JP2017535562A - 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法 - Google Patents

抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2017535562A
JP2017535562A JP2017527241A JP2017527241A JP2017535562A JP 2017535562 A JP2017535562 A JP 2017535562A JP 2017527241 A JP2017527241 A JP 2017527241A JP 2017527241 A JP2017527241 A JP 2017527241A JP 2017535562 A JP2017535562 A JP 2017535562A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
piperidin
triazin
morpholino
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017527241A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6695875B2 (ja
Inventor
タヌシャ・タティコンダ
スレシュ・クマール
ウメド・シン
プリヤ・マハジャン
ギリシュ・マハジャン
アミット・ナルゴトラ
ファヤズ・マリク
ディリプ・マニクラオ・モンデ
ラム・アスレイ・ヴィシュワカルマ
パルヴィンダール・パル・シン
Original Assignee
カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ filed Critical カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ
Publication of JP2017535562A publication Critical patent/JP2017535562A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6695875B2 publication Critical patent/JP6695875B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式Ｉのへテロ環化合物及びその製造方法を記述する。本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害し、抗ガン剤として使用することができる式Ｉの化合物について記述する。

Description

本発明は、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を阻害する、一般式１のヘテロ環化合物を含む新規な1,3,5-置換トリアジンに関する。本発明はまたそれらの製造方法及びがん治療のための薬剤又は医薬としてのそれらの使用に関する。
細胞レベルにおいて、ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達は、多くの重要な過程、例えば、細胞周期進行、細胞の増殖、生存、及び細胞遊走、細胞内小胞輸送に関与している。PI3Kは、構造及び基質特異性にしたがって３つのサブファミリー、すなわち、クラスI、クラスII、及びクラスIIIに分類することができる脂質キナーゼのファミリーを表している（Liuら, Nature review drug discovery, 2009, 8, 627; Courtenyら, J Clin Oncol, 2010, 28, 1075)。クラスI PI3Kは、脂質キナーゼのなかでも最も広範囲にわたって研究されており、ヘテロ二量体タンパク質であって、それぞれ、より小さな制御ドメインと、より大きな110 kDaの触媒ドメインを含み、p110α、p110β、p110γ、及びp110δとして区別される４つのアイソフォームを生じさせる（Walkerら, Mol. Cell 2000, 6, 909)。さらに、PI3Kシグナル伝達を弱めることができるアイソフォーム選択的阻害剤は、ガン、炎症（Barberら, Nat. Med. 2005, 11, 933）、心血管系疾患、及び自己免疫疾患の治療に顕著な治療有効性を有するはずである。ガンにおいて、証拠は、クラス1AのPI3Kキナーゼp110αの阻害が標的に対して最も適切であると思われることを示唆しており、なぜなら多くのガンにおいて、p110αアイソフォームが増幅され、活性化されているからである（Stephensら, Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357）。
ここ１０年で、多くの小さな分子がPI3Kアイソフォーム阻害剤として発見されており、治療薬としての新しい機会を提示している。それら小分子のうちいくつかは、現在、様々なタイプのガンに対する第I相又は第II相臨床試験のいずれかにある。例には、Novartis社によって開発されたNVP-BEZ235（Garcia-Echeverriaら, WO2006/ 122806A2）、Novartis社によって開発されたNVP-BGT226（Kwangら, Clin cancer res. 2011, 17(22), 7114）、Exelixis社によって開発されたXL-147、XL-765（P. Wuら, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5540）、Genentech社によって開発されたGDC0941（Adrianら, J. Med. Chem. 2008, 51, 5522）、Pfizer社によって開発されたPKI-587（Mallonら, Clin cancer res. 2011, 17(10), 3194）、GSK社によって開発されたGSK1059615（Steven D. Knightら, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 39）、Zenyaku kogyo社によって開発されたZSTK474（Yaguchiら, J. Natl. Cancer inst. 2006, 98, 545; Kongら, Cancer sci. 2007, 98, 1439; Gordonら, J. Med. Chem. 2011, 54, 7105-7126; Gordonら, WO2010/ 110686A1 ; Vladimirら, WO2011/ 135520A1; Gordonら, WO2010/ 110685A2 ; Venkatesanら, WO2009/ 143317A1）が含まれる。多くのPI3K阻害剤が臨床前の及び様々な臨床試験にあるにもかかわらず、なお、ガンの治療のための新しいPI3K阻害剤の発見に対する必要性がある。
国際公開第２００６／１２２８０６号 国際公開第２０１０／１１０６８６号 国際公開第２０１１／１３５５２０号 国際公開第２０１０／１１０６８５号 国際公開第２００９／１４３３１７号
Liuら, Nature review drug discovery, 2009, 8, 627 Courtenyら, J Clin Oncol, 2010, 28, 1075 Walkerら, Mol. Cell 2000, 6, 909 Barberら, Nat. Med. 2005, 11, 933 Stephensら, Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357 Kwangら, Clin cancer res. 2011, 17(22), 7114 P. Wuら, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5540 Adrianら, J. Med. Chem. 2008, 51, 5522 Mallonら, Clin cancer res. 2011, 17(10), 3194 Steven D. Knightら, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 39 Yaguchiら, J. Natl. Cancer inst. 2006, 98, 545 Kongら, Cancer sci. 2007, 98, 1439 Gordonら, J. Med. Chem. 2011, 54, 7105-7126
本発明の主な目的は、抗がん剤として、1,3,5-置換トリアジンを含むヘテロ環化合物を提供することである。本発明のなお別の目的は、新規な1,3,5-トリアジン系化合物を調製する方法を提供することである。本発明のなお別の目的は、がん（癌）の治療のための治療法を提供することである。
本発明は、1,3,5-置換トリアジン含有へテロ環化合物、それらの調製方法、及びガンを治療するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
第一の側面では、本発明は一般式１：
を有する化合物に関連する。
上記式中、「Ｓ１」は下記式Ｉａ又はＩｂ：
の１つから選択され、
かつ、置換基「Ｓ２」は下記式１ｃ：
からなる群から選択され、
式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され；
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる；
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる；
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む；
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される；
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、かつ環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
別の側面では、好ましいサブクラスは、一般式１に属する以下の式１Ａ又は１Ｂを有する。
上記式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され、
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、以下の原子又は基：非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）などのいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルなどのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの任意の非置換／置換へテロ環から選択され、環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の置換基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
本発明のなお別の態様では、一般式１の化合物は、PI3K抗ガン剤として有用である。
本発明のさらに別の態様では、一般式１の化合物は、PI3Kαアイソフォームを阻害する。
本発明のなお別の態様では、一般式１の化合物は、インビトロでガン細胞株の活動を阻害する。
本発明の別の態様では、一般式１の化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
（i）式５又は８の二置換トリアジン化合物を、アリールオキシピペリジン又はピペリドン類と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３（添加された）からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ａ（１−２０）又は式１Ｂ（１−２０）又は三置換トリアジン化合物１０若しくは１５の化合物を得る工程；
（ii）三置換トリアジン化合物１０又は１５を、式１１の（添加された）置換アリールアミン（式中、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＨ３、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、２-Ｆ、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＨ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、酢酸及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される（添加された）還元剤の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度において、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、化合物１Ｂ（２１−４０）又は化合物１Ｂ（４６−５０）をそれぞれ得る工程；
（iii）三置換トリアジン化合物１Ｂ２１を、式１２の置換アリールボロン酸（式中、ＦＧ５はハロゲン又はＣＦ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ（添加された）からなる群から選択される有機溶媒中、トリエチルアミン及び酢酸銅の存在下で、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（４１−４５）の化合物を得る工程。
式１Ａ及び１Ｂは、表１、２、３、４、５、６、及び７において言及されている代表的化合物の一般的構造を示している。
図１は、化合物１Ａ（１−２０）の合成のための合成方法（スキーム１）を示している。 図２は、化合物１Ｂ（１−２０）の合成のための合成方法（スキーム２）を示している。 図３は、化合物１Ｂ（２１−４０）の合成のための合成方法（スキーム３）を示している。 図４は、化合物１Ｂ（４１−４５）の合成のための合成方法（スキーム４）を示している。 図５は、化合物１Ｂ（４５−５０）の合成のための合成方法（スキーム５）を示している
［表の説明］
