JP2017536350A - ナノ粒子放出腸溶性ミクロ粒子の調製 - Google Patents
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Abstract
本発明はナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の調製プロセスに向けられ、ここで当該ナノ粒子はマトリックス及び活性成分を含む。そのようなプロセスによって得られるミクロ粒子は、多様なマルチ微粒子医薬処方物、例えば即時調製剤形（再構成用散剤）として有用である。
Description
本発明はナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の調製プロセスを対象とし、ここで当該ナノ粒子はマトリックス及び活性成分を含む。そのようなプロセスによって得られるミクロ粒子は、多様なマルチ微粒子医薬処方物、例えば即時調製剤形（再構成用散剤）のために用いることができる。
腸溶性ミクロ粒子は酸性媒体（pH3〜5）中では再構成時にその腸溶性の特性を維持するので、カプセルに包まれたナノ粒子を胃内環境（pH、粘液による封じ込め）から保護する。腸内での中和後に、ナノ粒子はミクロ粒子から管腔内に放出され、続いて腸上皮を通過する。ナノ粒子の設計にしたがって、活性成分は放出され局所作用を誘引するか、又は全身作用のために血流に入る。ワクチン免疫を目的とするナノ粒子は免疫担当細胞によって取り込まれ活性成分（例えばペプチド、タンパク質又は核酸）をサイトゾルに放出し、そこで活性成分はプロセッシングされ、対応するエピトープが細胞の表面に提示されて免疫応答を誘引するであろう。
マルチ微粒子医薬処方物は、経口懸濁物として適用されるとき、単一構造（monolithic）剤形を凌ぐいくつかの利点を有する。すなわち、それらは容易に嚥下することができ、したがって幼児又は乳児とともに嚥下障害を罹患する患者（高齢者、化学療法後患者など）への適用に非常に適切である。それらは幽門非依存性胃内横断を有し（前記は個体内及び個体間変動性を減少させ食物の影響を回避する）、さらに、それらは前臨床試験又は動物施療で容易かつ正確な動物への投薬に適切である。
マルチ微粒子医薬処方物は、経口懸濁物として適用されるとき、単一構造（monolithic）剤形を凌ぐいくつかの利点を有する。すなわち、それらは容易に嚥下することができ、したがって幼児又は乳児とともに嚥下障害を罹患する患者（高齢者、化学療法後患者など）への適用に非常に適切である。それらは幽門非依存性胃内横断を有し（前記は個体内及び個体間変動性を減少させ食物の影響を回避する）、さらに、それらは前臨床試験又は動物施療で容易かつ正確な動物への投薬に適切である。
Krishnamachariらは、o/oエマルジョン蒸発法を用いる、腸溶皮被覆ブデソニド充填PLGAミクロ粒子の調製を記載している（Krishnamachari, Y., et al., 2007: Development of pH- and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum and colon; International Journal of Pharmaceutics 338(1-2): 238-247）。そのような方法では、腸溶性ポリマー（Eudragit(登録商標)S-100）を、カプセルに包まれるべきブデソニド充填PLGAミクロ粒子を溶解しない適切な溶媒に溶解し、そのような溶液をブデソニド充填PLGAミクロ粒子と混合し、さらに粘稠な油状液（乳化剤として1%（w/v）のSpan85を含む流動パラフィン）で乳化する。その後の溶媒蒸発工程で溶媒を蒸発させるか、又は当該油中に分散させ、腸溶性ポリマーをナノ粒子周囲に沈殿させる。得られた腸溶性ミクロ粒子をろ過し、さらに別の溶媒（n-ヘキサン）で洗浄し、真空中で乾燥させる。
Krishnamachariが記載した多工程アプローチはいくつかの欠点を有する。第一に、ろ過工程は、不揮発性で非常に粘稠な分散剤（流動パラフィン）及びミクロ粒子の保持のために必要なフィルターの非常に小さなポアサイズのために相当に時間を要する。第二に、洗浄工程は過剰な更なる溶媒（n-ヘキサン）を必要とし、前記はその後で除去しなければならない。第三に、全体のプロセスはスケールアップが困難である。
Krishnamachariが記載した多工程アプローチはいくつかの欠点を有する。第一に、ろ過工程は、不揮発性で非常に粘稠な分散剤（流動パラフィン）及びミクロ粒子の保持のために必要なフィルターの非常に小さなポアサイズのために相当に時間を要する。第二に、洗浄工程は過剰な更なる溶媒（n-ヘキサン）を必要とし、前記はその後で除去しなければならない。第三に、全体のプロセスはスケールアップが困難である。
Nassarらは、噴霧乾燥を用いる腸溶皮被覆ドセタキセル充填PLGAミクロ粒子を記載している（Nassar, T., et al., 2011: High plasma levels and effective lymphatic uptake of docetaxel in an orally available nanotransporter formulation; Cancer Research 71(8): 3018-3028）。そのような方法では、腸溶性ポリマーEudragit(登録商標)L100-55（pH5.5より上で可溶性）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC；pHに関係なく可溶性）が、pH6.5に調整されたリン酸緩衝液に溶解される。そのような溶液が開示されていない量のポリ(ラクチド-コ-グリコリド)ナノカプセル（PLGA-NC）と混合され、入口温度160℃及び出口温度98℃で噴霧乾燥される。当該プロセスによって入手されるPLGA-NCに適用されるコーティングマトリックスの組成は、40%（w/w）Eudragit(登録商標)L100-55、53%（w/w）HPMC及び7%リン酸ナトリウムから成る。
Nassarらが記載したプロセスによって得られるミクロ粒子の腸溶性の特性には疑問の余地がある。第一に、当該コーティングの総質量の53%（w/w）に相当するHPMCは、pH非依存性の可溶性を有する非イオン性ポリマーである。第二に、噴霧乾燥プロセスは出口温度98℃で実施される。噴霧乾燥製品は通常同様な温度で到達するので、これは微粒子処方物、特に活性成分だけでなくNCにもまた損傷を引き起こす可能性がある（なぜならば、PLGAは通常98℃より十分に低いガラス転移温度を有するからである）。第三に、噴霧溶液のpHはNaOHで調整される。Eudragit(登録商標)L100-55はpH5.5より上で溶解し、そのようなポリマーのメタクリル酸基の大半は脱プロトン化され、それによって噴霧乾燥マトリックスではEudragit(登録商標)はもっぱらナトリウム塩として存在する。しかしながら、酸性媒体中で当該乾燥ミクロ粒子が再構成されるとき、メタクリル酸ナトリウム基は初めに当該ポリマーの部分的溶媒和をもたらし、続いて再プロトン化及び脱溶媒和を生じ、したがって懸濁状態の腸溶性ミクロ粒子の膨潤及び粘りを生じる。そのような作用は、噴霧乾燥溶液から残存する緩衝塩によってさらに高められる（前記緩衝塩は腸溶性粒子の内部及び近傍のpH微気候に影響しうる）。実際、走査電子顕微鏡写真によって証拠づけられるように、そのようなプロセスによって得られる粒子は中空又は崩壊し（Nassarらの論文の図2A参照）、それは好ましくない表面対体積比及び腸溶性マトリックスからのナノカプセルの突出をもたらす。図2Bに示されるように、当該粒子はさらに、pH1.2（胃内通過に匹敵するpH）に1時間インキュベーション後に相互につながり、これは多分、上記に記載した過剰な中和による部分的溶媒和及び膨潤の結果であろう。酸性媒体中での粒子の粘りのために、それらは、均質に分散して経口適用のための懸濁物を形成することができないということは大いにありそうなことである（再構成及び経口使用のための腸溶性ミクロ粒子は、腸溶性ポリマーの可溶性閾値より下のpH（例えば約4のpH）を有するわずかに酸性の溶媒中で再分散され、それらの再構成時のミクロ粒子の部分的溶媒和/膨潤を回避するべきである）。乾燥形で（例えばカプセル中の散剤として）胃に直接デリバーされるとき、粒子の膨潤及び粘りは、単一構造剤形に対するマルチ微粒子の記載された利点の部分的又は完全な喪失をもたらすであろう。
記載したように、ナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の作製のために当業界で公知のプロセスはいくつかの欠点を有するか、及び/又は不十分な特性を有する微粒子処方物を生じる。本発明の目的は、そのような欠点を克服するナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子を作製するプロセスを提供することであった。当該作製プロセスは容易に実施でき、迅速でスケールアップが可能であり、さらに水性媒体で容易に分散できるミクロ粒子処方物を生じるはずである。さらにまた、当該ミクロ粒子は酸性媒体（当該ミクロ粒子が胃内通過中に通らなければならない媒体）中でその一体性を維持し、さらにミクロ粒子内に分散されたナノ粒子を約5.5よりも高いpHで、平均粒子サイズを実質的に変化させることなく放出させることができるはずである。
驚くべきことに、そのような基準に合致するプロセスは、腸溶性ミクロ粒子内に含有されるべきナノ粒子が腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物に懸濁され噴霧乾燥されるときに、又はナノ粒子の懸濁物及び腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物が共噴霧乾燥されるときに入手できることが本発明によって見いだされた。したがって、本発明の1つの目的は、ナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の調製プロセスに向けられ、ここで当該ナノ粒子はマトリックス及び活性成分を含み、そのようなプロセスは、（i）腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物中でのナノ粒子の懸濁物を噴霧乾燥する工程、又は（ii）ナノ粒子の懸濁物及び腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を共噴霧乾燥する工程を含む。
驚くべきことに、そのような基準に合致するプロセスは、腸溶性ミクロ粒子内に含有されるべきナノ粒子が腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物に懸濁され噴霧乾燥されるときに、又はナノ粒子の懸濁物及び腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物が共噴霧乾燥されるときに入手できることが本発明によって見いだされた。したがって、本発明の1つの目的は、ナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の調製プロセスに向けられ、ここで当該ナノ粒子はマトリックス及び活性成分を含み、そのようなプロセスは、（i）腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物中でのナノ粒子の懸濁物を噴霧乾燥する工程、又は（ii）ナノ粒子の懸濁物及び腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を共噴霧乾燥する工程を含む。
本明細書で用いられるように、“a”又は“an”は1つ以上を意味するであろう。本明細書で“comprising（含む）”という語と一緒に用いられるとき、“a”又は“an”という語は1つ又は2つ以上を意味する。本明細書で用いられるように、“another（別の、もう1つの）”は少なくとも第二又は第三以上を意味する。さらにまた、文脈によって特段に必要とされなければ、単数用語は複数用語を含み、複数用語は単数用語を含む。
本明細書で用いられるように、“about（約）”は数値を指し、明瞭に指示されるか否かにかかわらず、例えば整数、分数及びパーセンテージを含む。 “約”という用語は、一般的には、当業者が表示の値と等価である（例えば同じ機能又は結果を有する）と考える数値の範囲を指す（例えば表示の値の+/-1〜3%）。いくつかの例では、“約”という用語は、最も近い有意の数字に四捨五入された数値を含むことができる。
本明細書で用いられる“ミクロ粒子”という用語は、1μmを超える平均サイズを有する粒子を指す。ミクロ粒子は規則的な形状（例えば球形）又は不規則な形状を有することができる。ミクロ粒子はナノ粒子及び腸溶性ポリマーから構築される。腸溶性ポリマーは、当該ナノ粒子を包埋し、さらにそれらにマトリックスを提供し、それらの対応する使用のために要求される十分な物理的安定性を有するミクロ粒子を形成する。
本明細書で用いられるように、“about（約）”は数値を指し、明瞭に指示されるか否かにかかわらず、例えば整数、分数及びパーセンテージを含む。 “約”という用語は、一般的には、当業者が表示の値と等価である（例えば同じ機能又は結果を有する）と考える数値の範囲を指す（例えば表示の値の+/-1〜3%）。いくつかの例では、“約”という用語は、最も近い有意の数字に四捨五入された数値を含むことができる。
本明細書で用いられる“ミクロ粒子”という用語は、1μmを超える平均サイズを有する粒子を指す。ミクロ粒子は規則的な形状（例えば球形）又は不規則な形状を有することができる。ミクロ粒子はナノ粒子及び腸溶性ポリマーから構築される。腸溶性ポリマーは、当該ナノ粒子を包埋し、さらにそれらにマトリックスを提供し、それらの対応する使用のために要求される十分な物理的安定性を有するミクロ粒子を形成する。
本明細書で用いられる“腸溶性コーティング”という用語は、一般的には経口医薬に適用される障壁を指し、前記障壁は当該医薬が吸収される消化管系における適正配置を制御する。腸溶性は小腸を指し、したがって腸溶性コーティングは、医薬が小腸に達する前の当該医薬の放出を防止する。本明細書で用いられる“ミクロ粒子”と結合した“腸溶性”という用語は、ミクロ粒子の各々が、当該処方物の小腸到達前のナノ粒子放出を防止するマトリックスから構成されることを指す。腸溶性コーティングは、胃に存在する高酸性pHで安定であるが、低酸性（相対的により塩基性）pHで迅速に崩壊する表面を提示することによって機能する。例えば、腸溶性コーティングは酸性胃液（pH1〜3）では溶解しないが、小腸に存在するより高いpH（pH5.5より上）環境では溶解する。本明細書で用いられる“腸溶性コーティング物質”という用語は、腸溶性コーティングについて記載した特性を有する物質を指す。そのような物質を用いてナノ粒子を包埋し、本発明のミクロ粒子を形成して経口適用後の胃の通過時における崩壊からそれらを保護することができる。
本明細書で用いられる“ナノ粒子”という用語は、1μm未満の平均サイズを有する粒子を指す。ナノ粒子は、好ましくは規則的な形状（例えば球形）を有するが、不規則な形状もまた有しうる。
本明細書で用いられる“マトリックス”という用語は、一般的にはその内部に別の何かを含有する周囲物質を指す。本明細書での目的のために、マトリックスは、その中に他の成分を分散させることができる固体の構造的特性又は構造物を指す。本発明のミクロ粒子では、マトリックスは腸溶性コーティング物質によって供給され、その中にナノ粒子が分散される。
本明細書で用いられる“ナノ粒子”という用語は、1μm未満の平均サイズを有する粒子を指す。ナノ粒子は、好ましくは規則的な形状（例えば球形）を有するが、不規則な形状もまた有しうる。
本明細書で用いられる“マトリックス”という用語は、一般的にはその内部に別の何かを含有する周囲物質を指す。本明細書での目的のために、マトリックスは、その中に他の成分を分散させることができる固体の構造的特性又は構造物を指す。本発明のミクロ粒子では、マトリックスは腸溶性コーティング物質によって供給され、その中にナノ粒子が分散される。
“活性成分”という用語は、生物学的な系に適用されたとき薬理学的又は生物学的作用を提供する任意の成分を意味する。活性成分は、医薬的薬物、ウイルス又はリング起源の生物学的物質でありうる。本発明のプロセスで用いることができる活性成分の例は、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、ブデソニド、メトトレキセート、メサラジン、スルファサラジン、アンホテリシンB、核酸、又は抗原（ペプチド、タンパク質、糖類、又は免疫系によって認識される表面を形成するものであって、組織、生物若しくはウイルスから生成され、抽出され若しくは均質化される他の物質）である。
本明細書で用いられる“コロイド状”という用語は細分化状態を指し、ある媒体に分散された分子又は多分子性粒子が一方向で大雑把に少なくとも1nmから1μmの寸法を有すること、又は与えられた系で不連続性が当該オーダーの距離で見いだされることを暗示する（1972, 31, 605, IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition, 1997）。本明細書で用いられる“コロイド状分散物”という用語は、その中でコロイド状サイズの固体粒子が連続性液相で、好ましくは水相で分散される系を指す。
本明細書で用いられる“懸濁物”という用語は、その中に分散される1つ以上の成分を含む液体を指し、ここで当該成分は当該液体に実質的に溶解されない。この文脈では、当該用語は実質的に、少なくとも約90%、少なくとも95%、少なくとも約98%、少なくとも99%又はそれより多い比率を意味する。いくつかの実施態様では、当該用語は実質的に100%を含む。本発明のプロセスでは、水性溶媒中のナノ粒子の懸濁物が調製される。
本明細書で用いられる“コロイド状”という用語は細分化状態を指し、ある媒体に分散された分子又は多分子性粒子が一方向で大雑把に少なくとも1nmから1μmの寸法を有すること、又は与えられた系で不連続性が当該オーダーの距離で見いだされることを暗示する（1972, 31, 605, IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition, 1997）。本明細書で用いられる“コロイド状分散物”という用語は、その中でコロイド状サイズの固体粒子が連続性液相で、好ましくは水相で分散される系を指す。
本明細書で用いられる“懸濁物”という用語は、その中に分散される1つ以上の成分を含む液体を指し、ここで当該成分は当該液体に実質的に溶解されない。この文脈では、当該用語は実質的に、少なくとも約90%、少なくとも95%、少なくとも約98%、少なくとも99%又はそれより多い比率を意味する。いくつかの実施態様では、当該用語は実質的に100%を含む。本発明のプロセスでは、水性溶媒中のナノ粒子の懸濁物が調製される。
本明細書で用いられる“噴霧乾燥”という用語は、噴霧乾燥器を用いることによって溶液又は懸濁物からミクロンサイズの粒子を含む乾燥散剤を製造する方法を指す。原則として、噴霧乾燥は溶媒抽出プロセスである。得られるべき生成物の構成要素は液体に溶解/分散され、続いて、例えば蠕動ポンプを用いることによって噴霧乾燥器の噴霧装置に供給される。当該液体の霧状化に用いることができる適切な噴霧装置はノズル又は回転ディスクを含む。ノズルを用いるとき圧縮気体の作用により霧状化が生じ、一方、ロータリーディスクを用いる場合には、霧状化は迅速なディスクの回転により生じる。両事例で、霧状化は液体を破壊して小滴を生じ、前記を乾燥チャンバーに送り、そこで溶媒はエーロゾル滴から抽出され、例えば排出チューブを通って溶媒トラップへ出される。
