濃度で射出する。このような射出装置は、光散乱で測定した平均粒径がサブミクロン径範囲の粒子からなる多分散エアロゾルを生成する。上述のように、負荷濃度は最大約２０μｇ／Ｌで、適切な保証のために約３時間〜４時間の間、フィルタの上流側に継続的に供給される。フィルタ筐体の上流側負荷投入口は光度測定分析に利用される。下流側のフィルタ面を光度計プローブで走査し、上流側の負荷の百分率として計算する。フィルタの全面を走査し、適切な漏れ分析を行う。漏れ基準としての約０．０１％というプローブ測定値は著しい漏れを示すことになるが、濾過媒体およびＨＥＰＡ性能に有害な影響を及ぼす可能性のあるかなり高濃度の上流側ＰＡＯが必要であることが分かる。

また、重大な問題もＰＡＯ負荷化合物の使用で生じる。濾過媒体の著しい汚れが複数の負荷試験サイクルに渡って生じる可能性がある。更に、ＰＡＯは、マイクロガラス濾過媒体の過剰油汚染を引き起こし、負荷化合物が裏抜けすることが示されている。更に、このような過度の負荷により、濾過媒体の効率が低下し、圧力降下とそれに対応してエネルギーコストが増大する可能性がある。更には、ＰＡＯ負荷化合物は、フィルタのゲルシールとガスケットに損傷を与え、それらが漏洩点となる可能性がある。更にＰＡＯにより、シリコン系ゲルが液化あるいは硬化し、またはウレタン系ゲルシールの効果が減少する可能性がある。

別の無菌薬学用フィルタ設計には、通常の空気処理負荷時および負荷試験時に主要濾過媒体の保護のために機能する追加の予備フィルタ要件の使用が含まれている。そのような予備フィルタはフィルタの寿命サイクルの初期に汚れるため、定期的交換が必要であり、保守費用を増大させる。従って、このような予備濾過は、追加の濾過媒体が必要で保守と処理の要件が２倍になると予測され、結局、効率性の欠如と圧力降下の増加がもたらされる点で望ましくない。

従来のマイクロ繊維ガラスＨＥＰＡフィルタに関連する他の問題は、取り扱い、現場接触、振動、湿気、あるいは化学物質への曝露等に対して上手く対応しない比較的脆弱な濾過媒体であるということである。このようなマイクロ繊維ガラス媒体は、通常の取り扱いで容易に損傷を受けることがあり、またかなり貯蔵寿命が短い。これらの様々な要因に起因する損傷は、漏れの原因や濾過されないで媒体を通過する空気の原因となる可能性がある。更に、媒体に対するそのような損傷の結果、フィルタの正常な一連の負荷試験ができなくなる場合が起こる。従って、完全なＨＥＰＡフィルタ要件を満たし、無菌製薬産業環境で利用可能で、必要な一連の負荷試験後および正常な操業過程で、より高い取り扱い耐久性があり、十分な機能性の維持の点での信頼性もより高い濾過媒体を提供することが望ましい。しかしながら、１５ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）のＰＡＯを用いてｅＰＴＦＥ ＵＬＰＡフィルタを試験する場合は、９６％の圧力損失増加が、６５０ｃｆｍ（２）で、約５．２５時間で発生した。調査の結果、１５ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）程のＰＡＯに曝すのは、時間と共にフィルタ抵抗（圧力損失）が大幅に増加するため、ＵＬＰＡ ｅＰＴＦＥフィルタに有害であることが明確に分かった。この原因はｅＰＴＦＥの孔が目詰まりし、閉塞されるためである。

フィルタの目詰まりに加え、負荷エアロゾルとしてＰＡＯを従来のように用いてｅＰＴＦＥフィルタを試験することを考慮した場合、裏抜けも起こり得る問題として認識された。裏抜けの問題は、ｅＰＴＦＥフィルタを試験するために熱的に生成したＰＡＯを使用する場合に発生する可能性がある。これはフィルタのＭＰＰＳに近い０．１０〜０．４５質量平均直径を有する熱的に生成したエアロゾルによるものである。これは濃度測定によって０．０１％以上の漏れを探す光度計の問題を引き起こす。この裏抜けは、人為的な大きな漏れ、またはある場合には０．０２５％以下の漏れ率のフィルタ前後での連続的な漏れとして誤って現れる可能性がある。

従って、全ての要件を満たし、比較的耐久性があり、濾過の効果と漏れを定量する適切な負荷試験ができ、かつ全ての必要な無菌濾過基準を満たす、十分に機能するＨＥＰＡ濾過媒体を提供することが望ましい。追加の予備フィルタの必要がなく、媒体の全機能を決定し、現場のフィルタを汚染せずに漏洩点となる可能性のある箇所を特定する適切な方法を有する濾過媒体を提供することが更に望ましい。

従って、それに伴う全試験方法を有し、耐久性が有り、ＨＥＰＡ濾過効率を維持し、長期の現場濾過寿命を有する完全に機能する無菌薬学用濾過媒体を提供する技術が必要とされている。

当然であるが、前述の概念および以下でより詳細に述べられる追加の概念の全ての組み合わせは（そのような概念は相互に矛盾するものではないならば）、本明細書で開示される本発明の主題の一部であると見なされる。特に、この開示の最後に挙げている請求項に記載される主題の全ての組み合わせは、開示された本発明の主題の一部と見なされる。また、当然であるが、参照により組み込まれるいずれかの開示においても記載され、本明細書で明示的に用いられる用語は、本明細書に開示される特定の概念と最も一致する意味が優先されるべきである。

従って、代替材料、および著しく低い耐性媒体を利用した無菌クリーンルーム濾過媒体の漏れ孔サイズおよび検出のための保証試験法を提供し、それによりエネルギーコストを大幅に削減することが本発明の一態様である。

超低濃度のＰＡＯを用いた条件で媒体の保証および試験を行う方法、並びにフィルタの下流側の前記超低濃度を検知して漏れ孔サイズおよびフィルタの状態を決定する方法を提供することが更に望ましい。

本発明の別の態様では、このような環境で、マイクロ繊維ガラス濾過媒体のより効率的な代替手段を提供することが望ましい。

従って、無菌クリーンルーム環境での超低濃度ＰＡＯ試験とｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡ濾過媒体の負荷試験とを統合することが本発明の一側面である。定期的に、ｅＰＴＦＥ膜、即ち濾過媒体を汚染せずに、エアロゾルを用いて、効率と漏れについて適切に試験し、保証できるｅＰＴＦＥ２成分濾過媒体を提供することが本発明の更なる態様である。

いくつかの実施態様では、本明細書に記載の濾過システムおよびそのシステムの媒体は、スパンボンド材料の２層２成分媒体を含み、２成分材料はＰＥＴおよびＰＥの組み合わせで、両層の総重量は約８０ＧＳＭで、複合剛性は少なくとも約４００ガーリーである。

様々な実施態様では、２成分材料の２重層は、約２５〜約５５ｍｍの平均のひだの高さを有して、約８ＰＰＩの密度である。最適なのは、多くの態様では、ひだの高さは約３５ｍｍである。

いくつかのフィルタでは、ひだ分離器は、ひだの分離と間隔を確保するために、各ひだ間に適用される透明なポリ−アルファオレフィン分離器ビーズであってもよい。その他のフィルタおよび態様では、ひだの分離と間隔を確保する型を媒体にエンボス加工することによってひだを形成できる。

他の態様では、特別に作製したｅＰＴＦＥ膜は、約８〜約１５ミクロンで、好ましくは約１０ミクロンである。

いくつかの態様では、２成分フィルタ材料は、約１６０℃でｅＰＴＦＥ膜と積層してもよい。

様々な態様では、得られた材料を巻き取り、次いで金属ゲルシール、ネオプレンまたはナイフエッジ枠型を含むことができるエアフィルタ組立品への挿入のために、記載したように後でひだを形成することができる。

