JP2017529375A - 呼吸器多核体ウイルスのｒｎａ複製の阻害剤としての４’‐ビニル置換ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

呼吸器多核体ウイルスのｒｎａ複製の阻害剤としての４’‐ビニル置換ヌクレオシド誘導体 Download PDF

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Abstract

本出願は、可変置換基が本明細書で定める通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。式（Ｉ）の化合物及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ＲＳＶによって媒介される疾患の治療に有用である。

Description

本出願は、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）のＲＮＡ複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。特に、本開示は、ＲＳＶのＲＮＡ複製の阻害剤としてのプリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体の使用、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
ＲＳＶウイルスは、世界中における季節性呼吸器疾患の主たる原因である。ＲＳＶに感染した患者は、重篤な呼吸器疾患を発症するリスクを有し、それは、長期にわたる合併症又は死をもたらし得る（Lee, N. et al. Clin Infect Dis. 2013 57(8): 1069-77；Nair, H. et al. Lancet. 2010 375(9725) 1545-55）。
ウイルス感染症の治療用として承認されている薬物の多くは、ヌクレオシド又はヌクレオシド誘導体であり、これらのヌクレオシド類似体薬物のほとんどは、対応するトリホスフェートに変換後、ウイルスのポリメラーゼ酵素の阻害を通してウイルスの複製を阻害する。ヌクレオシドトリホスフェート類似体は、従って、ターゲット酵素の活性阻害剤である。ヌクレオシド類似体のウイルス感染ターゲット細胞への送達には、従って、ターゲット細胞に進入することができる前駆体が必要である。これは、ターゲット細胞がヌクレオシド類似体をヌクレオシドトリホスフェート誘導体に変換する能力を有する場合、ヌクレオシド類似体であってよく、又はターゲット細胞中にて活性トリホスフェートに変換され得るヌクレオシドホスフェートであってもよい（Klumpp, K. et al. Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, Nucleoside Inhibitors of Hepatitis C Virus, Caister Academic Press, Norwich, UK, 2011, pp. 293-311）。
ＲＳＶは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスであり、パラミクソウイルス科に属する。このウイルスのゲノムは、ＲＳＶの転写及び複製に必須であるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Ｌタンパク質）をコードする。ＲＳＶポリメラーゼは、ＲＳＶビリオンに組み込まれ、ウイルスのマイナス鎖ＲＮＡと一緒に新たに感染した細胞へ運ばれる。ＲＳＶのＬタンパク質の阻害剤は、抗ウイルス活性を有することが示されており、ＲＳＶの複製のために不可欠なＬタンパク質機能の性質と一致している（Tiong-Yip, C.L. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014 58(7) 3867-3873；Xiong, H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013 23(24) 6789-6793；Mason, S.W. Nucleic Acids Res. 2004 32(16) 4758-4767）。
ＲＳＶウイルスは、世界中における季節性呼吸器疾患の主たる原因であり続け、長期にわたる合併症又は死をもたらし得る重篤な呼吸器疾患発症のリスクを引き起こすことから、ＲＳＶ媒介疾患の治療の改善された形態が、この分野で求められている。
式Ｉの化合物及び前記化合物を含む医薬組成物は、ＲＳＶによって媒介される疾患の治療に有用である。
本出願は、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を提供し、
Figure 2017529375
式中：
Ｙは、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ）（Ｒ’）であり；
Ｒは、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＣ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、若しくはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、所望に応じて、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｃ、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で置換されていてよく、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）Ｍｅ、（１Ｈ‐インドール‐４‐イル）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
又は、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく；
又は、Ｒ３及びＲ１’’は、一緒になってＣＨ２を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキルであり；
又は、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒｗ、Ｒｘ、及びＲｙの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり；
Ｒｚは、ＨまたはＯＨであり；
又は、Ｒ３及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
又は、Ｒ１及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；並びに
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい。
本出願は、ＲＳＶによって媒介される疾患の予防若しくは治療に有用である式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、前記治療の過程で生体内で式Ｉの化合物を形成する結果となる化合物、又は前記治療の過程で生体内で式Ｉの化合物を形成する結果となる化合物を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、ＲＳＶ感染症を予防又は治療するための、それを必要とする患者に式Ｉの化合物又は生体内で式Ｉの化合物を形成する結果となる化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物、又は生体内で式Ｉの化合物を形成する結果となる化合物、及び医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
式Ｉの化合物は、ヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療のための抗ウイルス薬物として有効である。式Ｉの化合物の投与により、ＲＳＶポリメラーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物のヌクレオシド５’‐トリホスフェート誘導体が形成されて、感染細胞中におけるＲＳＶの複製が阻害される。
定義
「アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。好ましくは、「アルキル」の用語は、１から７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、又はペンチルが最も好ましい。アルキルは、無置換であっても、又は置換されていてもよい。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルの１つ以上から選択される。
「シクロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、所望に応じて置換されていてよい３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。
「アルコキシ」の用語は、本明細書で用いられる場合、所望に応じて置換されていてよい直鎖状又は分岐鎖状アルキル‐オキシ基を意味し、ここで、「アルキル」部分は、上記で定める通りであり、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロピルオキシ、ｉ‐プロピルオキシ、ｎ‐ブチルオキシ、ｉ‐ブチルオキシ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシなどであり、これらの異性体を含む。
「アルコキシアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、上記で定める通りのアルキル基と結合された上記で定める通りのアルコキシ基を意味する。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、これらの異性体を含む。
「アルケニル」の用語は、本明細書で用いられる場合、２から７個の炭素原子、好ましくは、２から４個の炭素原子を有し、及び１または２つのオレフィン系二重結合、好ましくは、１つのオレフィン系二重結合を有する無置換又は置換炭化水素鎖ラジカルを意味する。例としては、ビニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、又は２‐ブテニル（クロチル）である。
「アルキニル」の用語は、本明細書で用いられる場合、２から７個の炭素原子、好ましくは、２から４個の炭素原子を有し、及び１または可能である場合は２つの三重結合、好ましくは、１つの三重結合を有する無置換又は置換炭化水素鎖ラジカルを意味する。例としては、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、又は３‐ブチニルである。
「ヒドロキシアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１、２、３個、又はそれ以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた上記で定める通りの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。例としては、ヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチル、２‐ヒドロキシエチル、１‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシプロピル、３‐ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどである。
「ハロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１、２、３個、又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた上記で定める通りの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。例としては、１‐フルオロメチル、１‐クロロメチル、１‐ブロモメチル、１‐ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１‐フルオロエチル、１‐クロロエチル、１‐ブロモエチル、１‐ヨードエチル、２‐フルオロエチル、２‐クロロエチル、２‐ブロモエチル、２‐ヨードエチル、２，２‐ジクロロエチル、３‐ブロモプロピル、又は２，２，２‐トリフルオロエチルなどである。
「アルキルチオ」の用語は、本明細書で用いられる場合、「アルキル」部分が上記で定める通りである直鎖状又は分岐鎖状（アルキル）Ｓ−基を意味する。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ‐プロピルチオ、ｉ‐プロピルチオ、ｎ‐ブチルチオ、ｉ‐ブチルチオ、又はｔｅｒｔ‐ブチルチオである。
「アリール」の用語は、本明細書で用いられる場合、所望に応じて置換されていてよいフェニル又はナフチル基（例：１‐ナフチル、２‐ナフチル、又は３‐ナフチル）を意味する。アリールに対する適切な置換基は、アルキルに対して記載した置換基から選択されてよいが、加えて、ハロゲン、ヒドロキシ、及び所望に応じて置換されていてよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールオキシも、その選択肢に追加されてよい置換基である。
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」の用語は、本明細書で用いられる場合、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、所望に応じて置換されていてよい飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式炭素環又はヘテロ環とさらに縮合されていてよい、所望に応じて置換されていてよい飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式、二環式、又は三環式ヘテロ環系を意味する。
適切なヘテロ環の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３‐ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２‐チエニル、３‐チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ‐オキシド）‐ピリジニル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、トリアゾリル、例えば１，２，３‐トリアゾリル又は１，２，４‐トリアゾリル、１‐ピラゾリル、２‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（例：４‐モルホリニル）、チオモルホリニル（例：４‐チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば１，２，３‐チアジアゾリル、４‐メチルピペラジニル、４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イルである。
ヘテロシクロアルキルに対する適切な置換基は、アルキルに対して記載した置換基から選択されてよいが、加えて、所望に応じて置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）、又はアミノスルホニルも、その選択肢に追加されてよい置換基である。
「アシル」（「アルキルカルボニル」）の用語は、本明細書で用いられる場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒは、水素、１から７個の炭素原子を含有する無置換または置換の直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基、又はフェニル基である。最も好ましいアシル基は、Ｒが水素、１から４個の炭素原子を含有する無置換の直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基、又はフェニル基であるアシル基である。
ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素を表す。
本出願全体を通して与えられる化合物の図による表示では、太いテーパー線
Figure 2017529375
は、不斉炭素が属する環の面の上側にある置換基を示し、点線
Figure 2017529375
は、不斉炭素が属する環の面の下側にある置換基を示す。
式Ｉの化合物は、立体異性を示す。これらの化合物は、式Ｉの化合物のいずれの異性体であっても、又はこれらの異性体の混合物であってもよい。１個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物及び中間体は、分割することができる立体異性体のラセミ混合物として得られてもよい。
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことがあり、これは、式Ｉの化合物が、容易に相互変換可能である２つ以上の化合物として存在し得ることを意味する。多くの場合、それは単に、水素原子の、それがいずれか一方と共有結合を形成している２つの他の原子間での交換を意味する。互変異性化合物は、互いとの容易に変化しやすい平衡状態で存在し、従って、別々の物質を作製する試みは、通常、成分の構造に基づいて予測されるすべての化学的及び物理的性質を示す混合物が形成される結果となる。
最も一般的なタイプの互変異性は、カルボニル、又はケト化合物、及び不飽和ヒドロキシル化合物、又はエノールが関与する互変異性である。構造の変化は、結合の転位を伴う炭素及び酸素原子間での水素原子のシフトである。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト体が主体であり、フェノール類では、エノール体が主要な成分である。
塩基性である式Ｉの化合物は、ハロゲン化水素酸（例：塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と、並びに有機酸と（例：酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びｐ‐トルエンスルホン酸などと）、医薬的に許容される塩を形成することができる。そのような塩の形成及び単離は、本技術分野にて公知の方法に従って行うことができる。
ＲＳＶの阻害剤
本出願は、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を提供し、
Figure 2017529375
式中：
Ｙは、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ）（Ｒ’）であり；
Ｒは、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＣ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニル若しくはナフチルであり、所望に応じて、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｃ、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で置換されていてよく、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）Ｍｅ、（１Ｈ‐インドール‐４‐イル）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
又は、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく；
又は、Ｒ３及びＲ１’’は、一緒になってＣＨ２を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキルであり；
又は、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり；
又は、Ｒ３及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
又は、Ｒ１及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、若しくはシアノで置換されていてよく；
但し、ＲｙがＨまたはＦであり、ＲｘがＯＨである場合、ＲｚはＦではなく；及び
但し、Ｒｘ及びＲｚがいずれもＨであり、ＲｗがＯＨである場合、ＲｙはＦではない。
本出願は、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を提供し、
Figure 2017529375
式中：
Ｙは、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ）（Ｒ’）であり；
