JP2017519522A5 - - Google Patents
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Description
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本発明は以下を提供する。
[1]
対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の診断のためのインビトロ方法。
[2]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)のインビトロ診断用のマーカーとしてのDMBT1の使用。
[3]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、健常対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示す、方法。
[4]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
[3]に記載の方法。
[5]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]に記載の方法。
[6]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]または[5]に記載の方法。
[7]
KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]〜[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[11]
KIAA1199の発現レベルと、TMSB15Aの発現レベルと、FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2、RASGRF2、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、[4]に記載の方法。
[12]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加さし、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[14]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記対象が哺乳動物である、[3]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17]
前記対象がヒトである、[3]〜[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
前記対象が、安定期COPDに罹患していると診断されている、または安定期COPDに罹患していることが疑われる、[3]〜[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[3]〜[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[3]〜[18]のいずれか一項に記載の方法。
[21]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[3]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[21]に記載の方法。
[23]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[21]に記載の方法。
[24]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[3]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[25]
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[3]〜[24]のいずれか一項に記載の方法。
[26]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、健常対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、安定期COPDに罹患しているか否か、または安定期COPDに罹患し易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの増加が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示す、方法。
[27]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が安定期COPDに罹患しているか否か、または安定期COPDに罹患し易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示す、
[26]に記載の方法。
[28]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]に記載の方法。
[29]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]または[28]に記載の方法。
[30]
KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]〜[29]のいずれか一項に記載の方法。
[31]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[32]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[33]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[34]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[35]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[36]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[37]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[38]
前記対象が哺乳動物である、[26]〜[37]のいずれか一項に記載の方法。
[39]
前記対象がヒトである、[26]〜[38]のいずれか一項に記載の方法。
[40]
前記対象が、安定期COPDに罹患していることが疑われる、または安定期COPDに罹患し易いことが疑われる、[26]〜[39]のいずれか一項に記載の方法。
[41]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[26]〜[40]のいずれか一項に記載の方法。
[42]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[26]〜[40]のいずれか一項に記載の方法。
[43]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[26]〜[42]のいずれか一項に記載の方法。
[44]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[43]に記載の方法。
[45]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[43]に記載の方法。
[46]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[26]〜[42]のいずれか一項に記載の方法。
[47]
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[26]〜[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、方法。
[49]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
[48]に記載の方法。
[50]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[49]に記載の方法。
[51]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[49]または[50]に記載の方法。
[52]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[53]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[54]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[55]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[56]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[57]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[58]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[59]
前記対象が哺乳動物である、[48]〜[58]のいずれか一項に記載の方法。
[60]
前記対象がヒトである、[48]〜[59]のいずれか一項に記載の方法。
[61]
前記対象が、安定期COPDに罹患していると診断されている、または安定期COPDに罹患していることが疑われる、[48]〜[60]のいずれか一項に記載の方法。
[62]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[48]〜[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[48]〜[61]のいずれか一項に記載の方法。
[64]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[48]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[65]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[64]に記載の方法。
[66]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[64]に記載の方法。
[67]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[48]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[68]
前記対照発現レベルが、安定期COPDに罹患している対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[48]〜[67]のいずれか一項に記載の方法。
[69]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[70]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[71]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[72]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法におけるタンパク質DMBT1に対する抗体の使用。
[73]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[74]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象のCOPDの治療における使用のための薬物。
[75]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象のCOPDを治療するための医薬組成物の調製における使用。
[76]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[73]に記載の方法または[74]に記載の使用のための薬物または[75]に記載の使用。
[77]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[76]に記載の方法または[76]に記載の使用のための薬物または[76]に記載の使用。
[78]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[79]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[80]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[81]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法におけるタンパク質DMBT1の転写産物に対する抗体の使用。
[82]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療または予防する方法であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[83]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象のCOPDの治療または予防における使用のための薬物。
[84]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象のCOPDを治療または予防するための医薬組成物の調製における使用。
[85]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[82]に記載の方法または[83]に記載の使用のための薬物または[84]に記載の使用。
[86]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[85]に記載の方法または[85]に記載の使用のための薬物または[85]に記載の使用。
[87]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[88]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[89]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[90]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、タンパク質DMBT1に対する抗体の使用。