設備にｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタを挿入する際には、本明細書に記載のいくつかの態様には、超低濃度ＰＡＯ負荷エアロゾルを最小で約０．０１０μｇ（ＰＡＯ）／Ｌ（空気）から最大で約６．０μｇ（ＰＡＯ）／Ｌ（空気）で使用する定期的保証と漏れ試験が含まれる。より具体的かつ代替的には、約０．３μｍ〜約０．５μｍの粒径の組合せ（粒度分布測定）で、約０．３μｇ／Ｌ〜約０．５μｇ／Ｌの超低濃度ＰＡＯである。従って、様々な実施態様では離散粒子計数器を負荷試験および漏れ試験のためのエアロゾル発生器と組み合わせることができ、０．５μｍから約０．３μｍ以下の大きさのチャンネルサイズで試験できる計数器も含むことができる。

他の態様では、微小球（ポリスチレンラテックス）を負荷用材料として生成し、フィルタ膜の下流側で粒子計数器によって測定し、同様に漏れとフィルタの有効性を決定してもよい。様々な実施例において、０．１２μｍから最大０．３０μｍに分粒された微小球を使用することができる。同様な試験および負荷試験濃度は、またＰＡＯが、１ｆｔ^３当たり０．３μｍ以上の粒子が２０×１０^６個、１ｆｔ^３当たり０．５μｍ以上の粒子が７×１０^６個という負荷測定値を含む。

一般に、提供される様々な実施例および実施態様では、特殊なｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタを利用して、濾過媒体の効率および有効性を維持したまま保証のための適切な負荷試験ができるフィルタおよび試験方法が提供される。本明細書に記載された様々な実施態様の利用は、当技術分野で前述した高体積ＰＡＯエアロゾル試験の重大な欠点がないｅＰＴＦＥ濾過媒体をクリーンルームで使用するための代替試験および保証方法を提供する。

従って、無菌薬学的クリーンルームで使用するｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタの上流側の超低濃度の負荷ＰＡＯまたは他のタイプのエアロゾルの設置および試験のためのシステム（ここでＰＡＯまたは他のエアロゾルの負荷試験濃度は約１．０μｇ／Ｌ（空気）未満の負荷エアロゾルであり、負荷エアロゾルの下流側濃度を定量するための下流側超低濃度粒子検出器または他のスキャナに付随する低濃度または超低濃度の上流側スキャナを有する）を提供するのが本発明の一態様である。１．０μｇ／Ｌから下に約０．３μｇ／Ｌ、そして更に低い約０．１μｇ／Ｌ以下の上流側負荷エアロゾル濃度を基準として０．０１％漏れ率を測定するためには、光度計即ち下流側の検出器は、上流側のＰＡＯ負荷試験濃度の０．０１％の漏れ率、即ち、０．００１より低い、０．００００３、更に低い約０．００００１μｇ／Ｌ以下の下流側濃度に対して高感度でかつ正確でなければならない。このように負荷試験濃度が低いことによって、結局、濾過媒体の負荷試験寿命、即ちＰＡＯ、油系やその他の負荷エアロゾルへのｅＰＴＦＥ媒体の総曝露時間を大幅に延長できる。このような低濃度の曝露によって、定期的な漏れ保証が必要なｅＰＴＦＥ濾過媒体設備の試験および設置寿命が大幅に伸びる。

この方法は、更に、ｅＰＴＦＥ系フィルタを無菌薬学的設備に設置し、超低負荷濃度の負荷エアロゾルを導入し、上流側フィルタ面でのエアロゾルの上流側低濃度を測定し、ｅＰＴＦＥフィルタの下流側の面表面のエアロゾルの超低濃度を、離散粒子計数器または光度計を利用して検出し、フィルタの下流側の面での負荷エアロゾルの全超低濃度漏れ率を計算することを含む。

他の実施態様では、本方法には、更に無菌フィルタ環境でのｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れ試験が組み込まれ、上流側スパンボンドスクリム材料および下流側スパンボンドスクリム材料を有する濾過媒体を設置し、ｅＰＴＦＥ膜を上流側スクリム材料と下流側スクリム材料との間に挿入し、上流側の空気に、低濃度または超低濃度の負荷エアロゾルを１．０μｇエアロゾル／Ｌ（空気）から下がって約０．１０μｇエアロゾル／Ｌ（空気）、あるいは、それより低い濃度で射出し、負荷エアロゾルの濃度を上流側スパンボンドスクリム材料において測定し、負荷エアロゾルを、ｅＰＴＦＥ膜を通過させ、前記負荷エアロゾルの濃度を下流側スパンボンドスクリム材料において粒子検出法によって、０．３から０．１μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）まで低い、または更に０．０１μｇ／Ｌまで低い濃度まで測定し、負荷エアロゾルの漏れの検出を上流側負荷試験濃度の約０．０１％の漏れ閾値率までの値で計算する。

この方法は、更に下流側スパンボンドスクリム材料において濃度を測定するための下流側粒子スキャナを設置することを含んでもよい。スキャナは離散粒子スキャナであってもよい。他の変形例では、本方法は、上流側スキャナの濃度測定結果をコンピュータに送り、下流側スキャナの濃度測定結果をコンピュータに送信し、所定時間の間にｅＰＴＦＥ濾過媒体を通る負荷エアロゾルの漏れ百分率を計算することを更に含んでもよい。

これとは別に本方法は、上流側スキャナおよび下流側スキャナの間に通信リンクを設置し、上流側スキャナの濃度測定結果を読取装置に送信し、下流側スキャナの濃度測定結果を読取装置に送信し、ｅＰＴＦＥ媒体を通る負荷エアロゾルの漏れ百分率をプロセッサにより計算し、計算された百分率をユーザに報告することを更に含んでもよい。

これらおよびシステムの他の変形、並びに無菌薬学的環境で使用されるｅＰＴＦＥ濾過媒体における漏れ検出方法は、本明細書に更に記載されている。

図面において、同じ参照文字は一般に異なる図面の全体を通じて同じ部分を指す。また、図面は必ずしも縮尺どおりではなく、その代り、一般に本発明の原理の説明に重点が置かれている。

本明細書に記載の濾過媒体を作る機械の一態様の側面図である。 本発明に用いられる濾過媒体の断面図である。 本発明に用いられる濾過媒体の拡大側面図である。 本発明に用いられるひだ付きフィルタを作る際に用いられる典型的なひだ加工機械である。 本明細書に記載されているようなスペーサの一実施態様を有するひだ付き濾過媒体の試料シートの斜視図である。 本明細書に記載されているようなスペーサの別の実施態様を有するひだ付き濾過媒体の試料シートの斜視図である。 本明細書に記載されているようなスペーサの更に別の実施態様を有するひだ付き濾過媒体の試料シートの斜視図である。 本明細書に記載されているようなフィルタのひだ内に挿入される個々のスペーサ材料を有するひだ付き濾過媒体の試料シートの上面斜視図である。 ６Ａのサンプルシートの側面図である。 本明細書に記載の濾過媒体にひだ加工を行う機械の一実施態様の側面図である。 本明細書に記載の、フレーム内に挿入するために準備されるひだ付き濾過媒体、およびひだ付き濾過媒体を保持するための典型的な枠の図の斜視図である。 本明細書に記載の、フレーム内に挿入するために準備されるひだ付き濾過媒体、およびひだ付き濾過媒体を保持するための典型的な枠の図の斜視図である。 本発明に使用する濾過媒体と枠とを組み合わせた組立体の斜視図である。 ｅＰＴＦＥフィルタを用い、濾過媒体の上流側の側面の試験スキャナ、濾過媒体の下流側の側面の試験スキャナ、並びに媒体の負荷試験および漏れ検出のために上流側の空気流に位置するエアロゾル発生器を有する無菌薬学的設備の側断面図である。 上流側スクリム、下流側スクリム、およびその間に積層されたｅＰＴＦＥ膜を有するｅＰＴＦＥ濾過媒体の作製に関する機械および工程の詳細を示すフローチャートである。 本発明のシステムおよび方法を用いて負荷エアロゾルの超低濃度を定量する試験機械である。

