JP2017522387A - ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−l−アラニニル)]ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 - Google Patents
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−l−アラニニル)]ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017522387A JP2017522387A JP2017524120A JP2017524120A JP2017522387A JP 2017522387 A JP2017522387 A JP 2017522387A JP 2017524120 A JP2017524120 A JP 2017524120A JP 2017524120 A JP2017524120 A JP 2017524120A JP 2017522387 A JP2017522387 A JP 2017522387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- aryl
- formula
- gemcitabine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/02—Phosphorylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
式I
式I
のゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造方法であって、
a)式IV:
式IV
の保護されたゲムシタビン誘導体[式中、P1はヒドロキシ保護基であり;P2はアミン保護基を表し;P3は水素またはアミン保護基を表す]を、式III:
のプロチド中間体[式中、”X”は脱離基である]と反応させ、式II:
式II
の保護されたホスホルアミデートを得る工程と;
b)式IIの保護されたホスホルアミデートを脱保護し、ゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートを得る工程と、
を含む方法が提供される。
式I
のゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造方法であって、
a)式II:
式II
の保護されたホスホルアミデートを脱保護し、式Iのゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートを得る工程を含む方法が提供される。
式I
のゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造方法であって、
a)式IV:
式IV
の保護されたゲムシタビン誘導体[式中、P1はヒドロキシ保護基であり;P2はアミン保護基を表し;P3は水素またはアミン保護基を表す]を、式III:
式III
のプロチド中間体[式中、”X”は脱離基である]と反応させ、式II:
の保護されたホスホルアミデートを得る工程と;
b)式IIの保護されたホスホルアミデートを脱保護し、ゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートを得る工程と、
を含む方法を提供する。
DCM - ジクロロメタン DIPE - ジイソプロピルエーテル
DMF - N,N-ジメチルホルムアミデド DMSO -ジメチルスルホキシド
IPA - イソプロピルアルコール MTBE - メチル-t-ブチルエーテル
NMP - N-メチルピロルジノン TBDMS - tert-ブチルジメチルシリル
TEA - トリエチルアミン TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
(3'位の保護- 3'-O-(tert-ブチルブトキシカルボニル)ゲムシタビンの製造)
塩酸ゲムシタビン(50グラム)のDM水(200mL)とジオキサン(800ml)との撹拌混合液に、K2CO3(115.3グラム、0.835mol)、続いてBoc無水物(58.3グラム、0.267mol)を25〜30℃で添加し、得られた混合液を同温度で48時間撹拌した。反応終了後、DM水(600ml)を添加し、反応混合液をEtOAc(750ml)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を25〜30℃に冷却し、アセトン(150ml)で処理し、減圧下で蒸留した。さらに得られた残渣をアセトンとヘプタンとの混合液、続いてDCMからスラリー化し、表題化合物を得た(51.5グラム;85%)。
HPLCによる純度:93%。
(3'位の保護- 4-N-3'-O-ビス(tert-ブチルブトキシカルボニル)ゲムシタビンの製造)
3'-O-(tert-ブチルブトキシカルボニル)ゲムシタビン(25グラム)のジオキサン(375mL)撹拌溶液に、Boc無水物(75グラム、0.344mol)を25〜30℃で添加した。反応混合液を40〜45℃で90時間維持した。反応終了後、DM水(300mL)を添加し;混合液をEtOAc(375 ml)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を25〜30℃に冷却し、EtOAc:ヘプタン混合液中でスラリー化し、表題化合物を得た(21.7グラム、68%)。
HPLCによる純度:97.09%。
(4-N-3'-O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ゲムシタビンを経てのゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)] ホスフェートの製造):
L-アラニンベンジルエステル塩酸塩(19.7グラム、0.0914mol)のDCM(200ml)懸濁液に、ジクロロフェニルホスフェート(19.6グラム、0.0928mol)を25〜30℃で充填し、-70℃〜約-75℃に冷却した。TEA(18.5グラム、0.1825mol)を、反応混合液に約-75℃〜-70℃で添加し、同温度で1時間、および25〜30℃で2時間撹拌し、反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDIPE(200ml)で処理し、減圧下で濾過および濃縮し、窒素下で0〜7℃で保存した。
HPLCによる純度:99.68%(両ジアステレオマーの約1:1の比率の混合物)。
(3'-モノ保護ゲムシタビンを経てのゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造):
L-アラニンベンジルエステル塩酸塩(12.54グラム、0.0583mol)のDCM(125 ml)懸濁液に、ジクロロフェニルホスフェート(13.47グラム、0.0638mol)を25〜35℃で充填し、-70℃〜約-78℃に冷却した。TEA(11.76グラム、0.1164mol)を、反応混合液に-70℃〜約-75℃で添加し、同温度で1時間、および25〜35℃で2時間撹拌し、反応塊を濃縮した。得られた残渣をMTBE(200ml)で処理し、減圧下で濾過および濃縮し、窒素下で2〜8℃で保存した。