［表１］表１は、式１Ａに属し、（図１）に示したスキーム１の通り合成された代表的化合物１Ａ（１−１０）の構造を示している。
［表２］表２は、式１Ａに属し、（図１）に示したスキーム１の通り合成された代表的化合物１Ａ（１１−２０）の構造を示している。
［表３］表３は、式１Ｂに属し、（図２）に示したスキーム２の通り合成された代表的化合物１Ｂ（１−１０）の構造を示している。
［表４］表４は、式１Ｂに属し、（図２）に示したスキーム２の通り合成された代表的化合物１Ｂ（１１−２０）の構造を示している。
［表５］表５は、式１Ｂに属し、（図３）に示したスキーム３の通り合成された代表的化合物１Ｂ（２１−３０）の構造を示している。
［表６］表６は、式１Ｂに属し、（図３）に示したスキーム３の通り合成された代表的化合物１Ｂ（３１−４０）の構造を示している。
［表７］表７は、式１Ｂに属し、（図４及び図５）に示したスキーム４及びスキーム５の通り合成された代表的化合物１Ｂ（４１−５０）の構造を示している。
［表８］表８は、酵素に基づくアッセイ（PI3Kα）による一般式１の化合物の阻害結果を示している。
＊500 nmにおける、インビトロPI3Kαキナーゼ阻害；＋は50%より大きく70%までの阻害を示す、そして＋＋は70%より大きな阻害を示す。
［表９］は、ガン細胞株での、MTTアッセイによる、一般式１の化合物の阻害結果を示している。
＊10μMでのインビトロ細胞株阻害：＋は30%〜50%の阻害を示す、そして＋＋は50%より大きな阻害を示す。
［本発明の詳細な説明］
本発明は、より新しい世代のトリアジン系化合物、それらの調製方法、及びガンを治療するための薬剤としてそれらの使用に関する。
第一の側面では、本発明は、一般式１：
を有する化合物に関する。
上記式中、置換基「Ｓ１」は下記式１ａ又は１ｂ：
の１つから選択され、
かつ、置換基「Ｓ２」は下記式１ｃ：
からなる群から選択される。
式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択される。
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルなどのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、かつ環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、独立に、以下の基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
別の側面では、好ましいサブクラスは、一般式１に属する以下の式１Ａ又は１Ｂを有する。
上記式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択される。
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、以下の原子又は基：非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ-ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ-原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ-Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の置換基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
一般式１の化合物は、抗ガン剤として有用である。
一般式１にしたがう式１Ａ及び１Ｂの化合物はPI3Kαアイソフォームを阻害する。
一般式１にしたがう式１Ａ及び１Ｂの化合物は、インビトロでのガン細胞株への活性を示す。
一般式１にしたがう式１Ａの化合物、この化合物は、式（５）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールオキシピペリジン（６）と、有機溶媒N,N-ジメチルホルミアミド中で、塩基である炭酸カリウムの存在下、室温で、２４時間反応させて、一般式１にしたがう式１Ａ（１−２０）の化合物を得ることによって調製される。
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物、この化合物は、式（８）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールオキシピペリジン（６）と、有機溶媒N,N-ジメチルホルミアミド中で、塩基である炭酸カリウムの存在下、室温で、２４時間反応させて、一般式１にしたがう式１Ｂ（１−２０）の化合物を得ることによって調製される。
これらの化合物、並びにその混合物、その異性体、生理学的に機能する塩誘導体、及び薬剤は、ガンの予防又はガンを治療するための療法に有用である。医薬として許容可能な塩の調製のために適した酸は、以下のものに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸
クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、及びメタンスルホン酸、ホウ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptoic acid）、Ｄ-グルコン酸、Ｄ-グルクロン酸、グリコール酸、馬尿酸である。
医薬として許容可能な塩を調製するために適した塩基は、以下にものに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチルアミン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン（benzathine）、コリン、デアノール（deanol）、イソプロピルアミン、Ｌ-リシン、Ｌ-アルギニン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミンである。
様々な比率及び用量にて、適切な医薬組成及び配合での、一般式１をもつ新規な1,3,5-置換トリアジン骨格の類縁体と、抗ガン治療のために現在処方されている標準薬剤との組み合わせ物。様々な比率及び用量にて、適切な医薬組成及び配合での、一般式１をもつ新規な1,3,5-置換トリアジン骨格の類縁体と、天然由来、すなわち海洋又は陸地に由来するものから誘導されうる又は合成分子でありうる抗ガン剤として報告されている分子との組み合わせ物。
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物、この化合物は、式（１０）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールアミン（１１）と、有機溶媒DCM中で、酸である酢酸とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（２０−４０）の化合物を得ることによって調製される。
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物は、式（１Ｂ２１）の三置換トリアジン化合物を、式（１２）の置換アリールボロン酸化合物と、有機溶媒DCM中で、トリエチルアミン及び酢酸銅の存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（４１−４５）の化合物を得ることによって調製される。
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物は、式（１５）の三置換トリアジン化合物を、式（１１）の置換アリールアミンと、有機溶媒DCM中で、酢酸及び還元剤トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（４５−５０）の化合物を得ることによって調製される。
式１Ａ及び１Ｂの化合物のうち最も好ましいもは、以下のものを含む。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A1 , 表１)
4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A2, 表１)
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A3, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A4, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A5, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド (化合物 1A6, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A7, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A8, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A9, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A10, 表１)
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A11 , 表２)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A12, 表２)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A13, 表２)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A14, 表２)
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド (化合物 1A15, 表２)
N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A16, 表２)
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A12, 表２) (化合物 1A17, 表２)
4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A18, 表２)
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A19, 表２)
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A20, 表２)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B1, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B2, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4- (トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B3, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B4, 表３)
4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B5, 表３)
4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B6, 表３)
4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B7, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B8, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B9, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B10, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B11, 表４)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B12, 表４)
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B13, 表４)
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B14, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B15, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B16, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B17, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B18, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B19, 表４)
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B20, 表４)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B21, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B22, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B23, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B24, 表５)
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B25, 表５)
