JP2017535551A - 脳卒中を治療又は予防する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月17日に出願された「脳卒中を治療又は予防する方法」という名称のオーストラリア特許出願第2014904606号の優先権を主張している。その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
技術分野
概要
・脳卒中及び/又は一時的な虚血発作を既に罹患している;
・脳卒中の家族歴がある;
・心臓病に罹患する;
・高血圧を有する;
・高血漿低密度リポタンパク質レベルを有する;
・メタボリックシンドロームを有する;
・心臓の異常を有する;及び/又は
・手術を受けたことがある。
・梗塞サイズ;
・対象における出血の発生率の減少;
・対象の致命的な出血の可能性の減少;及び/又は
・対象の脳内出血スコアによって評価される出血スコア;及び/又は
・脳卒中後の対象における血液脳関門の損傷又は漏出、
から選択される。
・対象における梗塞サイズの縮小;
・対象の脳内出血スコアによって評価される出血スコアの低下;
・対象の血液脳関門の損傷又は漏出の減少;及び/又は
・脳卒中後の対象の脳浮腫の減少。
(i)単鎖Fvフラグメント(scFv);
(ii)二量体scFv(di−scFv);又は
(iv)ダイアボディ;
(v)トリアボディ;
(vi)テトラボディ;
(vii)Fab;
(viii)F(ab’)2;
(ix)Fv;又は
(x)抗体の定常領域、Fc又は重鎖定常ドメイン(CH)2及び/若しくはCH3、に連結された(i)〜(ix)の1つ。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号3のアミノ酸25〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号3のアミノ酸49〜65に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号3のアミノ酸98〜108に示される配列を含むCDR3;
及び/又は、
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号4のアミノ酸23〜33に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号4のアミノ酸49〜55に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号4のアミノ酸88〜96に示される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号3のアミノ酸25〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号3のアミノ酸49〜65に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号3のアミノ酸98〜108に示される配列を含むCDR3;
及び、
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号4のアミノ酸23〜33に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号4のアミノ酸49〜55に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号4のアミノ酸88〜96に示される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号12を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号13を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号14を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR3;
及び/又は
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号15を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号16を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号17を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号24を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号25を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号26を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3;
及び/又は
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号27を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1
(b)配列番号28を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号29を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号36を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号37を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号38を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR3;
及び/又は
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号39を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号40を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号41を含む核酸によってコードされる配列を含むか、又は配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR3。
配列番号1は、21アミノ酸のN末端シグナル配列を含むヒトVEGF−B186アイソフォームのアミノ酸配列である。
配列番号2は、21アミノ酸のN末端シグナル配列を含むヒトVEGF−B167アイソフォームのアミノ酸配列である。
配列番号3は、抗体2H10のVH由来のアミノ酸配列である。
配列番号4は、抗体2H10のVL由来のアミノ酸配列である。
配列番号5は、抗体2H10のヒト化形態のVH由来のアミノ酸配列である。
配列番号6は、抗体2H10のヒト化形態のVL由来のアミノ酸配列である。
配列番号7は、抗体4E12のVH由来のアミノ酸配列である。
配列番号8は、抗体4E12のVLのアミノ酸配列である。
配列番号9は、抗体2F5のVH由来のアミノ酸配列である。
配列番号10は、抗体2F5のVLのアミノ酸配列である。
配列番号11は、組換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベーターのアミノ酸配列である。
配列番号12は、抗体2H10のVL CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号13は、抗体2H10のVL CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号14は、抗体2H10のVL CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号15は、抗体2H10のVH CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号16は、抗体2H10のVH CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号17は、抗体2H10のVH CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号18は、抗体2H10のVL CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号19は、抗体2H10のVL CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号20は、抗体2H10のVL CDR3由来のアミノ酸配列である。