噴霧乾燥によって1から500μmの液滴サイズを生じることができる。溶媒（水又は有機溶媒）が乾燥するとき、ナノ粒子含有液滴は乾燥してミクロンサイズの粒子になり散剤様粒子を形成する。
市販されている多数の噴霧乾燥機を用いて本発明のミクロ粒子を調製できる。例えば、適切な機械はBuchi及びNiroによって製造されている。適切な噴霧乾燥装置の例には、Buchiの研究室スケール噴霧乾燥器、例えばミニスプレードライヤー290若しくはMOBILE MINORTM、又はNiroのファーマスプレードライヤー（Pharma Spray Dryer）、PharmaSD(登録商標)、又はProcept NVの4M8-TriXが含まれる。
典型的な噴霧乾燥機では、乾燥される懸濁物は撹拌槽から霧状化チャンバーへポンプで送られ、霧状化チャンバーで、懸濁物はノズルから微細滴（好ましくは液適の直径は1から20μmの範囲）として加熱空気流中に噴霧され、例えば入り口温度は50℃から150℃の範囲である（生成物の望ましくない酸化の恐れがある場合には空気の代わりに窒素を用いることができる）。加熱空気の温度は、液体を蒸発させミクロ粒子を乾燥させて遊離の浮遊散剤にするために十分でなければならないが、生成物を劣化させるほど高温であってはならない。ミクロ粒子は、サイクロン又はフィルター又はサイクロンとフィルターの結合物に収集することができる。
噴霧乾燥によって1から500μmの液滴サイズを生じることができる。溶媒（水又は有機溶媒）が乾燥するとき、ナノ粒子含有液滴は乾燥してミクロンサイズの粒子になり散剤様粒子を形成する。
市販されている多数の噴霧乾燥機を用いて本発明のミクロ粒子を調製できる。例えば、適切な機械はBuchi及びNiroによって製造されている。適切な噴霧乾燥装置の例には、Buchiの研究室スケール噴霧乾燥器、例えばミニスプレードライヤー290若しくはMOBILE MINORTM、又はNiroのファーマスプレードライヤー（Pharma Spray Dryer）、PharmaSD(登録商標)、又はProcept NVの4M8-TriXが含まれる。
典型的な噴霧乾燥機では、乾燥される懸濁物は撹拌槽から霧状化チャンバーへポンプで送られ、霧状化チャンバーで、懸濁物はノズルから微細滴（好ましくは液適の直径は1から20μmの範囲）として加熱空気流中に噴霧され、例えば入り口温度は50℃から150℃の範囲である（生成物の望ましくない酸化の恐れがある場合には空気の代わりに窒素を用いることができる）。加熱空気の温度は、液体を蒸発させミクロ粒子を乾燥させて遊離の浮遊散剤にするために十分でなければならないが、生成物を劣化させるほど高温であってはならない。ミクロ粒子は、サイクロン又はフィルター又はサイクロンとフィルターの結合物に収集することができる。
本明細書で用いられる“共噴霧乾燥”という用語は、ミクロンサイズの粒子を含む散剤を2つ以上の溶液又は懸濁物から噴霧乾燥装置を用いることによって製造する方法を指す。この方法は、先に大量混合することなく溶液又は懸濁物が別々に霧状化装置に供給されるという点で上記に記載の通常の噴霧乾燥とは異なる。別々の供給は、霧状化装置に入ったその時点又はその後での接触をもたらす。適切な噴霧乾燥装置の例は、フジサキエレクトリックのミクロミストスプレードライヤーであろう。
ミクロ粒子の調製に用いることができる適切な噴霧乾燥技術は周知であり、例えばK. Mastersによって以下に記載されている：Spray-drying Handbook, John Wiley & Sons, New York, 1984。好ましい実施態様では、液体の霧状化はノズルを用いることによって実施される。
本発明のプロセスでは、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物中でのナノ粒子の懸濁物の噴霧乾燥はミクロ粒子を生じ、前記ミクロ粒子でナノ粒子は腸溶性コーティング物質のマトリックスに包埋される。
ミクロ粒子の調製に用いることができる適切な噴霧乾燥技術は周知であり、例えばK. Mastersによって以下に記載されている：Spray-drying Handbook, John Wiley & Sons, New York, 1984。好ましい実施態様では、液体の霧状化はノズルを用いることによって実施される。
本発明のプロセスでは、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物中でのナノ粒子の懸濁物の噴霧乾燥はミクロ粒子を生じ、前記ミクロ粒子でナノ粒子は腸溶性コーティング物質のマトリックスに包埋される。
本発明の好ましい実施態様にしたがえば、当該プロセスは以下の工程を含む：（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；（c）当該ナノ粒子を工程（b）によって調製されたコロイド状分散物と混合し、そのようなコロイド状分散物中での当該ナノ粒子の懸濁物を作製する工程；及び（d）工程（c）によって調製したコロイド状分散物を噴霧乾燥する工程。したがって、本発明はまた以下の工程を含むプロセスを対象とする：
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を工程（b）によって調製されたコロイド状分散物と混合し、そのようなコロイド状分散物中での当該ナノ粒子の懸濁物を作製する工程
（d）工程（c）によって調製されたコロイド状分散物を噴霧乾燥する工程。
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を工程（b）によって調製されたコロイド状分散物と混合し、そのようなコロイド状分散物中での当該ナノ粒子の懸濁物を作製する工程
（d）工程（c）によって調製されたコロイド状分散物を噴霧乾燥する工程。
工程（a）の水性分散物の調製のために、腸溶性コーティング物質は水性溶媒中に分散される。分散は、当業界で公知の適切な技術(例えば撹拌又は音波処理)を用いて促進できる。本明細書で用いられる“水性溶媒”という用語はまた、水、又は少なくとも約50%若しくは50%、少なくとも約60%若しくは60%、少なくとも約70%若しくは70%、又は約75％若しくは75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又はそれより多くの水を含む溶媒の混合物を指す。水性溶媒は、塩、緩衝剤又は水に溶解性の他の溶質を含むことができる。好ましくは、水性溶媒は水である。
工程(b)で、pHは腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHにpH上昇剤を添加することによって調整される。本明細書で用いられる可溶性閾値は、当該物質が溶解し始めるpHを指す。溶解性閾値は腸溶性コーティング物質の特徴であり、通常は個々の物質に対して製造によって与えられる。例えば、腸溶性コーティング物質Eudragit(登録商標)L100-55はpH5.5の可溶性閾値を有すると規定される。工程(b)で水性媒体に分散された腸溶性コーティング物質のpHを可溶性閾値よりわずかに低い閾値へ上昇させるとき、当該腸溶性コーティング物質は脱プロトン化される。分散粒子の表面荷電の増加及びその結果の微粒子間反発力は腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物の形成及び安定化をもたらす。工程（b）によって調製されるコロイド状分散物は、肉眼で見ることができる微粒子の消失及び均質で乳状の白色液体の形成を特徴とする。好ましくは、分散された腸溶性コーティング物質の粒子サイズは1μm以下である。粒子サイズを決定する適切な方法には、静的光散乱法、動的光散乱法及び電子顕微鏡法が含まれる。
工程(b)で、pHは腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHにpH上昇剤を添加することによって調整される。本明細書で用いられる可溶性閾値は、当該物質が溶解し始めるpHを指す。溶解性閾値は腸溶性コーティング物質の特徴であり、通常は個々の物質に対して製造によって与えられる。例えば、腸溶性コーティング物質Eudragit(登録商標)L100-55はpH5.5の可溶性閾値を有すると規定される。工程(b)で水性媒体に分散された腸溶性コーティング物質のpHを可溶性閾値よりわずかに低い閾値へ上昇させるとき、当該腸溶性コーティング物質は脱プロトン化される。分散粒子の表面荷電の増加及びその結果の微粒子間反発力は腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物の形成及び安定化をもたらす。工程（b）によって調製されるコロイド状分散物は、肉眼で見ることができる微粒子の消失及び均質で乳状の白色液体の形成を特徴とする。好ましくは、分散された腸溶性コーティング物質の粒子サイズは1μm以下である。粒子サイズを決定する適切な方法には、静的光散乱法、動的光散乱法及び電子顕微鏡法が含まれる。