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B26, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B27, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B28, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B29, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B30, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B31 , 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B32, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B33, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B34, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B35, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B36, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B37, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B38, 表６)
N-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B39, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B40, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B41, 表７)
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B42, 表７)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン(化合物 1B43, 表７)
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B44, 表７)
N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(化合物lB45, 表７)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B46, 表７)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B47, 表７)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B48, 表７)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B49, 表７)
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B50, 表７) 。
説明することが意図され、本発明の範囲を限定することを意図されていない以下の例を参照して本発明をさらに説明する。
例１：
化合物（１Ａ１−２０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、次に室温で4時間、二置換アミン（４）でさらに処理して、中間体（５）に導く。DMF（3 ml）中の中間体（５）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、K2CO3（1.4当量）及び置換アリールオキシピペリジン（６）（1.44当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、2N HCl溶液で洗い、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、式１Ａ（１−２０）の化合物を得た。
例２：
化合物（１Ｂ１−２０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、次に室温で4時間、二置換ベンゾイミダゾール（７）（1.4当量）でさらに処理して、中間体（８）に導いた。DMF（3 ml）中の中間体（８）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、K2CO3（1.4当量）及び置換アリールオキシピペリジン（６）（1.44当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、2N HCl溶液で洗い、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、式１Ｂ（１−２０）の化合物を得た。
例３：
化合物（１Ｂ２１−４０）の調製のための一般的方法
DMF（20 ml）中、K2CO3（1.44当量）の存在下で、室温において24時間、中間体（８）（5 g, 1.0当量）をピペリドン（９）と反応させて、中間体（１０）の形成をもたらした。ジクロロメタン（3 ml）中の中間体（１０）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、酢酸（1当量）及び置換一級芳香族アミン（１１）（1当量）を添加する。この生成した反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Na(OAc)3BH）（1当量）を添加した。この生成した反応混合物を再び室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ２１−４０）の化合物を得た。
例４：
化合物（１Ｂ４１−４５）の調製のための一般的方法
ジクロロメタン溶媒中、室温において、（１Ｂ２１）（100 mg, 1.0当量）を置換アリールボロン酸（１２）（2当量）及び酢酸銅（20モル%）と反応させる。この反応混合物に、トリエチルアミン（1当量）を添加した。生じる混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ４１−４５）の化合物を得た。
例５：
化合物（１Ｂ４６−５０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、置換インドール（１３）（1.4当量）でさらに処理し、室温で4時間さらに撹拌して、中間体（１４）に導いた。DMF（20 ml）中、K2CO3（1.44当量）の存在下で、室温において24時間、中間体（１４）（5 g, 1.0当量）をピペリドン（９）（1.4当量）と反応させて、中間体（１５）へと導いた。ジクロロメタン（3 ml）中の中間体（１５）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、酢酸（1当量）及び置換一級芳香族アミン（１１）（1当量）を添加する。この生成した反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Na(OAc)3BH）（1当量）を添加した。この生成した反応混合物を再び室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ４６−５０）の化合物を得た。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物1A1, 表, 図１)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 7H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.52- 3.42 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.15 (dqd, J = 12.7, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 1.88 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.2 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 465。
4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A2, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.84 (m, 7H), 4.31 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (ddq, J = 64.5, 12.3, 6.1 Hz, 6H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.92 (qd, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 465。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A3, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.09 - 6.87 (m, 8H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 - 3.24 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+l] : 483。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A4, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.14 (m, 6H), 7.14 - 6.80 (m, 4H), 4.39 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.20 (m, 6H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.90 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.9 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 529。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド （化合物1A5, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99- 6.82 (m, 3H), 4.38 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (tdd, J = 11.4, 5.4, 1.8 Hz, 2H) Mass: ESI [ M+1] : 547。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド （化合物1A6, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 49.3, 7.8 Hz, 4H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.09 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.37 (m, 6H), 3.21 (dt, J = 12.2, 5.5 Hz, 2H), 2.14 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.92 (ddt, J = 12.8, 7.5, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 565。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A7, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 7.14- 7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 6H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 597。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A8, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.59 - 3.39 (m, 6H), 3.19 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.95 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.6 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 543。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A9, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.21 (m, 4H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 39.7, 7.5 Hz, 4H), 4.38 (tt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.30- 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+1]: 613。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A10, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 33.5, 7.5, 1.4 Hz, 5H), 7.17 - 6.89 (m, 3H), 4.68 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.59- 3.32 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 2.22 (dtd, J = 12.2, 5.6, 2.9 Hz, 2H), 2.00 (dtd, J = 12.4, 5.6, 2.9 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 597。