以下の詳細な説明において、説明の目的で且つ本発明を限定しない目的で、特定の細部を開示した代表的な実施態様が、請求項に係る本発明の完全な理解を提供するために記載されている。しかしながら、本明細書における開示の恩恵を受ける当業者には明らかなように、本明細書において開示される特定の細部から逸脱した本発明の教示による他の実施態様は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内に含まれる。さらに、代表的な態様の説明を不明瞭にしないように周知の装置および方法の説明が省かれている場合がある。かかる方法および装置は、明らかに請求項に係る本発明の範囲内に含まれる。例えば、本明細書に開示された流体濾過システムの側面は、特定の方法で配置され、かつ特定の方法で流体濾過システムの他の構成要素と連動する複数のフィルタ構造に関連して説明される。しかしながら、本明細書に記載された流体濾過システムの１つ以上の側面は、代替的な構成に配置されたフィルタ構造および／または代替的方法で流体濾過システムの他の構成要素と連動するフィルタ構造で実施してもよい。また、例えば、本明細書で更に詳細に説明したように、本明細書中に開示されたフィルタ構造は、本明細書に具体的に示したものとは１つまたは複数の点で異なっていてもよい。これらおよび他の変形の実施は、請求項の係る範囲または精神から逸脱することなく想定される。

図１〜図１０に、典型的なフィルタ構造１１８の様々な態様を示す。種々の図に、本明細書に記載された濾過媒体およびシステムの製造および組み立てのいくつかの実施態様を示す。他の図において、積層型ＨＥＰＡフィルタの製造機械の態様も示す。最後に、他の図および実施態様では、濾過ひだを分離するために用いる分離器の複数の側面も示し、図示している。全てのこのような実施態様および変形例を、本明細書に記載された試験および負荷試験法と組み合わせて、フィルタおよびシールの完全性を保証するために用いる。このような試験方法により、ＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥフィルタの負荷試験を、種々の量と濃度で、低容量または超低容量のＰＡＯまたはＰＳＬ’ｓ（ポリスチレンラテックス球）で行い、一方でまた濾過媒体の漏れまたは損傷の可能性も検出することができる。このような、ｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタと組み合わせた低または超低体積および濃度の負荷試験方法は、選択的に制御可能なノズルによって、確実にｅＰＴＦＥ濾過媒体の上流側に対して低濃度のＰＡＯを曝露させるかまたはＰＳＬ’ｓを用いる。更に、濃度および漏れの定量は、媒体の下流側の濾過媒体表面を走査するために配置した粒子計数器によって計算できる。

負荷エアロゾルの低濃度および超低濃度とは、濃度が約１．０μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）から下は約０．０１μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）までを指し、超低体積ではそれよりも低い濃度であり、また超低濃度値の検出では約１００分の１（０．０１％）、即ち０．０００００１μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）までの低い検出濃度を意味する。このように、下流側超低濃度粒子の検出は、装置の中で特に離散粒子計数器を用いて、このような低い濃度の負荷材料を検出できることが必要である。

本明細書に記載したように、ｅＰＴＦＥ濾過媒体の使用と試験の方法を提供する。ｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタは、無菌薬学的環境での使用に最適であり、フィルタの完全性を保証するルーチン試験負荷と組み合わされる。本明細書に要約したように、フィルタおよび試験方法のいくつかの態様は、２成分スクリムを有し、ｅＰＴＦＥ膜が上部と下部の２成分層の間に積層されているＨＥＰＡフィルタを含む。現場のＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥフィルタを空気流の低濃度ＰＡＯに曝露し、一方で粒子計数器を利用してＰＡＯ負荷材料の対応する透過量を決定する付随するＰＡＯ試験負荷計画と共にＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ濾過材料を利用してもよい。ＰＡＯのごく微小な粒子の粒子計数器による検出は、フィルタが損傷を受けていることを示している可能性があり、そこで、必要に応じて、相応の修復または交換をすることができる。超低濃度ＰＡＯ負荷試験を行うｅＰＴＦＥフィルタを粒子検出器と対で用いることで、ＰＡＯにより膜が汚染されることなくＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥを使用することが達成される。

図１に示すように、ベルト１１および３１により移動する２成分層１０および３０をｅＰＴＦＥ膜２０と結合するための典型的な機械を示す。ベルト２１は、２つの４０ｇｓｍのスパンポンド２成分不織布層１０および３０に挟まれた特別に形成される膜２１を供給する。上部および下部の層１０および３０は、ｅＰＴＦＥ膜と積層する業界で知られた種々の濾過媒体および本明細書で用いられる特定の種類の媒体で、限定的にみなされるべきではない。本明細書に記載のＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥの２成分フィルタは、このような環境で用いられる典型的な標準ＨＥＰＡガラス媒体フィルタよりも５０％少ない初期空気流抵抗値を示してもよい。いくつかの実施態様では、超低濃度のＰＡＯまたは微小粒子を離散粒子計数器と共に使用し、濾過媒体の損傷の指標となる漏れ孔サイズと漏れ量を決定する本明細書に記載の方法を用いて、このようなフィルタの保証試験をすることができる。

２つのスパンボンド層１０および３０は、各々の層が特定用途のために必要な典型的な４０ｇｓｍと概ね同じであるように合わせた総重量が約８０ｇｓｍであり、ｅＰＴＦＥ膜２０と結合する積層のための良好な表面を提供するように選択することができる。２成分層を、少なくとも約４００ガーレーの結合剛性を提供するように選択することもできる。これらの２成分材料は、多くの既知のものから選択することができるが、様々な態様では、ポリエチレンおよびＰＥＴを組み合わせてスパンボンド２成分材料を形成することができる。上述の通り、スクリムのための典型的な仕様は、積層を目的とするＰＥ／ＰＥＴ２成分スパンボンドスクリムであってもよい。様々な態様において、各層は、坪量４０±３ｇ／ｍ^２および厚さ０．２５±０．０５ｍｍを有してもよい。典型的な通気性は、約３５０ｃｆｍより大きく、引張強度はＭＤ＞１００Ｎ／５ｃｍおよびＣＤ＞３０である。

図１に戻ると、２成分層１０および３０は、ｅＰＴＦＥ膜２０がベルト２１によって供給される組み合わせ領域にベルト１１および３１によって供給される。図１、２、３および５Ａに示した複合濾過媒体層５０は、ｅＰＴＦＥ膜２０に積層された２成分層を示す。図１に示すように、積層架台５０は、膜を層１０および３０に、約１６５℃〜約１７５℃の温度で、約２０〜３０ｍ／分の速度で積層する。加圧ローラー５２も積層加熱後に２つの層と膜２０の適切な積層を確保するために設ける。同様に、図２は、縮尺通りではないが、膜層２０を示しており、膜層２０は、予め混合、形成された後、下部スクリム層１０と上部スクリム層３０の間にロールから供給される。一旦熱処理され、ラミネート架台５０とローラー５２で適切に積層されると、互いに向かい合って位置し、膜２０と熱積層／結合された上部層３０および下部層１０を有する複合ｅＰＴＦＥ濾過媒体５０は、図３に示されている。

本態様では、複合濾過媒体５０は、０．５マイクロメートルと２．０マイクロメートルの間の繊維径を有するＨＥＰＡフィルタマットである。公知のように、ＨＥＰＡフィルタは、直径０．３μｍ（マイクロメートル）の浮遊粒子の少なくとも９９．９７％を除去する。スパンボンドスクリム層は膜状挟み込み濾過は提供しないが、実際の膜層２０と組み合わされ、そこで粒子はｅＰＴＦＥ膜材料のつる状繊維によって実際に捕捉される。本明細書で示されたｅＰＴＦＥ膜２０は、スクリム層との組み合わせでユニークな特性、並びにＰＡＯによる膜の汚染を防止し、更に複数の保証負荷試験後でもフィルタ効率を維持する、超低濃度ＰＡＯを用いた特定の試験および負荷試験の方法を提供する。