本発明のある実施態様では、工程（b）で得られるコロイド状分散物は、5から40%、好ましくは1から30%、より好ましくは12から25%、もっとも好ましくは約15%の中和度（DN）を有する。したがって、本発明はまたあるプロセスに向けられ、前記プロセスは、工程（b）で得られるコロイド状分散物が5から40%、好ましくは1から30%、より好ましくは12から25%、もっとも好ましくは約15%の中和度（DN）を有することを特徴とする。本明細書で用いられる“pH上昇剤”という用語は、腸溶性コーティング物質の水性分散物に添加されたとき、そのような水性分散物のpHを上昇させる薬剤を指す。適切なpH上昇剤は、例えばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム）、アルカリ金属の炭酸塩及び炭酸水素塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム）、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸（例えばリジン又はアルギニン）、トロラミン又はNH3である。好ましくは、上記に記載のプロセスの工程（b）のpH調整に用いられるpH上昇剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩及び炭酸水素塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、又はアンモニアで、より好ましくはアンモニアである。アンモニアが特に好ましい。なぜならば、前記は通常の噴霧乾燥条件下で蒸発し、pH上昇剤から生じる陽イオンは噴霧乾燥後にミクロ粒子中に残存しないからである。
pH上昇剤から生じるアルカリ陽イオンの量の増加は、噴霧乾燥粒子の再分散性に有害な影響を与え、水溶液中での再構成時に溶媒の貫入及び膨潤をもたらすことが見いだされた。したがって、pH上昇剤は、ミクロ粒子中に分散されるナノ粒子に対して可撓性マトリックスを構築し、噴霧乾燥中にナノ粒子を凝集から保護し、さらにその中に分散されるナノ粒子が哺乳動物への経口投与時に胃内環境から保護されるミクロ粒子を形成するために十分であるフィルム形成を許容する可能なかぎり少ない量で添加されることが好ましい。腸溶性コーティング物質に応じて、コロイド状分散物の形成を許容する溶解性閾値よりわずかに低い適切なpH値は、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値より1以下から0.01以下低い範囲のpH値、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値より0.5以下から0.01以下低い範囲のpH値、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値より0.2以下から0.02以下低い範囲のpH値、又は当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値より0.1以下から0.05以下低い範囲のpH値でありうる。
本発明のまた別の好ましい実施態様にしたがえば、当該プロセスは以下の工程を含む：（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；（c）当該ナノ粒子を含む水性懸濁物を調製する工程；及び（d）工程（b）によって調製されたコロイド状分散物を工程（c）によって調製された水性懸濁物と一緒に共噴霧乾燥する工程。したがって、本発明はまた以下の工程を含むプロセスを対象とする：
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を含む水性懸濁物を調製する工程；
（d）工程（b）によって調製されたコロイド状分散物を工程（c）によって調製された水性懸濁物と一緒に共噴霧乾燥する工程。
本発明の好ましい実施態様にしたがえば、当該プロセスで用いられるナノ粒子は、平均サイズ20nmから1000nm、好ましくは100nmから500nm、より好ましくは200nmから300nmを有する。したがって、本発明はまた、当該プロセスで用いられるナノ粒子が、平均サイズ20nmから1000nm、好ましくは100nmから500nm、より好ましくは200nmから300nmを有することを特徴とするプロセスを対象とする。
本明細書で用いられる“平均サイズ”という用語は、水性媒体中で一緒に移動するナノ粒子集団の流体力学平均径（‘z-平均’）を指す。Z-平均は、ISO22412によって‘調和強度平均化粒子径’（harmonic intensity averaged particle diameter）と規定される。種々の技術によって測定されるZ-平均サイズを比較するために、サンプルは、単峰性（すなわちただ1つのピーク）で、形状において球形又はほぼ球形であり、さらに単分散（すなわち分布の幅は非常に狭い）でなければならない。これらの系の平均サイズは、当業者に公知の標準的なプロセスによって測定でき、さらにそれらは例えば実験的部分（下記参照）に記載される。
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を含む水性懸濁物を調製する工程；
（d）工程（b）によって調製されたコロイド状分散物を工程（c）によって調製された水性懸濁物と一緒に共噴霧乾燥する工程。
本発明の好ましい実施態様にしたがえば、当該プロセスで用いられるナノ粒子は、平均サイズ20nmから1000nm、好ましくは100nmから500nm、より好ましくは200nmから300nmを有する。したがって、本発明はまた、当該プロセスで用いられるナノ粒子が、平均サイズ20nmから1000nm、好ましくは100nmから500nm、より好ましくは200nmから300nmを有することを特徴とするプロセスを対象とする。
本明細書で用いられる“平均サイズ”という用語は、水性媒体中で一緒に移動するナノ粒子集団の流体力学平均径（‘z-平均’）を指す。Z-平均は、ISO22412によって‘調和強度平均化粒子径’（harmonic intensity averaged particle diameter）と規定される。種々の技術によって測定されるZ-平均サイズを比較するために、サンプルは、単峰性（すなわちただ1つのピーク）で、形状において球形又はほぼ球形であり、さらに単分散（すなわち分布の幅は非常に狭い）でなければならない。これらの系の平均サイズは、当業者に公知の標準的なプロセスによって測定でき、さらにそれらは例えば実験的部分（下記参照）に記載される。
本発明のプロセスで用いられるナノ粒子に存在するマトリックス物質は、活性成分の分散、溶解又は包埋に適切な任意のマトリックス物質でありうる。本発明のいくつかの実施態様では、ナノ粒子は、生物適合性の非有機微粒子物質（例えばシリカ、表面改変シリカ）、又は生物適合性有機ポリマー、好ましくは生物分解性ポリマーを含む。したがって、本発明はまた、ナノ粒子のマトリックスが、非有機微粒子物質（例えばシリカ、表面改変シリカ）、又は生物適合性ポリマー、好ましくは生物分解性ポリマーであることを特徴とする、本発明のプロセスを対象とする。
本明細書で用いられる“生物適合性”という用語は、体液又は組織との接触中に本質的に細胞傷害性又は免疫原性を展示しないことを指す。“非有機微粒子物質”又は“有機ポリマー”と結合した“生物適合性”という用語は、対象動物の体内で用いられるとき非毒性で化学的に不活性及び実質的に非免疫原性であり、さらに血液中で実質的に不溶性である物質を指す。本明細書で用いられるように、“有機ポリマー”という用語は、オリゴマー、コオリゴマー、ポリマー及びコポリマー、例えばランダム、ブロック、マルチブロック、星型、グラフト、グラジエントコポリマー及び前記の組み合わせを指す。ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定される当該ポリマーの平均分子量は20,000から約500,000の範囲でありうる。生物適合性有機ポリマーは非生物分解性又は生物分解性のどちらかでありうるが、生物分解性が好ましい。
本明細書で用いられる“生物適合性”という用語は、体液又は組織との接触中に本質的に細胞傷害性又は免疫原性を展示しないことを指す。“非有機微粒子物質”又は“有機ポリマー”と結合した“生物適合性”という用語は、対象動物の体内で用いられるとき非毒性で化学的に不活性及び実質的に非免疫原性であり、さらに血液中で実質的に不溶性である物質を指す。本明細書で用いられるように、“有機ポリマー”という用語は、オリゴマー、コオリゴマー、ポリマー及びコポリマー、例えばランダム、ブロック、マルチブロック、星型、グラフト、グラジエントコポリマー及び前記の組み合わせを指す。ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定される当該ポリマーの平均分子量は20,000から約500,000の範囲でありうる。生物適合性有機ポリマーは非生物分解性又は生物分解性のどちらかでありうるが、生物分解性が好ましい。
本明細書で用いられる“生物分解性”という用語は、生物学的因子の作用によって分解されうることを指す。本明細書で用いられる生物分解性ポリマーは、in vivoで分解又は腐食されてより小さな化学物質種を形成するポリマーを指す。分解は、例えば酵素的、化学的及び/又は物理的プロセスによって生じうる。適切な生物分解性ポリマーには例えば以下が含まれる：ポリ(乳酸)（PLA）、ポリ(グリコール酸)（PGA）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（PLGA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリエプシロンカプロラクトン、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、キトサン、ポリエステル、ポリカルボネート、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアセチル、ポリジヒドロピラン、ポリアミド（例えばポリエステルアミド又はポリアミノ酸）、多糖類、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、及びポリエチレングリコールのコポリマー、前記のブレンド及びコポリマー、並びに前記の誘導体、例えばPEG化ポリマー、例えばPEG-PLGA。
