JP2017538445A - B型肝炎ウイルスのpres1に特異的に結合する抗体及びこの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)細胞培養
HEK293T、ACHN、B16F1、及びSCK−L1細胞は、10%FBS(fetal bovine serum)が補われたDMEM(インビトロジェン)培地で培養した。CHO−DG44細胞は、ヒポキサンチン(hypoxanthine、10mg/l)、チミジン(thymidine、10mg/l)、グリシン(glycine、50mg/l)、グルタミン(glutamine、587 mg/l)、グルコース(4.5 mg/l)、10%FBS及び抗生剤−抗真菌剤(GIBCO/BRL)を含む DMEM/F12(インビトロジェン)培地で培養した。HepaRG細胞は、Gripon、P et al.(Proc Natl Acad Sci USA.2002 Nov 26;99(24):15655−60.)に記述された方法によって培養して分化させ、5%牛胎児血清、2%DMSO、5 mg/Lインシュリン、5×10−6 Mヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、5μg/L亜セレン酸ナトリウム(sodium selenite)、20,000 UI/Lペニシリン、及び20mg/Lストレプトマイシンが補われたWilliam's E培地(Gibco Life technologies)を含む96−ウェルプレートで5%CO2、37℃のインキュベーターで培養して維持させた。
ヒト化VH及びVL遺伝子は、GeneArt(ドイツ)に依頼して合成した、これをヒトCγ1及びCκを含むpdCMV−dhfrC−cA10A3のEcoRI−ApaI及びHindIII−BsiWI位置のそれぞれに順次にサブクローニングした。製造された発現ベクターは、HEK293T細胞にリポフェクタミン(インビトロジェン)を使って導入した。細胞培養上澄液は、タンパク質−Aセファロースコラム(ミリポア)を使用した親和度クロマトグラフィーに適用し、タンパク質の濃度はモル吸収係数に基づいてNanoDrop(Thermo Scientific)で決定した。錠剤されたタンパク質が完全であるか否かはSDS−PAGEを使って分析した。
親和度決定は、競争的ELISAを使って分析し、具体的分析方法は次のとおりである(Oh MS et al.,A new epitope tag from hepatitis B virus preS1 for immunodetection、localization and affinity purification of recombinant proteins、JImmunol Methods.2003 Dec;283(1−2):77−89.)。
GST−preS1(amino acids 1−56)及びpreS1(amino acids 37−47)のアラニン置換突然変異タンパク質は、それぞれE.coli DH5α細胞で発現した。タンパク質抽出液は、12%SDS−PAGE及びKR127抗体またはヒト化されたKR127抗体(1μg/ml)を使ったウェスタンブロットに適用し、抗−マウスまたはヒトIgG(Fc−specific)HRP複合変化(1:5000v/v、Thermo Scientific)で分析した。
1μgの抗体を含む100μlのPBAで、60分間4℃で細胞をインキュベーションした。PBAで3回洗浄した後、細胞をfluorescein isothiocyanate−conjugated anti−hFc抗体(BD Pharmingen)で4℃で30分間インキュベーションした。抗体結合分析のために、PI(Propidium iodide)陰性細胞をFACSCalibur(Becton Dickinson)で分析した。
In vitro HBV感染及び中和アッセイは、分化されたHepaRG細胞を使用して行った。分化されたHepaRG細胞は、ウェル(100μlの細胞培養培地を含み)当たり6×104細胞数の密度で分柱し、adrまたはaywサブタイプのHBVウイルス粒子(約 106 viral genomic equivalent)で6日後感染させた。中和アッセイのために、ウイルス粒子は、表示された濃度の抗体で常温で30分間の全−インキュベーションをし、培養培地100μlで覆われた、培養されたHepaRG細胞で24時間再度インキュベーションした。感染された細胞は、前記培養液で再び洗浄し、さらに10日間インキュベーションし、このときの培地は二日ごとに取り替えた。感染して10日後、細胞培養上澄液は50倍まで希釈し、HBsAg濃度はELISAキット(Bio−Rad)で測定した。
(1)HzKR127−3の製造
マウス抗体であるKR127及びKR127のCDRを移植したヒト化抗体のHzKR127のアミノ酸配列は、図1に図示した(図1のAは重鎖可変領域(VH)、図1のBは軽鎖可変領域(VL))。前記HzKR127抗体に比べて改善された抗体を開発するために位置−特異的突然変異を実施した。
前記HzKR127−3は、KR127に比べてやや低い親和度を表したため、親和度を高めるためにHzKR127−3の配列で位置−特異的突然変異を行った。
HzKR127及びHzKR127−3.2のVH及びVL配列を分析し、MHCII 分子(HLA−DR)に結合する潜在的T細胞エピトープが存在するか否かを分析した。ペプチド−MHCII 複合体は、補助T細胞によって認知され、補助T細胞の分化を促進して免疫反応を促進するので、潜在的免疫原性を低めるために潜在的T細胞エピトープの存在可否を確認し、その結果を下記表2に示す。
HzKR127−3.2の抗原−結合特異性を確認するために、preS1エピトープの各位置にアラニン置換突然変異を持つ一連のGST−preS1(アミノ酸1ないし56)タンパク質をE.coliで発現させ、これをKR127またはHzKR127−3.2とともにウェスタンブロット分析に適用した。
HzKR127−3.2は、KR127に比べてpreS1抗原に対するより高い親和度を示すので、in vitroHBV中和アッセイを通じてウイルス中和活性を比べた。各抗体をそれぞれ異なる濃度(0.2−200μg/ml)で前処理したHepaRG細胞にadrまたはaywサブタイプであるHBV粒子を感染させた。感染された細胞を10日間培養し、培養培地は 2日ごとに取り替えた。感染後10日、感染された細胞から分泌されたHBsAgの水準をELISAで測定し、その結果を図5に示す。
Claims (15)
- HBV(hepatitis B virus)の表面抗原preS1に特異的に結合する抗体。
- 前記抗体は、配列番号2と記載された重鎖CDR1;配列番号24と記載された重鎖CDR2;及び配列番号21と記載された重鎖CDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号9と記載された軽鎖CDR1;配列番号27と記載された軽鎖CDR2;及び配列番号13と記載された軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域を含むものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号30と記載された重鎖可変領域、及び配列番号31と記載された軽鎖可変領域を含むものである、請求項2に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号23と記載された重鎖可変領域、及び配列番号31と記載された軽鎖可変領域を含むものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体はヒト化抗体である、請求項1ないし請求項4のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1ないし請求項4のいずれか一項の抗体をコーディングするポリヌクレオチド。
- 請求項6のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項7の発現ベクターを含む、ヒトを除いた形質転換体。
- 請求項1ないし請求項4のいずれか一項の抗体を含む、HBV(hepatitis B virus)感染に対する予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、B型肝炎の予防または治療のためのものである、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1ないし請求項4のいずれか一項の抗体を利用して、HBV(hepatitis B virus)感染が疑われる個体から分離された生物学的試料に存在するpreS1タンパク質を抗原−抗体反応を通じて検出する段階を含む、HBV(hepatitis B virus)感染を診断するための情報の提供方法。
- 前記方法は、B型肝炎を診断するための情報を提供するための、請求項11に記載の方法。
- 請求項1ないし請求項4のいずれか一項の抗体を含む、HBV(hepatitis B virus)検出用組成物。
- 前記組成物は、B型肝炎診断用のものである、請求項13に記載の組成物。
- 請求項13の組成物を含む、HBV(hepatitis B virus)検出用キット。
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