配列番号21は、抗体2H10のVH CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号22は、抗体2H10のVH CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号23は、抗体2H10のVH CDR3由来のアミノ酸配列である。
配列番号24は、抗体2F5のVL CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号25は、抗体2F5のVL CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号26は、抗体2F5のVL CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号27は、抗体2F5のVH CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号28は、抗体2F5のVH CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号29は、抗体2F5のVH CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号30は、抗体2F5のVL CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号31は、抗体2F5のVL CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号32は、抗体2F5のVL CDR3由来のアミノ酸配列である。
配列番号33は、抗体2F5のVH CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号34は、抗体2F5のVH CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号35は、抗体2F5のVH CDR3由来のアミノ酸配列である。
配列番号36は、抗体4E12のVL CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号37は、抗体4E12のVL CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号38は、抗体4E12のVL CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号39は、抗体4E12のVH CDR1由来のヌクレオチド配列である。
配列番号40は、抗体4E12のVH CDR2由来のヌクレオチド配列である。
配列番号41は、抗体4E12のVH CDR3由来のヌクレオチド配列である。
配列番号42は、抗体4E12のVL CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号43は、抗体4E12のVL CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号44は、抗体4E12のVL CDR3由来のアミノ酸配列である。
配列番号45は、抗体4E12のVH CDR1由来のアミノ酸配列である。
配列番号46は、抗体4E12のVH CDR2由来のアミノ酸配列である。
配列番号47は、抗体4E12のVH CDR3由来のアミノ酸配列である。
概要
一般
選択された定義
脳卒中の影響の低減
・空腹時血糖レベルが、7nmol/L又は126mg/dl以上であること;
・糖尿病の症状を伴う11.1nmol/L又は200mg/dl以上の普段の(casual)血漿グルコース(1日のうちの任意の時間に採取)。
・2時間間隔で測定した経口糖負荷試験(OGTT)値が11.1nmol/L又は200mg/dl以上。OGTTは、2時間又は3時間の時間間隔にわたって行われる。
・対象の梗塞サイズの縮小;
・対象の脳内出血スコアによって評価される出血スコアの低下;及び/又は
・対象の血液脳関門の損傷又は漏出の減少;及び/又は
・脳卒中後の対象の大脳浮腫の減少。
VEGF−Bシグナル伝達阻害剤
抗体可変領域を含むタンパク質
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号7のアミノ酸25〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号7のアミノ酸49〜65に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号7のアミノ酸98〜105に示される配列を含むCDR3;
及び/又は
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号8のアミノ酸24〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号8のアミノ酸50〜56に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号8のアミノ酸89〜97に示される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号9のアミノ酸25〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号9のアミノ酸49〜65に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号9のアミノ酸98〜107に示される配列を含むCDR3;
及び/又は
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号10のアミノ酸24〜34に示される配列を含むCDR1;
(b)配列番号10のアミノ酸50〜56に示される配列を含むCDR2;及び
(c)配列番号10のアミノ酸89〜96に示される配列を含むCDR3。
免疫ベース方法
ライブラリベースの方法
脱免疫化、キメラ化、ヒト化、合成ヒト化、霊長類化及びヒトタンパク質
抗体可変領域を含む他のタンパク質
(i)抗体のVH又はVLの全部又は一部を含む単一ポリペプチド鎖である、単一ドメイン抗体(例えば、米国特許第6248516号明細書を参照);
(ii)ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディ(例えば米国特許第5844094号明細書及び/又は米国特許出願公開第2008152586号に記載されているような);
(iii)scFv(例えば米国特許第5260203号明細書に記載されているような);
(iv)ミニボディ(例えば米国特許第5837821号明細書に記載されているような);
(v)「キー及びホール(key and hole)」二重特異性タンパク質(米国特許第5731168号明細書に記載されるような);
(vi)ヘテロコンジュゲートタンパク質(例えば米国特許第4676980号明細書に記載されているような);
(vii)例えば米国特許第4676980号明細書に記載されているような、化学的架橋剤を用いて産生されたヘテロコンジュゲートタンパク質;
(viii)Fab’−SHフラグメント(例えば、Shalaby et al,J.Exp.Med.,175:217−225,1992に記載されるような);又は
(ix)Fab3(例えば、EP19930302894に記載のような)。
定常ドメイン融合
安定化タンパク質
追加のタンパク質ベースVEGF−Bシグナル伝達阻害剤
免疫グロブリン及び免疫グロブリンフラグメント
