JP2017522004A - アンチセンス抗菌化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2014年5月19日に出願された米国出願第62/000,431号および2015年3月6日に出願された米国出願第62/129,746号(これらの各々は、それらの全体が参考として援用される)に対する優先権を主張する。
本出願に関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含有するテキストファイルの名称は、SATH−004_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは約15KBであり、2015年5月15日に作製され、EFS−ウェブによって電子的に提出されている。
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーは、式(I):
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは、9〜38の整数であり、
Tは、OHおよび式:
式中、各R4は、独立してC1〜C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、OH、−N(R7)CH2C(O)NH2、および式:
式中、
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9OH、アシル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、
R9は式−(O−アルキル)y−のものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基のそれぞれは、C2〜C6アルキルから独立して選択され、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式:
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R14)2のものであり、式中、各R14は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは式:
標的化配列が、本明細書に記載されている通り、生化学的経路および/もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズする。
他に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、技術分野における当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等な任意の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本開示の目的のために、下記の用語を下で定義する。
ある特定の実施形態は、生化学的経路および/または細胞プロセスにおける遺伝子をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のものである、アンチセンスオリゴマー、ならびに関連する組成物および方法に関する。一般的な例は、細胞分裂、全体的な遺伝子調節機序、脂肪酸生合成、リボソームタンパク質、DNA複製、転写、翻訳開始、リポポリサッカライド生合成、ペプチドグリカン生合成、核酸生合成、中間代謝および抗生物質耐性を含む。生化学的経路および細胞プロセスにおける遺伝子の特定の例は、rpsJおよびrpmB(リボソームタンパク質);lpxC、waaC、waaG、waaA、waaF、lpxAおよびlpxB(リポポリサッカライド生合成);murA(以前はmurZとして公知)、mraY、murC、murB、murE、murFおよびmurG(ペプチドグリカン生合成);fabG、acpP、accA、accBおよびfabZ(脂肪酸生合成);adk(細胞エネルギーホメオスタシス);infA(抗転写終結(transcription antitermination)および/またはタンパク質合成);ftsZ(細胞分裂);rpoD(RNA合成);aroC(芳香族化合物の生合成)を含む。抗生物質耐性遺伝子の例には、blaT、cmlおよびadeAが含まれる。一部の実施形態では、遺伝子をコードするmRNA標的配列は、Acinetobacter、例えばAcinetobacter baumanniiに由来する。一部の実施形態では、遺伝子をコードするmRNA標的配列は、Escherichia、例えばE.coliに由来する。
アンチセンスオリゴマーは典型的には、生化学的経路および/または細胞プロセスに関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズし、それによってタンパク質の発現(例えば、翻訳)を低減させるのに十分な長さおよび相補性の塩基配列を含む。オリゴマー化合物が細菌細胞によって能動的に取り込まれる能力を有し、一度取り込まれると、任意選択で約40℃超または45℃超のTmを有する、標的mRNAと安定的な二重鎖(またはヘテロ二重鎖)を形成するとき、この必要条件を任意選択で満たす。
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーの骨格は実質的に非荷電であり、任意選択で細胞壁および/または細胞膜を横断する能動または促進輸送のための基質として認識される。標的RNAと安定的な二重鎖を形成するオリゴマーの能力はまた、標的に関するアンチセンスオリゴマーの長さおよび相補性の程度、G:CとA:T塩基マッチとの比、および任意のミスマッチした塩基の位置を含めた、骨格の他の特色に関し得る。アンチセンスオリゴマーが細胞ヌクレアーゼに耐える能力は、生存、および細胞への薬剤の最終送達を促進し得る。例示的なアンチセンスオリゴマー標的化配列を、表2A〜B(上述)において列挙する。
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは、9〜38の整数であり、
Tは、OHおよび式:
式中、各R4は、独立してC1〜C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、OH、−N(R7)CH2C(O)NH2、および式:
式中、
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9OH、アシル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、
R9は式−(O−アルキル)y−のものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基のそれぞれは、C2〜C6アルキルから独立して選択され、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式:
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R14)2のものであり、各R14は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、および−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