Ｒは、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＣ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、所望に応じて、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｃ、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で置換されていてよく、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）Ｍｅ、（１Ｈ‐インドール‐４‐イル）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
又は、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく；
又は、Ｒ３及びＲ１’’は、一緒になってＣＨ２を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキルであり；
又は、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒｗ、Ｒｘ、及びＲｙの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり；
Ｒｚは、ＨまたはＯＨであり；
又は、Ｒ３及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
又は、Ｒ１及びＲｘは、一緒になって結合を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；並びに
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい。
本出願は、上記の式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒｚは、Ｈである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれかを提供し、式中、Ｒｙは、ＯＨである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒｗは、Ｈである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒｘは、ＯＨである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒ’は、Ｏ−Ｒ３であり、Ｒ３は、低級アルキルであり、Ｒは、−ＯＲ１であり、Ｒ１及びＲｘは、一緒になって結合を形成する。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒは、−ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｒ１’’で置換されたフェニルであり、Ｒ’は、−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ１’’は、一緒になってＣＨ２を形成する。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｘは、Ｏである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｘは、Ｓである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒは、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１は、所望に応じてメトキシで置換されていてよいフェニルである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒは、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１は、ナフチルである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、メチルであり、Ｒ３は、イソプロピルである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｒ’は、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨである。
本出願は、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｂａｓｅは、所望に応じてハロゲンで置換されていてよいシチジンである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｂａｓｅは、所望に応じてハロゲンで置換されていてよいウリジンである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｂａｓｅは、グアノシンである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Ｉの化合物のいずれか１つを提供し、式中、Ｂａｓｅは、アデノシンである。
本出願は、
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ｉ２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐ウリジン；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］ウリジン；
４’‐ビニルウリジン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（エトキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ネオペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐シチジン；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］シチジン；
４’‐ビニルシチジン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル；
４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルアデノシン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐アデノシン；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］アデノシン；
４’‐ビニルアデノシン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル；
４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
４’‐ビニルグアノシン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐グアノシン；
４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］グアノシン；
４’‐ビニルグアノシン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（プロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝；及び
３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝
から成る群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲＳＶ感染症を予防又は治療するための、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤若しくはＲＳＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせを投与することをさらに含む上記方法を提供する。
本出願は、上記方法を提供し、ここで、免疫系調節剤は、ＲＳＶワクチン、治療ワクチン、アジュバント、インターフェロン、又は化学誘導インターフェロンである。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞中のＲＳＶの複製を阻害するための上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、細胞中のＲＳＶの複製を阻害するための上記方法を提供する。
本出願は、少なくとも１つのキャリア、希釈剤、又は賦形剤と混合された上記組成物を提供する。
本出願は、ＲＳＶの治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書で述べる化合物、組成物、又は方法を提供する。
本発明によって包含され、本発明の範囲内である代表的化合物の例を、以下の表に示す。これらの例及びそれに続く作製は、当業者が本発明をより明確に理解し、本発明を実践可能となるように提供されるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものとして見なされてはならず、単にその実例及び代表例であるとして見なされるべきである。
一般的に、本出願で用いられる命名法は、当業者によく知られている標準的な核酸命名法に基づいている。示される構造とその構造に対して与えられる名称とが矛盾する場合、示される構造の方が重視されるべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
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本出願で用いた略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ‐ビス‐イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１‐Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、気圧（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ‐クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ‐カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ‐５‐エン（ＤＢＮ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）、Ｎ‐メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、Ν，Ν’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ‐Ｈ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、Ν，Ν‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル又はｔ‐ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’‐ビス‐（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６‐テトラメチルヘプタン‐２，６‐ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’‐ビス‐（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４‐Ｍｅ‐Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、イソプロピル（ｉ‐Ｐｒ）、Ｎ‐ウレタン‐Ｎ‐カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ‐）、二級（ｓｅｃ‐）、三級（ｔｅｒｔ‐）、及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合、従来の意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
一般的条件
本発明の化合物は、実施例セクションにおいて以下で述べる実例としての合成反応で示される様々な方法によって作製することができる。
これらの化合物の作製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）などの市販業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って、当業者に公知の方法によって作製される。実施例セクションで示される合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる実例であり、これらの合成反応スキームに対して様々な修飾が行われてよく、それらは、本出願に含まれる開示事項を参照することで当業者に示唆されることは理解されるべきである。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望される場合、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどが挙げられるがこれらに限定されない従来の技術を用いて単離及び精製されてよい。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて同定されてよい。
特にそうでないことが示されない限り、本明細書で述べる反応は、典型的には、大気圧の不活性雰囲気下、約−７８℃から約１５０℃の範囲の反応温度で、多くの場合、約０℃から約１２５℃、より多くの場合及び都合良くは、約２０℃を例とする室温（又は周囲温度）近辺で行われる。
本発明の化合物上の様々な置換基は、出発物質に存在していてよく、中間体のいずれか１つに付加されてもよく、又は置換若しくは変換反応の公知の方法によって最終生成物の形成後に付加されてもよい。置換基自体が反応性である場合、本技術分野にて公知の技術に従って、置換基自体が保護されてもよい。様々な保護基が本技術分野にて公知であり、用いられ得る。考え得る基の多くの例は、"Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al, John Wiley and Sons, 1999に見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができ、そのニトロ基を、還元によるアミノ、アミノ基のジアゾ化及びジアゾ基のハロゲンによる置換によるハロゲンなど、他の基に変換することができる。アシル基を、フリーデルクラフツアシル化によって付加することができる。アシル基は、次に、ウォルフ‐キシュナー還元及びクレメンソン還元（Clemmenson reduction）を含む様々な方法によって対応するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化して、モノ及びジアルキルアミノ基を形成することができ、メルカプト及びヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを形成することができる。一級アルコールを、本技術分野にて公知の酸化剤によって酸化して、カルボン酸又はアルデヒドを形成することができ、二級アルコールを酸化して、ケトンを形成することができる。従って、置換又は変換反応を用いて、出発物質、中間体、又は単離生成物を含む最終生成物の分子全体に様々な置換基を導入することができる。
タイプ１の出発物質を、文献に従って作製し（J. Med. Chem., 2000, 43, 4516）、ウィティッヒ反応によってビニル誘導体２に変換した。脱保護及び加酢酸分解によって３が得られ、これにホルブリュッゲン反応（Vorbruggen reaction）を施して、シチジン類似体４とした。アンモニア及び続いての三塩化ホウ素によるさらなる脱保護により、４’‐ビニルシチジン６を得た（スキーム１）。
Figure 2017529375
４’‐ビニルウリジンは、スキーム２に概略的に示される手順に従って合成した。４’‐ビニルシチジン６を、スキーム３の手順に従ってタイプ１２の対応するホスホルアミダートに変換した。タイプ１５の化合物を、スキーム４に概略的に示される標準的手順に従って作製する。
Figure 2017529375
Figure 2017529375
Figure 2017529375
タイプ２６の３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルヌクレオシドは、スキーム５に概略的に示されるように、容易に作製されるはずである。
Figure 2017529375
一般的作製
化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）‐６‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐２，２‐ジメチル‐５‐ビニル‐テトラヒドロフロ［２，３‐ｄ］［１，３］ジオキソール（２）の合成
Figure 2017529375
ｎ‐ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｉ（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ２５℃で添加し、添加後、この反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に、この溶液を０℃まで冷却し、化合物１（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの混合物へ添加し、氷浴を取り外し、この反応物を３０℃で撹拌した。２時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル ２０：１から１５：１）により、２（０．７２ｇ、７２％）を無色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４１９．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１及び１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．２４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。
化合物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２，３‐ジイルジアセテート（３）の合成
Figure 2017529375
ＡｃＯＨ／Ａｃ２Ｏ（１６．５ｍＬ／２ｍＬ）中の２（０．７２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２ＳＯ４（０．３５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を氷水へ注ぎ入れ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィカラム（クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル ２０：１から１０：１）により、生成物３（０．４７１ｇ、５８％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３．１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．１９１（ｓ，１Ｈ），６．００−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐（４‐アミノ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３‐イルアセテート（４）の合成
Figure 2017529375
ＢＳＡ（０．９７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の４‐アミノピリミジン‐２（１Ｈ）‐オン（０．２６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ室温で添加した。３時間後、３（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ４（１．３５ｇ）をこの混合物へ添加した。完了後、この混合物を６５℃で１時間撹拌し、冷却し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）へ注ぎ入れた。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール １５：１）により、４（０．５６４ｇ、９５％）を褐色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．２。
化合物４‐アミノ‐１‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐３‐ヒドロキシ‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）ピリミジン‐２（１Ｈ）‐オン（５）の合成
Figure 2017529375
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４（０．５６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ １５：１）により、５（０．５ｇ、９７％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．２。