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド （化合物1A11, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 4.14 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.39 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 12.4, 5.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 467。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A12, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.79 (m, 3H), 4.38 (tt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 2.00- 1.77 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 549。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A13, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 - 6.84 (m, 4H), 4.12 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.34 (m, 6H), 3.21 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 2.14 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.5 Hz, 2H), 1.95 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.6 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 567。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A14, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 - 6.82 (m, 4H), 4.26 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.60 - 3.34 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 2.17 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 12.8, 7.5, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 567。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド （化合物1A15, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.39 - 3.31 (m, 5H), 2.22 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 1.94 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.3 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 485。
N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A16, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.89 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.0 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 399。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A17, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.89 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.0 Hz Mass: ESI [M+1] : 403。
4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A18, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 6H), 7.04 - 6.86 (m, 9H), 4.50- 4.41 (m, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 10.1, 5.0 Hz, 4H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 3.98 - 2.00 (m, 14H), 3.51 - 2.00 (m, 8H), 2.17 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.2 Hz, 2H), 1.91 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.2 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 509。
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A19, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 7.05 - 6.86 (m, 8H), 4.10 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.19 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 1.94 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 577。
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A20, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.05 - 6.94 (m, 6H), 6.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 4.48 (p, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 2.13 (dtd, J = 12.4, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 1.87 (dtd, J = 12.4, 5.4, 2.8 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 593。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B1, 表３, 図２)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 6.83 (m, 4H), 4.53 (tt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.6, 4.7 Hz, 10H), 1.95 (d, J = 40.2 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B2, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 54, 1H),7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 6 Hz, J = 39 Hz, 13H,), 1.99 (dd, J = 1 Hz, J = 31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 538。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B3, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 54, 1H ), 7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 6 Hz, J = 39 Hz, 13H,), 1.99 (dd, J = 1 Hz, J = 31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :592。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B4, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 41.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 2H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 35.7 Hz, 9H), 2.00 (dd, J = 25.l, 14.4 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :576。
4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B5, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.05 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 36.6 Hz, 9H), 1.96 (d, J = 39.3 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :542。
4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)- 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B6, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.l, 3.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 37.4, 19.6, 4.2 Hz, 10H), 1.97 (d, J = 34.7 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+l] : 542。
4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B7, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 2H), 7.50- 7.28 (m, 7H), 7.22 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.84 (m, 4H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.03 (d, J = 24.4 Hz, 8H), 3.83 (d, J = 34.1 Hz, 15H), 1.99 (s, 8H). Mass: ESI [M+1]: 542。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B8, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.l, 3.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 37.4, 19.6, 4.2 Hz, 10H), 1.97 (d, J = 34.7 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B9, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.36 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=54, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J=3Hz, 1H), 7.01 (d, J=3Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J=4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=6 Hz, J=39 Hz, 10H), 1.99 (dd, J=1 Hz, J=31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :526。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B10, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (t, J = 25.4 Hz, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B11, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 3H), 4.60 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 35.9, 18.7, 4.2 Hz, 10H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (d, J = 30.2 Hz, 4H)．Mass: ESI [M+1] :522。
