JP2018024593A - (4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法、及び該製造方法で得られる(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブタン酸エチルエステルを用いた4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸の製造方法。 - Google Patents
(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法、及び該製造方法で得られる(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブタン酸エチルエステルを用いた4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸の製造方法。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
4−ヒドロキシピリジンと、下記式(1)
で示されるハロゲン化アルキルカルボン酸エステルとを触媒及び水素の存在下反応させて、下記式(2)
で示される(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルを得ることを特徴とする、(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法である。
1)前記式2におけるRが炭素数2のアルキル基、及びaが3であること。
2)請求項1における触媒がNi系触媒であること。
とを塩基の存在下反応させることを特徴とする、4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸の製造方法である。
以下、本発明の製造方法について詳述する。
本発明の製造方法に用いるハロゲン化アルキルカルボン酸エステルは、
下記式(1)
で示される。
本発明の製造方法における触媒とは、接触水素還元触媒である。接触水素還元触媒を具体的に例示すると、ラネーニッケル等のNi系;Pd/C等のPd系;PtO2、Pt/C等のPt系;Ru/C等のRu系等の不均一系接触還元触媒、ウイルキンソン触媒等の金属と配位子との錯体を用いた均一系接触還元触媒を挙げることが出来る。これらの中でも安価で収率も高いことから不均一系接触還元触媒が好ましく、特に価格の点からNi系触媒、さらにはラネーニッケルが特に好ましい。これらの触媒は一種類でも複数の触媒を組み合わせて使用しても良いが、工業的に優位な点から一種類の触媒を用いることが好ましい。
本発明の製造方法では、水素の存在下で製造を行う。この時に水素源としては、反応系に直接水素を供給する他に、触媒の存在下において分解して水素を発生させる化合物を存在させて反応系で水素を発生させるものであってよい。触媒の存在下において水素を発生させる化合物として具体的には、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等のギ酸塩等が挙げられる。
本発明の製造方法においては、溶媒を用いずに反応を行うことも可能であるが、局所的な反応を抑制し、反応を円滑に進めるために反応溶媒を用いることが好ましい。本発明の製造方法に用いる反応溶媒としては、接触水素還元反応に一般に用いられる溶媒を用いることが出来る。例示すれば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、シロクヘキサノール等のアルコール類;ヘキサン、ペプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;酢酸、ジオキサン、水等を挙げることができる。これら溶媒は、単独溶媒であっても、複数の溶媒の混合物であってもよい。
本発明において、前記4級化反応が遅い場合には、ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルの反応性を向上させる目的でハロゲン化合物を添加することができる。具体的には、臭化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム等の無機塩、テトラブチルアンモニウムヨージド、トリオクチルメチルアンモニウムヨージド等のアンモニウムカチオンを有する塩等を挙げることができる。また前記接触還元反応を促進させるためには、酸、アルカリ、無機金属化合物等の助触媒を適宜添加することが出来る。
本発明の製造方法では、4−ヒドロキシピリジンと、前記ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルとを触媒及び水素の存在下反応させる。反応方法については、触媒及び水素の存在下、4−ヒドロキシピリジンと前記ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルとを接触させればよい。すなわち、反応容器内に4−ヒドロキシピリジン、前記ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル、及び触媒を添加した後、さらに水素をガス配管等より継続的に供給しても良いし、あるいは、反応容器内に4−ヒドロキシピリジン、前記ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル、及び、触媒の存在下において分解して水素を発生させる化合物を添加した後、触媒を添加し反応を開始させても良い。また、反応を効率的に進めるために、反応系内を攪拌混合することが好ましい。
で示される(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルが得られる。前述のとおり、ベポタスチンの製造原料として有益であるとの観点から、上記式(2)におけるaが3である、(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブタン酸エチルエステルが好ましい。
上記本発明の製造方法で得られた、(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルは、ろ過等の操作によって触媒等を除去した後、そのまま、所望の目的に使用することもできるが、(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルを精製した後、所望の目的に使用することもできる。(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの精製方法としては、公知の方法が採用できる。具体的には、上記反応終了後、触媒を除去した後の反応溶液をアルカリ溶液、水等で洗浄し、反応溶媒を除去した後、公知の精製手段(再結晶、洗浄、カラム分離)により精製する方法が挙げられる。
前記製造方法で得られる(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブタン酸エチルエステルと、下記式(3)
で示される2−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリジン化合物とを塩基の存在下、エーテル化反応をさせることにより、4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸を製造することができる。