化合物４‐アミノ‐１‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）ピリミジン‐２（１Ｈ）‐オン（６）の合成
Figure 2017529375
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物５（０．１１２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＣｌ３（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によって反応停止し、室温まで加温し、減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣによって精製して、６（０．０５ｇ、７４％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐２‐（２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３‐イルアセテート（７）の合成
Figure 2017529375
無水ＣＨ３ＣＮ中のピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、反応温度を２５℃未満に維持しながら、ＢＳＡ（０．７３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物の溶解後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物６（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＳｎＣｌ４（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１時間撹拌し、次に０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により、７を無色オイルとして得た（０．４ｇ、９０％）。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
化合物１‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐３‐ヒドロキシ‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（８）の合成
Figure 2017529375
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の化合物７（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール；２０：１）により、８を無色オイルとして得た（０．２８５ｇ、７８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
化合物１‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（９）の合成
Figure 2017529375
−７８℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物８（０．３６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＣｌ３（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）によって反応停止し、室温まで加温し、減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣで精製して、９（０．０６ｇ、２５％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ １１．３１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８４（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．０２（ｍ，５Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ）。
化合物（１０）の合成
Figure 2017529375
無水１，２‐ジクロロエタン中の化合物６（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び１，１‐ジメトキシシクロペンタン（０．３８７ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ｐ‐トルエンスルホン酸（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール ５：１）により、１０を白色固体として得た（０．０８ｇ、８２％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．１。
（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシ）‐１‐オキソプロパン‐２‐アミニウムクロリド（２７）の合成
Figure 2017529375
乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）‐アラニン（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、−２０℃で２０分間にわたって滴下した。完了後、得られた混合物を７８℃で５時間撹拌し、冷却し、次に減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、ろ過し、真空乾燥して、粗生成物２７が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた（８．０ｇ、９０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ）＋＝１１８．２。
（２Ｓ）‐ベンジル２‐（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（２８）の合成
Figure 2017529375
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２７（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃でフェニルホスホロジクロリデート（６．８５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温した。さらに５時間撹拌後、この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）により、２８を無色オイルとして得た（９．０ｇ、９５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２．１。
化合物（２９）の合成
Figure 2017529375
０℃に冷却した無水ＴＨＦ中の化合物１０（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、窒素雰囲気下、ｔ‐ＢｕＭｇＢｒ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、（２Ｓ）‐エチル２‐（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート２８（０．２６７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に１ｍＬのＭｅＯＨで反応停止し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール ２０：１から１５：１）により、２９を白色固体として得た（０．１４ｇ、粗）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．２。
化合物（Ｓ）‐ベンジル２‐（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（４‐アミノ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（ジフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロキシ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（３０）の合成
Figure 2017529375
ＨＣＯ２Ｈ（８０体積／体積％；１０ｍＬ）中の化合物２９（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣで精製して、３０を白色固体として得た（２８ｍｇ、２２％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），６．１０−５．９１（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．１９（ｍ，４Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
化合物（３１）の合成
Figure 2017529375
乾燥ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の化合物１０（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液へ、ｔ‐ＢｕＭｇＢｒ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。（２Ｓ）‐ベンジル２‐（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（０．２８５ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で滴下した。完了後、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１ｍＬのＭｅＯＨで反応停止した。得られた混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール ２０：１から１０：１）により、３１を白色固体として得た（０．１５ｇ、粗）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５３．２。