標的化配列が、生化学的経路および/または細胞プロセスに関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズする。
ある特定の実施形態では、Tは、
R6は、式:
R2はGである。
R2はGである。
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは9〜28の整数であり、
Tは、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは9〜28の整数であり、
Tは、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
式中、Xは9〜28の整数であり、
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
式中、
Xは9〜18の整数であり、
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、トリチル、4−メトキシトリチル、アシル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
式中、Xは9〜28の整数であり、
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
R2はHまたはアシルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、細胞透過性ペプチド(CPP)にコンジュゲートしている。一部の実施形態では、CPPは、アルギニンに富んだペプチドである。「アルギニンに富んだ担体ペプチド」は、CPPが少なくとも2個、好ましくは、2、3、4、5、6、7、または8個のアルギニン残基を有し、それぞれは1個または複数の非荷電の疎水性残基によって任意選択で分離しており、約6〜14個のアミノ酸残基を任意選択で含有することを意味する。図1F〜1Hは、5’および3’PMOコンジュゲートを含めた実施例において使用されるCPP−PMOコンジュゲートの例示的な化学構造を示す。
から選択される。
から選択される。
から選択される、式(VII)のアンチセンスオリゴマーを含む。
式(I)〜(VII)のアンチセンスオリゴマー化合物を含めた本開示のアンチセンスオリゴマーの様々な実施形態では、標的化配列は、生化学的経路および/または細胞プロセスに関連するタンパク質、あるいは抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態では、標的配列は、細菌mRNAの翻訳開始コドンおよび/または細菌mRNAの翻訳開始コドンの上流もしくは下流の約30塩基内の配列を含む。
a)配列番号1(CTTCGATAGTG)(Xは9である);
b)配列番号2(ATATCGCTCAC)(Xは9である);
c)配列番号3(ATTCTCCTCAT)(Xは9である);
d)配列番号4(CACAGGAATTC)(Xは9である);
e)配列番号5(TTGCCATTAGC)(Xは9である);
f)配列番号6(CTGTAGTGATTTCACCA)(Xは15である);
g)配列番号7(TTATCTACCAT)(Xは9である);
h)配列番号8(GCACGTTTCAT)(Xは9である);
i)配列番号9(AGAAAACCCAT)(Xは9である);
j)配列番号10(TTGATAGTCAT)(Xは9である);および
k)配列番号11(GCTTTTTTCAT)(Xは9である)
(チミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい)
から選択される。
a)配列番号12(ATCCATTTAGT)(Xは9である);
b)配列番号13(CATTTAGTTTG)(Xは9である);
c)配列番号14(AATTTATCCAT)(Xは9である);
d)配列番号15(AAATTTATCCA)(Xは9である);
e)配列番号16(ACTCGGGACAT)(Xは9である);
f)配列番号17(CTATTCTCCAA)(Xは9である);
g)配列番号18(GGCAGACTCGG)(Xは9である);
h)配列番号19(CTTAGACATGG)(Xは9である);
i)配列番号20(ATGATACGCAT)(Xは9である);
j)配列番号21(TCTTTGGCCAT)(Xは9である);
k)配列番号22(TCAAATGAGGC)(Xは9である);
l)配列番号23(AATGAGGCCAT)(Xは9である);
m)配列番号24(ATAGTTTCTCTCC)(Xは11である);
n)配列番号25(TCATCTTTGCT)(Xは9である);
o)配列番号26(TTTTGCTCCAT)(Xは9である);
p)配列番号27(TTCCCTGCCAT)(Xは9である);
q)配列番号28(TTTCCAGCCAT)(Xは9である);
r)配列番号29(ACGCTAATCAT)(Xは9である);
s)配列番号30(TGTTTGATCAT)(Xは9である);
t)配列番号31(AATTCGAGCAT)(Xは9である);
u)配列番号32(TGTTAAAGAGC)(Xは9である);
v)配列番号33(CTTGTAACCACACCA)(Xは13である);
w)配列番号34(GGTGCAGTCAT)(Xは9である);
x)配列番号35(GACTTAATCAA)(Xは9である);
y)配列番号36(CTACTGGTCAT)(Xは9である);
z)配列番号37(CATTGAGATTT)(Xは9である);
aa)配列番号38(ACATCTGTCAT)(Xは9である);
bb)配列番号39(TTCTGATTCAT)(Xは9である);
cc)配列番号40(GTATATGCCAT)(Xは9である);
dd)配列番号41(TCCTGCATCAT)(Xは9である);
ee)配列番号42(ATATACCTCAT)(Xは9である);
ff)配列番号43(GTTACCCTGACCGACCA)(Xは15である);
gg)配列番号44(GTTACCCTGACCACCA)(Xは14である);
hh)配列番号45(TGTTTCATACG)(Xは9である);
ii)配列番号46(GGTTTGCCAAG)(Xは9である);
jj)配列番号47(TGTTTCACCAT)(Xは9である);
kk)配列番号48(IIIITCGCCAA)(Xは9である);
ll)配列番号49(CTCTTAATGAT)(Xは9である);
mm)配列番号50(ATCCACACAAG)(Xは9である);
nn)配列番号51(TCCACCAAGTCACCA)(Xは13である);
oo)配列番号52(AGAGTTCAAGG);
pp)配列番号53(GGTGCTCAAAC)
(チミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい)
から選択される。
a)配列番号54(ATACTGTCCAA);
b)配列番号55(CTCTTCCTTTT);および
c)配列番号56(TCCTTCTGATT)
(式中、Xは9であり、チミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい)
から選択される。
本開示の例示的なアンチセンスオリゴマー(AON)には、以下の表3A〜Bに記載されているものを含む。