本発明で利用される特定のｅＰＴＦＥ膜２０は、微粉末ＰＴＦＥ材料、例えば、ポリフロンＰＴＦＥ Ｆ−１３５と呼ばれるダイキン製の粉末から作製される。利用される微粉末は約２．１４９〜約２．１６５の標準比重および約０．４２〜約０．５４ｇ／ｍｌの嵩密度を有する。微粉末は、更に４００〜６５０μｍの粒径分布を有する。

微細なＰＴＦＥ微粉末を、次に油と約３３％の比率で混合し、柔らかい塊にする。混合油は、ＩＰソルベント２０２８（粘度：３．０１ｍ．Ｐａ．ｓ（２０℃）、密度：２１３〜約２６２ｇ／ｃｍ^３（約１５℃））でもよい。混合物を、約１０分間混合して、沸点の約２１３〜約２６２℃にする。材料を完全に混合したら、ＴＤＯおよびＭＤＯ延伸によって引き延ばし、膜またはフィルムにする。最初、ＭＤＯ延伸は５：１の割合で、約５０℃で実施する。ＭＤＯ延伸では３つのローラーを利用し、各ローラーは約２５０℃まで加熱する。ＭＤＯ延伸を終了後、ＴＤＯ延伸を約３０〜５０対１の比率で実施する。膜の予熱を約２００℃／２００℃の温度で行い、３００℃／３００℃の温度で延伸し、約３７０℃／５００℃の温度で熱固定する。膜を形成すると、その後の使用およびｅＰＴＦＥフィルタ材料形成のためのスクリム層と組み合わせるために巻き取ることができる。

濾過媒体および本明細書に記載の方法のステップに用いるｅＰＴＦＥ膜の作製の典型的な工程を図１２に示す。図から分かるように、微粉末溶剤を混合油と混合、よく混ぜ合わせる。次いで、ペーストを予め形成し、次にカレンダー加工用の押出機を通して約２２０μｍの膜としてロール状に巻く。カレンダー加工後は、ｅＰＴＦＥ膜のロールを形成し、必要に応じて、適切な厚みの積層に備えての延伸ができるように適切な乾燥のために乾燥器に送ってもよい。本明細書に記載の２成分スクリムの様々な態様におけるスクリム材料への積層後に、複合媒体が所望の用途に適切な必要かつ所望の圧力降下と効率を示すように、可変のＴＤＯ／ＭＤＯ延伸をｅＰＴＦＥ膜に施してもよい。

図１２に示すようにＴＤ延伸の完了後は、膜２０は約６〜１０μｍの膜厚を有し、次いで上部２成分スクリム層１０および下部２成分スクリム層３０と図示したように組み合わされる。複合ＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ媒体の全膜厚は、約０．４０ｍｍで、０．２５〜０．５５ｍｍの範囲に入る。更に、様々な態様において、坪量はほぼ８１ｇ／ｍ^２で、約７６ｇ／ｍ^２と約８６ｇ／ｍ^２の間の範囲に入る。更に、本明細書に記載するように作製・応用されるｅＰＴＦＥ膜を用いて作製される複合媒体の平均圧力降下は、約１１．７３ｍｍＨ_２Ｏで、約１０．２０〜約１３．２６ｍｍＨ_２Ｏの範囲に入る。

図１に示すのは、別の実施態様の一例で、二重スクリム層とｅＰＴＦＥ膜２０とを組合せるために設計した機械である。複数の層を一体に結合した後、本明細書で説明するように、この複合濾過材料５０をラミネート機５０に供給してもよい。膜を２成分層１０、３０に結合する積層速度は、おおよそ２０〜３０ｍ／分であり、その結果、約１００〜１５０Ｐａの圧力降下、およびそれに関連して９９．９４％を超える効率を有する複合ＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ濾過媒体を得る。このような評価は、シリカエアロゾルを有する０．０５３ｍ／秒の空気流速度の試験条件で提示される。

いくつかの実施態様では、ｅＰＴＦＥ膜は一層であってもよく、あるいは約５μｍの最小厚み、好ましくは約１０μｍの最小厚みを有する複数の層を含んでもよい。しかしながら、様々な厚みを同様に利用して同様のエネルギー効率となるように、所望のエネルギー効率を維持するために気孔率および圧力降下の両方を膜内でバランスさせてもよい。本明細書で形成されるように、ｅＰＴＦＥ膜は、低濃度のＰＡＯ、ＤＯＰ、ＤＥＨＳまたは他の試験エアロゾルを許容できるように多くの節と細かい線維で満たされている。膜中のより大きな節を活用することで、より大きな直径の線維は同体積の油系エアロゾルによる影響は相対的に少ないので、より大きな直径の線維および節はＰＡＯ等の負荷材料の裏抜けに対して抵抗力があると考えられる。

以下のグラフ１および２に示すように、ｅＰＴＦＥ膜とスクリム材料の複合体は、他の公知のＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ濾過媒体と比較して、極めて有益な圧力降下と効率特性を示す。
（グラフ１）

（グラフ２）

グラフ中、三角形の点を結ぶ線は、従来技術のＨ１３ ＨＥＰＡ濾過媒体（寧波：中国の製造会社）を表し、正方形の点を結ぶ線は、本明細書に記載のＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ二重層スクリム材料のここで説明されている態様を表す。

図に戻ると、図４に示したように、最初ロール状の複合媒体を展開し、ひだ付け装置６０に搬送するベルトに送り、複合積層媒体５０のひだ付けの準備をする。当然のことだが、ひだ加工は多くの工程を経て達成され、図示のものは、単にひだ付けし、圧着し、そのｅＰＴＦＥひだ付き濾過媒体を折り畳むいくつかの方法の内の１つを説明する手段として提示されている。更に、図に示す描写は、記述による説明のためである。媒体５０のひだ付けの前に、噴射ノズル５３は、媒体からひだ付け装置によって形成した隣接するひだを、確実に適切に分離するために使用する分離器材ビーズ５１を濾過媒体上に供給する。十分にひだを分離しないと、動きの速い気流の圧力で、ひだが潰れる可能性がある。離間した分離器を設けることで、濾過媒体の適切な表面積、ひだの位置調整および有効性を提供するひだ構造が確実に維持される。

図４、５Ｂ、５Ｃ、６Ａおよび６Ｂのいくつかの実施態様において描かれた分離器５１は、様々な構造であってもよい。これには、単純なビーズ、区切り、蝶ネクタイ構造、長尺線や他の構成が含まれる。多くの種類の分離器構造を、適切なひだの位置と分離を確保するために利用することができ、例えば、媒体のエンボス加工やホットメルトまでも使用して媒体を所定の位置に確保することができる。分離器には、ビーズ型分離器以外にも、機械的な分離器およびスペーサが含まれる。本明細書における複数の分離器の開示は例示目的で提供され、本明細書の教示は、分離器の機能に相当する構造体を包含するとみなされるので、このような開示の不必要な限定として解釈してはならない。

図６Ａおよび図６Ｂに示すビーズ型分離器５６は、適切なひだ位置決めを確実にするために反対の折れ線５７に沿って配置される。分離器は、濾過媒体の形状および材料組成、即ち、大きさ、重さ、深さおよび幅に応じて予め選択された化学的性質と数量とを有するものである。これらの分離器は、ひだの谷を形成する向かい合う面は広がり、事前に選択された位置を維持して、谷がひだ付き媒体を通り抜ける流体の自由な流れを制限しないように配置する。

多くの実施態様では、分離器材料は、本明細書に記載の保証負荷試験工程に使用されるＰＡＯあるいは他の負荷エアロゾルと相互作用しない透明な材料であってもよい。例えば、分離器材料は、透明で、ＰＡＯ油性エアロゾルに曝された時に隣接するｅＰＴＦＥ媒体を変色させないポリアルファオレフィンであってもよい。

