JP2017521371A5

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Publication number: JP2017521371A5
Application number: JP2016569722A
Authority: JP
Filing date: 2015-05-27
Publication date: 2019-01-10
Anticipated expiration: 2035-05-27

Claims

非メソポーラスなナノ粒子；
酵素感受性リンカー部分；および
薬物部分
を含むナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）であって、
前記非メソポーラスなナノ粒子が、シリカベースのコア、および前記コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェルを含み、
前記ＮＤＣは、１０ｎｍ未満の直径を有し、
前記非メソポーラスなナノ粒子が、有機ポリマーでコーティングされており、
前記薬物部分および酵素感受性リンカー部分が、前記非メソポーラスなナノ粒子と共有結合的に連結し、酵素触媒性の薬物放出を促進する切断可能なリンカー−薬物構築物を形成する、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）。
前記酵素感受性リンカー部分が、１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項１に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、
（アミノ−（スペーサー） _ｘ） _ｙ −ペプチドまたは（スペーサー） _ｚ −ペプチドを含み、
前記スペーサーが、２〜５０個の原子を有しており、
ｘが１〜５の整数であり、
ｙが１〜５の整数であり、
ｚが５〜１５の整数であり、
前記酵素感受性リンカー部分が、前記酵素感受性リンカー部分と前記薬物部分の間に分解可能な部分を含む、請求項１に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、ペプチドと前記薬物部分の間にスペーサーを含む、請求項１に記載のＮＤＣ。
蛍光化合物を含む、請求項４に記載のＮＤＣ。
放射性標識をさらに含む、請求項１に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、プロテアーゼ結合時にＣ末端での加水分解を受け、それによって前記非メソポーラスなナノ粒子から前記薬物部分を放出させることができる、請求項１に記載のＮＤＣ。
前記薬物部分が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤を含む、請求項１に記載のＮＤＣ。
１〜２０の標的化部分をさらに含み、前記標的化部分が腫瘍細胞上の受容体と結合する、請求項１に記載のＮＤＣ。
セラノスティックである、請求項９に記載のＮＤＣ。
前記蛍光化合物がＣｙ５．５である、請求項５に記載のＮＤＣ。
前記薬物部分が前記放射性標識に付着している、請求項６に記載のＮＤＣ。
前記１つまたは複数のアミノ酸が、ペプチドまたはポリペプチドを含み、かつ、１〜１０個のアミノ酸を含み、
前記（アミノ−（スペーサー） _ｘ） _ｙ −ペプチドまたは（スペーサー） _ｚ −ペプチドがジペプチドであり、前記ジペプチドがフェニルアラニン−アルギニン（Ｐｈｅ−Ａｒｇ）またはフェニルアラニン−リシン（Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）のうちの１つであり、
前記スペーサーがＰＥＧであり、
前記分解可能な部分がアミド結合であり、前記分解可能な部分が、プロテアーゼの存在下での前記薬物部分の切断を可能にする、請求項３に記載のＮＤＣ。
前記スペーサーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ _２、またはパラ−アミノベンジルオキシカルバメート（ＰＡＢＣ）からなる群から選択される要素を含み、
前記蛍光化合物が前記非メソポーラスなナノ粒子と会合しているか、または前記非メソポーラスなナノ粒子のコア内部にある、請求項５に記載のＮＤＣ。
前記プロテアーゼが、トリプシンを含めたセリンプロテアーゼであるか、またはカテプシンＢを含めたシステインプロテアーゼである、請求項７に記載のＮＤＣ。
前記受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤が、前記薬物部分の活性結合部位の基本的な化学構造を乱すことなく、前記酵素感受性リンカー部分への付着をもたらすように修飾された、その類似体またはその薬学的および／または治療的均等物を含むダサチニブまたはゲフィチニブである、請求項８に記載のＮＤＣ。
前記標的化部分が、環状アルギニルグリシルアスパラギン酸（ｃＲＧＤ）を含む、請求項９に記載のＮＤＣ。
非メソポーラスなナノ粒子；
酵素感受性リンカー部分；および
薬物部分
を含むナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）であって、
前記ＮＤＣは、１０ｎｍ未満の直径を有し、
前記非メソポーラスなナノ粒子が、有機ポリマーでコーティングされており、
前記薬物部分および酵素感受性リンカー部分が、前記非メソポーラスなナノ粒子と共有結合的に連結し、酵素触媒性の薬物放出を促進する切断可能なリンカー−薬物構築物を形成し、そして、
（ｉ）前記薬物部分が、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブの類似体およびゲフィチニブの類似体からなる群から選択される要素を含み、（ｉｉ）前記有機ポリマーが、少なくとも１つのリンカー−薬物構築物に付着した少なくとも１つの二官能化マレイミドシリル−ポリエチレングリコール基を含み、（ｉｉｉ）プロテアーゼを介して切断可能なリンカー−薬物構築物が形成され、前記酵素切断可能リンカー−薬物構築物が、前記酵素感受性リンカー部分によって前記非メソポーラスなナノ粒子と共有結合的に連結されており、（ｉｖ）平均の薬物部分と非メソポーラスなナノ粒子との比が１〜２０の範囲である、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）。
前記酵素感受性リンカー部分が、１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項１８に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、
（アミノ−（スペーサー） _ｘ） _ｙ −ペプチドまたは（スペーサー） _ｚ −ペプチドを含み、
前記スペーサーが、２〜５０個の原子を有しており、
ｘが１〜５の整数であり、
ｙが１〜５の整数であり、
ｚが５〜１５の整数であり、
前記酵素感受性リンカー部分が、前記酵素感受性リンカー部分と前記薬物部分の間に分解可能な部分を含む、請求項１８に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、ペプチドと前記薬物部分の間にスペーサーを含む、請求項１８に記載のＮＤＣ。
蛍光化合物を含む、請求項２１に記載のＮＤＣ。
放射性標識をさらに含む、請求項１８に記載のＮＤＣ。
前記酵素感受性リンカー部分が、プロテアーゼ結合時にＣ末端での加水分解を受け、それによって前記非メソポーラスなナノ粒子から前記薬物部分を放出させることができる、請求項１８に記載のＮＤＣ。
前記薬物部分が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤を含む、請求項１８に記載のＮＤＣ。
１〜２０の標的化部分をさらに含み、前記標的化部分が腫瘍細胞上の受容体と結合する、請求項１８に記載のＮＤＣ。
セラノスティックである、請求項２６に記載のＮＤＣ。
前記蛍光化合物がＣｙ５．５である、請求項２２に記載のＮＤＣ。
前記薬物部分が前記放射性標識に付着している、請求項２３に記載のＮＤＣ。
前記１つまたは複数のアミノ酸が、ペプチドまたはポリペプチドを含み、かつ、１〜１０個のアミノ酸を含み、
前記（アミノ−（スペーサー） _ｘ） _ｙ −ペプチドまたは（スペーサー） _ｚ −ペプチドがジペプチドであり、前記ジペプチドがフェニルアラニン−アルギニン（Ｐｈｅ−Ａｒｇ）またはフェニルアラニン−リシン（Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）のうちの１つであり、
前記スペーサーがＰＥＧであり、
前記分解可能な部分がアミド結合であり、前記分解可能な部分が、プロテアーゼの存在下での前記薬物部分の切断を可能にする、請求項２０に記載のＮＤＣ。
前記スペーサーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ _２、またはパラ−アミノベンジルオキシカルバメート（ＰＡＢＣ）からなる群から選択される要素を含み、
前記蛍光化合物が前記非メソポーラスなナノ粒子と会合しているか、または前記非メソポーラスなナノ粒子のコア内部にある、請求項２２に記載のＮＤＣ。
前記プロテアーゼが、トリプシンを含めたセリンプロテアーゼであるか、またはカテプシンＢを含めたシステインプロテアーゼである、請求項２４に記載のＮＤＣ。
前記受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤が、前記薬物部分の活性結合部位の基本的な化学構造を乱すことなく、前記酵素感受性リンカー部分への付着をもたらすように修飾された、その類似体またはその薬学的および／または治療的均等物を含むダサチニブまたはゲフィチニブである、請求項２５に記載のＮＤＣ。
前記標的化部分が、環状アルギニルグリシルアスパラギン酸（ｃＲＧＤ）を含む、請求項２６に記載のＮＤＣ。