JP2017536394A - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、ハロゲン又はアルキルであり;
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、水素又はハロゲンであり;
A1は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、1H−イミダゾリル、1H−[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又は1H−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されたヘテロシクリルであり;
A2は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジヒドロキナゾリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、1H−ピロロピリジン、オキソジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾール−1−イル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、オキソ−1H−イミダゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾリル、オキソ−5H−イミダゾピリジニル又はオキソピペリジニルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ピロリジニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モルホリニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルピペラジニル、ハロフェニル及びカルボキシアルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されたヘテロシクリルである]
で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩又はエステルに関する。
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−フェニルメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸 メチルエステル;
1−(2−メトキシ−エチル)−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−エチル−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−フェニルメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
7−フルオロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−6−ピロリジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−メチル−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−ブロモ−3−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−(2−メトキシ−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−ベンジル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
酢酸 2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルエステル;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−6−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド;
3−{1−[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−メチル−アセトアミド;
3−{1−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−{1−[1−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
4−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−メチル−3−{1−[2−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(4−ブロモフェニル)−3−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1H−イミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−{1−[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−インドール;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸ナトリウム;
1−メチル−3−{1−[5−フェニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(1−{5−メチル−2−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{1−[3−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[1−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(4−ブロモフェニル)−2−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
1−メチル−3−{1−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
5−クロロ−1−{1−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン;
1−メチル−3−(1−{5−メチル−2−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]ピペリジン−2−オン;
1−{1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−[1−(5−メチル−2−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン;及び
5−(4−ブロモフェニル)−3−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1H−イミダゾール−2−オン。
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
1−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;及び
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン。
A1が、A11、A12、A13、A14、A15又はA16であり;
X1が、酸素又はイオウであり;
R4が、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり;
R5が、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R6が、アルキルであり;
R7が、アルキルであり;
R8が、アルキルであり;
R9が、アルキルであり;そして
R10が、アルキルである、式(I)で示される化合物に関する。
A2が、A21、A22、A23、A24、A25;A26;A27;A28又はA29であり;
X2及びX3の一方が窒素であり、他方が−CH−であるか;或いは
X2及びX3が共に、同時に−CH−であり;
X4が、窒素又は−CH−であり;
R11が、水素、メチル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はカルボキシアルキルであり;
R12が、水素又はハロゲンであり;
R13が、水素、モルホリニル、ピロリジニル又はメチルピペラジニルであり;
R14が、水素又はハロゲンであり;
R15が、ハロフェニルであり;
R16が、ハロゲンであり;そして
nが、0又は1である、式(I)で示される化合物に関する。
DCM=ジクロロメタン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
MeOH=メタノール
RT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
(a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物及び塩基の存在下で反応させること;又は
(b)式(IV):
[式中、Xは、Cl、Br、I又は−OSO2Rであり、Rは、メチル又はp−トルイルであり、そして、A1、A2、R1〜R3は、上に定義したとおりである]
で示される化合物を、上に定義したとおりの式(III)で示される化合物及び還元剤の存在下で反応させること。
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−メチル−3−(4−ピペリジル)ベンズイミダゾール−2−オン(CAS 53786-10-0)(100mg;0.432mmol)をDMF(1.5ml)中に溶解し、Ca(OH)2(67mg;96%;0.865mmol)を加えた。懸濁液をRTで15分間撹拌し、次に、4−(クロロメチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール;塩酸塩(中間体1)(135mg;0.432mmol)のDMF(1.5ml)中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を希釈したNaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(20gシリカゲル;DCM/MeOH 100:0〜90:10)で精製して、標題化合物(141mg)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):470.3(M+H)+。
5−(4−ブロモフェニル)−3−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1H−イミダゾール−2−オン
5−(4−ブロモフェニル)−3−(4−ピペリジル)−1H−イミダゾール−2−オン;トリフルオロ酢酸塩(中間体42)をエタノール中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(6当量)を0℃で加えた。次に、メタンスルホン酸[5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メチル(中間体27)(1当量)を加え、混合物を16時間、加熱して還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物をEtOAc中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。溶媒の除去後、残っている残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MS(ESI):559.9(M+H)+。
5−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