図４、５Ｂ、５Ｃ、６Ａ、および６Ｂに戻ると、材料は、折り目付けローラーおよび圧着ローラーの使用等の多くの公知の装置を経てひだ付け装置６０によって折り畳まれる。複数のひだ６２が作製され、背面板６４は新たにひだ加工した濾過媒体に対する圧縮圧力を維持する。ひだ付け運搬装置６３は、ひだ付き材料を背面板の方に進め、一方、背面板は近づいて来る更なる濾過媒体を受け入れるように前に出る。

図７の典型的な様式で示すように、加圧ローラー７２は、折り目付けローラー７４、およびひだ付けローラー７６と組み合わせ、前記の複数のひだ６２を適切に形成する。適切なひだ分離を保持するために、各々のひだの先端部に分離器材料５９の連続線を配置するために、図示したようにノズル７８を設けてもよい。上述の通り、分離器材料は、負荷試験の工程中にＰＡＯに曝された際に色が褪せたり、あるいは白色濾過媒体を変色させたりしない透明なポリアルファオレフィンであってもよい。

媒体は適切にひだ加工し終わったら直ぐに切断し、図９に示すように枠材料１１０への挿入に備える。フィルタ枠は、例えば陽極酸化された押出アルミニウムであればよい。いくつかの用途では、フィルタ枠は、アルミニウムあるいは公知の実行可能な代替物を利用する場合でも、非流動性ゲルで満たされている連続的な経路を形成してもよい。周辺、即ち縁部１０１を、フィルタ設置環境間で漏れないように密閉するためにゲル封止材内に埋め込んでもよい。あるいは、フィルタ枠の下流側に平坦フランジを実装するガスケットシールシステムを利用してもよい。ここで開示される種々の態様で、他の公知のフレーム構造およびシールを利用することができる。ゲルシールは、様々な設置で、エラストマーを含むことができる。

フレーム構造１１０に挿入する前の単一のフィルタ部１００を図８に示す。縁部１０１をフレーム構造内に保持するために圧着してもよく、フィルタ全体は、公知の方法および使用可能な構造によってフレーム構造内に保持される。典型例として図１０に示すように、完成したフィルタ１１８は、上述の様々な分離器構造に適切に支持される図示された複数のひだ１２０を有する典型的支持片１１５を含む。

無菌薬学的施設に設置後、現場保証を行わなければならない。本明細書で述べたように、このような負荷試験は、多くの場合、漏れ孔サイズおよびフィルタ構造の連続性を決定するためにＰＡＯ等の油系のエアロゾルを用いる負荷試験を含む。記載のｅＰＴＦＥ濾過媒体と組み合わせて、無菌薬学的環境における濾過媒体の超低濃度負荷試験の方法を提供する。一般に、および本明細書に記載された様々な実施態様において、本明細書に記載の１つ以上のｅＰＴＦＥフィルタの実施態様を、上流側の空気流に負荷化合物が同伴する超低エアロゾル濃度負荷試験工程に利用してもよい。一般に、および本明細書に記載された様々な態様において、フィルタあるいはシール構造への損傷を判定するために、ＰＡＯエアロゾルを上流側に導入してもよい。このような通常の定期的な漏れの判定と検査は、このような用途で必要とされ、ｅＰＴＦＥフィルタと組み合わせた超低濃度法を使用することにより、フィルタ寿命を設備の寿命以上にまで大幅に高めることができる。

一般に、および図１１にのみ例として示したように、ｅＰＴＦＥフィルタ２１０は、ダクトまたは他の空気搬送システム２００内の空気流内に配置される。ｅＰＴＦＥ媒体の負荷試験の間、超低濃度ＰＡＯまたは他のエアロゾルの供給源は、フィルタ２１０の上流側に配置される。この実施態様では、供給源２０１を有する改変ラスキンノズル２０２は、負荷エアロゾルの低容積または超低容積放出器として動作可能である。このようなフィルタの保証をする場合、漏れは、上流側と下流側の両方での負荷濃度の比較によって決定される。濾過媒体およびフィルタシールに漏れや他の構造欠陥が存在する場合、約０．０１％を超える下流側濃度がそのことを示す。このように、負荷材料の上流側と下流側の濃度を測定し、濃度を計算しなければならない。別のエアロゾルの生成は、熱凝縮型エアロゾル発生器またはこのような濃度のエアロゾル生成のために利用可能なその他の既知のシステム等で実現することができる。これらのシステムは、本明細書に記載のフィルタ透過法を遂行するために利用することができる。

議論されたいくつかの実施態様では、ＰＡＯエアロゾル等の負荷材料を使用することができる。一例において、ＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ濾過媒体を設置した結果として、図１３に例示目的で図示したように、超低濃度のＰＡＯをエアロゾル発生器および希釈器を用いて導入してもよく、これらは連結しても、あるいは必要に応じ、負荷混合空気供給装置および導管内とで分離してもよい。これらの低濃度および超低濃度は、約１．０μｇ／Ｌから下がって約０．０１μｇ／Ｌまでの範囲とすることが示唆されている。導入した濃度の０．０１％の濃度で示されるような負荷エアロゾルの著しい低濃度の検出を行う。ｅＰＴＦＥ濾過媒体の下流側のこのような低濃度では、粒子の離散的な測定が必要である。従って、離散粒子計数器２０９を、このような超低濃度の負荷材料を正確に測定するために用いることができる。図示したように、粒子計数器２０９を、手持ち走査プローブ、またはアクセスポート２０５を介してフィルタ２１０の下流側に隣接する下流の空気流に入れられる他の個別測定装置２０７と組み合わせて、適切な測定をすることができる。

粒子計数器２０９による下流側濃度測定値は、ＰＡＯ浸透濃度を決定するために、上流側スキャナ２０８により算出される上流側濃度と比較することができる。上述の通り、下流側の濃度が上流側の濃度の約０．０１％より大きい場合は、フィルタの完全性に問題があることを示している。更に、ＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ媒体を用いるこの態様では結果として、超低濃度の負荷ＰＡＯエアロゾルのみが媒体の汚染を回避するために利用することができ、そうしない場合は、効率および濾過能力が著しく低下することとなる。このように、下流側濃度および漏れ百分率を定量するためには、特殊な超低濃度測定手順および器具を利用する必要がある。

上述したように、本明細書に開示された濾過媒体の様々な実施態様を用いることは従来のマイクログラスと比較して著しく望ましい。その結果、エアロゾルの超低濃度発生器を使用したこのような方法は、媒体２１０の上流側および下流側の両側にそのような濃度の検出装置と組み合わせて用いなければならない。上流側スキャナ２０８は、図示したように下流側スキャナ２０９と組み合わせてもよい。下流側の濃度を迅速かつ正確に定量するために２つの走査装置の測定値を読み取るのに、マイクロプロセッサおよびソフトウェアを含む自動化されたシステムを利用することができる。このようなマイクロプロセッサを前記の上流側スキャナ、下流側スキャナと一体化して、あるいは、いくつかの態様では、両方の構造および機能性を合わせたマイクロプロセッサで、下流側の漏れの百分率を計算してもよい。あるいは、他の態様では、下流側の測定を行い、次いで下流側の超低濃度の定量値の決定を行ってもよい。