本発明の好ましい実施態様では、当該プロセスで用いられるナノ粒子のマトリックスは以下の生物分解性ポリマーである：ポリ(乳酸)（PLA）、ポリ(グリコール酸)（PGA）、ポリカプロラクトン（PCL）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（PLGA）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、キトサン、ポリエステル、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリアミド、多糖類又はポリシアノアクリレート、前記のブレンド又はコポリマー、又は前記の誘導体、例えばPEG化ポリマー、例えばPEG-PLGA。したがって、本発明はまた、生物分解性ポリマーが、ポリ(乳酸)（PLA）、ポリ(グリコール酸)（PGA）、ポリカプロラクトン（PCL）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（PLGA）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、キトサン、ポリエステル、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリアミド、多糖類又はポリシアノアクリレート、前記のブレンド又はコポリマー、又は前記の誘導体、例えばPEG化ポリマー、例えばPEG-PLGAであることを特徴とするプロセスを対象とする。
生物分解性ポリマーとして特に好ましいものはPLGAである。したがって、本発明はさらに、生物分解性ポリマーがPLGAであることを特徴とするプロセスを対象とする。
生物分解性ポリマーとして特に好ましいものはPLGAである。したがって、本発明はさらに、生物分解性ポリマーがPLGAであることを特徴とするプロセスを対象とする。
本発明のプロセスでミクロ粒子を製造するために用いられる目下の腸溶性コーティング物質は、当該プロセスで用いられるナノ粒子を分散又は包埋するために適切である任意の腸溶性コーティング物質でありうる。本発明のプロセスで用いられる好ましい腸溶性コーティング物質は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸又はメタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルのコポリマー、好ましくはメタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーである。したがって、本発明はさらにまた、腸溶性コーティング物質が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸又はメタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルのコポリマー、好ましくはメタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーであることを特徴とするプロセスを対象とする。メタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーは、Eudragit(登録商標)（Evonik Industries AG, Essen, Germany）の商品名で市販されている。
本発明のプロセスで用いることができるメタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルの特に好ましいコポリマーは、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル）（1：1）(例えばEudragit(登録商標)L100)、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル)（1：2）(例えばEudragit(登録商標)S100)、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリル酸エステル)（1：1）(例えばEudragit(登録商標)L100-55)である。したがって、本発明はさらにまた、メタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーが、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル）（1：1）、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル)（1：2）、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリル酸エステル)（1：1）であることを特徴とするプロセスを対象とする。
本発明のプロセスで用いることができるメタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルの特に好ましいコポリマーは、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル）（1：1）(例えばEudragit(登録商標)L100)、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル)（1：2）(例えばEudragit(登録商標)S100)、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリル酸エステル)（1：1）(例えばEudragit(登録商標)L100-55)である。したがって、本発明はさらにまた、メタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーが、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル）（1：1）、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル)（1：2）、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリル酸エステル)（1：1）であることを特徴とするプロセスを対象とする。
本発明のプロセスによって製造されるミクロ粒子は、平均サイズ1μmから200μm、好ましくは10μmから150μm、より好ましくは50μmから150μmを有する。したがって、本発明はまた、ミクロ粒子が、平均サイズ1μmから200μm、好ましくは10μmから150μm、より好ましくは50μmから150μmを有することを特徴とするプロセスを対象とする。
有利には、本発明のプロセスの噴霧乾燥工程のパラメーターは、乾燥生成物の温度は、当該ナノ粒子のガラス転移温度を決して超えない、好ましくは当該ナノ粒子のガラス転移より少なくとも1℃下、より好ましくは少なくとも5℃下であるという当業界で公知である態様で選別及び制御される。生成物温度は、コンピューターによる流体力学モデルによって計算するか(前記は、赤外線により追跡されるデバイスジオメトリー及び液滴乾燥の蒸発プロセスの動力学的試験（例えば単一液滴乾燥試験による）に基づく)、又は乾燥チャンバーの出口の温度から推定される。したがって、本発明はまた、当該乾燥生成物の温度が、当該ナノ粒子のガラス転移温度を決して超えない、好ましくは当該ナノ粒子のガラス転移より少なくとも1℃下、より好ましくは少なくとも5℃下であることを特徴とするプロセスを対象とする。
所望の生成物温度を達成するために選別でき、さらに噴霧乾燥プロセス中に変動させることができるパラメーターは、生成物温度におけるそのようなパラメーターの影響と同様に当業界で周知であり、前記には、例えば溶媒の種類及び/又は組成、出発物質の濃度、注入物質の流速とともに乾燥気体、入り口空気温度及び入り口空気湿度が含まれる。
“ガラス転移温度”という用語は、一般的には、非晶質ポリマーがゴム状の粘稠な非晶質流動体から硬くてガラス状の非晶質個体への遷移する温度を指す。本明細書で用いられるガラス転移温度は、温度を10又は20℃/分の加熱速度で上昇させるとき、種々の走査比色計（DSC）を用いて得られるガラス転移温度中点を指す。
実施例は本発明を前記に対し何ら制限を加えることなく説明する。
有利には、本発明のプロセスの噴霧乾燥工程のパラメーターは、乾燥生成物の温度は、当該ナノ粒子のガラス転移温度を決して超えない、好ましくは当該ナノ粒子のガラス転移より少なくとも1℃下、より好ましくは少なくとも5℃下であるという当業界で公知である態様で選別及び制御される。生成物温度は、コンピューターによる流体力学モデルによって計算するか(前記は、赤外線により追跡されるデバイスジオメトリー及び液滴乾燥の蒸発プロセスの動力学的試験（例えば単一液滴乾燥試験による）に基づく)、又は乾燥チャンバーの出口の温度から推定される。したがって、本発明はまた、当該乾燥生成物の温度が、当該ナノ粒子のガラス転移温度を決して超えない、好ましくは当該ナノ粒子のガラス転移より少なくとも1℃下、より好ましくは少なくとも5℃下であることを特徴とするプロセスを対象とする。
所望の生成物温度を達成するために選別でき、さらに噴霧乾燥プロセス中に変動させることができるパラメーターは、生成物温度におけるそのようなパラメーターの影響と同様に当業界で周知であり、前記には、例えば溶媒の種類及び/又は組成、出発物質の濃度、注入物質の流速とともに乾燥気体、入り口空気温度及び入り口空気湿度が含まれる。
“ガラス転移温度”という用語は、一般的には、非晶質ポリマーがゴム状の粘稠な非晶質流動体から硬くてガラス状の非晶質個体への遷移する温度を指す。本明細書で用いられるガラス転移温度は、温度を10又は20℃/分の加熱速度で上昇させるとき、種々の走査比色計（DSC）を用いて得られるガラス転移温度中点を指す。
実施例は本発明を前記に対し何ら制限を加えることなく説明する。
ナノ粒子の粒子サイズ分析