重鎖免疫グロブリン
V様(V−Like)タンパク質
アドネクチン(Adnectins)
アンチカリン(Anticalins)
アフィボディ
アビマー(Avimers)
DARPins
タンパク質の生産方法
組換え発現
タンパク質の精製
核酸ベースVEGF−Bシグナル伝達阻害剤
アンチセンス核酸
触媒核酸
RNA干渉
スクリーニングアッセイ
中和アッセイ
発現アッセイ
インビボアッセイ
医薬組成物及び治療方法
・ 血液脳関門の損傷を軽減する、又は予防する;
・ 脳の血管透過性を低下させる、又は予防する;
・ 脳の梗塞サイズを縮小させる、又は予防する;及び/又は
・ 頭蓋内出血を軽減する、又は予防する。
キット
VEGF−Bで刺激された初代内皮細胞は、脂肪酸取り込みを増加させ、グルコース取り込みを減少させた
初代内皮細胞の脂肪酸への暴露は、グルコース取り込みを減少させる
実施例2:食餌誘発性肥満を有するマウスは、血糖レベルが上昇し、虚血性脳卒中の発生率が増加した
食餌誘発性肥満(DIO)を有するマウスは、血糖レベルが上昇した
DIOを有するマウスは、より重度の脳卒中を有し、自発的出血及びより大きい梗塞の発生率が増加した
DIOを有するマウスは、脳虚血後にVEGF−B受容体Nrp1の発現を有意に増加させた
実施例3:中和抗VEGF−B抗体(2H10)による予防的処置は、DIOを有するマウスにおける虚血性脳卒中の進行を予防する
VEGF−B拮抗作用は、DIOを有するマウスの脳におけるグルコース取り込みを改善する
予防的抗VEGF−B処置は、DIOを有するマウスにおける虚血性脳卒中の重篤度を有意に低下させる
抗VEGF−Bで予防的に処置したDIOを有するマウスは、脳虚血後のグルコーストランスポーターGlut−1の発現を保持する
予防的抗VEGF−B処置は、脳虚血後のDIOを有するマウスにおける血液脳関門漏出を減少させる
予防的抗VEGF−B処置は、脳虚血後のDIOを有するマウスにおけるオクルディンリン酸化の誘導を減少させる
予防的抗VEGF−B処理は、脳虚血後のDIOを有するマウスの脳血管における脂質蓄積を阻止する
実施例4:tPA血栓溶解と組み合わせた治療上の抗VEGF−B処置は、DIOを揺するマウスの梗塞サイズ、出血を減少させ、及び生存を伸ばす
Claims (24)
- 対象における脳卒中の効果を低減させる方法であって、前記方法は、VEGF−Bシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物が、前記脳卒中の前又は後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、前記脳卒中の前に投与され、かつ、脳卒中を有するリスクがある対象に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病及び/又は肥満に罹患している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖尿病が、2型糖尿病である、請求項4に記載の方法。
- 前記対象が、以下の特徴:
・ 脳卒中及び/又は一時的な虚血発作に既に罹患している;
・ 脳卒中の家族歴がある;
・ 心臓病を罹患している;
・ 高血圧を有する;
・ 高血漿低密度リポタンパク質レベルを有する;
・ メタボリックシンドロームを有する;
・ 心臓の異常を有する;
・ 心臓手術又は股関節置換手術(hip replacement surgery)を受けている、
の1つ以上を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、前記脳卒中後に投与され、かつ、前記方法が、VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物と血栓溶解性化合物との組み合わせを投与することを含む、請求項2に記載の方法。
- VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物が、前記血栓溶解性化合物の前に投与される、請求項7に記載の方法。
- VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物の投与が、前記血栓溶解性化合物が前記対象に安全に投与され得る時間を延長する、請求項8に記載の方法。
- 前記血栓溶解性化合物が、脳卒中の症状の発症の2時間以上後に投与される、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血栓溶解性化合物が、脳卒中の症状の発症の2〜6時間後に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記対象が、400mg/dLを超える血糖レベルを有する、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血栓溶解性化合物が、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、デスモテプラーゼ及びウロキナーゼからなる群より選択される、請求項7〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物(単数又は複数)が、以下の効果:
・ 前記対象の梗塞サイズを縮小する;
・ 前記対象の脳内出血スコアによって評価される出血スコアを低下させる;
・ 前記対象の出血の発生を減少させる;
・ 対象の致死的出血の可能性を減少させる;
・ 脳卒中後の前記対象の脳浮腫を減少させる;及び/又は
・ 脳卒中後の前記対象の血液脳関門の損傷又は漏出を減少させる、
の1つ以上を有するのに十分な量で投与される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記脳卒中が、虚血性脳卒中である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物が、VEGF−Bに結合する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、VEGF−Bに結合するか、又はVEGF−Bに特異的に結合し、かつ、VEGF−Bシグナル伝達を中和する、抗体可変領域を含むタンパク質である、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、Fvを含むタンパク質である、請求項17に記載の方法。
- 前記タンパク質が、以下:
(i)単鎖Fvフラグメント(scFv);
(ii)二量体scFv(di−scFv);
(iv)ダイアボディ;
(v)トリアボディ;
(vi)テトラボディ;
(vii)Fab;
(viii)F(ab’)2;
(ix)Fv;
(x)抗体、Fc又は重鎖定常ドメイン(CH)2及び/又はCH3の定常領域に連結された(i)〜(ix)の1つ;及び
(xi)抗体
からなる群から選択される、請求項18に記載の方法: - 前記化合物が、抗体2H10(配列番号2に記載の配列を含む重鎖可変領域(VH)及び配列番号3に記載の配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む)のVEGF−Bへの結合を競合的に阻害する抗体可変領域を含むタンパク質である、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物が、抗体2H10の可変領域のヒト化形態を含むタンパク質であるか、又は前記化合物が、抗体2H10のヒト化形態である、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、配列番号5に記載の配列を含むVH及び配列番号6に記載の配列を含むVLを含む抗体である、請求項21に記載の方法。
- VEGF−Bシグナル伝達を阻害する前記化合物が、VEGF−Bの発現を阻害又は防止する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、アンチセンス、siRNA、RNAi、リボザイム及びDNAザイムの群から選択される、請求項23に記載の方法。
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