上流側の濃度は、たとえ本明細書に指定した超低濃度値であっても、大きすぎて、上流側の離散粒子計数器の処理能力を超える可能性がある。従って、いくつかの実施態様では、負荷エアロゾルの適切な下流側浸透百分率濃度を計算するために、上流側の測光スキャナと下流側の離散粒子計数器との組合せを利用することができる。一般に、付属のフィルタ走査ヘッド２０８を有する上流側エアロゾル光度計を上流側の超低濃度を定量するために使用することができる。上流側のエアロゾル光度計および走査用ヘッド２０８には、フィルタの試験と保証のために超低濃度の負荷ＰＡＯを生成する改変ラスキンノズル２０２をつなげてもよい。このようなラスキンノズル発生器は、例えば、１８ゲージ毛細管バイパスを有するオイルミスト除去器等のエアロゾル低減器と組み合わせて使用してもよい。負荷ＰＡＯ濃度の有限制御および出力が、図示したＨＥＰＡ ｅＰＴＦＥ濾過媒体２１０の効率および有効性に実質的に影響を及ぼさないような低濃度に維持されるように、改変ラスキンエアロゾル発生器を改造してもよい。このような濃度は、約１．０μｇ（ＰＡＯ）／Ｌから下に約０．０１μｇ（ＰＡＯ）／Ｌまで、あるいは、それよりも低い濃度の制御可能な放出量を含み、濃度の定量として下に約０．３μｍ／立方フィート、または約６００万粒子／立方フィートあるいは、それよりも低い値も含まれる。もちろん、上流側検出器２０８は、下流側の濃度百分率の正確な計算ができるように上流側の空気流とフィルタ面のＰＡＯ濃度を正確に測定できる超低濃度検出器であれば、いずれの型式でもよい。

改変ラスキンノズル２０２兼エアロゾル低減器および上流側検出器２０８に付随するのは、０．０１％という上流側超低濃度を測定可能な下流側検出器である。従って、矩形手持ち走査プローブを有する典型的なレーザー粒子計数器２０９を、一実施態様として、フィルタコーナーを走査する目的で用いてもよく、０．３μｍ以下の検出可能な最小サイズの粒子と濃度および近似等風速線の条件を満たす矩形手持ち走査プローブを有する。

例えば、いくつかの実施態様では、鞘流、マルチＬＥＤおよび／または励起用レーザダイオードを有するフロースルー方式を用いることができる。このような関連する電子機器は検出に散乱を利用して、フォトダイオード、即ち離散粒子検出器を使用するために、下は０．１μｍの粒径まで、約１μｇ／Ｌから下へ０．０１μｇ／Ｌ、あるいはそれより低い質量濃度を検出できるべきである。更に、非常に低い濃度に対しては、近似粒子計数検出を、０．１μｍを最小値としてそれ以上の質量エアロゾルと共に利用してもよい（即ち、上流側濃度が０．０１μｇ／Ｌ以上の時に０．０１％の浸透を測定することができる粒子計数器または光度計）。前述の通り、濾過媒体を透過した粒子の数を自動計算するインターフェースにプロセッサを組み込んで、漏れを定量してもよい。

上流側および下流側の濃度が計算から分かると、漏れ率の計算を完了し、上流側の濃度を下流側の濃度に分割して漏れ率を決定する。下流側の計算値が、０．０１％同等以上となると、フィルタ内またはシール構造内に漏れがあることを示している。自動漏れ計算は、２つの走査を比較する漏れ率が決定できるように、上流側スキャナ２０８および下流側スキャナ２０９を電子的に接続することによって実施することができる。このような電子接続は、装置間の標準通信回線、各装置からデータを読み取り、自動化された漏れの計算を行う集中型コンピュータ間の電子通信回線、または相互接続された上流側および下流側の測定が可能であり、指定された曝露時間後に適切な下流側濃度と漏れ値を計算する集積走査装置であってもよい。

ｅＰＴＦＥフィルタの超低濃度ＰＡＯ（＜０．３ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ））試験の効果について典型的な測定試験を行った。検討の結果、業界で標準的な濃度（１０ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）以上）と超低濃度ＰＡＯでのｅＰＴＦＥフィルタの試験は、漏れ孔を検知してその大きさを決めるためには、等価で有効であることが分かった。

光度計と１０ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）以上の濃度のＰＡＯ負荷を用いた従来の試験方法をｅＰＴＦＥフィルタ内に生成した欠陥サイズを分類するための手段として使用した。この結果を、超低減（０．３ｍｇ／ｍ^２（μｇ／Ｌ）未満）ＰＡＯ負荷濃度と共に離散粒子計数器（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒ：ＤＰＣ）を使用することで構成される別の試験法と直接比較した。試験は、ＬＦＨ（Ｌａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｈｏｏｄ：層流フード）のＨＥＰＡフィルタ内に１２個の欠陥を作製することによって行った。次いで、２つの方法を用いて比較試験データをとった。試験構成を図１３に示す。

プローブの位置決めによって起こる試料採取の変動を排除するための手段として、ＸＹ軸リニア軸受試料プローブ位置決め装置をＬＦＨの前方に設置した。この装置は、プローブの位置決めする可動性水平軸と垂直軸を有する床に固定された基部から成る。

本実施例は、図１３に示すように６１０ｍｍ×１２２０ｍｍ（２ｆｔ×４ｆｔ）の水平ＬＦＨを用いて行った。検討に用いたＨＥＰＡフィルタは、本明細書で開示され、ＭＰＰＳ（Ｍｏｓｔ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：最も透過する粒径）で９９．９５％の効率評価を有する６３０ｃｆｍの定格流量として格付けされたｅＰＴＦＥフィルタであった。ＬＦＨは検討の開始前に、気流速度、漏れ、および一方向流動性について試験した。エアロゾル負荷の均一性の確定は、フィルタの上流側にステンレス鋼ガイドを作製して設置することで達成した。次いで、試料採取管をガイドに挿入し、試料管開口部がガイドの端部に位置するように配置した。可撓性ダクト（３０．５ｃｍ（１２インチ）径×５．５ｍ（１８フィート））を、適切な上流側混合を達成するためにフードの入口に取り付けた。

試験用ｅＰＴＦＥ ＨＥＰＡフィルタの上流側のエアロゾル負荷濃度の決定に用いる測定試験装置は、表１の下の表に列挙したように、ＴＳＩ２−Ｇ光度計、およびＭｉｌｈｏｌｌａｎｄ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ のモデル４５０ＡＤＳエアロゾル希釈器と組み合わせたＬｉｇｈｔｈｏｕｓｅ Ｓｏｌａｉｒのモデル３１００レーザー粒子計数器である。粒子計数器と希釈装置の組合せを、表１に記載の条件１および条件２に対応する超低濃度ＰＡＯ試験（０．３ｍｇ／ｍ^２（μｇ／Ｌ）未満）のための実際の負荷粒子数の決定に使用した。

検討条件
三つの評価条件は、粒径（０．３μｍおよび０．５μｍ）、光度計、ＤＰＣ試験装置、および選択したエアロゾル負荷濃度（ＰＡＯ）との組合せから決められた。以下の表（表１）で、試験に用いる試験装置、濃度、および粒径を規定する。ラスキンノズルによって生成される３８００万個の０．３μｍより大きい粒子のＰＡＯエアロゾルは約０．１ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）に相当する。

この試料試験に使用される装置および材料は、以下を含んでいた。
・離散粒子計数器
・可搬自給式エアロゾル発生器
・ポリアルファオレフィン（ＰＡＯ）
・光度計
・２’×４’水平層流フード
・エアロゾル希釈器
・Ｘ−Ｙ軸位置決め装置
・１２”×１８’可撓性ダクト
・空気データマルチメータ
・手持ち式超音波風速計

ｅＰＴＦＥフィルタでは、３０ゲージの皮下注射針を各欠陥部位で媒体に２回挿入して、１２個の孔から成る欠陥をｅＰＴＦＥ媒体に作製した。１０４ｆｐｍ（１９２ｍ／秒）の平均面速度は、超音波風速計を用いて測定した。フィルタの正面面積は６．５２ｆｔ^２であった。フィルタを通る体積流量は６７５ｃｆｍと計算された。フィルタ前後の圧力降下は、０．１５８水柱インチであると測定された。この圧力降下はｅＰＴＦＥの風量の９０％で作動し比較ができる湿式マイクロガラスフィルタ（６５０ｃｆｍで０．５８水柱インチ）の圧力降下の約２５％であることが認められた。

上流側の混合は、負荷として超低濃度のＰＡＯを用い、粒子計数器で確認した。ｅＰＴＦＥフィルタの上流側の６箇所で測定した。試料位置は欠陥を作製した２列の間で、第１列目からの下に、第２列から上に４インチであった。６箇所でのＰＡＯ試料の読み取り変動は約１％未満であった。