HPLCによる純度:98.24%(両ジアステレオマーの約2:1の比率の混合物)。
Claims (18)
- 式I:
式I
のゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造方法であって、
a)式IV:
式IV
の保護されたゲムシタビン誘導体[式中、P1はヒドロキシ保護基であり;P2はアミン保護基を表し;P3は水素またはアミン保護基を表す]を、式III:
式III
のプロチド中間体[式中、”X”は脱離基である]と反応させ、式II:
式II
の保護されたホスホルアミデートを得る工程と、
b)前記式IIの保護されたホスホルアミデートを脱保護し、ゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートを得る工程と、
を含む、方法。 - Xが、Cl、Br、I、トシレート、メシレート、トリフルオロ酢酸、トリフルロスルホン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程a)が、塩基の存在下で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記塩基がtBuMgClである、請求項3に記載の方法。
- 式I:
式I
のゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートの製造方法であって、
a)式II:
式II
の保護されたホスホルアミデート[式中、P1はヒドロキシ保護基であり;P2はアミン保護基を表し;P3は水素またはアミン保護基を表す]を脱保護し、式Iのゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェートを得る工程を含む、方法。 - P1が、独立して、任意に置換された-Si(C1-6アルキル)3、任意に置換された-C(O)-C1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)-アリール、任意に置換された-C(O)-OC1-C6-アルキル、-C(O)-O-アリル、-C(O)-O-CH2-フルオレニル、任意に置換された-CH(アリール)3、 任意に置換された-(C1-C3-アルキレン)-アリール、任意に置換された-C(O)OCH2-アリールおよび-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- P1が、独立して、任意に置換された-Si(C1-6アルキル)3、任意に置換された-C(O)-OC1-C6-アルキルおよび任意に置換された-C(O)OCH2-アリール、-C(O)-O-アリルから選択される、請求項6に記載の方法。
- P1がC(O)-O-tBuである、請求項6に記載の方法。
- P2が、独立して、-C(O)OC1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)OCH2-アリール、-C(O)-O-アリル、-C(O)-O-CH2-フルオレニル、任意に置換された-CH(アリール)3、 任意に置換された-(C1-C3-アルキレン)-アリール、任意に置換された-C(O)-C1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)-アリール、-S(O)2-C1-C6-アルキル、任意に置換された-S(O)2-アリールおよび任意に置換された-Si(C1-6アルキル)3から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- P2が、独立して、-C(O)OC1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)OCH2-アリール、-C(O)-O-アリル、任意に置換された-CH(アリール)3、および任意に置換された-Si(C1-6アルキル)3から選択される、請求項9に記載の方法。
- P2がC(O)-O-tBuである、請求項9に記載の方法。
- P3が、独立して、H、-C(O)OC1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)OCH2-アリール、-C(O)-O-アリル、-C(O)-O-CH2-フルオレニル、任意に置換された-CH(アリール)3、任意に置換された-(C1-C3-アルキレン)-アリール、任意に置換された-C(O)-C1-C6-アルキル、任意に置換された-C(O)-アリール、-S(O)2-C1-C6-アルキル、任意に置換された-S(O)2-アリールおよび任意に置換された-Si(C1-6アルキル)3から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- P3がHである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脱保護する工程が、酸を用いて行われる、請求項8または11に記載の方法。
- 前記酸がTFAである、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法に従って作られたゲムシタビン-[フェニル(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェート。
- 式II:
式II
[式中、P1はヒドロキシ保護基であり;P2はアミン保護基を表し;P3は水素またはアミン保護基を表す]の化合物。 - 請求項6〜13のいずれか一項で規定されたP1、P2およびP3の定義を組み込んだ、請求項17に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3585/CHE/2014 | 2014-07-22 | ||
IN3585CH2014 | 2014-07-22 | ||
GBGB1414880.3A GB201414880D0 (en) | 2014-08-21 | 2014-08-21 | Process for making phosphate derivatives |
GB1414880.3 | 2014-08-21 | ||
PCT/GB2015/052110 WO2016012781A1 (en) | 2014-07-22 | 2015-07-22 | Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-l-alaninyl)] phosphate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017522387A true JP2017522387A (ja) | 2017-08-10 |
JP6646663B2 JP6646663B2 (ja) | 2020-02-14 |
Family
ID=53761416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017524120A Active JP6646663B2 (ja) | 2014-07-22 | 2015-07-22 | ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−l−アラニニル)]ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9834577B2 (ja) |
