JP2017531042A - ピラゾリン由来化合物ならびに哺乳動物における変形性関節疾患に由来する炎症および疼痛に対する週間投与計画におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
試験モデル1: イヌにおける急性関節炎誘導
異なる投与計画下でE−6087の有効性を評価するために、バリデートされたイヌの関節炎試験モデルを用いて2つの試験を行った。実施例1および2と題した両試験において、E−6087は、純粋な散剤としてのそのラセミ形態で投与した。
次の例で使用した可逆的尿酸結晶関節炎モデルは、従前に文献に記載されている[Toutain P.L. et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 24, 43-55, 2001]。
・尿酸ナトリウム塩(Sigma)を100mLの目盛り付きフラスコに秤量した。
・0.9%NaCl溶液を加えて終容量100mLとした。
・この懸濁液を、およそ5分間ボルテックスにかけ、5分間磁気撹拌した後、およそ1時間音波処理を施すことにより室温で混合した。
・この懸濁液を1.5mLバイアルに分注した後、120℃で2時間オートクレーブにかけた。
・最後に、この懸濁液を、5分間ボルテックスにかけ、およそ1時間音波処理を施すことにより混合した。
実地条件下で自然に発生した骨関節炎を有するイヌにおけるE−6087の有効性を評価するために1つの試験(実施例3と題した)を行った。E−6087は錠剤で投与した。
1.いずれの試験活動でも開始前に飼い主の同意が得られていること。
2.平均≧12か月。
3.体重≧5kg。
4.1つ(脊髄関節、頭蓋、および脊椎を含む脊椎以外)または複数の関節に関して少なくとも3週間、骨関節炎の臨床徴候。
5.X線像によるイヌの骨関節炎の存在の確認。イヌの骨関節炎の存在のX線像が得られなかった場合には、イヌが罹患関節の骨関節炎の証拠を示すために登録前に撮影したX線(または同等のもの、例えば、スキャン)を有していること。
6.最小臨床合計スコア(CSS)≧6。2つ以上の関節がOAに罹患していた場合には、最も重度の罹患関節(脊椎以外)がその後、有効性に関して評価されていること。
実施例1:イヌにおける急性関節炎誘導後のE−6087の経口投与の有効性評価
本試験は、イヌにおいて4mg/kgのE−6087の単回経口用量後に達成されたE−6087の血中レベルが何らかの短期および/または長期抗炎症作用および鎮痛作用を有するかどうかを判定するために計画された。さらに、血中のこの分子の蓄積に由来する効果を評価するために、2回目の用量のE−6087 4mg/kgを投与した。本試験の総期間は28日であった。
I群のイヌでは、0日目*、7日目、14日目**および21日目。
II群のイヌでは、2日目**、7日目、14日目**および21日目。
III群のイヌでは、0日目、14日目および28日目。
*生成物投与の2時間後
**E−6087投与の48時間後、E−6087の有意な血中レベルが達成される。
跛行評価: 図1は、跛行評価の結果を示す。対照群では、跛行は、各誘導後に最高スコアに達した。しかしながら、処置群では、E−6087の初回4mg/kg用量の2時間後には、跛行は全く制御されなかったが、7日目に若干制御され、E−6087の2回目の4mg/kg用量の後(D14およびD21)に完全に制御された。
本試験で見られた結果から次の総合的結論に至る:
2用量の4mg/kg E−6087は、およそ12日内に、臨床上有効なE−6087血中濃度に達する必要がある。
4mg/kgでのE−6087の反復投与は、およそ12日内に、実験的に誘導された跛行および疼痛を段階的に制御するようにイヌを助ける。結論として、それは療法を必要とする慢性病態のための有用な治療と見なすことができる。
本試験は、E−6087の2つの異なる処置計画の有効性を評価するために計画された。両場合とも、負荷用量、次いで、週間維持用量を投与した。
群Aのイヌでは、2日目、9日目および23日目。
群Bのイヌでは、4日目、14日目(処置前)および28日目。
群Cのイヌでは、0日目(処置2時間後)、9日目および21日目(処置前)。
群Dのイヌでは、0日目、14日目および28日目。
非処置群(群D)では0日目、14日目および28日目の関節炎誘導の後に重度の炎症性/有痛性反応が見られ、これにより、使用した関節炎試験モデルの妥当性が確認された(図3)。