酢酸 2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルエステル(実施例29)(85mg;0.1476mmol)をMeOH(1ml)中に溶解し、水(300μl)中のNaOH(12mg;0.295mmol)の溶液を加えた。黄色の溶液をRTで1.5時間撹拌し、次に、MeOHを除去し、水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を希釈したNaOH溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー(10gシリカゲル;DCM/MeOH 100:0〜90:10)で精製して、標題化合物(60mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):534.2(M+H)+。
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例33)(85mg;0.1512mmol)をMeOH(1ml)中に溶解し、NaOH(12mg;0.302mmol)の水(300ul)中溶液を加えた。黄色の溶液をRTで1.5時間撹拌し、MeOHを除去した。残っている残留物に、水及び0.1N HCl(1512μl)を加えた。0.1N HClの添加によってpHを慎重に7に調整した。生じた沈殿物を濾別し、少量の水及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(58mg)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):548.3(M+H)+。
3−{1−[3−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−4−カルバルデヒド(中間体25)(75mg)及び3−(4−ピペリジル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン(CAS 79098-75-2)(68mg)をDCM(4ml)中に溶解した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(94mg)及びAcOH(51μl)を加え、混合物を20時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている固体をEtOAcでトリチュレートして、標題化合物(103mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):470.3(M+H)+。
中間体1
4−(クロロメチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール;塩酸塩
工程1:
4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミジン;塩酸塩二水和物(CAS 175278-62-3)(5g;19.18mmol)のイソプロパノール(70ml)中還流溶液に、2,3−ブタンジオン(2.10ml;24.0mmol)を加え、反応混合物を23時間、加熱して還流させた。反応混合物を濃縮乾固し、水(20ml)及び4N HCl(40ml)を加え、褐色の懸濁液を3時間、加熱して還流させた。混合物を再度濃縮乾固し、トルエンとの共エバポレーション(co-evaporation)によって残留水を除去した(6回)。残っている[5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール;塩酸塩(明褐色の固体、5.93g)を更なる精製なしに次の工程に使用した。
工程1で得られた[5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール;塩酸塩(930mg;3.18mmol)をトルエン(10ml)中に懸濁した。SOCl2(2ml;28.6mmol)のトルエン(2ml)中溶液をRTで滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を5分間、65℃まで加熱し、次にRTまで冷まし、RTで2時間撹拌した。ジエチルエーテル(およそ50ml)を加え、明褐色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標題化合物(891mg、オフホワイトの固体)を更なる精製なしに使用した。MS(ESI):239.1(M+H−HCl)+。
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン;塩酸塩
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(2g;98%;9.53mmol)のCHCl3(16ml)及びMeOH(4ml)中溶液を0℃に冷却した。次に、この溶液にHClガスを通して45分間バブリングした。フラスコを閉め、冷蔵庫で一晩保存した。次に、過剰のHClガスを除去するためにアルゴンを通してバブリングし、全ての溶媒をエバポレートした。NH3(MeOH中2M溶液;24ml;47.7mmol)を加え、溶液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。次に、再度NH3(MeOH中2M溶液;24ml;47.7mmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残っている白色の泡状固体(2.56g)を精製なしに次の工程に使用した。MS(ESI):223.1(M+H)+。
4−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンズアミジン;塩酸塩
NH4Cl(910mg、17mmol)のトルエン(20ml)中懸濁液に、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2M溶液、8.5ml、17mmol)を0℃で滴下して加えた。次に、4−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾニトリル(CAS 312-21-0)(800mg、3.4mmol)のトルエン(10ml)中溶液を加え、反応混合物を一晩、加熱して還流させた。反応混合物をRTまで冷まし、シリカゲル(40g)のDCM(200ml)中懸濁液に加えた。この混合物をRTで1時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをDCM/MeOH 4:1(350ml)で洗浄した。濾液をエバポレートすることによって標題化合物(1.08g)を白色の固体として得た。MS(ESI):253.3(M+H)+。
4−イソブチルスルホニルベンゾニトリル
工程1:
2−メチルプロパン−1−チオール(1.68ml、15.4mmol)のDMF(20ml)中溶液に、水素化ナトリウム(55%油中分散物、404mg、16.8mmol)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に、4−フルオロベンゾニトリル(1.7g、14.0mmol)のDMF(5ml)中溶液を滴下して加えた。4時間後、1N NaOH溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル;ヘプタン/DCM 1:1)で精製して、4−イソブチルスルホニルベンゾニトリル(1.83g)を無色の油状物として得た。MS(ESI):209.1(M+NH4)+。
4−イソブチルスルホニルベンゾニトリル(1.83g、9.6mmol)のMeOH(35ml)中溶液に、オキソン(Oxone)(10g)の水(35ml)中溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、MeOHを減圧下で除去した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、標題化合物(2.23g)を白色の固体として得た。MS(ESI):282.3(M+OAc)−。
4−ベンジルスルホニルベンゾニトリル
標題化合物を、2−メチルプロパン−1−チオールの代わりにフェニルメタンチオールを使用して中間体14bと同様にして調製し、白色の固体として得た。MS(ESI):256.3(M−H)−。
4−(クロロメチル)−5−(2−メトキシエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール;塩酸塩
工程1:
5−メトキシ−3−オキソペンタン酸メチル(CAS 62462-05-9)(2.0g、12mmol)のAcOH(3.0ml)中溶液に、NaNO2(948mg、14mmol)の水(3.5ml)中溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した後、更に水(10ml)を加えた。更に2時間後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。2−ヒドロキシイミノ−5−メトキシ−3−オキソペンタンメチル(2.23g)が明褐色の油状物として残り、精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):188.1(M−H)−。
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(2.24g、12.8mmol)及び2−ヒドロキシイミノ−5−メトキシ−3−オキソペンタンメチル(2.2g、11.6mmol)のアセトニトリル(30ml)中溶液を5時間、加熱して還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、残っている残留物をカラムクロマトグラフィーで(1回目は、100gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 4:1〜2:1で、そして、2回目は、50gシリカゲル;DCM/EtOAc 2:1で)精製した。5−(2−メトキシエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(935mg)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):327.4(M−H)−。
5−(2−メトキシエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(100mg、0.3mmol)のTHF(4ml)中溶液に水素化アルミニウムリチウム(28mg、0.73mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残っている固体をDCMでトリチュレートして、[5−(2−メトキシエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(70mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):299.4(M−H)−。
[5−(2−メトキシエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(70mg、0.23mmol)のトルエン(3.0ml)中懸濁液に塩化チオニル(85μl)を加え、混合物をRTで撹拌した。反応の完了後、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物(78mg)を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.98 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。
4−(クロロメチル)−1,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール;塩酸塩
工程1:
2−ヒドロキシイミノ−3−オキソブタン酸エチル(CAS 66508-93-8)(3.0g、18.9mmol)及び[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(3.63g、20.7mmol)のアセトニトリル(40ml)中溶液を一晩、加熱して還流させた。次に、反応混合物を0℃まで冷まし、生じた沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(3.45g)を白色の固体として得た。MS(ESI):299.0(M+H)+。