粒子サイズの測定は、動的光散乱法（DLS）を適用するゼータサイザーナノZS（Zetasizer Nano ZS（Malvern Instruments））を用いて実施した。累積分析を用いて、z-平均（調和強度平均化粒子径；z-av）及び多分散指数（粒子サイズ分布幅の推定量）を、粘度0.8872mPas（25℃）及び屈折率1.330を用いISO13321及びISO22412にしたがって計算した。各サンプルは25℃に120秒以内平衡化し、分析はトリプリケートで実施した。
ミクロ粒子の調製に用いられるナノ粒子
蛍光オボアルブミン充填PLGA（Resomer(登録商標) RG 503 H, Evonik）ナノ粒子をモデルナノ粒子（PLGA-NP）として用いた。前記は、安定化剤としてポリビニルアルコール及び蛍光染料としてクマリン6を用い改変二重エマルジョン溶媒蒸発方法（Blanco, M.D., et al., 1997: Development and characterization of protein-loaded poly(lactide-co-glycolide) nanospheres; Eur J Pharm Biopharm 43(3): 287-294）によって調製された。ある実施態様では、改変PEG-PLGAを用い、上記に記載の方法にしたがってナノ粒子を調製した（mod.PEG-PLAG-NP）。種々のバッチの平均粒子サイズは150〜300nmであった。
キトサンナノ粒子はイオンゲル化方法（Grenha, A., 2012: Chitosan nanoparticles: a survey of preparation methods; Journal of drug targeting 20(4): 291-300）によって調製される。キトサン（Chitoscience, Heppe Medical Chitosan）を酸性酸溶液に溶解し、例えばカルボキシメチルセルロース溶液によって複合化される。カルボキシメチルセルロースは、例えばTylose C30（Hoechst）を精製水に溶解することによって調製され、さらにキトサン相に磁気撹拌装置上で撹拌しながらゆっくりと添加される。
シリカナノ粒子は、EP 0216278 B1に記載されたように水性アルコールアンモニア媒体中でのテトラアルコキシシランの加水分解によって調製される。最初に、一次粒子のゾルを作製し、続いて反応の程度に応じて制御された態様でテトラアルコキシシランを持続的に測り入れることによって、得られたSiO2粒子を所望の粒子サイズにする。例えば、25nmのサイズを有する50gのSiO2粒子を生成するために、溶解剤として1.2LのEOH、860mLの脱イオン水、167mLのテトラエチルオルトシリケート、及び28.5mLのアンモニア水溶液（25%）が必要である。
粒子サイズの測定は、動的光散乱法（DLS）を適用するゼータサイザーナノZS（Zetasizer Nano ZS（Malvern Instruments））を用いて実施した。累積分析を用いて、z-平均（調和強度平均化粒子径；z-av）及び多分散指数（粒子サイズ分布幅の推定量）を、粘度0.8872mPas（25℃）及び屈折率1.330を用いISO13321及びISO22412にしたがって計算した。各サンプルは25℃に120秒以内平衡化し、分析はトリプリケートで実施した。
ミクロ粒子の調製に用いられるナノ粒子
蛍光オボアルブミン充填PLGA（Resomer(登録商標) RG 503 H, Evonik）ナノ粒子をモデルナノ粒子（PLGA-NP）として用いた。前記は、安定化剤としてポリビニルアルコール及び蛍光染料としてクマリン6を用い改変二重エマルジョン溶媒蒸発方法（Blanco, M.D., et al., 1997: Development and characterization of protein-loaded poly(lactide-co-glycolide) nanospheres; Eur J Pharm Biopharm 43(3): 287-294）によって調製された。ある実施態様では、改変PEG-PLGAを用い、上記に記載の方法にしたがってナノ粒子を調製した（mod.PEG-PLAG-NP）。種々のバッチの平均粒子サイズは150〜300nmであった。
キトサンナノ粒子はイオンゲル化方法（Grenha, A., 2012: Chitosan nanoparticles: a survey of preparation methods; Journal of drug targeting 20(4): 291-300）によって調製される。キトサン（Chitoscience, Heppe Medical Chitosan）を酸性酸溶液に溶解し、例えばカルボキシメチルセルロース溶液によって複合化される。カルボキシメチルセルロースは、例えばTylose C30（Hoechst）を精製水に溶解することによって調製され、さらにキトサン相に磁気撹拌装置上で撹拌しながらゆっくりと添加される。
シリカナノ粒子は、EP 0216278 B1に記載されたように水性アルコールアンモニア媒体中でのテトラアルコキシシランの加水分解によって調製される。最初に、一次粒子のゾルを作製し、続いて反応の程度に応じて制御された態様でテトラアルコキシシランを持続的に測り入れることによって、得られたSiO2粒子を所望の粒子サイズにする。例えば、25nmのサイズを有する50gのSiO2粒子を生成するために、溶解剤として1.2LのEOH、860mLの脱イオン水、167mLのテトラエチルオルトシリケート、及び28.5mLのアンモニア水溶液（25%）が必要である。
腸溶性コーティング物質
腸溶性ポリマー（例えばメタクリル酸コポリマー、例えばEudragit(登録商標)）を有機溶液（例えばアルコール、アセトン）として噴霧し、乾燥時にしっかりしたフィルムとすることができる。溶液のポリマー分子はフィルム形成のために自由にかつ理想的に再編成できるが、噴霧乾燥で溶媒を使用する有益性は、環境的制限及び関連する装置の経費のために減退する。さらにまた、予備研究は、この方法が意図する目的には適切でないことを示した。アルコールは対応するポリマーナノ粒子（例えばPLGA）に対し非溶剤であるが、エタノール中でのPLGAナノ粒子とEudragit(登録商標)の溶液との混合は沈殿をもたらす。
良好なフィルムはEudragit(登録商標)の水溶液からも生じうるが、高い粘度はノズル噴霧には有害である。さらにまた、フィルムは広範囲に中和されたメタクリル酸基を有するポリマーから生成される。遊離酸とは対照的に、Eudragit(登録商標)塩は精製された緩衝剤を含まない水に自由に溶解する。Eudragit(登録商標)塩から生成された粒子を酸性媒体に分散させるとき、それらは直ちに膨潤を開始し、当該媒体によるメタクリレート基のプロトン化がこの溶解プロセスを停止させる前に粘着性のゲル様の塊を形成する。
有機溶媒を用いないプロセッシングは、メタクリレート基の部分的な脱プロトン化によって静電気的に安定化される、Eudragit(登録商標)の水性分散物を用いることによって可能である。コーティングの乾燥に際して、Eudragit(登録商標)粒子は最終的に毛管力によって一緒にまとめられるが、粒子の合体は閉鎖フィルムの形成に必要である。したがって、懸濁物の噴霧のために可塑剤は常に添加される。しかしながら、可塑剤はまた、PLGA-NPのガラス転移温度を低下させることによって、プロセッシング及び生成物の貯蔵中にカプセルに包まれたナノ粒子の合体を促進する可能性がある（Kranz, H., et al., 2000: Physicomechanical properties of biodegradable poly(D,L-lactide) and poly(D,L-lactide-co-glycolide) films in the dry and wet states; Journal of Pharmaceutical Sciences 89(12): 2899-2605）。したがって、可塑剤を含まない処方が好ましい。
可塑剤の添加は、水性溶媒に分散された腸溶性ポリマーが、以下に示すように、腸溶性ポリマーの水性分散物がそのコロイド状分散物に変換される程度まで部分的に中和されるとき回避できることが見出された。
腸溶性ポリマー（例えばメタクリル酸コポリマー、例えばEudragit(登録商標)）を有機溶液（例えばアルコール、アセトン）として噴霧し、乾燥時にしっかりしたフィルムとすることができる。溶液のポリマー分子はフィルム形成のために自由にかつ理想的に再編成できるが、噴霧乾燥で溶媒を使用する有益性は、環境的制限及び関連する装置の経費のために減退する。さらにまた、予備研究は、この方法が意図する目的には適切でないことを示した。アルコールは対応するポリマーナノ粒子（例えばPLGA）に対し非溶剤であるが、エタノール中でのPLGAナノ粒子とEudragit(登録商標)の溶液との混合は沈殿をもたらす。
良好なフィルムはEudragit(登録商標)の水溶液からも生じうるが、高い粘度はノズル噴霧には有害である。さらにまた、フィルムは広範囲に中和されたメタクリル酸基を有するポリマーから生成される。遊離酸とは対照的に、Eudragit(登録商標)塩は精製された緩衝剤を含まない水に自由に溶解する。Eudragit(登録商標)塩から生成された粒子を酸性媒体に分散させるとき、それらは直ちに膨潤を開始し、当該媒体によるメタクリレート基のプロトン化がこの溶解プロセスを停止させる前に粘着性のゲル様の塊を形成する。
有機溶媒を用いないプロセッシングは、メタクリレート基の部分的な脱プロトン化によって静電気的に安定化される、Eudragit(登録商標)の水性分散物を用いることによって可能である。コーティングの乾燥に際して、Eudragit(登録商標)粒子は最終的に毛管力によって一緒にまとめられるが、粒子の合体は閉鎖フィルムの形成に必要である。したがって、懸濁物の噴霧のために可塑剤は常に添加される。しかしながら、可塑剤はまた、PLGA-NPのガラス転移温度を低下させることによって、プロセッシング及び生成物の貯蔵中にカプセルに包まれたナノ粒子の合体を促進する可能性がある（Kranz, H., et al., 2000: Physicomechanical properties of biodegradable poly(D,L-lactide) and poly(D,L-lactide-co-glycolide) films in the dry and wet states; Journal of Pharmaceutical Sciences 89(12): 2899-2605）。したがって、可塑剤を含まない処方が好ましい。
可塑剤の添加は、水性溶媒に分散された腸溶性ポリマーが、以下に示すように、腸溶性ポリマーの水性分散物がそのコロイド状分散物に変換される程度まで部分的に中和されるとき回避できることが見出された。
腸溶性ポリマーとしてEudragit(登録商標)Lを用いて、種々の中和度（DN）を有する水性噴霧分散物を試験した。本明細書で用いられる“中和度”又は“DN”は、溶液に存在するポリマーのカルボン酸基の合計に対する添加NH3のモル比を指す。
DNが6%又は15%の部分的中和Eudragit(登録商標)分散物、DNが70%の粘稠Eudragit(登録商標)溶液を、Eudragit(登録商標)を精製水に懸濁し適量の1Mアンモニア溶液を撹拌しながら滴下して添加し100mg/mLの濃度のEudragit(登録商標)を得ることによって調製した。
中和度が6%のEudragit(登録商標)Lの分散物を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を20mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、0.85mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、目に見える粒子又は塊が存在しない10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの均質な乳状白色分散物を得る。分散物のpHは5.56であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より下である。
中和度が15%のEudragit(登録商標)Lの分散物を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を20mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、2.11mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、目に見える粒子又は塊が存在しない10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの均質な乳状白色分散物を得る。分散物のpHは5.88であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より下である。
中和度が70%のEudragit(登録商標)Lの溶液を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を10mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、9.85mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの清澄で粘稠な溶液を得る。分散物のpHは6.09であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より上である。特定のDNのために必要な塩基の量を当該腸溶性コーティング物質の酸性値から計算することによって（通常KOHのmg/ポリマーなどとして提供される）、さらに別の腸溶性コーティング物質の分散物を同様な態様で調製する。
DNが6%又は15%の部分的中和Eudragit(登録商標)分散物、DNが70%の粘稠Eudragit(登録商標)溶液を、Eudragit(登録商標)を精製水に懸濁し適量の1Mアンモニア溶液を撹拌しながら滴下して添加し100mg/mLの濃度のEudragit(登録商標)を得ることによって調製した。
中和度が6%のEudragit(登録商標)Lの分散物を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を20mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、0.85mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、目に見える粒子又は塊が存在しない10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの均質な乳状白色分散物を得る。分散物のpHは5.56であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より下である。
中和度が15%のEudragit(登録商標)Lの分散物を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を20mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、2.11mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、目に見える粒子又は塊が存在しない10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの均質な乳状白色分散物を得る。分散物のpHは5.88であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より下である。
中和度が70%のEudragit(登録商標)Lの溶液を調製するために、2.5gのEudragit(登録商標)L100を10mLの精製水に磁気撹拌によって分散させる。5分間の撹拌後、9.85mLの1Nアンモニア溶液をシリンジポンプにより滴下して10分間かけて添加する。分散物を精製水で25.0gに希釈し、さらに60分撹拌して、10%（w/w）のEudragit(登録商標)Lの清澄で粘稠な溶液を得る。分散物のpHは6.09であり、したがってEudragit(登録商標)Lの溶解性閾値（pH6.0）より上である。特定のDNのために必要な塩基の量を当該腸溶性コーティング物質の酸性値から計算することによって（通常KOHのmg/ポリマーなどとして提供される）、さらに別の腸溶性コーティング物質の分散物を同様な態様で調製する。
ミクロ粒子の調製（一般的記載）
噴霧フィードは、PLGAナノ粒子懸濁物を部分的中和Eudragit(登録商標)分散物と混合して55〜80mg/g噴霧フィードの総固体含有量を得ることによって調製された。スクリーニングの目的のためには、200mgの乾燥物と等価の体積を研究室スケールの噴霧乾燥器（4M8-TriX, ProCepT, Zelzate, Belgium）により乾燥させた。供給速度6mL/分、20L/分の霧状化惹起気体流を生じる0.4mmの二液ノズル、80+/-2℃の入口温度、400L/分の乾燥化気流、150L/分の冷却化気流、及び32〜38℃の出口温度を用いた。PLGAは比較的低いガラス転移温度を有するので（RG 503Hについては44〜48℃）、ナノ粒子の変型又は凝集を回避するために低い出口温度が好ましい。実験は、20〜22℃の周囲温度及び51〜60%の相対湿度で実施した。ミクロ粒子は表1に示す最終組成を有する。
噴霧フィードは、PLGAナノ粒子懸濁物を部分的中和Eudragit(登録商標)分散物と混合して55〜80mg/g噴霧フィードの総固体含有量を得ることによって調製された。スクリーニングの目的のためには、200mgの乾燥物と等価の体積を研究室スケールの噴霧乾燥器（4M8-TriX, ProCepT, Zelzate, Belgium）により乾燥させた。供給速度6mL/分、20L/分の霧状化惹起気体流を生じる0.4mmの二液ノズル、80+/-2℃の入口温度、400L/分の乾燥化気流、150L/分の冷却化気流、及び32〜38℃の出口温度を用いた。PLGAは比較的低いガラス転移温度を有するので（RG 503Hについては44〜48℃）、ナノ粒子の変型又は凝集を回避するために低い出口温度が好ましい。実験は、20〜22℃の周囲温度及び51〜60%の相対湿度で実施した。ミクロ粒子は表1に示す最終組成を有する。
表2に示されるさらに別の組成を有するミクロ粒子が同じように調製される。
また別に、共噴霧乾燥によってミクロ粒子を調製できる。このプロセスのために、PLGAナノ粒子懸濁物及び部分的中和Eudragit(登録商標)分散物を別々に霧状化装置に供給し、上記に記載した適切な条件下で噴霧乾燥させる。
処方物は、手動振盪、ボルテックス攪拌及び浴中音波処理によって酸性媒体中で均質な懸濁物を生じるフィージビリティについて評価された。プロセッシング前及びリン酸緩衝食塩水（pH6.8）に放出された後のナノ粒子のサイズを、動的光散乱法によって決定し起こりうる凝集を確認した（表3）。
処方物は、手動振盪、ボルテックス攪拌及び浴中音波処理によって酸性媒体中で均質な懸濁物を生じるフィージビリティについて評価された。プロセッシング前及びリン酸緩衝食塩水（pH6.8）に放出された後のナノ粒子のサイズを、動的光散乱法によって決定し起こりうる凝集を確認した（表3）。