本開示の実施形態は、本明細書において記載されているアンチセンスオリゴマーを使用して、生化学的経路、細胞プロセスおよび/または抗生物質耐性に関連する1つまたは複数の細菌のタンパク質の発現および活性を低下させる方法を含む。ある特定の実施形態は、アンチセンスオリゴマーを単独で、または1種もしくは複数の追加の抗微生物剤と組み合わせて使用し、細菌の複製、増殖または成長を低下させる、例えば、被験体において細菌感染を処置する方法を含む。一部の例では、アンチセンスオリゴマーは、1種または複数の抗微生物剤に対する細菌の感受性を向上させる。
ある特定の実施形態は、併用療法、例えば、抗微生物剤、例えば、抗生物質と組み合わせたアンチセンスオリゴマーの投与を含む。併用療法を用いて、例えば、1種または複数の抗微生物剤に対する所与の細菌の感度または感受性を増加させ、それによって治療成績(例えば、感染症の消散)を改善させることができる。同様に、ある特定の併用療法を用いて、例えば、1種または複数の抗微生物剤に対する所与の細菌の耐性を低減または逆転させることができる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、所与の細菌に対する抗生物質の最小発育阻止濃度(MIC)を低減させる。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴマーおよび抗微生物剤は、細菌の成長の低下および/または細菌の細胞死滅の向上に相乗作用を示す。また含まれるのは、アンチセンスオリゴマーおよび抗微生物剤、例えば、抗生物質を含む本明細書に記載のような医薬組成物である。
本明細書に記載の方法が関与する所与の治療レジメンの有効性は、例えば、細菌感染の一般指標、例えば、全血球計算(CBC)、核酸検出方法、免疫診断試験、または細菌培養によってモニターされ得る。
ペプチドにコンジュゲートしたホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー。PPMOは、既に記載されている通り、Sarepta Therapeutics Inc.(Cambridge、MA、米国)において合成して精製した(Tilleyら、Antimicrob Agents Chemother 50巻:2789〜2796頁、2006年)。凍結乾燥したPPMOを超高純度水に溶解し、滅菌濾過した。PPMOペプチドは、示されているオリゴマー配列の5’または3’末端のどちらかに付着した。
E.coliのacpPに対して標的化されるPPMOの活性
E.coliのacpP遺伝子に対して標的化される、細胞透過性ペプチドにコンジュゲートしたホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PPMO)を調製し、その効力を、E.coliの多剤耐性株(AIS070834)に対してin vitroで評価した。
トブラマイシンのMICに対するacpP標的化PPMOの効果
E.coliの多剤耐性株(AIS070834)に対するトブラマイシンの最小発育阻止濃度(MIC)への効果について、PPMOを試験した。
A.baumanniiのacpPに対して標的化されるPPMOの活性
A.baumanniiのacpP遺伝子に対して標的化される、細胞透過性ペプチドにコンジュゲートしたホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PPMO)を調製し、その効力を、A.baumannii(AYE)の多剤耐性株に対してin vitroで評価した。
抗生物質のMICに対するacpP標的化PPMOの効果
Acinetobacter baumannii(AYE)およびE.coli AIS070834の多剤耐性株に対する、コリスチン、メロペネムおよびトブラマイシンの最小発育阻止濃度(MIC)への効果について、実施例3からのPPMO#7を試験した。
必須遺伝子を標的化するPPMOは、Acinetobacter spp.およびE.coliのin vitroでの成長を阻害する
Acinetobacter spp.およびE.coliのin vitroでの成長を阻害する能力について、acpPに対して標的化されるPPMOを試験した。細菌株ならびに培養およびアッセイ条件は、上記の材料および方法のセクションに記載されている。
Acinetobacterの細胞壁に対するacpP標的化PPMOの効果
透過型電子顕微鏡検査(TEM)を使用して、acpP標的化PPMOでの攻撃後のAcinetobacterに対する形態変化を研究した。富栄養MHII培地(ミューラーヒントン陽イオン調整ブロス;Becton−Dickinson Difco BBL、Franklin Lakes、NJ、米国)において、40μMの濃度のacpP PPMO(PPMO#7)またはスクランブル(Scr)PPMO対照の存在下、または非存在下で、A.baumannii AYEを成長させた。図11Aおよび11Bは、0時間で、PPMOが何ら存在しない場合の、無傷の細胞壁および細胞質空間を有するA.baumannii AYEを示す。これは、Scr PPMO(図11C〜11D)およびacpP PPMO(図11E〜11F)の存在下の、0時間時におけるAYEにも該当した。インキュベーションの6時間後、Scr PPMOによりインキュベートした細胞(図11I〜11J)は、未処置試料のもの(図11G〜11H)と区別不能であった。対照的に、acpP標的化PPMOとの6時間のインキュベーション後、細胞壁の崩壊が観察された(図11K〜11L)。この崩壊は早くも3時間で認められた(データは図示せず)。これらの結果は、Acp PPMOの存在下でのAcinetobacterの細胞生存度の低下は、少なくとも一部、PPMOが細胞壁に損傷をもたらす能力によるものであることを示唆している。
PPMOは従来の抗生物質との組み合わせで相乗的である
活性なPPMOと従来の抗生物質との組み合わせが、それらの効果において相加的かまたは相乗的かを決定するため、チェッカーボードMICアッセイ(checkerboard MIC assay)を行った。漸増濃度のftsZ PPMO(PPMO#46)またはスクランブル(Scr)PPMO(Scr−1)、および漸増濃度のコリスチン、メロペネムまたはトブラマイシンのいずれかとともに、多剤耐性E.coli AIS070834をインキュベートした。
非必須抗生物質耐性遺伝子に標的化されるPPMOは、MDR株の従来の抗生物質に対する感受性を回復する。
PPMOによる抗生物質耐性のモジュレートは、代替的な治療戦略であり得る。概念の証拠として、特異的な非必須抗生物質耐性遺伝子を標的化するよう、PPMOを設計した。blaTは、TEMベータ−ラクタマーゼファミリーの一部であり、SMS−3−5のようなE.coliの環境株中で見出される。SMS−3−5はベータ−ラクタム系のアンピシリン(MIC>1024μg/mL)に耐性であるが、漸増濃度のblaT PPMO(PPMO#66)とインキュベートした場合、MICは、累進的に低下した(図15A)。cmlAは、環境のE.coli株において見出される、アミノグリコシド耐性遺伝子である。SMS−3−5はクロラムフェニコール(MIC>512μg/mL)に耐性であるが、漸増濃度のcmlA PPMO(PPMO#67)とインキュベートした場合、MICもやはり、用量依存的に累進的に低下した(図15B)。
Claims (46)
- モルホリノサブユニット、および1つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの5’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ(a)約10〜40個のヌクレオチド塩基、ならびに(b)生化学的経路および/もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、細胞透過性ペプチド(CPP)にコンジュゲートされている、アンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 式(I):
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは、9〜38の整数であり、
Tは、OHおよび式:
式中、各R4は、独立してC1〜C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、OH、−N(R7)CH2C(O)NH2、および式:
式中、
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9OH、アシル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、
R9は式−(O−アルキル)y−のものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基のそれぞれは、C2〜C6アルキルから独立して選択され、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式:
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R14)2のものであり、式中、各R14は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
前記標的化配列が、生化学的経路および/または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも1つから選択されるタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズする、
アンチセンスモルホリノオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩。 - 前記標的配列が、前記細菌mRNAの翻訳開始コドン、および/または前記細菌mRNAの前記翻訳開始コドンの上流または下流の約30塩基内の配列を含む、請求項1または2に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、脂肪酸生合成タンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記脂肪酸生合成タンパク質が、AcpPによってコードされたアシルキャリアータンパク質である、請求項4に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記標的配列が配列番号69または70であり、ここでチミン塩基(T)が任意選択でウラシル塩基(U)である、請求項5に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記脂肪酸生合成タンパク質が、AccAによってコードされるアセチル補酵素Aカルボキシラーゼのカルボキシルトランスフェラーゼアルファサブユニットである、請求項4に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記標的化配列が、配列番号1〜11で示されるか、配列番号1〜11の少なくとも10の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号1〜11に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基(T)が任意選択でウラシル塩基(U)である、請求項1から7のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、MurAによってコードされるUDP−N−アセチルグルコサミン1−カルボキシビニルトランスフェラーゼであるペプチドグリカン生合成タンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、リボソームタンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記リボソームタンパク質が、RpmBによってコードされる50Sリボソームタンパク質L28である、請求項10に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、Adkによってコードされるアデニル酸キナーゼである細胞エネルギーホメオスタシスタンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、InfAによりコードされる翻訳開始因子であるタンパク質生合成タンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、FtsZによりコードされる、細菌の細胞分裂の隔壁の見込み部位において環に集合する細胞分裂タンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、RpoDによってコードされるRNAポリメラーゼであるRNA合成タンパク質のシグマD因子である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 生化学的経路および/または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、AroCによってコードされるコリスミ酸シンターゼ(5−エノールピルビルシキミ酸−3−リン酸ホスホリアーゼ)である芳香族化合物の生合成タンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記標的化配列が、配列番号12〜53で示されるか、配列番号12〜53の少なくとも10の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号12〜53に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基(T)が任意選択でウラシル塩基(U)である、請求項1から3または9から16のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 抗生物質耐性に関連する前記タンパク質が、TEMベータ−ラクタマーゼ(BlaT)、クロラムフェニコール耐性遺伝子Cmlおよび耐性−小結節形成−細胞分裂(RND)型多剤排出ポンプサブユニットAdeA(adeA)の少なくとも1つから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記標的化配列が、配列番号54〜56で示されるか、配列番号54〜56の少なくとも10の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号54〜56に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基(T)が任意選択でウラシル塩基(U)である、請求項1から3または18のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- Tが、
- R2が、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項2または20に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- Tが、
R2が、Gである、請求項2、20または21のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - Tが、式:
R6が、式:
R2が、Gである、請求項2に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - Tが、式:
R2が、Gである、前出の請求項2または20から23のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - Tが、式:
- R2が、H、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項25に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- R1の少なくとも1つの実例が、−N(CH3)2である、請求項2または20から26のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 各R1が、−N(CH3)2である、請求項27に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記CPPが、
Raが、H、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
前出の請求項のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - Gが、
Raが、H、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
請求項2または20から28のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、
式中、Raは、H、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Rbは、H、アセチル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、XおよびNuは、請求項1において定義した通りである、
前出の請求項のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - Raがアセチルであり、RbがHである、請求項31に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
- 前記標的化配列が、
a) 配列番号1(CTTCGATAGTG)(Xは9である)
b) 配列番号2(ATATCGCTCAC)(Xは9である)
c) 配列番号3(ATTCTCCTCAT)(Xは9である)
d) 配列番号4(CACAGGAATTC)(Xは9である)
e) 配列番号5(TTGCCATTAGC)(Xは9である)
f) 配列番号6(CTGTAGTGATTTCACCA)(Xは15である)
g) 配列番号7(TTATCTACCAT)(Xは9である)
h) 配列番号8(GCACGTTTCAT)(Xは9である)
i) 配列番号9(AGAAAACCCAT)(Xは9である)
j) 配列番号10(TTGATAGTCAT)(Xは9である)、および
k) 配列番号11(GCTTTTTTCAT)(Xは9である)
から選択され、ここでチミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい、
請求項2から3または20から32のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - 前記標的化配列が、
a) 配列番号12(ATCCATTTAGT)(Xは9である)
b) 配列番号13(CATTTAGTTTG)(Xは9である)
c) 配列番号14(AATTTATCCAT)(Xは9である)
d) 配列番号15(AAATTTATCCA)(Xは9である)
e) 配列番号16(ACTCGGGACAT)(Xは9である)
f) 配列番号17(CTATTCTCCAA)(Xは9である)
g) 配列番号18(GGCAGACTCGG)(Xは9である)
h) 配列番号19(CTTAGACATGG)(Xは9である)
i) 配列番号20(ATGATACGCAT)(Xは9である)
j) 配列番号21(TCTTTGGCCAT)(Xは9である)
k) 配列番号22(TCAAATGAGGC)(Xは9である)
l) 配列番号23(AATGAGGCCAT)(Xは9である)
m) 配列番号24(ATAGTTTCTCTCC)(Xは11である)
n) 配列番号25(TCATCTTTGCT)(Xは9である)
o) 配列番号26(TTTTGCTCCAT)(Xは9である)
p) 配列番号27(TTCCCTGCCAT)(Xは9である)
q) 配列番号28(TTTCCAGCCAT)(Xは9である)
r) 配列番号29(ACGCTAATCAT)(Xは9である)
s) 配列番号30(TGTTTGATCAT)(Xは9である)
t) 配列番号31(AATTCGAGCAT)(Xは9である)
u) 配列番号32(TGTTAAAGAGC)(Xは9である)
v) 配列番号33(CTTGTAACCACACCA)(Xは13である)
w) 配列番号34(GGTGCAGTCAT)(Xは9である)
x) 配列番号35(GACTTAATCAA)(Xは9である)
y) 配列番号36(CTACTGGTCAT)(Xは9である)
z) 配列番号37(CATTGAGATTT)(Xは9である)
aa) 配列番号38(ACATCTGTCAT)(Xは9である)
bb) 配列番号39(TTCTGATTCAT)(Xは9である)
cc) 配列番号40(GTATATGCCAT)(Xは9である)
dd) 配列番号41(TCCTGCATCAT)(Xは9である)
ee) 配列番号42(ATATACCTCAT)(Xは9である)
ff) 配列番号43(GTTACCCTGACCGACCA)(Xは15である)
gg) 配列番号44(GTTACCCTGACCACCA)(Xは14である)
hh) 配列番号45(TGTTTCATACG)(Xは9である)
ii) 配列番号46(GGTTTGCCAAG)(Xは9である)
jj) 配列番号47(TGTTTCACCAT)(Xは9である)
kk) 配列番号48(IIIITCGCCAA)(Xは9である)
ll) 配列番号49(CTCTTAATGAT)(Xは9である)
mm) 配列番号50(ATCCACACAAG)(Xは9である)
nn) 配列番号51(TCCACCAAGTCACCA)(Xは13である)
oo) 配列番号52(AGAGTTCAAGG)(Xは9である)
pp) 配列番号53(GGTGCTCAAAC)(Xは9である)
から選択され、ここでチミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい、
請求項2から3または20から32のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - 前記標的化配列が、
a) 配列番号54(ATACTGTCCAA)
b) 配列番号55(CTCTTCCTTTT)、および
c) 配列番号56(TCCTTCTGATT)
から選択され、ここでチミン塩基(T)はウラシル塩基(U)であってもよい、
請求項2から3または20から32のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。 - 薬学的に許容される担体およびアンチセンスモルホリノオリゴマーを含む医薬組成物であって、前記アンチセンスモルホリノオリゴマーは、モルホリノサブユニット、および1つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの5’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ(a)約10〜40個のヌクレオチド塩基、ならびに(b)生化学的経路および/もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、細胞透過性ペプチド(CPP)にコンジュゲートされている、医薬組成物。
- 前記アンチセンスモルホリノオリゴマーが、式(I):
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは、9〜38の整数であり、
Tは、OHおよび式:
式中、各R4は、独立してC1〜C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、OH、−N(R7)CH2C(O)NH2、および式:
式中、
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9OH、アシル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、
R9は式−(O−アルキル)y−のものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基のそれぞれは、C2〜C6アルキルから独立して選択され、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式:
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R14)2のものであり、式中、各R14は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
前記標的化配列が、生化学的経路および/または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも1つから選択されるタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズする、
請求項36に記載の医薬組成物。 - 細菌における、生化学的経路および/または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも1つから選択されるタンパク質の発現および活性を低下させる方法であって、前記細菌をアンチセンスモルホリノオリゴマーに接触させることを含み、前記アンチセンスモルホリノオリゴマーは、モルホリノサブユニット、および1つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの5’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ(a)約10〜40個のヌクレオチド塩基、ならびに(b)生化学的経路および/もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、前記オリゴマーは、細胞透過性ペプチド(CPP)にコンジュゲートされている、方法。
- 前記アンチセンスモルホリノオリゴマーが、式(I):
式中、各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Xは、9〜38の整数であり、
Tは、OHおよび式:
式中、各R4は、独立してC1〜C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、OH、−N(R7)CH2C(O)NH2、および式:
式中、
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9OH、アシル、トリチルおよび4−メトキシトリチルから選択され、
R9は式−(O−アルキル)y−のものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基のそれぞれは、C2〜C6アルキルから独立して選択され、
R1の各実例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は、独立してC1〜C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式:
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R14)2のものであり、式中、各R14は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択されるリンカー部分であるか、またはGは、式:
式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端でアミド結合によって前記リンカー部分に付着しており、ただし、Gの1つのみの実例が存在し、
前記標的化配列が、生化学的経路および/または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも1つから選択されるタンパク質をコードする細菌mRNA標的配列と特異的にハイブリダイズする、
請求項38に記載の方法。 - 前記細菌が、被験体内にあり、前記方法は、前記被験体に前記アンチセンスオリゴマーを投与することを含む、請求項38または39に記載の方法。
- 前記細菌が、EscherichiaおよびAcinetobacterの属から選択される、前出の請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌が、EscherichiaまたはAcinetobacterの抗生物質耐性株、およびEscherichiaまたはAcinetobacterの多剤耐性(MDR)株から選択される、前出の請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌が、Escherichia coliまたはAcinetobacter baumanniiである、前出の請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴマーと抗微生物剤とを個別にまたは同時に投与することを含み、場合により、前記オリゴマーの投与により前記抗微生物剤への前記細菌の感受性が向上する、前出の請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗微生物剤が、β−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質およびポリミキシンの1つまたは複数から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記オリゴマーと前記抗微生物剤との組み合わせが、前記オリゴマーおよび/または前記微生物剤単独と比べて、前記細菌の前記抗生物質への感受性を相乗的に向上させる、請求項44または45に記載の方法。
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US9790495B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-10-17 | Oregon State University | Antisense antibacterial compounds and methods |
CA2948568A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | David Greenberg | Antisense antibacterial compounds and methods |
AU2015372560B2 (en) | 2014-12-31 | 2021-12-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antisense antibacterial compounds and methods |
WO2017112888A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | David Greenberg | Antisense antibacterial compounds and methods |
AU2016379399B2 (en) * | 2015-12-23 | 2022-12-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antisense antibacterial compounds and methods |
CN109477109B (zh) | 2016-04-29 | 2022-09-23 | 萨勒普塔医疗公司 | 靶向人lmna的寡核苷酸类似物 |
US20200283768A1 (en) * | 2017-10-23 | 2020-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antisense antibacterial compounds and methods |
GB2579253A (en) | 2018-11-28 | 2020-06-17 | Pedanius Therapeutics Ltd | Antibacterial antisense agents |
CN110885364B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-02-02 | 江南大学 | 一种促进N-乙酰氨基葡萄糖生产的RamA转录因子突变体及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008113A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Avi Biopharma, Inc. | Improved antibacterial antisense oligonucleotide and method |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5217866A (en) | 1985-03-15 | 1993-06-08 | Anti-Gene Development Group | Polynucleotide assay reagent and method |
US5521063A (en) | 1985-03-15 | 1996-05-28 | Antivirals Inc. | Polynucleotide reagent containing chiral subunits and methods of use |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
DE3650349T2 (de) | 1985-03-15 | 1995-12-14 | Antivirals Inc | Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren. |
WO1993001286A2 (en) | 1991-06-28 | 1993-01-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
DK0876165T3 (da) | 1995-12-18 | 2007-08-06 | Angiotech Biomaterials Corp | Tværbundne polymersammensætninger og fremgangsmåder til deres fremstilling |
US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
US20060241075A1 (en) | 2001-05-18 | 2006-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040029129A1 (en) | 2001-10-25 | 2004-02-12 | Liangsu Wang | Identification of essential genes in microorganisms |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
AU2004231740A1 (en) | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth |
DK2351844T3 (da) | 2003-04-29 | 2014-09-22 | Sarepta Therapeutics Inc | Præparater til forøgelse af transport- og antisense-effektivitet af nukleinsyreanalog i celler |
US20050288246A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-29 | Iversen Patrick L | Peptide conjugated, inosine-substituted antisense oligomer compound and method |
DK1766012T3 (da) | 2004-07-02 | 2011-09-19 | Avi Biopharma Inc | Antisense-antibakteriel fremgangsmåde og forbindelse |
US20070154896A1 (en) | 2005-02-11 | 2007-07-05 | International Business Machines Corporation | System and method for identification of MicroRNA target sites and corresponding targeting MicroRNA sequences |
US8067571B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
WO2007009094A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense antibacterial method and compound |
WO2007025016A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Texas Tech University System | Inhibition of metallo-beta-lactamase by double-stranded dna |
JP5864100B2 (ja) | 2007-06-29 | 2016-02-17 | サレプタ セラピューティクス インコーポレイテッド | 組織特異的ペプチドコンジュゲートおよび方法 |
US20100016215A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
US8299206B2 (en) | 2007-11-15 | 2012-10-30 | Avi Biopharma, Inc. | Method of synthesis of morpholino oligomers |
KR101617472B1 (ko) | 2007-11-15 | 2016-05-02 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 모르폴리노 올리고머의 합성 방법 |
US8076476B2 (en) | 2007-11-15 | 2011-12-13 | Avi Biopharma, Inc. | Synthesis of morpholino oligomers using doubly protected guanine morpholino subunits |
US20110269665A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-11-03 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
WO2011018798A2 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Indian Association For The Cultivation Of Science | Morpholino-based antisense agent |
WO2012031243A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Avi Biopharma, Inc. | dsRNA MOLECULES COMPRISING OLIGONUCLEOTIDE ANALOGS HAVING MODIFIED INTERSUBUNIT LINKAGES AND/OR TERMINAL GROUPS |
HUE030292T2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Morpholino-nucleic acid derivatives |
CA2817090A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense antibacterial compounds and methods |
US20120213663A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-23 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Method of removing e. coli bacteria from an aqueous solution |
EP2704749A1 (en) | 2011-05-05 | 2014-03-12 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Peptide oligonucleotide conjugates |
US9161948B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-10-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Peptide oligonucleotide conjugates |
KR101317263B1 (ko) | 2011-07-05 | 2013-10-10 | (주)지노첵 | 리얼타임 pcr을 이용한 카바페넴 내성 장내균 검사 방법 및 키트 |
WO2013011072A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Carbapenemase and antibacterial treatment |
US9790495B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-10-17 | Oregon State University | Antisense antibacterial compounds and methods |
CA2948568A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | David Greenberg | Antisense antibacterial compounds and methods |
AU2015372560B2 (en) | 2014-12-31 | 2021-12-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antisense antibacterial compounds and methods |
AU2016379399B2 (en) | 2015-12-23 | 2022-12-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antisense antibacterial compounds and methods |
WO2017112888A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | David Greenberg | Antisense antibacterial compounds and methods |
-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008113A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Avi Biopharma, Inc. | Improved antibacterial antisense oligonucleotide and method |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NIKAIDO ET AL., FEMS MICROBIOLOGY REVIEWS, vol. 2012, Vol.36, JPN6019013882, pages 340 - 363, ISSN: 0004019280 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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