5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(1.0g、3.35mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(414mg、3.69mmol)のアセトニトリル(10ml)中懸濁液にヨウ化メチル(230ml、3.69mmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM及び飽和NaHCO3溶液を加えた。相分離後、水性物をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 5:1〜3:1)で精製して、3,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(181mg、白色の固体)及び白色の固体として所望の1,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(424mg)を得た。MS(ESI):313.0(M+H)+。
1,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(175mg、0.56mmol)のTHF(3ml)中溶液に水素化アルミニウムリチウム(28mg、0.73mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残っている固体をDCMでトリチュレートして、[1,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−イル]メタノール(96mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):271.3(M+H)+。
[1,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−イル]メタノール(80mg、0.3mmol)のトルエン(3.0ml)中懸濁液に塩化チオニル(108μl)を加え、混合物をRTで撹拌した。反応の完了後、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物(96mg)を白色の固体として得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H)。
4−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール;塩酸塩
工程1:
水素化ナトリウム(55%油中分散物、64mg、1.3mmol)のDMF(4ml)中懸濁液に、5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(331mg、1.1mmol)のDMF(1ml)中溶液を加え、反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。次に、2−ブロモエチルメチルエーテル(110μl)を加え、反応混合物を一晩、100℃まで加熱した。混合物をRTまで冷まし、再度、水素化ナトリウム(55%油中分散物、6mg)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(10μl)を加えた。再度、反応混合物を一晩、100℃まで加熱した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 4:1〜2:1)で精製して、3−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(122mg、明黄色の油状物)及び明黄色の油状物として所望の1−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(123mg)を得た。MS(ESI):357.4(M+H)+。
水素化アルミニウムリチウム(14mg、0.4mmol)のTHF(4ml)中懸濁液に、1−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−カルボン酸エチル(115mg、0.3mmol)のTHF(4ml)中溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。Na2SO4(1g)とシリカゲル(1g)と20滴の水との混合物を少しずつ加え、撹拌を10分間続けた。混合物を濾過し、濾液をエバポレートして、[1−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−イル]メタノール(89mg)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):315.0(M+H)+。
[1−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−4−イル]メタノール(85mg、0.3mmol)のトルエン(5.0ml)中溶液に塩化チオニル(100μl)を加え、混合物をRTで撹拌した。反応の完了後、全ての揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物を橙色の固体として得た(90mg)。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.61 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.67 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。
5−(クロロメチル)−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール
工程1:
2−ベンジルオキシアセトヒドラジド(CAS 39256-35-4)(2.84g;15.8mmol)のMeOH(40ml)中溶液に、4−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(CAS 455-18-5)(5.39g;31.5mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(1.06g;9.46mmol)を加え、混合物を22時間、加熱して還流させた。黄色の溶液をRTまで冷まし、水を加えた。MeOHを減圧下で除去し、残っている水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90:10〜75:25)で精製して、5−(ベンジルオキシメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール(3.93g)を固体として得た。MS(ESI):334.2(M+H)+。
5−(ベンジルオキシメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール(1g;3mmol)のTHF(15ml)中溶液に、粉末KOH(313mg;86%;4.8mmol)、ヨウ化メチル(280μl;4.5mmol)及びBu4NBr(97mg、0.3mmol)を加え、懸濁液をRTで一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90:10〜80:20)で精製して、5−(ベンジルオキシメチル)−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール(849mg、明黄色の固体、MS(ESI):348.2(M+H)+)及び3−(ベンジルオキシメチル)−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール(141mg、明黄色の油状物、MS(ESI):348.2(M+H)+)を得た。
5−(ベンジルオキシメチル)−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール(830mg;2.39mmol)、ギ酸アンモニウム(1.55g;23.9mmol)及びパラジウム(炭素担持10%、80mg)のEtOH(12ml)中懸濁液を20時間、加熱して還流させた。ギ酸アンモニウム(775mg;97%;11.9mmol)を加え、黒色の懸濁液を更に4時間、加熱して還流させた。再度ギ酸アンモニウム(775mg)を加え、混合物を一晩、加熱して還流させた。反応混合物をRTまで冷まし、celiteに通して濾過した。フィルターケーキをEtOHで洗浄し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(20gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 70:30〜30:70)で精製して、[2−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール(488mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):258.1(M+H)+。
塩化チオニル(0.62ml;8.54mmol)のトルエン(1ml)中溶液を、[2−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール(244mg;0.949mmol)のトルエン(4ml)中懸濁液にRTで加えた。添加が完了した後、混合物を5分間、65℃まで加熱し、次にRTまで冷まし、この温度で2.5時間撹拌した。次に、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(269mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):276.3(M+H)+。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.99 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H)。
3−(クロロメチル)−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾール
標題化合物を、3−(ベンジルオキシメチル)−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−トリアゾールから中間体22と同様にして調製し、褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4.00 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。
3−(クロロメチル)−4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール
工程1:
2−クロロアセト酢酸エチル(CAS 609-15-4)(1.82ml;95%;12.41mmol)を、RTで、酢酸ナトリウム三水和物(1.69g;12.41mmol)のEtOH(70ml)及び水(3.5ml)中溶液に加えた。混合物をRTで20分間撹拌し、次に0℃まで冷却した。2番目のフラスコにおいて、NaNO2(856mg;12.41mmol)の水(12ml)中溶液を、4−アミノベンゾトリフルオリド(2.0g;12.41mmol)の6N HCl(19.5ml)中の白色懸濁液に0℃で滴下して加えた。全ての固体が溶解するまで、この反応混合物を0℃で撹拌した。次に、この溶液を最初の溶液に滴下して移した。添加している間に、固体が沈殿した。添加が完了した後、黄色の反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、およそ1/2の容量まで濃縮し、−24℃で一晩保存した。沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥した。残留物をトルエンでトリチュレートして、2−クロロ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ]酢酸エチル(3.294g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):293.4(M−H)−。