表3に示すように、DN6%の処方物は凝集ナノ粒子を放出しただけであるが、DN70%で調整された腸溶性ミクロ粒子は酸性媒体中でゲル化及び塊状化を経た。DNが15%でナノ粒子含有量が10%（m/m）の処方物は、未処理NPと同様なサイズ分布でNPをpH6.8で放出する（表3）。このことは、提唱方法はカプセルに包まれたNPの好ましい標的生成物プロフィールを変化させないことを示している。さらにまた、これら処方物は0.1MのHClで均質に分散され、したがって投与前に酸性媒体中で再構成される即時調製剤形として適切である。
走査電子顕微鏡写真は、個々のEudragit(登録商標)粒子間の黒い間隙によって示されるように、DN6%は閉鎖フィルムを生じないことを示している（図1A）。驚くべきことに、DNを15%に上昇させることによって粒子が完全に架橋され、フィルムの閉鎖及び保護のために優良なマトリックス並びにカプセルに包まれたPLGAナノ粒子の一定の間隔をおいた配置を示唆している（図1B）。Eudragit(登録商標)の水溶液（DN70%）から調製された腸溶性粒子は、フィルム形成から滑らかな表面を提示している（図1C：しわは、電子ビーム下で粒子が収縮することによって生じた測定の人工産物である）。
ある実施態様では、腸溶性ミクロ粒子は、改変PEG-PLAG-NP及びDN30%のEudragit(登録商標)L100から調製された。この処方物は上記に記載の特徴を有した。ミクロ粒子は0.1MのHCl中で均質に再構成できたが、一方、PEG-PLGS-NPはpH6.8で平均粒子サイズの許容可能な増加を示して放出され、粒子サイズ分布の拡大はほんのわずかであった（表4）。
走査電子顕微鏡写真は、個々のEudragit(登録商標)粒子間の黒い間隙によって示されるように、DN6%は閉鎖フィルムを生じないことを示している（図1A）。驚くべきことに、DNを15%に上昇させることによって粒子が完全に架橋され、フィルムの閉鎖及び保護のために優良なマトリックス並びにカプセルに包まれたPLGAナノ粒子の一定の間隔をおいた配置を示唆している（図1B）。Eudragit(登録商標)の水溶液（DN70%）から調製された腸溶性粒子は、フィルム形成から滑らかな表面を提示している（図1C：しわは、電子ビーム下で粒子が収縮することによって生じた測定の人工産物である）。
ある実施態様では、腸溶性ミクロ粒子は、改変PEG-PLAG-NP及びDN30%のEudragit(登録商標)L100から調製された。この処方物は上記に記載の特徴を有した。ミクロ粒子は0.1MのHCl中で均質に再構成できたが、一方、PEG-PLGS-NPはpH6.8で平均粒子サイズの許容可能な増加を示して放出され、粒子サイズ分布の拡大はほんのわずかであった（表4）。
腸溶性ミクロ粒子のNP放出
処方物の腸溶性特性を調べるために、20mgの腸溶性ミクロ粒子を10mLのHCl（0.1N）に均質に分散させた。NaOHの添加によりpHを徐々に高めながら、平均粒子サイズを動的光散乱法によって測定した。予想したように、粒子サイズはpH6より上で劇的に低下し、腸溶性ミクロ粒子の分解及びPLGAナノ粒子の放出を示した（pH滴定に対するDN15%調製ナノ粒子放出腸溶性ミクロ粒子における粒子サイズを示す図2を参照されたい）。
処方物の腸溶性特性を調べるために、20mgの腸溶性ミクロ粒子を10mLのHCl（0.1N）に均質に分散させた。NaOHの添加によりpHを徐々に高めながら、平均粒子サイズを動的光散乱法によって測定した。予想したように、粒子サイズはpH6より上で劇的に低下し、腸溶性ミクロ粒子の分解及びPLGAナノ粒子の放出を示した（pH滴定に対するDN15%調製ナノ粒子放出腸溶性ミクロ粒子における粒子サイズを示す図2を参照されたい）。
Claims (13)
- ナノ粒子を含む腸溶性ミクロ粒子の調製プロセスであって、
当該ナノ粒子がマトリックス及び活性物質を含み、
（i）腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物中でのナノ粒子の懸濁物を噴霧乾燥する工程、又は
（ii）ナノ粒子の懸濁物及び腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を共噴霧乾燥する工程を含む、前記プロセス。 - 当該工程が以下を含む、請求項1に記載のプロセス：
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を工程（b）によって調製されたコロイド状分散物と混合し、コロイド状分散物中での当該ナノ粒子の懸濁物を作製する工程；
（d）工程（c）によって調製されたコロイド状分散物を噴霧乾燥する工程。 - 当該工程が以下を含む、請求項1に記載のプロセス：
（a）腸溶性コーティング物質を含む水性分散物を調製する工程；
（b）工程（a）によって調製された水性分散物のpHを、当該腸溶性コーティング物質の可溶性閾値よりわずかに低いpHに調整し、腸溶性コーティング物質のコロイド状分散物を作製する工程；
（c）当該ナノ粒子を含む水性懸濁物を調製する工程；
（d）工程（b）によって調製されたコロイド状分散物を工程（c）によって調製された水性懸濁物と一緒に共噴霧乾燥する工程。 - 工程（b）で得られるコロイド状分散物が5から40%、好ましくは1から30%、より好ましくは12から25%、もっとも好ましくは約15%の中和度（DN）を有することを特徴とする、請求項2又は3に記載のプロセス。
- 当該pHが、pH上昇剤で、好ましくはNaOH、KOH、アルカリ金属の炭酸塩若しくは炭酸水素塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、又はNH3で、より好ましくはNH3で調整されることを特徴とする、請求項2又は3に記載のプロセス。
- 当該プロセスで用いられるナノ粒子が、平均サイズ20nmから1000nm、好ましくは100nmから500nm、より好ましくは200nmから300nmを有することを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 当該ナノ粒子のマトリックスが、生物適合性の非有機性粒子物質（例えばシリカ、表面改変シリカ）又は生物適合性の有機性ポリマー、好ましくは生物分解性ポリマーであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 当該生物分解性ポリマーが、ポリ(乳酸)（PLA）、ポリ(グリコール酸)（PGA）、ポリカプロラクトン（PCL）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（PLGA）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、キトサン、ポリエステル、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリアミド、多糖類、又はポリシアノアクリレート、これらのブレンド若しくはコポリマー、又はこれらの誘導体、例えばPEG化ポリマー、例えばPEG-PLGAであることを特徴とする、請求項7に記載のプロセス。
- 当該生物分解性ポリマーがPLGAであることを特徴とする、請求項8に記載のプロセス。
- 当該腸溶性コーティング物質が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸又はメタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルとのコポリマー、特にメタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルとのコポリマーであることを特徴とする、請求項1から9のいずれか1項に記載のプロセス。
- 当該メタクリル酸とメタクリル酸エステル又はアクリル酸エステルのコポリマーが、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル）（1：1）、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリル酸エステル)（1：2）、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリル酸エステル)（1：1）であることを特徴とする、請求項10に記載のプロセス。
- 当該ミクロ粒子が、平均サイズ1μmから200μm、好ましくは10μmから150μm、より好ましくは50μmから150μmを有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか1項に記載のプロセス。
- 当該噴霧乾燥プロセス中の製造温度が当該ナノ粒子のガラス転移温度より低いことを特徴とする、請求項1から11のいずれか1項に記載のプロセス。
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| CANCER RESEARCH, vol. 71, no. 8, JPN6019027959, 2011, pages 3018 - 3028, ISSN: 0004079769 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021520295A (ja) * | 2018-04-06 | 2021-08-19 | キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ | メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法 |
| JP7244536B2 (ja) | 2018-04-06 | 2023-03-22 | キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ | メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法 |
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