群AおよびB(処置計画I)のイヌでは、軽度炎症性/有痛性反応が最初の2週間(2日目、4日目および9日目)に実施された関節炎誘導の後に見られ、14日目、23日目および28日目に実施された誘導の後には、反応は見られなかった(または極めて軽度の反応しか見られなかった)。これは、この群において負荷用量(0日目および1日目の4mg/kg)の後に達成されたE−6087の血中濃度は、4mg/kgの週間維持用量での処置計画を続けながら抗炎症効果を達成するために十分であり、E−6087の十分な血中レベルが迅速に達成され、従って、実験的に誘導された関節炎に関連する跛行を抑制することを示す。
軽度の症例または慢性の疼痛/炎症の処置には毎週1回の4mg/kgの処置計画で十分であり得ると結論づけられた。E−6087を用いたより重度の症例または急性〜慢性の疼痛/炎症の処置に最も好適な処置計画は、8mg/kgの単回負荷用量または4m/kgの2連続負荷用量と、それぞれその後数回の4mg/kgの維持用量であった。負荷用量の使用はまた、薬剤の所望の効果を早期に達成するためにも最適であり得る。図5は、イヌにおける6087の8mg/kgの負荷用量、次いで、毎週の4mg/kgの維持用量の投与の後の、関連する変動(90%信頼区間)を伴うE−6087の典型的な薬物動態プロフィールを表す。
本試験は、実地条件下でのE−6087の有効性を評価するために計画された。E−6087は、4mg/kgの負荷用量、次いで、2mg/kgの週間維持用量で投与した。本試験は、対照、無作為化、盲検、多施設臨床試験として計画した。
結果は、プラセボ群のイヌが経過観察期間中、CSSの段階的減少を受けたことを示した。しかしながら、この群の平均CSSはなお閾値6を上回っており、このことは跛行および疼痛の軽減が臨床上適切なものでないことを意味する。
自然に発生した骨関節炎を有する動物において急性および/または慢性の疼痛/炎症を軽減するためには、4mg/kgの負荷用量の後に毎週1回の2mg/kgのEV−6087の処置計画で十分であり得ると結論づけられた。負荷用量の使用はまた、薬剤の所望の効果を早期に達成するためにも最適であり得る。
Claims (16)
- 哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療において、1〜6mg/体重kgの維持週間投与計画で使用するための、化合物E−6087。
- 維持週間投与計画が1.5〜4.5mg/体重kgである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 維持週間投与計画が4mg/体重kgまたは2mg/体重kgである、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が初期負荷用量を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記負荷用量が約2〜12mg/体重kg、好ましくは約3.5〜9mg/体重kgである、請求項4に記載の使用のための化合物。
- 前記負荷用量が8mg/体重kgである、請求項4または5に記載の使用のための化合物。
- 8mg/体重kgの負荷用量が、8mg/体重kgの1用量または4mg/体重kgの2用量からなる、請求項6に記載の使用のための化合物。
- 前記負荷用量が4mg/体重kgである、請求項4または5に記載の使用のための化合物。
- 4mg/体重kgの負荷用量が、4mg/体重kgの1用量または2mg/体重kgの2用量からなる、請求項8に記載の使用のための化合物。
- 前記負荷用量が8mg/体重kgであり、週間投与計画が4mg/体重kgである、請求項6または7に記載の使用のための化合物。
- 前記負荷用量が4mg/体重kgであり、週間投与計画が2mg/体重kgである、請求項8または9に記載の使用のための化合物。
- 変形性関節疾患または病態が関節炎関連疾患または病態であり、好ましくは、前記疾患が骨関節炎であり、または前記病態が跛行である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する慢性の疼痛および炎症の治療のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する急性〜慢性の疼痛および炎症の治療のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 哺乳動物がイヌである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 1〜6mg/kgの維持週間投与計画用に処方された化合物E−6087と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、組成物。
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