化合物（Ｓ）‐ベンジル２‐（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（４‐アミノ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（ジフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロキシ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（３２）の合成
Figure 2017529375
ＨＣＯ２Ｈ（８０体積／体積％、３０ｍＬ）中の化合物３１（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、ｐＨ＝７が持続するまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣで精製して、３２を白色固体として得た（１７ｍｇ、９％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．１９−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．１２−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０９（ｍ，５Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐（６‐アミノ‐９Ｈ‐プリン‐９‐イル）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３‐イルアセテート（３３）の合成
Figure 2017529375
無水ＣＨ３ＣＮ中の化合物９Ｈ‐プリン‐６‐アミン（０．３０７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び３（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、反応温度を２５℃に維持しながらＳｎＣｌ４（０．５７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。完了後、この反応混合物を１６時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液へ０℃で注ぎ入れた。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により、３３を白色固体として得た（０．３９５ｇ、６７％）。
ＬＣ‐ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐（６‐アミノ‐９Ｈ‐プリン‐９‐イル）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３‐オール（３４）の合成
Figure 2017529375
ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ジオキサン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中の化合物３３（０．３９５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により、３４を白色固体として得た（０．３２４ｇ、９６％）。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４。
化合物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（６‐アミノ‐９Ｈ‐プリン‐９‐イル）‐２‐（ヒドロキシメチル）‐２‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３，４‐ジオール（３５）の合成
Figure 2017529375
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物３４（０．３０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃でＢＣｌ３（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を、ＭｅＯＨを添加することによって反応停止した。得られた混合物を室温まで加温し、次に減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣで精製して、３５（０．０５８ｇ、２９％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．０２−５．８５（ｍ，３Ｈ），５．３３−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ）。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐２‐（２‐イソブチルアミド‐６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロプリン‐９‐イル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐３‐イルアセテート（３６）の合成
Figure 2017529375
化合物３（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＢＳＡ（１．３８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＮ‐（６‐オキソ‐６，９‐ジヒドロ‐１Ｈ‐プリン‐２‐イル）イソブチルアミド（０．７５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。完了後、この混合物を３時間撹拌した。得られた透明液体に、ＴＭＳＯＴｆ（１．５１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れた。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により、３６（０．７ｇ、５１％）を白色固体として得た。
化合物２‐アミノ‐９‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐５‐（ベンジルオキシメチル）‐３‐ヒドロキシ‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐プリン‐６（９Ｈ）‐オン（３７）の合成
Figure 2017529375
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３６（０．６５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固させて、３７（０．５ｇ、粗）が白色固体として得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。
化合物２‐アミノ‐９‐（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）‐５‐ビニル‐テトラヒドロフラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐プリン‐６（９Ｈ）‐オン（３８）の合成
Figure 2017529375
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３７（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下、−５０℃でＢＣｌ３（１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。完了後、この反応物を−２０℃で３時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（６ｍＬ）の添加によって反応停止し、室温まで加温し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。分取用ＨＰＬＣで精製して、３８（０．０５４ｇ、１７％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．０３−５．９４（ｑ，１Ｈ），５．７５−５．７３（ｄ，１Ｈ），５．３３−５．２６（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．０５−５．０４（ｄ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｑ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｔ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ）。
生物学的例
Figure 2017529375
ＲＳＶアッセイ
ＲＳＶポリメラーゼアッセイは、式Ｉの化合物から誘導されたヌクレオシドトリホスフェートがＲＳＶポリメラーゼを阻害する能力を測定するものである。ＲＳＶポリメラーゼを、ＲＳＶが感染したＡ５４９細胞から得た。ＲＳＶポリメラーゼ活性は、５０μΜのＡＴＰ、ＧＴＰ、及びＵＴＰ、１μΜのＣＴＰ、並びに３．５μＣｉの３３Ｐ標識ＣＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下、５０ｍＭのＴｒｉｓ‐ＨＣＬ、ｐＨ８、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するバッファー中のＲＳＶポリメラーゼ製剤（１０ｍＭのＴｒｉｓ‐アセテート（ｐＨ８）、１０ｍＭのＫ‐アセテート、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５％のデオキシコレート、及び１％のＴｗｅｅｎ‐４０に保存）を用いて測定した。新生ＲＳＶ ＲＮＡに組み込まれたヌクレオチドの量は、ＴＣＡ沈澱及びシンチレーションカウンティングで特定した。
ＲＳＶの複製を、ＲＳＶ感染Ｈｅｐ‐２又はＨｕｈ‐７細胞の細胞培養物で測定した。ＲＳＶ粒子を含有する細胞培養物の上澄を回収し、ＲＳＶウイルス濃度を、ＥＬＩＳＡ、ＲＴ‐ＰＣＲ、及びプラックアッセイを用いて特定した。
ＲＳＶのポリメラーゼ及び複製活性を、様々な濃度の化合物の存在下及び非存在下で測定して、化合物による阻害の度合いを特定した。
酵素触媒速度が５０％低下される化合物濃度（ＩＣ５０）を、式（１）：
Figure 2017529375