EP (1) | EP3172218B1 (ja) |
JP (1) | JP6646663B2 (ja) |
CN (1) | CN106795198B (ja) |
ES (1) | ES2830784T3 (ja) |
WO (1) | WO2016012781A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
NZ708177A (en) | 2012-11-16 | 2017-08-25 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Process for preparing nucleoside prodrugs |
KR102421929B1 (ko) | 2014-06-25 | 2022-07-15 | 뉴카나 피엘씨 | 젬시타빈-전구 약물 함유 제제 |
SG11201608808TA (en) | 2014-06-25 | 2016-11-29 | Nucana Biomed Ltd | Gemcitabine prodrugs |
GB201417644D0 (en) | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
CN106543220A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
CN106539810B (zh) * | 2015-09-16 | 2021-03-09 | 济南高合医疗科技有限公司 | 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途 |
JP7038653B2 (ja) | 2015-10-05 | 2022-03-18 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 併用療法 |
BR112018011695A2 (pt) | 2015-12-11 | 2018-11-27 | Laurus Labs Private Ltd | síntese diastereosseletiva de derivados fosfato e do pró-fármaco de gencitabina nuc-1031 |
GB201522771D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Crystalline form of a phosphate derivative |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0317009D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
NZ708177A (en) | 2012-11-16 | 2017-08-25 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Process for preparing nucleoside prodrugs |
-
2015
- 2015-07-22 ES ES15744287T patent/ES2830784T3/es active Active
- 2015-07-22 EP EP15744287.2A patent/EP3172218B1/en active Active
- 2015-07-22 CN CN201580039366.2A patent/CN106795198B/zh active Active
- 2015-07-22 US US15/411,409 patent/US9834577B2/en active Active
- 2015-07-22 JP JP2017524120A patent/JP6646663B2/ja active Active
- 2015-07-22 WO PCT/GB2015/052110 patent/WO2016012781A1/en active Application Filing
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 57, no. 4, JPN6019022604, 27 February 2014 (2014-02-27), pages 1531 - 1542, ISSN: 0004056483 * |
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS FIFTH EDITION, vol. 7. PROTECTION FOR THE AMINO GROUP, JPN6019022607, 2014, pages 895 - 896, ISSN: 0004056485 * |
TETRAHEDRON, vol. 67, no. 30, JPN6019022606, 2011, pages 5487 - 5493, ISSN: 0004056484 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3172218B1 (en) | 2020-10-21 |
US9834577B2 (en) | 2017-12-05 |
US20170166602A1 (en) | 2017-06-15 |
CN106795198B (zh) | 2019-09-06 |
CN106795198A (zh) | 2017-05-31 |
JP6646663B2 (ja) | 2020-02-14 |
WO2016012781A1 (en) | 2016-01-28 |
EP3172218A1 (en) | 2017-05-31 |
ES2830784T3 (es) | 2021-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6646663B2 (ja) | ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−l−アラニニル)]ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 | |
EP3386998B1 (en) | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 | |
AU2022204691B2 (en) | Synthesis of substantially diastereomerically pure phosphate protides | |
EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
WO2006095359A1 (en) | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof | |
KR20060129026A (ko) | 리보핵산 화합물 및 올리고핵산 화합물의 액상 합성법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6646663 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |