JP2017519521A5 - - Google Patents
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Description
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本発明は以下を提供する。
［１］
対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の診断のためのインビトロ方法。
［２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のインビトロ診断用のマーカーとしてのＴＭＳＢ１５Ａの使用。
［３］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを、健常対象におけるＴＭＳＢ１５Ａの対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、ＴＭＳＢ１５Ａの前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性を示す、方法。
［４］
− 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が進行期ＣＯＰＤの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性を示す、
［３］に記載の方法。
［５］
ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］に記載の方法。
［６］
ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２およびＲＮＤ１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］または［５］に記載の方法。
［７］
ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
ＤＭＢＴ１の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
ＤＭＢＴ１およびＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
ＤＭＢＴ１の発現レベルと、ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルと、ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２、ＲＡＳＧＲＦ２、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、［４］に記載の方法。
［１２］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加さし、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記対象が哺乳動物である、［３］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記対象がヒトである、［３］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患していると診断されている、または安定期ＣＯＰＤに罹患していることが疑われる、［３］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、［３］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、［３］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［３］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［２１］に記載の方法。
［２３］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［２１］に記載の方法。
［２４］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［３］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、［３］〜［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを、健常対象におけるＴＭＳＢ１５Ａの対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているか否か、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いか否かを判定するステップと
を含み、ＴＭＳＢ１５Ａの前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルの減少が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、方法。
［２７］
− 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が安定期ＣＯＰＤに罹患しているか否か、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、
［２６］に記載の方法。
［２８］
ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２およびＲＮＤ１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］または［２８］に記載の方法。
［３０］
ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
ＤＭＢＴ１の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
ＤＭＢＴ１およびＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３５］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］
前記対象が哺乳動物である、［２６］〜［３７］のいずれか一項に記載の方法。
［３９］
前記対象がヒトである、［２６］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患していることが疑われる、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いことが疑われる、［２６］〜［３９］のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、［２６］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４２］
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、［２６］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［２６］〜［４２］のいずれか一項に記載の方法。
［４４］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［４３］に記載の方法。
［４５］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［４３］に記載の方法。
［４６］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［２６］〜［４２］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、［２６］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物のためのプライマー対の使用。
［４９］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブの使用。
［５０］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブを含み、ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
［５１］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法におけるタンパク質ＴＭＳＢ１５Ａに対する抗体の使用。
［５２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象にＣＯＰＤに対する薬物を投与することを含む方法。
［５３］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療における使用のための薬物。
［５４］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物の使用であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象のＣＯＰＤを治療するための医薬組成物の調製における使用。
［５５］
ＣＯＰＤに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、［５２］に記載の方法または［５３］に記載の使用のための薬物または［５４］に記載の使用。
［５６］
ＣＯＰＤに対する前記薬物がロフルミラストである、［５５］に記載の方法または［５５］に記載の使用のための薬物または［５５］に記載の使用。
［５７］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物のためのプライマー対の使用。
［５８］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブの使用。
［５９］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における、ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブを含み、ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
［６０］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法におけるタンパク質ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する抗体の使用。
［６１］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療または予防する方法であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象にＣＯＰＤに対する薬物を投与することを含む方法。
［６２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療または予防における使用のための薬物。
［６３］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物の使用であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象のＣＯＰＤを治療または予防するための医薬組成物の調製における使用。
［６４］
ＣＯＰＤに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、［６１］に記載の方法または［６２］に記載の使用のための薬物または［６３］に記載の使用。
［６５］
ＣＯＰＤに対する前記薬物がロフルミラストである、［６４］に記載の方法または［６４］に記載の使用のための薬物または［６４］に記載の使用。
［６６］
対象の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第１のサンプルにおけるＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第１のサンプルより後の時点で前記対象から得た第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のＣＯＰＤの進行を評価するステップと
を含み、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの減少が前記対象のＣＯＰＤの寛解を示し、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの増加が前記対象のＣＯＰＤの悪化を示す、方法。
［６７］
前記遺伝子ＮＴＲＫ２のおよび場合により前記遺伝子ＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルが判定される、［６６］に記載の方法。
［６８］
前記遺伝子ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルが判定される、［６６］または［６７］に記載の方法。
［６９］
前記対象が哺乳動物である、［６６］〜［６８］のいずれか一項に記載の方法。
［７０］
前記対象がヒトである、［６６］〜［６９］のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
前記対象が、ＣＯＰＤに罹患していると診断されている、［６６］〜［７０］のいずれか一項に記載の方法。
［７２］
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、肺組織サンプルである、［６６］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７３］
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、経気管支肺生検サンプルであり、または前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、気管支肺胞洗浄サンプルである、［６６］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］
前記第１のサンプルにおけるまたは前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［６６］〜［７３］のいずれか一項に記載の方法。
［７５］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［７４］に記載の方法。
［７６］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［７４］に記載の方法。
［７７］
前記第１のサンプルにおけるまたは前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［６６］〜［７３］のいずれか一項に記載の方法。
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本発明は以下を提供する。
［１］
対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の診断のためのインビトロ方法。
［２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のインビトロ診断用のマーカーとしてのＴＭＳＢ１５Ａの使用。
［３］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを、健常対象におけるＴＭＳＢ１５Ａの対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、ＴＭＳＢ１５Ａの前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性を示す、方法。
［４］
− 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が進行期ＣＯＰＤの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性を示す、
［３］に記載の方法。
［５］
ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］に記載の方法。
［６］
ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２およびＲＮＤ１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］または［５］に記載の方法。
［７］
ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［４］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
ＤＭＢＴ１の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
ＤＭＢＴ１およびＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［４］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
ＤＭＢＴ１の発現レベルと、ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルと、ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２、ＲＡＳＧＲＦ２、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、［４］に記載の方法。
［１２］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加さし、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと判定される、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記対象が哺乳動物である、［３］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記対象がヒトである、［３］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患していると診断されている、または安定期ＣＯＰＤに罹患していることが疑われる、［３］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、［３］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、［３］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［３］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［２１］に記載の方法。
［２３］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［２１］に記載の方法。
［２４］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［３］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、［３］〜［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを、健常対象におけるＴＭＳＢ１５Ａの対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているか否か、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いか否かを判定するステップと
を含み、ＴＭＳＢ１５Ａの前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルの減少が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、方法。
［２７］
− 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が安定期ＣＯＰＤに罹患しているか否か、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、
［２６］に記載の方法。
［２８］
ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２およびＲＮＤ１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］または［２８］に記載の方法。
［３０］
ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、［２７］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
ＤＭＢＴ１の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
ＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
ＤＭＢＴ１およびＫＩＡＡ１１９９の発現レベルが判定される、［２７］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３５］
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
試験される遺伝子の数の少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも３倍に増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して３分の１以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患しているまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと判定される、［２７］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］
前記対象が哺乳動物である、［２６］〜［３７］のいずれか一項に記載の方法。
［３９］
前記対象がヒトである、［２６］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
前記対象が、安定期ＣＯＰＤに罹患していることが疑われる、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いことが疑われる、［２６］〜［３９］のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、［２６］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４２］
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、［２６］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［２６］〜［４２］のいずれか一項に記載の方法。
［４４］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［４３］に記載の方法。
［４５］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［４３］に記載の方法。
［４６］
前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａおよび該当する場合には前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［２６］〜［４２］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、［２６］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物のためのプライマー対の使用。
［４９］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブの使用。
［５０］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブを含み、ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
［５１］
不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法におけるタンパク質ＴＭＳＢ１５Ａに対する抗体の使用。
［５２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象にＣＯＰＤに対する薬物を投与することを含む方法。
［５３］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療における使用のための薬物。
［５４］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物の使用であって、［３］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象のＣＯＰＤを治療するための医薬組成物の調製における使用。
［５５］
ＣＯＰＤに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、［５２］に記載の方法または［５３］に記載の使用のための薬物または［５４］に記載の使用。
［５６］
ＣＯＰＤに対する前記薬物がロフルミラストである、［５５］に記載の方法または［５５］に記載の使用のための薬物または［５５］に記載の使用。
［５７］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物のためのプライマー対の使用。
［５８］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブの使用。
［５９］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における、ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブを含み、ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
［６０］
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を診断するまたは安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法におけるタンパク質ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する抗体の使用。
［６１］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療または予防する方法であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象にＣＯＰＤに対する薬物を投与することを含む方法。
［６２］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療または予防における使用のための薬物。
［６３］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物の使用であって、［２６］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患しているとまたは安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象のＣＯＰＤを治療または予防するための医薬組成物の調製における使用。
［６４］
ＣＯＰＤに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、［６１］に記載の方法または［６２］に記載の使用のための薬物または［６３］に記載の使用。
［６５］
ＣＯＰＤに対する前記薬物がロフルミラストである、［６４］に記載の方法または［６４］に記載の使用のための薬物または［６４］に記載の使用。
［６６］
対象の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第１のサンプルにおけるＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第１のサンプルより後の時点で前記対象から得た第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のＣＯＰＤの進行を評価するステップと
を含み、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの減少が前記対象のＣＯＰＤの寛解を示し、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの増加が前記対象のＣＯＰＤの悪化を示す、方法。
［６７］
前記遺伝子ＮＴＲＫ２のおよび場合により前記遺伝子ＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルが判定される、［６６］に記載の方法。
［６８］
前記遺伝子ＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルが判定される、［６６］または［６７］に記載の方法。
［６９］
前記対象が哺乳動物である、［６６］〜［６８］のいずれか一項に記載の方法。
［７０］
前記対象がヒトである、［６６］〜［６９］のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
前記対象が、ＣＯＰＤに罹患していると診断されている、［６６］〜［７０］のいずれか一項に記載の方法。
［７２］
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、肺組織サンプルである、［６６］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７３］
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、経気管支肺生検サンプルであり、または前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが、気管支肺胞洗浄サンプルである、［６６］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］
前記第１のサンプルにおけるまたは前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、［６６］〜［７３］のいずれか一項に記載の方法。
［７５］
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、［７４］に記載の方法。
［７６］
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、［７４］に記載の方法。
［７７］
前記第１のサンプルにおけるまたは前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、［６６］〜［７３］のいずれか一項に記載の方法。
Claims (14)
- 対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の試験のためのインビトロ方法。
- ＴＭＳＢ１５Ａからなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のインビトロ診断用のマーカー。
- 不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発生に対する対象の感受性、対象の安定期ＣＯＰＤ、または、安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を試験するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルを、健常対象におけるＴＭＳＢ１５Ａの対照発現レベルと比較するステップと、
を含み、ＴＭＳＢ１５Ａの前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性、安定期ＣＯＰＤ、または、安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、方法。 - − 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が進行期ＣＯＰＤの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が進行期ＣＯＰＤの易発性を示す、
請求項３に記載の方法。 - ＤＭＢＴ１および／またはＫＩＡＡ１１９９の発現レベルと、場合により、ＦＧＧ、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＴＨＲＣ１、ＮＴＲＫ２、ＲＡＳＧＲＦ２、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１ＢおよびＮＵＤＴ１１から選択される少なくとも１つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、請求項４に記載の方法。
- 試験される遺伝子の数の大多数、好ましくは少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変されることが、不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
- − 前記対象から得たサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記１つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルの増加が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるＴＭＳＢ１５Ａ、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルの減少が安定期ＣＯＰＤまたは安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、
請求項３に記載の方法。 - 試験される遺伝子の数の大多数、好ましくは少なくとも７０％の発現レベルが、（ｉ）前記対象からのサンプルにおけるＤＭＢＴ１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＮＴＲＫ２および／またはＣＯＭＰの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、（ｉｉ）前記対象からのサンプルにおけるＫＩＡＡ１１９９、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＰＬＡ１Ａ、ＨＹＡＬ２、ＣＳＴ６、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１および／またはＧＨＲＬの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変されることが、安定期ＣＯＰＤ、または安定期ＣＯＰＤの易罹患性を示す、請求項７に記載の方法。
- 対象の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第１のサンプルにおけるＮＴＲＫ２およびＲＡＳＧＲＦ２から選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第１のサンプルより後の時点で前記対象から得た第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第２のサンプルにおける前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のＣＯＰＤの進行を評価するステップと
を含み、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの減少が前記対象のＣＯＰＤの寛解を示し、
前記第１のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第２のサンプルにおけるＮＴＲＫ２および／またはＲＡＳＧＲＦ２の発現レベルの増加が前記対象のＣＯＰＤの悪化を示す、方法。 - 前記対象が哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項１、３〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 各々のサンプルが、肺組織サンプル、経気管支肺生検サンプル、または、気管支肺胞洗浄サンプルである、請求項１、３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 各遺伝子の発現レベルが、対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって、好ましくは対応する遺伝子の転写レベルを定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応またはマイクロアレイを使用して判定することによって判定される、請求項１、３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- 不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発生に対する対象の感受性を評価するための、対象の安定期ＣＯＰＤを診断するための、または、安定期ＣＯＰＤの発生に対する対象の感受性を評価するための、（ｉ）遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物のためのプライマー対、（ｉｉ）遺伝子ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブ、（ｉｉｉ）ＴＭＳＢ１５Ａの転写産物に対する核酸プローブを含むマイクロアレイ、または、（ｉｖ）タンパク質ＴＭＳＢ１５Ａに対する抗体であって、
前記マイクロアレイは、ＤＭＢＴ１、ＫＩＡＡ１１９９、ＤＰＰ６、ＳＬＣ５１Ｂ、ＮＵＤＴ１１、ＥＬＦ５、ＡＺＧＰ１、ＰＲＲＸ１、ＡＱＰ３、ＳＦＮ、ＧＰＲ１１０、ＧＤＦ１５、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＮＤ１、ＰＬＡ１Ａ、ＦＧＧ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＨＹＡＬ２、ＡＨＲＲ、ＣＸＣＬ３、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＳＴ６、ＮＴＲＫ２、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＡ１０、ＣＴＨＲＣ１、ＴＡＬ１、ＦＩＢＩＮ、ＢＥＸ５、ＢＥＸ１、ＥＳＭ１およびＧＨＲＬから選択される１つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含む、
プライマー対、核酸プローブ、マイクロアレイまたは抗体。 - 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する薬物であって、請求項３またはこれに従属する請求項４〜６、１０〜１２のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現が関与する進行期ＣＯＰＤを発生させ易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療における使用のための、または、請求項３またはこれに従属する請求項７、８、１０〜１２のいずれか一項に記載の方法で安定期ＣＯＰＤに罹患している、または安定期ＣＯＰＤに罹患し易いと同定された対象のＣＯＰＤの治療における使用のための、ＣＯＰＤに対する薬物であって、ＣＯＰＤに対する前記薬物が、好ましくはビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せであり、ＣＯＰＤに対する前記薬物が、より好ましくはロフルミラストである、薬物。
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