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-( o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B12, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.57 (dq, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 37.4, 7.5, 4.1 Hz, 10H), 2.29 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 29.1, 3.9 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B13, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.55 - 3.41 (m, 6H), 3.32 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 490。
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-( 4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B14, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.29 (td, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 544。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B15, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 8.14 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.6, 5.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B16, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 8.15 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 4H), 4.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 542。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B17, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 8.13 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 20.1, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.45 (tt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.33 (dt, J= 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 (dqd, J= 11.1, 5.4, 1.9 Hz, 2H), 1.97 (dqd, J = 11.2, 5.5, 1.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 476。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B18, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.3, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.81 (m, 4H), 4.83 (tt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 6H), 3.32 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.8 Hz, 2H), 1.94 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 476。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B19, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.31 (m, 2H), 4.71 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.28 (ddd, J = 18.6, 10.1, 6.0 Hz, 2H), 1.96 (ddd, J = 12.3, 10.1, 6.0 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 492。
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B20, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 4.25 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 6H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.4 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン（化合物1B21, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 13.7, 5.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 - 6.50 (m, 2H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 8H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 21.1, 9.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B22, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 34.4, 4.2 Hz, 8H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 2.22 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 575。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B23, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 17.6, 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 22.7, 11.7 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 591。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B24, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 23.5, 11.7 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 537。
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B25, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.49- 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.5, 3.9 Hz, 8H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.34 - 3.07 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 21.4, 10.4 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 585。
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B26, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 36.2 Hz, 8H), 3.55 (ddd, J = 14.0, 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 575。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B27, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 8H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B28, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 23.5, 11.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 537。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B29, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 8H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 575。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B30, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B31, 表６, 図３)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 537。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B32, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30- 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 521。
1-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B33, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 5H), 3.53 (dddd, J = 20.4, 14.8, 7.8, 3.9 Hz, 7H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (dtd, J = 12.2, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 12.4, 5.6, 3.1 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 489。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B34, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 7H), 3.13 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dtd, J = 12.4, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 0.36 (s, 1H)。Mass: ESI [M+1] : 543。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B35, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (s, 1H), 8.18 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (pd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 7H), 3.13 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz, 2H), 0.37 (s, 1H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B36, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.15 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.6, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.50 (d,1=7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.79 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.61 - 3.42 (m, 7H), 3.29 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 541。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B37, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 8.14 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 - 6.46 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 -3.27 (m, 10H), 1.97 (ddt, J = 12.2, 7.4, 6.0 Hz, 2H), 1.81 (ddt, J = 12.3, 7.5, 6.1 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 475。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B38, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 8.15 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (t, J=4.9Hz,4H), 3.57 - 3.38 (m, 7H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 475。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B39, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.41 (m, 7H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 491。
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B40, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 5H), 8.18 - 7.76 (m, 5H), 7.74 - 7.33 (m, 11H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 10H), 7.18 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 5H), 6.65 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 5H), 6.56 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 5H), 4.82 (s, 5H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 20H), 3.59 - 3.29 (m, 45H), 2.11 - 1.98 (m, 10H), 1.77 - 1.63 (m, 10H) Mass: ESI [M+1] : 525。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B41, 表７, 図４)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33 -7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 40.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 8H), 4.02 (tt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.31 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 619。
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B42, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (ddt, J = 22.l, 9.5, 5.2 Hz, 6H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.09 (dtdd, J = 18.2, 12.3, 5.7, 3.7 Hz, 4H) Mass: ESI [M+1] : 679。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B43, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 5H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.14 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 1.98 (dtd, J = 12.4, 5.3, 3.1 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.4, 5.3, 3.1 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 669。
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B44, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dqd, J = 14.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 12, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H)。ESI [ M+1] : 635。
N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン （化合物1B45, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.24 (s, 4H), 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.65 (ddd, J = 20.2, 14.0, 6.4 Hz, 8H), 7.36- 7.21 (m, 9H), 7.12 (s, 2H), 6.96 (ddd, l= 26.8, 11.5, 6.4 Hz, 17H), 4.41 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 14H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 8H), 3.40 (tdt, J = 24.2, 12.2, 6.0 Hz, 24H), 2.22 (ddt, J = 12.2, 7.4, 6.0 Hz, 8H), 2.10 - 1.92 (m, 8H)。ESI [M+1]: 670。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B46, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 1.99 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 5.5, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 524。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B47, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 7H), 3.64 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 5.5, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 536。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B48, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 14.9, 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.40 (m, 7H), 3.31 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.6 Hz, 2H), 1.81 (ddt, J = 13.0, 7.5, 5.5 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 590。
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B49, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 44.8, 14.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 5H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H)。ESI [M+1]: 574。
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物lB50, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (ddt, J = 7.8, 5.7, 1.6 Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 1.89 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 540。
パートＢ：生物学的評価
生物化学アッセイ(PI3K阻害アッセイ)
下に示すクラスI PI3キナーゼ酵素αを阻害するその能力について、化合物を評価した。
PI3K-αアッセイ：PI3Kα（12.5mM グリシン-NaOH (pH 8.5), 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% CHAPS中に希釈したもの）を、12.5 mM グリシン-NaOH (pH 8.5), 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% CHAPS, 0.01 mM ATP、及び0.05 mM diC8 PIP2を含む20μlの合計体積中で試験する。上記酵素を、80分間試験し、その後、20μlのADP-Glo試薬を添加する。40分間のさらなるインキュベートの後、キナーゼ検出緩衝液（Kinase Detection Buffer）40μlを添加する。その試験液を40分間インキュベートし、次にPerkin Elmer社のEnVisionで、１秒／ウェルで読み取る。
結果：薬剤のPI3Kαの%阻害値は、生物学的又は生化学的機能を阻害することにおける化合物の有効性を測定する。酵素に基づく阻害値%の測定は、さらなる試験の目的のために薬剤候補を絞りこむために、薬剤の活性の早期の分析及び評価に役立つ。標準的薬剤であるZSTK474は、PI3Kαに対して500 nmにおいて70%より大きな阻害を示し、３０個の化合物、すなわち、1A3、1A5、1A6、1A8、1A9、1A10、1A14、1A15、1A19、1B1、1B4、1B8、1B11、1B12、1B15、1B18、1B19、1B23、1B24、1B25、1B26、1B28、1B31、1B34、1B37、1B41、1B42、1B43、1B47、及び1B49は、PI3Kαに対して500 nmにおいて70%より大きな阻害を示した。全てのスクリーニングの結果を表８に示す。
インビトロ細胞株活性：
細胞培養、増殖条件、及び処理：ヒト乳ガン細胞株MDAMB231、MFC-7、及びヒト前立腺ガン細胞株PC-3を欧州培養細胞収集機関（European Collection of Cell Cultures (ECACC)）から入手した。細胞は、10%ウシ胎仔血清（FBS）、ペニシリン（100単位/ml）、ストレプトマイシン（100μg/ml）、L-グルタミン（0.3 mg/ml）、ピルビン酸ナトリウム（550mg/ml）、及びNaHCO3 (2 mg/ml)を補充したRPMI-1440培地中で増殖させた。CO2インキュベーター（Thermocon Electron Corporation, USA）中で、37℃において、95%の空気及び5%のCO2の雰囲気中で、98%の湿度で、細胞を増殖させた。さまざまな分子をDMSOに溶かし、完全培地中の細胞培養液に送達した。
細胞増殖アッセイ：細胞の生存能力を測定するためにMTTアッセイを行い、それは以前記述されたようにして行った（kumarら, 2013）。手短にいえば、6×103個を96ウェルプレートに播き、様々な濃度の様々な分子で5日間処理した。MTT染料20μl（2.5 mg/ml）を、試験の終了の3時間前に添加した。ホルマザン結晶（Formazen crystal）を150μlのDMSOに溶かし、ODを570 nmにて測定した。
結果：いくつかの合成した化合物も、２種の乳ガン細胞株MDAMB231、MCF-7、及び１つの前立腺ガン細胞株PC-3に対するそれらの抗増殖活性について調べた。多くの分子が、インビトロでのガン細胞株アッセイにおいて強い抗増殖活性を示し、その全ての結果は表９に示されている。標準的薬剤であるZSTK474を参照基準とした。

Claims (8)

  1. 下記一般式１の化合物。
    （式中、置換基「Ｓ１」は下記式１ａ又は１ｂ：
    の１つから選択され、
    置換基「Ｓ２」は下記式１ｃ：
    によって表され、
    式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され、
    「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる、
    Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる、
    は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む、
    「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される、
    「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、かつ環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、独立に、以下の基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。）
  2. 下記式１Ａ及び式１Ｂを有する群からなる、請求項１に記載の一般式１の化合物。
    （式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され、
    「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、以下の原子又は基：非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる、
    Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる、
    は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む、
    「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される、
    「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、独立に、以下の置換基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。）
  3. 式１Ａ及び１Ｂの代表的化合物が以下のものを含む、請求項１に記載の一般式１の化合物。
    4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A1 , 表１)
    4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A2, 表１)
    4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A3, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A4, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン- 1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A5, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド (化合物 1A6, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A7, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A8, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A9, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A10, 表１)
    2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A11 , 表２)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A12, 表２)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A13, 表２)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A14, 表２)
    2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド (化合物 1A15, 表２)
    N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A16, 表２)
    4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(化合物 1A17, 表２)
    4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A18, 表２)
    4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A19, 表２)
    4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A20, 表２)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B1, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B2, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4- (トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B3, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B4, 表３)
    4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B5, 表３)
    4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B6, 表３)
    4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B7, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B8, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B9, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B10, 表３)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B11, 表４)
    4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B12, 表４)
    4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-l-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B13, 表４)
    4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B14, 表４)
    4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B15, 表４)
    4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B16, 表４)
    4-(4-( 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5 -トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B17, 表４)
    4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B18, 表４)
    4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B19, 表４)
    4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B20, 表４)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B21 , 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B22, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B23, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B24, 表５)
    N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B25, 表５)
    N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B26, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B27, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B28, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B29, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B30, 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B31 , 表５)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B32, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B33, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B34, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B35, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B36, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B37, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B38, 表６)
    N-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B39, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B40, 表６)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B41, 表７)
    N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B42, 表７)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン(化合物 1B43, 表７)
    N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B44, 表７)
    N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(化合物lB45, 表７)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B46, 表７)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B47, 表７)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B48, 表７)
    1-(4-(2-(ジフルオロメチル)- 1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B49, 表７)
    N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B50, 表７) 。
  4. Ｐ１３Ｋ阻害剤としての、請求項１に記載の式１の化合物の使用。
  5. 抗ガン剤としての、請求項１に記載の一般式１の化合物の使用。
  6. 請求項１に記載の一般式１の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    （i）式５（式中、Ｇ１は、Ｐｈ、(４-Ｆ)-Ｐｈ、ＣＨ３、ＣＯＣＦ３からなる群から選択され、Ｇ２は、ＣＨ３、ＣＯＣＦ３、及びＰｈからなる群から選択される）又は式８（式中、ＦＧ１はＨ又はＦからなる群から選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２又はＨからなる群から選択される）の二置換トリアジンを、アリールオキシピペリジン６（式中、ＦＧ３は、４-Ｆ、４-ＯＭｅ、２-ＣＦ３、４-Ｃｌ、３-Ｃｌ、２-Ｃｌ、４-ＣＮ、２-ＣＮ、４-ＣＨ３、３-ＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＦ３、４-ＯＣＦ３、４-Ｆ、２-Ｆ、４-Ｃｌ、２-ＣＦ３からなる群から選択される）又はピペリドン９と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３からなる群から選択される（添加された）アルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ａ（１−２０）（式中、Ｇ１は、Ｐｈ、(４-Ｆ)-Ｐｈ、ＣＨ３、ＣＯＣＦ３からなる群から選択され、Ｇ２は、ＣＨ３、ＣＯＣＦ３からなる群から選択され、ＦＧは、４-Ｆ、２-Ｆ、Ｈ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＦ３からなる群から選択される）の化合物、又は式１Ｂ（１−２０）（式中、ＦＧ１はＨ、５-Ｆからなる群から選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２からなる群から選択され、ＦＧ３は４-Ｆ、４-ＯＭｅ、４-ＯＣＦ３、２-ＣＦ３、３-Ｃｌ、２-Ｃｌ、４-ＣＮ、２-ＣＮ、４-ＣＨ３、３-ＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＯＣＦ３、４-Ｆ、２-Ｆ、４-Ｃｌ、２-ＣＦ３からなる群から選択される）の化合物、又は三置換トリアジン化合物１０（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆからなる群から選択され、ＦＧ２はＨ又は２-ＣＨＦ２からなる群から選択される）若しくは三置換トリアジン化合物１５の化合物を得る工程；
    （ii）三置換トリアジン化合物１０（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆからなる群から選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２からなる群から選択される）又は三置換トリアジン化合物１５（式中、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２又はＨからなる群から選択される）を、式１１（式中、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＨ３、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、２-Ｆ、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＨ３からなる群から選択される）の（添加された）置換アリールアミンと、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、酢酸及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される（添加された）還元剤の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度において、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、化合物１Ｂ（２１−４０）（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆからなる群から選択され、ＦＧ２は、２-ＣＨＦ２及びＨからなる群から選択され、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＨ３、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、２-Ｆ、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＨ３からなる群から選択される）又は化合物１Ｂ（４６−５０）（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆからなる群から選択され、ＦＧ２は、２-ＣＨＦ２及びＨからなる群から選択され、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＯＣＨ３、４-ＯＣＦ３、４-ＣＦ３、４-Ｃｌからなる群から選択される）を得る工程；
    （iii）三置換トリアジン化合物１Ｂ２１を、式１２の置換アリールボロン酸（式中、ＦＧ５はハロゲン又はＣＦ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中、トリエチルアミン及び酢酸銅の存在下で、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（４１−４５）（式中、ＦＧ５は、４-Ｆ、４-Ｂｒ、４-ＣＦ３、４-Ｃｌ、及び２-ＣＦ３からなる群から選択され、ＹはＣＨ又はＮからなる群から選択される）の化合物を得る工程、
    を含む製造方法。
  7. アリールオキシピペリジンが、4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ) ピペリジン、4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン、4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン、4-(3-クロロフェノキシ )ピペリジン、4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン、4-(p-トリルオキシ)ピペリジン、4-(m-トリルオキシ)ピペリジン、4-(o-トリルオキシ)ピペリジン、4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジンからなる群から選択される、請求項６に記載の製造方法。
  8. 置換アリールアミンが、4-フルオロアニリン、4-トリフルオロメチルアニリン、4-トリフルオロメトキシアニリン、4-メトキシアニリン、4-ブロモアニリン、3,4-ジクロロアニリン、2-フルオロアニリン、2-メトキシアニリン、2-トリフルオロメチルアニリン、3-メトキシアニリン、2-メチルアニリン、3-メチルアニリン、4-メチルアニリンからなる群から選択される請求項６に記載の製造方法。
JP2017527241A 2014-11-20 2015-11-17 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法 Active JP6695875B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3369DE2014 2014-11-20
IN3369/DEL/2014 2014-11-20
PCT/IN2015/050169 WO2016079760A1 (en) 2014-11-20 2015-11-17 Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017535562A true JP2017535562A (ja) 2017-11-30
JP6695875B2 JP6695875B2 (ja) 2020-05-20