４分の１のサイズのラスキンノズル発生器をエアロゾル低減器（１８ゲージ毛細管バイパスを有するオイルミスト除去器）と組み合わせて使用し、上流側の負荷を供給した。６箇所の各々で３０秒の試料（０．５ｆｔ^３）を採取し、１立方フィート当たりの総数を上記に示す。希釈器の差圧の測定値は４．８９水柱インチであり、これは９６６の希釈倍率に相当した。エアロゾル低減器を有するラスキンノズル発生器で、１立方フィートの空気当たり、０．３μｍ以上の粒子で約２０００万個、０．５μｍ以上の粒子で約７００万個のフィルタ負荷が発生した。粒度測定は、統計的有意性を得るために１０回繰り返した。

離散粒子計数器を用いる超低濃度ＰＡＯ負荷試験（０．３ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）未満）
（条件１および２）
光度計によって定量される０．３ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）範囲内の超低濃度のＰＡＯを用いてｅＰＴＦＥフィルタの負荷試験を行った。欠陥サイズは、順番に欠陥１から始め、続けて順次、欠陥１２まで測定した。欠陥サイズの分類を完了した後、新たな上流側の負荷を測定し、欠陥サイズの分類を全部で１０回繰り返して統計的に有効な数値を得た。

毎回の最初と最後に上流側の負荷を記録した。８回目の最後に、上流側の負荷が急速に増加していることが認められた。この増加は、エアロゾル発生器の出力を低減するために用いるオイルミスト除去器の目詰まりに関連していることが理論上想定された。９回目および１０回目を、急激に上昇する負荷濃度のために解析から除外した。濃度の上昇により、希釈が起こり、従って粒子計数器の下流側のカウント数が試験される材料に関係なくなるため、機械的欠陥であると決定した。

エアロゾル光度計を用いた標準ＰＡＯ負荷試験（１０．０ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ））（条件３）
第３の条件では、従来のＰＡＯエアロゾル／光度計法を利用して、ｅＰＴＦＥフィルタに作製された欠陥をサイズで分類した。２０ｐｓｉで動作するＴＥＣ１．５ラスキンノズル発生器を用いて、約１０．７ｍｇ／ｍ^３（μｇ／Ｌ）（上流側１０回の平均）のＰＡＯで、ｅＰＴＦＥフィルタの負荷試験を行った。欠陥サイズを、光電計で順番に欠陥１から始め、続けて順次、欠陥１２まで測定した。１２個の全ての欠陥サイズの分類を完了後、新たな上流側の負荷を測定し、欠陥サイズの分類を全部で１０回繰り返した。平均（１０回分）欠陥サイズを欠陥１〜１２の各々について下記に示す。

まとめ
ｅＰＴＦＥの性能は、試験中に影響を受けなかった。データから、ｅＰＴＦＥのフィルタは少なくとも９９．９９％の効率および０．１５７８水柱インチの圧力降下を維持し、試験による影響を受けないことが分かった。この降下は、９０％の空気流でのガラスフィルタの９９．９９％の捕獲率とその前後での０．６水柱インチの圧力降下と比較される。

３つの試験条件での平均漏れ孔サイズを下記のグラフ３に示す。試験方法の直接比較によって、０．３μｍ以上および０．５μｍ以上の両方の粒径分布条件で、粒子計数器では漏れ孔サイズが平均として光度計よりもわずかに小さい粒径として分類されたことが分かる。粒子計数器では、光電計よりも漏れ孔が概してわずかに大きい粒径として分類されるということが知られている。本実施例に用いられた測定試験機器の繰返し精度および再現性をより良く理解するために、１０台の光度計を用いて１対１の付き合わせでサイズ比較を実施した。その後に、同様の比較を７台の粒子計数器を用いて実施した。検討の結果、標準的な高濃度および超低濃度、並びに提示した試験法について得られた漏れ孔サイズ間で統計的な差異はなかったことが分かった。

（グラフ３）

粒子計数器では、光電計よりも漏れ孔が概してわずかに大きい粒径として分類されることが知られている。本検討に用いられた測定試験機器の繰返し精度および再現性をより良く理解するために、１０台の光度計を用いて１対１の付き合わせでサイズ比較を実施した。その後に、同様の比較を７台の粒子計数器を用いて実施した。検討の結果、従来方法と超低濃度法で得られた漏れ孔サイズの間で統計的差異はないことが分かった。

２種の方法を用いて、ｅＰＴＦＥフィルタの欠陥サイズを分類した。
・離散粒子計数器を用いた超低濃度（約０．３μｇ／ｌ）ＰＡＯ負荷試験
・光電計を用いた標準濃度（約１０μｇ／ｌ）ＰＡＯ負荷試験
これらの結果から、超低濃度ＰＡＯ負荷と粒子計数器を用いて、ｅＰＴＦＥフィルタの欠陥サイズを正確に分類することができることが分かる。前述の試験方法の下では、光電計と比べると、ＤＰＣ試験の代替法（０．３μｍ以上および０．５μｍ以上の粒子計数での欠陥サイズ分類）は両方共、十分な実績を示した。

本明細書の方法に記載の離散粒子計数器を用いた場合の漏れ孔サイズ分類のばらつきは、試験した個々の光度計のばらつきの範囲内に入る。この結果はｅＰＴＦＥのフィルタの漏れ孔サイズを決定するために低ＰＡＯ濃度とＤＰＣを利用することが妥当であることを示している。この方法を利用すると、以前の試験法に対して１５０〜３００倍の時間が経たないとフィルタの目詰まりが起こらない。

幾つかの発明の実施態様が本明細書で説明および例示されたが、当業者であれば、本明細書に記載される機能を実施するための、および／または本明細書に記載される結果を得るための、および／または本明細書に記載される利点の１つ以上を得るための様々な他の手段および／または構造に容易に想到し、このような変形および／または改良の各々は本発明の範囲内にあるとみなされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書で記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成は例示を意図するものであり、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が適用される具体的な用途によって決まるものであることを容易に理解する。当業者であれば、本明細書で記載される特定の本発明の態様と同等な多くのものを理解する、または単に日常的な実験によって確認することができる。それ故、先の態様は単に例示として示されており、特許請求の範囲およびそれに等しいものの範囲内において、本発明の態様は、具体的に記載され、特許請求の範囲に記載される以外の方法で実施できると理解すべきである。本開示の発明の態様は、本明細書で記載される各々の個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法に向けられる。加えて、このような特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の２つ以上のいかなる組み合わせも、このような特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が互いに矛盾していない場合には、本開示の発明の範囲内に含まれるものである。

本明細書で規定および用いられるすべての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文献の定義、および／または規定される用語の通常の意味に優先するものであると理解すべきである。

本明細書および特許請求の範囲で用いられる不定冠詞の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、特に断りのない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。

本明細書および特許請求の範囲で用いられる語句「および／または」は、そのように結合される構成要素、即ち、ある場合には連言的に存在し、そして他の場合には選言的に存在する構成要素のうち「いずれかまたは両方」を意味すると理解すべきである。「および／または」と共に列挙される複数の構成要素、即ち、結合される「１つ以上」の構成要素、は同様に解釈されるべきである。他の構成要素も、「および／または」の文節によって具体的に特定される構成要素に関連するかまたは関連しないかにかかわらず、具体的に特定されるこれらの構成要素以外に任意選択で存在することができる。従って、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の非制限的な（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）言語と連結して使用されるとき、一実施態様においては、Ａのみ（Ｂ以外の要素を任意選択的に含んでもよい）を；別の態様においては、Ｂのみ（Ａ以外の要素を任意選択的に含んでもよい）を；さらに別の態様においては、ＡおよびＢの両方（他の要素を任意選択的に含んでもよい）等を意味することができる。