プロピオンアルデヒド(2.0ml;96%;26.4mmol)を、25分間かけて、K2CO3(256mg;1.851mmol)のモルホリン(5ml)中懸濁液に25℃で加えた。次に、混合物を25〜30℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、これを濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、およそ20%のモルホリンを含有する4−[プロパ−1−エンイル]モルホリン(2.15g、無色の油状物)を得た。この物質を更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
4−[プロパ−1−エンイル]モルホリン(工程2からの生成物、270mg;80%;1.967mmol)の乾燥クロロホルム(3ml、エタノールフリー)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(235μl;1.967mmol)を、続いて、2−クロロ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ]酢酸エチル(工程1からの生成物、500mg;1.967mmol)の脱水クロロホルム(3ml、エタノールフリー)中懸濁液を加えた。添加が完了した後、黄色の溶液を40℃で1時間、次にRTで一晩撹拌した。水を加え、0.1N HClを添加することによってpHを5に調整した。この混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をジオキサン(6ml)中に溶解し、2N HCl(1.5ml)を加えた。溶液を1時間、加熱して還流させ、次に濃縮乾固した。残っている残留物をクロロホルム中に溶解し、この溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている物質をカラムクロマトグラフィー(20gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 95:5〜90:10)で精製して、4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(106mg)を明褐色の油状物として得、これは放置後に凝固した。
4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(100mg;0.335mmol)のTHF(4ml)中溶液を、THF(2ml)中の水素化アルミニウムリチウム(15mg;0.396mmol)の冷却した懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液をRTで2時間撹拌した。Na2SO4(0.5g)とシリカゲル(0.3g)と8滴の水との混合物を少しずつ加え、撹拌を10分間続けた。固体を濾別し、THFで洗浄し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(10gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90:10〜70:30)で精製して、[4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−3−イル]メタノール(59mg)を黄色の油状物として得、これは放置後に凝固した。MS(ESI):257.4(M+H)+。
[4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−3−イル]メタノール(54mg;0.211mmol)のトルエン(1ml)中溶液に塩化チオニル(76.4μl)を加え、溶液をRTで2.5時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、標題化合物(56mg)を褐色の油状物として得て、これは冷凍庫内で凝固した。NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.15 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H) 8.45 (s, 1H)。
3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−4−カルバルデヒド
工程1:
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(5.0g、26mmol)、3−メチル−1H−ピラゾール(1.08g、13mmol)及びピリジン(2.11ml)のDCM(160ml)中混合物に、酢酸銅(II)無水物(9.563g、53mmol)及び4Åモレキュラーシーブを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。次に、混合物をCeliteで濾過し、濃縮した。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(100gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 95:5〜80:20)で精製して、3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール(2.3g)を白色の固体として得た。MS(ESI):227.4(M+H)+。
3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール(1.0g、4mmol)のDMF(10ml)中溶液にオキシ塩化リン(607μl)を加え、混合物を90℃まで加熱した。4時間後、再度オキシ塩化リン(405μl)を加え、一晩、90℃まで加熱を続けた。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 4:1〜2:1)で精製して、標題化合物(460mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):313.4(M+OAc)−。
メタンスルホン酸 [2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メチル
工程1:
4−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン;塩酸塩(8g、35.62mmol)と二量体の1,3−ジヒドロキシアセトン(6.42g、36.62mmol)とのアンモニア溶液(30%、90ml)中溶液を1時間、80℃まで加熱した。反応混合物を冷まし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン 4:1)で精製して、[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(3.2g、37%)を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.76 Hz, 1H), 4.91 & 5.16 (一対のt, J= 5.6 Hz & 5.4 Hz, 1H), 6.94 & 7.16 (一対のs, 1H), 4.91 & 5.16 (一対のt, J= 5.6 Hz & 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.12 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 12.61 & 12.77 (一対のs, 1H)。
[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(3g、12.38mmol)のDCM(40ml)中溶液に、トリエチルアミン(3.4ml、24.39mmol)を加え、続いて、塩化メシル(1.43ml、18.5mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM/MeOH 96:4)で精製して、標題化合物(2.6g、65%)を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.26 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.44 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.2Hz, 2H), 13.3 (brs, 1H)。
メタンスルホン酸 [5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メチル
工程1:
4−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン;塩酸塩(10g、44.52mmol)及び2,3−ブタンジオン(4.6g、53.42mmol)の水(50ml)中溶液に、混合物のpHが8に調整されるまで、2N NaOH溶液(23ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。次に、4N HCl(76ml)を加え、混合物を4時間、加熱して還流させた。次に、反応混合物を0℃まで冷却し、8N NaOH溶液をゆっくり添加することによってpHを9に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、冷水、そして50%水性エタノールで順次洗浄し、減圧下で乾燥した。残っている固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン 4:1)で精製して、[5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(5.8g、51%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.14 & 2.25 (一対のs, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.70 (brs, 1H), 5.02 (brs, 1H), 7.76 (d, J= 7.68 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 7.44 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 6.88 Hz, 1H), 12.40 & 12.53 (一対のbrs, 1H)。
[5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(2.5g、9.76mmol)のDCM(80ml)中溶液に、トリエチルアミン(2.72ml、19.51mmol)を加え、続いて、塩化メシル(1.13ml、14.60mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM/MeOH 96:4)で精製して、標題化合物(3.1g、95%)を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 8 Hz, 2H), 9.96 (brs, 1H)。
4−(ブロモメチル)−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール
工程1:
4−トリフルオロメチル−チオベンズアミド(CAS 72505-21-6)(4g、19.5mmol)及び3−クロロ−2−ブタノン(3.9ml、39mmol)のイソプロパノール(20ml)中溶液を30時間、加熱して還流させた。反応混合物を10mlの容量まで濃縮し、50℃まで冷まし、ジイソプロピルエーテル(20ml)を滴下して加えた。溶液をRTまで冷まし、得られた結晶を濾別し、氷冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、2.6g(8.9mmol)の4,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール塩酸塩をオフホワイトの結晶として得た。MS(ESI):258.4(M+H)+。