Family

ID=55073074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017527241A Active JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2015-11-17 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9951040B2 (ja)
EP (1) EP3221307B1 (ja)
JP (1) JP6695875B2 (ja)
CN (1) CN107428730B (ja)
WO (1) WO2016079760A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095906A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
JP2010503649A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン誘導体
JP2012521983A (ja) * 2009-03-27 2012-09-20 パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用
JP2013525419A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ユニバーシティ・オブ・バーゼル 抗増殖性障害の処置における使用のためのｐｉ３ｋ阻害剤としてのピペラジノトリアジン

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095906A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
JP2010503649A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン誘導体
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
JP2012521983A (ja) * 2009-03-27 2012-09-20 パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用
JP2013525419A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ユニバーシティ・オブ・バーゼル 抗増殖性障害の処置における使用のためのｐｉ３ｋ阻害剤としてのピペラジノトリアジン

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016079760A1 (en) 2016-05-26
US9951040B2 (en) 2018-04-24
US20170342049A1 (en) 2017-11-30
EP3221307B1 (en) 2019-07-24
JP6695875B2 (ja) 2020-05-20
EP3221307A1 (en) 2017-09-27
WO2016079760A4 (en) 2016-07-28
CN107428730B (zh) 2020-10-16
CN107428730A (zh) 2017-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6527534B2 (ja) ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びｄｎａメチルトランスフェラーゼの二重阻害剤としての新規化合物
FI115769B (fi) Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
WO2021238827A1 (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
CN113354622A (zh) 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法
JP7050093B2 (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
TW200417546A (en) New compounds
JP2019500357A (ja) Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
KR20060123415A (ko) 신규한 ｍ3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제
FR2891829A1 (fr) Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2611711A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor
ES2972862T3 (es) Compuestos de pirropirimidina como inhibidores de MNK
CN107235906A (zh) 一组吡唑酰胺类衍生物及其应用
WO2022005961A1 (en) Prpk inhibitors
JP6695875B2 (ja) 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
TR201808781T4 (tr) 5-ht6 antagonistleri olarak pirolokinolin türevleri, hazırlama yöntemi ve bunların kullanımı.
CN107383002A (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2019515049A (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
JP7523146B2 (ja) Ｈｄａｃ６阻害薬としての３－（２－（ヘテロアリール）－ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール誘導体
CN117843641B (zh) Nsd3抑制剂及其制备方法和应用
CN101641332B (zh) 用于治疗癌症的胺化的羟基喹啉类衍生物
JP2002510625A (ja) Ｍｒｐ１の阻害方法
NL2029098B1 (en) Substituted thiophene compounds as D-dopachrome tautomerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181002

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190617

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190902

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191021

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200121

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200323

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200422

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6695875

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250