本発明の製造方法に用いる前記式(3)で示される化合物において置換基Xは、塩基存在下、前記2−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリジン化合物と(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブチル酸エチルエステルとが反応する際に脱離し、4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸が得られる置換基であればよい。置換基Xとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子といったハロゲン原子、メシル基、トシル基、硫酸エステル基、アセチル基といった活性エステル基を挙げることが出来る。これらの置換基の中で、合成が容易であることから塩素原子が好ましい。
本発明の製造方法に用いる塩基とは水と接触させたときに水酸化物イオン(OH−)を出す物質のことを示す。塩基としては、特に制限されるものではなく、公知の塩基を使用することができる。具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類;金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物;トリエチルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族三級アミン化合物;ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン等の芳香族三級アミン化合物等を挙げることができる。これらの中でも、反応が進みやすいことから、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機炭酸塩を使用するのが好適である。
本発明の製造方法においては、反応を円滑に進めるために反応溶媒を用いることが好ましい。反応溶媒として具体的には、水;メタノール、エタノール、1−プロピルアルコール、1−ブチルアルコール等の炭素数1〜6のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシドを例示することができる。これらの中でも、原料化合物の溶解性が高いことからアミド類、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。また、反応溶媒として、複数の溶媒を組み合わせて使用する事も出来る。
本発明において、原料化合物の使用量は、反応が進行するに十分な量を用いれば良く、特に制限されるものではない。反応収率の点から、前記式(3)で示される2−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリジン化合物1モルに対して、(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノブタン酸エチルエステルを0.8〜5モルの範囲で使用することが好ましく、さらに1〜2モルの範囲で使用することが好ましい。
4−ヒドロキシピリジン9.5g(0.10mmol)、4−ブロモ酪酸エチルエステル19.5g(0.10mol)、ラネーニッケル触媒1g、エタノール80mlを300ml容オートクレーブに入れ、容器内を水素で置換した。容器内に水素ガスを導入しながら、反応器を撹拌しながら220℃に加熱し、水素圧4.9×106Paにて12時間反応を行った。反応器を放冷後、TLCにて4−ヒドロキシピリジンの消失を確認した。触媒をろ別して得られた反応液を濃縮した。残渣に水100mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。得られた固形物を減圧乾燥後、(4−ヒドロキシ)−4−ピペリジノブタン酸エチルエステル17.7g得た(0.082mmol、収率82%)。1H−NMR(CDCl3):1.2(3H)、1.8−2.2(4H)、2.3−2.8(10H)、3.4(1H)、4.0(2H).
4−ヒドロキシピリジン9.5g(0.10mol)、4−ブロモ酪酸エチルエステル21.5g(0.11mol)、5%Pd/C触媒0.5g、エタノール80mlを300ml容オートクレーブに入れ、容器内を水素で置換した。容器内に水素ガスを導入しながら、反応器を撹拌しながら100℃に加熱し、水素圧4.9×105Paにて9時間反応を行った。反応器を放冷後、TLCにて4−ヒドロキシピリジンの消失を確認した。触媒をろ別して得られた反応液を濃縮した。残渣に水100mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。得られた固形物を減圧乾燥後、(4−ヒドロキシ)−4−ピペリジノブタン酸エチルエステルを18.3g得た(85mmol、収率85%)。
300mlナスフラスコに、2−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]ピリジン10g(42mmol)、(4−ヒドロキシ)−4−ピペリジノブタン酸エチルエステル9.9g(42mmol)、ジメチルスルホキシド100mlを入れ窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、水酸化カリウム4.7g(82mmol)を加えた。その後、60℃に昇温し5時間を行ったのち、TLCにて2−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]ピリジンの消失を確認した。放冷後、ジメチルスルホキシドを留去し、塩化メチレン、水を加えた後1N塩酸を加えて中和した。水層を分離後、有機層を濃縮し4−[4−[(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ]ピペリジノ]ブタン酸を14.3g(37mmol、収率87%)得た。
500mlフラスコに4−ヒドロキシピペリジン10.1g(0.10mmol)、4−ブロモ酪酸エチルエステル19.5g(0.10mol)、炭酸カリウム27.6g、ヨウ化カリウム0.5g、メチルイソブチルケトン200mlを入れ24時間加熱還流した後、TLCにて4−ヒドロキシピペリジンの消失を確認した。放冷後、水100mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。得られた固形物を減圧乾燥後、(4−ヒドロキシ)−4−ピペリジノブタン酸エチルエステルを15.5g得た(0.072mmol、収率72%)。
Claims (4)
- 前記式2におけるRが炭素数2のアルキル基であり、且つ前記式2におけるaが3である、請求項1記載の(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法。
- 請求項1における触媒がNi系触媒である、請求項1又は2記載の(4−ヒドロキシ)−1−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法。
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