4,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール塩酸塩(2.6g、8.9mmol)を酢酸エチル及び氷水中に懸濁した。トリエチルアミン(1.2ml、8.9mmol)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン/氷水(1/1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を減圧下で乾燥し、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル(30ml)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(2.05g、11.5mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(145mg、0.89mmol)を加え、反応混合物をRTで14時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色の結晶を得た。結晶をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/ジクロロメタン)で精製して、385mg(1.2mmol)の標題化合物をオフホワイトの結晶として得た。MS(ESI):336.2(M+H)+。
5−クロロ−3−メチル−1−(4−ピペリジル)ベンズイミダゾール−2−オン
工程1:
5−クロロ−1−(4−ピペリジル)−2−ベンズイミダゾロン(3g;97%;11.56mmol)を、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.575g;98%;11.56mmol)のTHF(35ml)中溶液に0℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をRTまで温まるにまかせ、希釈したNa2CO3溶液(およそ30ml)を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−(5−クロロ−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.936g)を白色の固体として得た。MS(ESI):352.4(M+H)+。
水素化ナトリウム(55%油中分散物、27mg;0.625mmol)のDMF中懸濁液に、4−(5−クロロ−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg;0.568mmol)のDMF(2ml)中溶液をRTで滴下して加えた。1時間後、ヨウ化メチル(38.9μl;0.625mmol)のDMF(0.5ml)中溶液を滴下して加え、反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。再度、DMF(0.5ml)中のヨウ化メチル(38.9μl;0.625mmol)を加え、反応混合物をRTで3.5時間撹拌した。次に、氷/水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、4−(5−クロロ−3−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):366.0(M+H)+。
4−(5−クロロ−3−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg;0.547mmol)のDCM(2ml)中溶液に、TFA(0.5ml)をRTで加えた。溶液をRTで1.5時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、残留物を1N NaOH溶液とDCMとの間で分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして、標題化合物(129mg)を固体として得た。MS(ESI):266.1(M+H)+。
5−クロロ−3−(2−メチルスルホニルエチル)−1−(4−ピペリジル)ベンズイミダゾール−2−オン
工程1:
4−[5−クロロ−3−(2−メチルスルファニルエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(195mg;0.458mmol、ヨウ化メチルの代わりに2−クロロエチルメチルスルフィドを使用して、4−(5−クロロ−3−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体29、工程2)と同様にして調製した)のMeOH(2.5ml)中溶液を0℃に冷却し、Oxone(422mg;0.687mmol)の水(2ml)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を4時間撹拌し、次に、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、4−[5−クロロ−3−(2−メチルスルホニルエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(203mg)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):458.1(M+H)+。
標題化合物を、4−[5−クロロ−3−(2−メチルスルホニルエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから中間体29と同様にして調製し、白色の泡状物として得た。MS(ESI):358.1(M+H)+。
1−メチル−3−(4−ピペリジル)−4H−キナゾリン−2−オン
工程1:
水素化ナトリウム(55%油中分散物、15mg;0.3mmol)のDMF(0.5ml)中懸濁液に、3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン(CAS 79098-88-7)(100mg、0.3mmol)のDMF(2ml)中溶液を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、次に、ヨウ化メチル(21μl)のDMF(2ml)中溶液を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。更にヨウ化メチル(4μl)を加え、反応混合物を1時間、40℃まで加熱した。氷水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして、3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−1−メチル−4H−キナゾリン−2−オン(104mg)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):336.4(M+H)+。
3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−1−メチル−4H−キナゾリン−2−オン(102mg)のエタノール(12ml)中溶液を、水素雰囲気下、パラジウム(炭素担持10%、10mg)の存在下で2日間維持した。次に、溶液をダイカライト(Dicalit)で濾過し、濾液をエバポレートして、標題化合物(75mg)を帯緑色(greenish)の油状物として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):244.3(M−H)−。
1−(2−メトキシエチル)−3−(4−ピペリジル)−4H−キナゾリン−2−オン
標題化合物を、中間体37と同様にして、3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オンから、工程1におけるヨウ化メチルの代わりに2−ブロモエチルメチルエーテルを使用して調製し、帯緑色の油状物として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):290.3(M+H)+。
7−フルオロ−3−(4−ピペリジル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン
工程1:
4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(4.0g、22mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(4.523g、24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(584mg、4mmol)及びトリエチルアミン(6.024ml、43mmol)のEtOAc(60ml)中混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.971g、26mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をEtOAcでトリチュレートして、N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアミド(4.0g)を薄い黄色の固体として得た。MS(ESI):356.5(M−H)−。
水素化アルミニウムリチウム(5.04g、132.8mmol)のジオキサン(30ml)中懸濁液を加熱して還流させた。次に、N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアミド(5.9g、37.9mmol)のジオキサン(55ml)中溶液を30分間かけて滴下して加え、6時間、加熱還流を続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水(10ml)を慎重に加えた。次に、混合物を50%NaOH水溶液(50ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(200gシリカゲル;DCM/MeOH 97:3〜90:10)で精製して、2−アミノ−N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−4−フルオロ−ベンズアミド(1.75g)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):314.1(M+H)+。
2−アミノ−N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−4−フルオロ−ベンズアミド(1.3g、4.1mmol)のTHF(20ml)中溶液に、1,1’−カルボニル−ジイミダゾールを0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間、次にRTで4時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をEtOAcでトリチュレートして、3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−7−フルオロ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン(1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):338.5(M−H)−。
3−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−7−フルオロ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン(1.36g)のエタノール(12ml)中溶液を、水素雰囲気下、パラジウム(炭素担持10%、136mg)の存在下で一晩維持した。反応混合物をダイカライト(Dicalite)で濾過し、濾液をエバポレートして、標題化合物(1.1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):250.3(M+H)+。
3−(4−ピペリジル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
工程1:
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(CAS 271-34-1)(180mg、1.5mmol)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(607mg、3mmol)のMeOH(5ml)中混合物に水酸化カリウム(342mg、6.1mmol)を加え、混合物を一晩、加熱して還流させた。更に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(155mg)を加え、反応混合物を再度、一晩、加熱して還流させた。反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をMeOHでトリチュレートし、濾過した。濾液をエバポレートし、残っている油状物をカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル;DCM/MeOH 98:2〜90:10)で精製して、4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(350mg)を明橙色の固体として得た。MS(ESI):298.5(M−H)−。
4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(350mg)及びPtO2(40mg、80.5%)のエタノール(8ml)中混合物に、水素圧(4.1bar)を一晩適用した。反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液をエバポレートした。残っている残留物からの160mgを再度エタノール(5ml)中に溶解し、PtO2(40mg、80.5%)を加え、再度水素圧(4.1bar)を一晩適用した。反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液をエバポレートして、4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(138mg)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):300.5(M−H)−。
4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(138mg)のDCM(3ml)中溶液にTFA(350μl)を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。次に、pHが12に調整されるまで1N NaOH溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして、標題化合物(50mg)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):202.3(M+H)+。
5−クロロ−1−(4−ピペリジル)インドリン−2−オン
工程1:
水素化ナトリウム(55%油中分散物、5.454g、125mmol)にDMSO(80ml)を慎重に加え、混合物を100℃までゆっくり加熱した。次に、マロン酸ジエチル(7.915ml、52mmol)のDMSO(10ml)中溶液を加え、添加完了の10分後、2,4−ジクロロニトロベンゼン(10g、52mmol)のDMSO(10ml)中溶液を加えた。混合物を1.5時間、100℃まで加熱し、次に、RTで一晩撹拌し、最後に水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして褐色の油状物を得て、これをクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留に供した。2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)マロン酸ジエチル(15.3g)を純度およそ85%で得て、更なる精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):314.3(M−H)−。
2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)マロン酸ジエチル(工程1からの15.3g、およそ15.3g)のDMSO(150ml)中溶液に、塩化リチウム(4.314g)及び水(960μl)を加え、混合物を4日間、120℃まで加熱した。次に、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートし、残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(200gシリカゲル;ヘプタン/EtOAc 4:1)で精製して、2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)酢酸エチル(6.98g)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI):242.3(M−H)−。
2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)酢酸エチル(6.6g)及びPtO2(1.32g、80.5%)のベンゼン(200ml)中混合物に、水素圧(2.8bar)を3時間適用した。反応混合物をDicaliteで濾過し、濾液をエバポレートして、2−(2−アミノ−5−クロロ−フェニル)酢酸エチル(5.8g)を得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):214.1(M+H)+。
2−(2−アミノ−5−クロロ−フェニル)酢酸エチル(5.6g)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.833g)のDCM(50ml)中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.170g)及びAcOH(4.5ml)を加え、混合物をRTで4日間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートし、残っている残留物をEtOAcでトリチュレートして、4−(5−クロロ−2−オキソ−インドリン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.48g)を白色の固体として得た。MS(ESI):349.2(M−H)−。
4−(5−クロロ−2−オキソ−インドリン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(650mg)のDCM(6.5ml)中溶液に、TFA(1.42ml)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。次に、pHが12に調整されるまで1N NaOH溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして、標題化合物(430mg)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):251.1(M+H)+。
5−(4−ブロモフェニル)−3−(4−ピペリジル)−1H−イミダゾール−2−オン;トリフルオロ酢酸塩
工程1:
2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(30.53g、100mmol)のDCM(50ml)中溶液を、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20g、90mmol)及び酢酸ナトリウム(8.18g、90mmol)のDCM(150ml)中懸濁液に0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。シアン酸ナトリウム(9.73g、140mmol)の水(10ml)中溶液を反応混合物に加え、続いて、氷酢酸(20ml)を添加した。反応混合物を再度RTで16時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、0.5時間撹拌した。有機層を分離して、水、飽和NaHCO3溶液及びクエン酸溶液で順次洗浄し、最後に、再度水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残留物をジエチルエーテル(200ml)と共に撹拌し、濾過した;このようにして得られた固体を再度メタノール(100ml)と共に0.5時間撹拌し、濾過して明黄色の固体を得て、これを強い減圧下で乾燥して、4−[5−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.75g)を得た。MS(ESI):422(M+H)+。
4−[5−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、DCM及びTFA 4:1(3ml/1mmol)の混合物中に0℃で溶解し、混合物を2時間撹拌した。DCMを完全にエバポレートし、残っている残留物をクロロホルム中に溶解し、残留TFAを除去するために再度エバポレートした。この手順によって得られた標題化合物を更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
5−(4−ブロモフェニル)−2−(4−ピペリジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;トリフルオロ酢酸塩
工程1:
エトキシカルボニルイソチオシアナート(11g、83mmol)を、ブロモベンゼン(15.8g、100mmol)のDCM(85ml)中溶液に加えた。無水塩化アルミニウム(22.34g、167mmol)を0℃で反応混合物に少しずつ加えた。次に、反応混合物を同じ温度で4時間撹拌した。氷冷水を1時間かけて慎重に加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 95:5)で精製して、N−(4−ブロモベンゼンカルボチオイル)カルバミン酸エチル(3.3g)を得た。MS(ESI):288(M+H)+。
ヒドラジン水和物(125ml、2.5mol)を、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g、0.125mol)のエタノール(225ml)中溶液に加え、反応混合物をRTで12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(17.7g、0.48mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をDCM中に溶解した。DCM溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18g)を得た。
ジイソプロピルエチルアミン(20.7g、129mmol)を、4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16.43g、76mmol、工程2より)及びN−(4−ブロモベンゼンカルボチオイル)カルバミン酸エチル(20g、70mmol、工程1より)のTHF(440ml)中溶液に加えた。反応混合物を2時間、加熱して還流させ、次に冷まし、生じた沈殿物を濾過した。このようにして得られた白色の固体を乾燥して、4−[3−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14g)を得た。MS(ESI):423(M+H)+。
4−[3−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、中間体42、工程2と同様にして標題化合物に変換し、更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
6−ブロモ−3−(4−ピペリジル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン;塩酸塩
工程1:
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(34.76g、173.5mmol)を、5−ブロモ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(20357-20-4)(36.30g、157mmol)のメタノール(200ml)中溶液に加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(8.95g、236.5mmol)を反応混合物に0℃で少しずつ加え、撹拌を1時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を0℃で加え、メタノールをエバポレートした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 95:5〜90:10)で精製して、4−[(5−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)メチルアミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40g)を得た。MS(ESI):414(M+H)+。
塩化アンモニウム(11.61g、217.05mmol)を、4−[(5−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)メチルアミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30g、72.4mmol)及び亜鉛末(33.13g、506.65mmol)のメタノール(700ml)中懸濁液に加えた。反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液をエバポレートした。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4−[(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)メチルアミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18g)を得た。MS(ESI):384(M+H)+。
カルボニルジイミダゾール(2.63g、16.2mmol)を、4−[(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)メチルアミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.0g、13.0mmol)及びトリエチルアミン(5.48ml、38.9mmol)のアセトニトリル(40ml)中溶液に加え、反応物をRTで2時間撹拌した。もう一部のカルボニルジイミダゾール(1.68g、1.03mmol)を加え、撹拌を更に2時間続けた。溶媒を減圧下でエバポレートした。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 70:30〜60:40)で精製して、4−(6−ブロモ−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.5g)を得た。MS(ESI):410(M+H)+。
4−(6−ブロモ−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、HClガスを飽和させたEtOAc中の溶液中に溶解した。2時間後、全ての揮発性物質を除去して標題化合物を得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
1−(4−ピペリジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン;塩酸塩
工程1:
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31.75g、158.5mmol)のDMF(30ml)中溶液を、4−クロロ−3−ニトロピリジン(CAS 13091-23-1)(25g、157.6mmol)及びトリエチルアミン(25.65ml、189mmol)のDMF(100ml)中溶液に加え、反応混合物をRTで15時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、この混合物を2時間撹拌し、次に、更に2時間静置して沈降させ、濾過した。収集した橙色の固体を水で洗浄し、乾燥して、EtOAcから再結晶化させて、4−[(3−ニトロ−4−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(44g)を得た。
パラジウム(2.5g、炭素担持10%)を、4−[(3−ニトロ−4−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g、77.5mmol)のエタノール(375ml)中溶液に加え、水素圧(50psi)をパールシェイカー(parr shaker)中で16時間適用した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−[(3−アミノ−4−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.45g)を得た。MS(ESI):293(M+H)+。
4−トルエンスルホン酸(0.65g、3.4mmol)を、4−[(3−アミノ−4−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.0g、34.22mmol)及びオルトギ酸トリエチル(10.14g、68mmol)のトルエン(70ml)中溶液に加え、混合物を16時間、加熱して還流させた。溶媒をエバポレートし、残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.5g)を得た。MS(ESI):303(M+H)+。
3−クロロ過安息香酸(7.4g、33mmol、77%)を、4−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、33mmol)のDCM(100ml)中溶液に10℃で加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ;DCM/MeOH 95:5〜70:30)で精製して、4−(5−オキシドイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イウム−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.2g)を得た。MS(ESI):319(M+H)+。
4−(5−オキシドイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イウム−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、31.4mmol)の無水酢酸(100ml)中溶液を18時間、加熱して還流させた。無水酢酸を減圧下でエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ;DCM/MeOH 97:3)で精製して、1−(1−アセチル−4−ピペリジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン(4.8g)を得た。MS(ESI):261(M+H)+。
濃HCl(24ml)を、1−(1−アセチル−4−ピペリジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン(6.0g、18.8mmol)のエタノール(48ml)中溶液に加え、反応混合物を16時間、加熱して還流させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、残っている残留物をエタノールで沈殿させた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(4.5g)を褐色の固体として得た。MS(ESI):219(M+H)+。
3−(4−ピペリジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−オン;塩酸塩
工程1:
2,4−ジクロロ−1−ニトロ−ベンゼン(65g、0.34mol)のDMF中溶液に、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(114g、0.57mol)及びK2CO3(94g、0.68mol)を加え、混合物を48時間、85〜90℃まで加熱した。DMFを減圧下で除去し、残っている残留物に水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(75g)を黄色の粉状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.40 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.96 (brs, 2H), 3.87-3.90 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.95-8.09 (m, 2H)。
4−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60g、0.17mol)、K2CO3(47g、0.34mol)及びピロリジン(265ml)の混合物を加熱して還流させた。反応の完了後、全ての揮発性物質を留去し、残っている物質に水を加えた。生じた固体を濾過し、乾燥して、4−(2−ニトロ−5−ピロリジン−1−イル−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):391(M+H)+。
4−(2−ニトロ−5−ピロリジン−1−イル−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルのエタノール中溶液を、触媒量のトリエチルアミンの存在下、触媒としてパラジウム炭素を使用し、かつ、50psiの水素圧を適用して、12時間、接触水素化に供した。反応混合物をアルゴン下にてCeliteで濾過した。濾液をアルゴンの存在下、減圧下で濃縮して、4−(2−アミノ−5−ピロリジン−1−イル−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを黒色の粘性の塊として得て、これをそのまま次の工程に直ちに使用した。MS(ESI):361(M+H)+。
4−(2−アミノ−5−ピロリジン−1−イル−アニリノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(69g、0.19mol)、トリエチルアミン(80mL、0.58mol)及び1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(62g、0.38mol)のアセトニトリル(600ml)中混合物をRTで4時間撹拌し、次に、30分間、加熱して還流させた。溶媒を除去し、水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残っている残留物を、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(2−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45g)を白色の固体として得た。MS(ESI):387(M+H)+。
4−(2−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g)をHClのジオキサン中溶液(20ml)中に溶解し、混合物をRTで撹拌した。10分後、全ての揮発性物質を除去し、標題化合物(897mg)を紫色の固体として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。MS(ESI):287.1(M+H)+。
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性を、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観測することによって測定する(その発光は、インタクトペプチドでは消光される)。
アッセイ緩衝液:100mMリン酸カリウム pH6.5、EDTA−Na 5mM、Triton X−100 0.001%、DTT 5mM