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「または」は、上で定義されたような「および／または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、一覧の項目を分離するとき、「または」または「および／または」は包括的であると解釈するべきであり、即ち、多数の要素または一覧の要素、並びに任意選択的に、更に一覧に未掲載の項目の、少なくとも１つを包含するが、それらの２つ以上をまた包含すると解釈すべきである。それとは反対の意味を明示する用語のみ、例えば「〜の１つだけ」もしくは「〜の厳密に１つ」、または特許請求において使用される場合、「〜のみから成る」は、多くの要素もしくは一覧の要素のうちの厳密に１つの要素を包含することを意味する。一般的に、本明細書で使用される場合、用語「または」は、排他的な用語、例えば、「いずれか一方」、「〜の１つ」、「〜の１つだけ」または「〜の厳密に１つ」等、が先行する場合のみ、排他的な代替（即ち、「一方または他方であるが両方ではない」）を示すと解釈されるべきである。「〜のみから実質的に成る」は、本特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するべきである。

本明細書中および特許請求の範囲において使用される場合、語句「少なくとも１つ」は、１つ以上の要素の一覧に関連して、その要素の一覧中の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の一覧内に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも包含するわけではなく、またその要素の一覧中の要素の任意の組み合わせを排除するものでもないとして理解すべきである。
この定義は、さらに、「少なくとも１つ」という語句が意味する要素の一覧内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されたこれらの要素に関係するか否かに関わらず、存在していてもよいことを可能にする。従って、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同義に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同義に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、１つの態様においては、少なくとも１つの、必要に応じて２つ以上のＡであってＢは存在しないことを意味し（並びに必要に応じてＢ以外の要素を含んでもよい）、別の態様においては、少なくとも１つの、必要に応じて２つ以上のＢであってＡは存在しないことを意味し（並びに必要に応じてＡ以外の要素を含んでもよい）、さらに別の態様においては、少なくとも１つの、必要に応じて２つ以上のＡ、および少なくとも１つの、必要に応じて２つ以上のＢを意味し得る（並びに必要に応じて他の要素を含んでもよい）。

また、それとは逆であると明らかに示されない限り、２つ以上の工程または行為を含む本明細書で特許請求される任意の方法では、この方法の工程または行為の順番が、この方法の工程または行為が列挙される順番に必ずしも限定されないことを理解すべきである。

特許請求の範囲および上記の明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「持っている（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」等の全ての移行句は、非制限的である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）、即ち、「〜を含むが、それらに限定されない」ことを意味すると理解すべきである。移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」だけは、米国特許庁特許審査便覧（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３）第２１１１．０３節に明記されているように、それぞれ、閉鎖型（ｃｌｏｓｅｄ）または半閉鎖型移行句であるものとする。

Claims (12)

1. ｅＰＴＦＥ濾過媒体および該濾過媒体の現場薬学的設置ための負荷試験構成であって、
   無菌薬学的空気流処理システム中の空気処理装置の空気流内に配置され、上流側支持スクリムおよび下流側の支持スクリム並びに該上流側スクリムと該下流側スクリムの間に挿入されたｅＰＴＦＥ膜を含むひだ付き濾過媒体であって、該上流側スクリムと該下流側スクリムが２成分材料であり、該ｅＰＴＦＥ膜がその間に積層されている、該ひだ付き濾過媒体と、
   該ひだ付き濾過媒体の該複数のひだの各々の間のポリアルファオレフィン分離器と、
   低体積に対しては、約０．３μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）未満、超低体積に対しては、更に低く、約０．０１μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）以下の超負荷エアロゾル濃度を該空気流に供給する、エアロゾル希釈器と組み合わせた上流側低体積エアロゾル発生器と、
   該濾過媒体の該上流側スクリムにおける該超低負荷エアロゾル濃度の検出のための上流側スキャナと、
   該ひだ付き濾過媒体の下流側で、該下流側スクリムに対面した該空気処理装置に挿入される走査プローブを有する下流側スキャナであって、該走査プローブが、該下流側スクリムを通過して該負荷エアロゾルの該上流側濃度の約０．０１パーセントまで下がった該負荷エアロゾルの超低濃度を検出する該薬学的空気流処理システムの該空気処理装置のアクセスポートに挿入される下流側スキャナと、を含む構成。
2. 該下流側スキャナが、該負荷エアロゾルの下流側濃度を０．０００００１μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）の低濃度まで検出するよう作動しうることを特徴とする請求項１に記載の構成。
3. 該下流側スキャナが離散粒子スキャナであることを特徴とする請求項２に記載の構成。
4. 該上流側低容積放出器が、希釈倍率を約９６０にする１８ゲージ毛細管バイパスを有するオイルミスト除去器である該エアロゾル低減器と組み合わせた改変ラスキンノズル発生器であることを特徴とする請求項１に記載の構成。
5. 該上流側スキャナと該下流側スキャナの間で電気的通信を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の構成。
6. 該上流側スキャナおよび該下流側スキャナの両方と通信関係にあるマイクロプロセッサを更に含むことを特徴とする請求項５に記載の構成。
7. 該ひだ付き濾過媒体がＨＥＰＡフィルタであることを特徴とする請求項１の構成。
8. 無菌薬学的濾過環境におけるｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れテストの方法であって、
   上流側スパンボンドスクリム材料および下流側スパンボンドスクリム材料を有する濾過媒体を設置する工程と、
   該上流側スクリム材料および該下流側スクリム材料の間にｅＰＴＦＥ膜を挿入する工程と、
   ０．０５μｇ（エアロゾル）／Ｌ（空気）未満の超低濃度の油系負荷エアロゾルを該上流側空気中に射出する工程と、
   該エアロゾルを、エアロゾル低減器を用い、約７５０〜約１０００の間の希釈倍率で希釈する工程と、
   １立方フィートの空気当たり約０．３ミクロン以上の粒子で約２０００万個、および約０．５ミクロン以上の粒子で約７００万個の超低フィルタ負荷濃度を発生させる工程と、
   該上流側のスパンボンドスクリム材料において、該油系負荷エアロゾルの濃度を測定する工程と、
   該オイル系負荷エアロゾルを、該ｅＰＴＦＥ膜を透過させる工程と、
   該油系負荷エアロゾルの濃度を該下流側スパンボンドスクリム材料において、粒子検出によって、該上流側負荷エアロゾル濃度の少なくとも０．０１パーセントの低濃度値まで測定する工程と、
   該負荷エアロゾルの漏れ検出を計算する工程と、を含むｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れ試験の方法。
9. 該上流側スパンボンドスクリム材料において該濃度の該測定を行うための上流側スキャナを設置する工程と、該下流側スパンボンドスクリム材料において該濃度の該測定を行うための下流側粒子スキャナを設置する工程とを更に含むことを特徴とする請求項８に記載のｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れ試験の方法。
10. 該上流側スキャナの該濃度測定値をコンピュータに送信する工程と、
    該下流側スキャナの該濃度測定値をコンピュータに送信する工程と、
    所定時間の間に該ｅＰＴＦＥ濾過媒体を通る該油系負荷エアロゾルの漏れ百分率を計算する工程とを更に含むことを特徴とする請求項９に記載のｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れ試験の方法。
11. 上流側スキャナと下流側スキャナの間に通信リンクを設置する工程と、
    該上流側スキャナの該濃度測定値を読取装置に送信する工程と、
    該下流側スキャナの該濃度測定値を該読取装置に送信する工程と、
    該ｅＰＴＦＥ媒体を通る該オイル系負荷エアロゾルの漏れ百分率をプロセッサにより計算する工程と、
    該計算された百分率をユーザに報告する工程とを更に含むことを特徴とする請求項８に記載のｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置および漏れ試験の方法。
12. 該上流側濃度を測定する上流側光電計スキャナを設置する工程と、および該下流側濃度を測定する下流側粒子検出スキャナを設置する工程とを含むことを特徴とする請求項８に記載のｅＰＴＦＥ濾過媒体の設置と漏れ試験の方法。

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