にデータをフィッティングさせることによって算出した（式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％）に相当し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残留相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、Ｘは、化合物濃度に相当し、「Ｓ」は、ヒル係数（又は傾き）である）。
用量及び投与：
上記表に示されるように、式Ｉの化合物は、ヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療のための抗ウイルス薬として有効である可能性を有するか、又はそのような活性を示す化合物に代謝される。
本発明の別の実施形態では、活性化合物、又はそのプロドラッグ誘導体または塩は、抗肝炎剤など、式Ｉの抗ウイルス剤を含む別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されてもよい。活性化合物、又はその誘導体若しくは塩が、別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性は、親化合物よりも高められ得る。このことは、本明細書で述べる方法に従って誘導体を作製し、その抗ＲＳＶ活性を試験することによって容易に評価することができる。
活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日あたり複数回の経口投与（例えば、１日に４回）まで様々であってよく、様々な投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、頬側、及び坐薬投与が挙げられ得る。
４’‐ビニル置換ヌクレオシド誘導体さらにはその医薬的に許容される塩は、いかなる医薬製剤の形態の医薬として用いられてもよい。医薬製剤は、経腸投与されてよく、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、若しくは懸濁液の形態での経口投与、又は例えば、坐薬の形態での直腸内投与である。それらはまた、非経口投与されてもよく（筋肉内、静脈内、皮下、若しくは胸骨内注射又は注入技術）、例えば、注射溶液の形態、例えば、経鼻スプレー又は吸入スプレーの形態での経鼻投与、局所投与などである。
医薬製剤の製造において、４’−置換ヌクレオシド誘導体、さらにはその医薬的に使用可能な塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液を作製するために、治療的に不活性である無機又は有機賦形剤と主に製剤されてよい。
式Ｉの化合物は、医薬的に許容されるキャリアとの混合物として製剤されてもよい。例えば、本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として経口投与されてよい。本発明の化合物は、ほとんどが水溶性であることから、生理食塩水溶液（例：約７．２から７．５のｐＨに緩衝される）として静脈内投与されてもよい。リン酸塩、炭酸水素塩、又はクエン酸塩などの従来の緩衝剤がこの目的のために用いられてよい。当然、当業者であれば、本発明の組成物を不安定化することも、又はその治療活性を損なうこともなく、特定の投与経路に対する数多くの製剤を提供するために、本明細書の教示事項の範囲内で製剤を修飾することができる。特に、本発明の化合物を修飾して、例えば水又は他の媒体に対する溶解性を高めることは、少しの修飾（塩製剤、エステル化など）によって容易に達成することができ、それらは、充分に本技術分野における通常の技能の範囲内である。また、患者における有益な効果を最大とするために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを修飾することも、充分に本技術分野における通常の技能の範囲内である。
非経口製剤の場合、キャリアは、通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助する成分を含む他の成分が含まれていてもよい。当然、滅菌水が用いられ、滅菌状態が維持されることになる場合、組成物及びキャリアも、滅菌される必要がある。注射用懸濁液が作製されてもよく、この場合、適切な液体キャリア、懸濁剤などが用いられてよい。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン及びその誘導体、タルク、並びにステアリン酸又はその塩である。
所望される場合、錠剤又はカプセルには、標準的な技術によって腸溶コーティング又は徐放性処理が成されてもよい。
軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液体ポリオールである。
注射溶液のための適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン、又は植物油である。
坐薬のための適切な賦形剤は、例えば、天然及び硬化油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオールである。
経腸用途における溶液及びシロップのための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースである。
本発明の医薬製剤は、徐放製剤又はその他の適切な製剤として提供されてもよい。
医薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧調節用の塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤も含有してよい。
医薬製剤はまた、本技術分野にて公知の他の治療活性剤も含有してよい。
用量は、広い範囲内で様々であってよく、当然、各々の特定のケースにおける個々の必要性に対して調節されてよい。経口投与の場合、１日あたり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が、単独療法及び／又は併用療法において適切であるはずである。好ましい一日量は、１日あたり約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、１．０から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（重量／重量）を含有する。一日量は、単一回の用量として投与されてよく、又は典型的には１日あたり１から５回の用量に分割された用量で投与されてもよい。
特定の医薬剤形において、特に本発明の化合物のアシル化（アセチル化又はその他の）誘導体、ピリジンエステル、及び様々な塩の形態を含む化合物のプロドラッグの形態が好ましい。当業者であれば、ホスト生物又は患者内のターゲット部位への活性化合物の送達を促進するために、本発明の化合物を容易に修飾してプロドラッグの形態とする方法を認識するであろう。また、当業者であれば、本発明の化合物のホスト生物又は患者内のターゲット部位への送達において、該当する場合は、プロドラッグの形態の有利な薬物動態パラメータを利用して、化合物の意図する効果を最大化するであろう。
適応症及び治療の方法
本出願は、ＲＳＶ感染症を治療するための、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤若しくはＲＳＶの複製を阻害する１つ以上の抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせを投与することをさらに含む上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞中のＲＳＶの複製を阻害するための上記方法を提供する。
併用療法
本発明の化合物及びその異性体、並びにその医薬的に許容される塩は、単独で、又はＲＳＶの生活環に関与するウイルス若しくは細胞の要素又は機能をターゲットとするその他の化合物、又は免疫調節剤と組み合わせて用いられる場合、ＲＳＶ感染症の治療及び予防に有用である。本発明において有用である化合物のクラスは、限定されず、ＲＳＶ抗ウイルス剤のすべてのクラスを含む。
加えて、例えばインターフェロンとの組み合わせが、本発明の化合物の少なくとも１つと共に、多剤併用療法として投与されてもよい。本発明は、上記のクラス又は化合物に限定されず、既知の及び新規な化合物、並びに生物活性剤の組み合わせも考慮する。本発明の併用療法は、その組み合わせが本発明の群の化合物の抗ウイルス活性又は医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限りにおいて、本発明の群の化合物と本発明の群の他の化合物、又は本発明の群以外の他の化合物との化学的適合性を有するいかなる組み合わせも含むことを意図している。
併用療法は、逐次的、すなわち、まず１つの剤による、続いて第二の剤による治療（例えば、各治療が本発明の異なる化合物を含む場合、又は一方の治療が本発明の化合物を含み、他方が１つ以上の生物活性剤を含む場合）であってよく、又は同時に両方の剤を用いる治療（並行）であってもよい。逐次療法は、第一の治療法の完了後、第二の治療法が開始されるまでの間に、妥当な時間を含んでよい。同時に両方の剤を用いる治療は、同じ一日量であってよく、又は別個の用量であってもよい。併用療法は、２つの剤に限定される必要はなく、３つ以上の剤を含んでもよい。並行及び逐次併用療法のいずれにおいても、用量は、併用療法の成分の吸収、分布、代謝、及び排せつの速度、さらには当業者に公知のその他の因子に依存する。用量値は、緩和されるべき病状の重篤度によっても変動することになる。さらに、特定のいかなる対象においても、具体的な投与レジメン及びスケジュールが、個人の必要性及び併用療法の実施を管理又は監督する当業者の判断に従って、経時で調節されてよいことは理解されたい。
本出願は、ＲＳＶ感染症を治療するための、それを必要とする患者に式Ｉのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤若しくはＲＳＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせを投与することをさらに含む上記方法を提供する。
本出願は、上記方法を提供し、ここで、免疫系調節剤は、インターフェロン又は化学誘導インターフェロンである。
本明細書における治療への言及が、予防、さらには既往症の治療にまで拡張されること、及び動物の治療が、ヒト、さらには他の哺乳類の治療を含むことは理解される。さらに、本明細書で用いられる場合、ＲＳＶ感染症の治療は、ＲＳＶ感染症に伴う若しくは媒介される疾患又は病状、又はその臨床的症状の治療、又は予防も含む。
上述の記載、又は以下の特許請求の範囲、又は添付の図面に開示され、その具体的形態若しくは開示される機能を行うための手段という点で表される特徴、又は開示される結果を達成するための方法若しくはプロセスは、適宜、別々に、又はそのような特徴のいずれかの組み合わせとして、本発明をその多様な形態で実現するために用いることができる。