酵素(全て、1nMで):ヒトの及びマウスのカテプシンS、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL
基質(20μM):Z−Leu−Arg−AMCを使用するカテプシンK以外は、Z−Val−Val−Arg−AMC(共に、Bachemから)
Z=ベンジルオキシカルボニル
AMC=7−アミノ−4−メチル−クマリン
DTT=ジチオスレイトール
最終容量:100μl
励起360nm、発光465nm。
以下の成分を含有するフィルムコート錠を従来の方式で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方式で製造することができる:
注射液は、以下の組成を有することができる:
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
R1は、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、ハロゲン又はアルキルであり;
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、水素又はハロゲンであり;
A1は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、1H−イミダゾリル、1H−[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又は1H−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されたヘテロシクリルであり;
A2は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジヒドロキナゾリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、1H−ピロロピリジン、オキソジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾール−1−イル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、オキソ−1H−イミダゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾリル、オキソ−5H−イミダゾピリジニル又はオキソピペリジニルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ピロリジニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モルホリニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルピペラジニル、ハロフェニル及びカルボキシアルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されたヘテロシクリルである]
で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩又はエステル。 - R1が、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル又はアルキルスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、水素又はクロロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、アルキルチアゾリル、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが、1H−イミダゾリル、1H−[1,2,4]トリアゾリル、オキサゾリル又は1H−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルが、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されたヘテロシクリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、アルキル−1H−イミダゾリル又はジアルキル−1H−イミダゾリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、メチル−1H−イミダゾリル、プロピル−1H−イミダゾリル又はジメチル−1H−イミダゾリルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が、オキソジヒドロキナゾリニル、アルキルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル、(アルキルピロリジニル)オキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は1H−ピロロピリジンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル、(メチルピロリジニル)オキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は1H−ピロロピリジンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物:
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−フェニルメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸 メチルエステル;
1−(2−メトキシ−エチル)−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−エチル−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−フェニルメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
7−フルオロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−6−ピロリジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−メチル−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−ブロモ−3−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−(2−メトキシ−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−ベンジル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
酢酸 2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルエステル;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−6−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド;
3−{1−[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
2−(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−メチル−アセトアミド;
3−{1−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−{1−[1−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
4−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−メチル−3−{1−[2−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(4−ブロモフェニル)−3−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1H−イミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−{1−[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−インドール;
1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
(6−クロロ−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸ナトリウム;
1−メチル−3−{1−[5−フェニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(1−{5−メチル−2−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{1−[3−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[1−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(4−ブロモフェニル)−2−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
1−メチル−3−{1−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
5−クロロ−1−{1−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン;
1−メチル−3−(1−{5−メチル−2−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]ピペリジン−2−オン;
1−{1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−[1−(5−メチル−2−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン;及び
5−(4−ブロモフェニル)−3−[1−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]−4−ピペリジル]−1H−イミダゾール−2−オン。 - 以下から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物:
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−メチル−3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[1,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;
1−{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[5−プロピル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;及び
3−{1−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン。 - 請求項13のプロセスにより製造される場合の、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎の処置或いは予防のための医薬を調製するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎の処置或いは予防において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎の処置或いは予防のための方法であって、有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書中に上述のとおりの発明。
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