上述の本発明は、明確さ及び理解の目的で、実例及び例としてある程度詳細に記載したものである。当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更及び修飾が行われてよいことは明らかであろう。従って、上記の記述は、限定することではなく、説明することを意図するものであることは理解されたい。従って、本発明の範囲は、上記の記述を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に参照することで決定されるべきである。
本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、個別の特許、特許出願、又は刊行物の各々がそのように個別に示される場合と同じ程度に、あらゆる点でその全内容が参照により本明細書に援用される。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    Figure 2017529375
     （式中、
    Ｙは、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ）（Ｒ’）であり、
    Ｒは、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＣ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
    Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｃ、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で置換されていてよく、
    各Ｒ１ａは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
    各Ｒ１ｂは、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
    各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり、
    各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）Ｍｅ、（１Ｈ‐インドール‐４‐イル）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく、
    ｍは、０、１、または２であり、
    ｎは、１、２、または３であり、
    ｐは、１または２であり、
    ｒは、１または２であり、
    又は、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、低級アルコキシで置換されていてよく、
    又は、Ｒ３及びＲ１’’は、一緒になってＣＨ２を形成し、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
    又は、Ｒ２ｂ及びＲ４は、一緒になって（ＣＨ２）３を形成し、
    Ｒｗ、Ｒｘ、及びＲｙの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、
    Ｒｚは、ＨまたはＯＨであり、
    又は、Ｒ３及びＲｘは、一緒になって結合を形成し、
    又は、Ｒ１及びＲｘは、一緒になって結合を形成し、
    Ｘは、Ｏ若しくはＳであり、及び
    Ｂａｓｅは、各々が、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルである）
    の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒｚが、ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｙが、Ｈである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒｗが、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒｘが、ＯＨ又はＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙが、Ｐ（＝Ｘ）（Ｒ）（Ｒ’）であり、Ｒ’が、Ｏ−Ｒ３であり、Ｒ３が、低級アルキルであり、Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１及びＲｘが、一緒になって結合を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１が、Ｒ１’’で置換されたフェニルであり、Ｒ’が、−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ１’’が、一緒になってＣＨ２を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘが、Ｏである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘが、Ｓである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、メトキシで置換されていてよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、ナフチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ’が、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｂａｓｅが、ハロゲンで置換されていてよいシチジンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｂａｓｅが、ハロゲンで置換されていてよいウリジンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒｘが、Ｆである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ｉ２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐ウリジン、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］ウリジン、
    ４’‐ビニルウリジン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（エトキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ネオペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチルホホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ペントキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（３，３‐ジメチルブトキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐シチジン、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］シチジン、
    ４’‐ビニルシチジン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
    ４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルアデノシン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルアデノシン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐アデノシン、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］アデノシン、
    ４’‐ビニルアデノシン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
    ４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐フェニル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルグアノシン‐５’‐（Ｏ‐２‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ４’‐ビニルグアノシン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐（２‐オキシド‐４‐Ｈ‐１，３，２‐ベンゾジオキサホスホリン‐２‐イル）‐グアノシン、
    ４’‐ビニル‐５’‐Ｏ‐［ビス（４‐メトキシフェノキシ）ホスフィニル］グアノシン、
    ４’‐ビニルグアノシン‐３’，５’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルウリジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（イソプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐（Ｏ‐１‐ナフチル‐Ｎ‐（Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシカルボニル）エチルホスホルアミダート、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（プロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（ヘキソキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、及び
    ３’‐デオキシ‐３’‐フルオロ‐４’‐ビニルシチジン‐５’‐｛Ｎ，Ｎ’‐ビス［（Ｓ）‐１‐（シクロペントキシカルボニル）エチル］ホスホロジアミダート｝、
    から成るリストより選択される化合物。
  18. ＲＳＶ感染症を予防又は治療するための、それを必要とする患者に請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
  19. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
  20. 請求項１７に記載の化合物を含む組成物。
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