[91]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[92]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象のCOPDの治療における使用のための薬物。
[93]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象のCOPDを治療するための医薬組成物の調製における使用。
[94]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[91]に記載の方法または[92]に記載の使用のための薬物または[93]に記載の使用。
[95]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[94]に記載の方法または[94]に記載の使用のための薬物または[94]に記載の使用。
[96]
対象の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第1のサンプルにおけるNTRK2およびRASGRF2から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第1のサンプルより後の時点で前記対象から得た第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のCOPDの進行を評価するステップと
を含み、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの減少が前記対象のCOPDの寛解を示し、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの増加が前記対象のCOPDの悪化を示す、方法。
[97]
前記遺伝子NTRK2のおよび場合により前記遺伝子RASGRF2の発現レベルが判定される、[96]に記載の方法。
[98]
前記遺伝子NTRK2およびRASGRF2の発現レベルが判定される、[96]または[97]に記載の方法。
[99]
前記対象が哺乳動物である、[96]〜[98]のいずれか一項に記載の方法。
[100]
前記対象がヒトである、[96]〜[99]のいずれか一項に記載の方法。
[101]
前記対象が、COPDに罹患していると診断されている、[96]〜[100]のいずれか一項に記載の方法。
[102]
前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、肺組織サンプルである、[96]〜[101]のいずれか一項に記載の方法。
[103]
前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、経気管支肺生検サンプルであり、または前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、気管支肺胞洗浄サンプルである、[96]〜[101]のいずれか一項に記載の方法。
[104]
前記第1のサンプルにおけるまたは前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[96]〜[103]のいずれか一項に記載の方法。
[105]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[104]に記載の方法。
[106]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[104]に記載の方法。
[107]
前記第1のサンプルにおけるまたは前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[96]〜[103]のいずれか一項に記載の方法。
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本発明は以下を提供する。
[1]
対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の診断のためのインビトロ方法。
[2]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)のインビトロ診断用のマーカーとしてのDMBT1の使用。
[3]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、健常対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示す、方法。
[4]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
[3]に記載の方法。
[5]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]に記載の方法。
[6]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]または[5]に記載の方法。
[7]
KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[4]〜[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[4]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[11]
KIAA1199の発現レベルと、TMSB15Aの発現レベルと、FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2、RASGRF2、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、[4]に記載の方法。
[12]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加さし、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[14]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[3]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記対象が哺乳動物である、[3]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17]
前記対象がヒトである、[3]〜[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
前記対象が、安定期COPDに罹患していると診断されている、または安定期COPDに罹患していることが疑われる、[3]〜[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[3]〜[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[3]〜[18]のいずれか一項に記載の方法。
[21]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[3]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[21]に記載の方法。
[23]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[21]に記載の方法。
[24]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[3]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[25]
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[3]〜[24]のいずれか一項に記載の方法。
[26]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、健常対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、安定期COPDに罹患しているか否か、または安定期COPDに罹患し易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの増加が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示す、方法。
[27]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が安定期COPDに罹患しているか否か、または安定期COPDに罹患し易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示す、
[26]に記載の方法。
[28]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]に記載の方法。
[29]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]または[28]に記載の方法。
[30]
KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[27]〜[29]のいずれか一項に記載の方法。
[31]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[32]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[33]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[27]〜[30]のいずれか一項に記載の方法。
[34]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[35]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[36]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[37]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、安定期COPDに罹患しているまたは安定期COPDに罹患し易いと判定される、[27]〜[33]のいずれか一項に記載の方法。
[38]
前記対象が哺乳動物である、[26]〜[37]のいずれか一項に記載の方法。
[39]
前記対象がヒトである、[26]〜[38]のいずれか一項に記載の方法。
[40]
前記対象が、安定期COPDに罹患していることが疑われる、または安定期COPDに罹患し易いことが疑われる、[26]〜[39]のいずれか一項に記載の方法。
[41]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[26]〜[40]のいずれか一項に記載の方法。
[42]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[26]〜[40]のいずれか一項に記載の方法。
[43]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[26]〜[42]のいずれか一項に記載の方法。
[44]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[43]に記載の方法。
[45]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[43]に記載の方法。
[46]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[26]〜[42]のいずれか一項に記載の方法。
[47]
前記対照発現レベルが、健常対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[26]〜[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、方法。
[49]
− 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いか否かを判定するステップと
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
[48]に記載の方法。
[50]
FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2およびRASGRF2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[49]に記載の方法。
[51]
ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2およびRND1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルが判定される、[49]または[50]に記載の方法。
[52]
KIAA1199の発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[53]
TMSB15Aの発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[54]
KIAA1199およびTMSB15Aの発現レベルが判定される、[49]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[55]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[56]
試験される遺伝子の数の大多数の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[57]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[58]
試験される遺伝子の数の少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して少なくとも3倍に増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して3分の1以下に減少するという意味で改変される場合、前記対象が、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと判定される、[49]〜[54]のいずれか一項に記載の方法。
[59]
前記対象が哺乳動物である、[48]〜[58]のいずれか一項に記載の方法。
[60]
前記対象がヒトである、[48]〜[59]のいずれか一項に記載の方法。
[61]
前記対象が、安定期COPDに罹患していると診断されている、または安定期COPDに罹患していることが疑われる、[48]〜[60]のいずれか一項に記載の方法。
[62]
前記対象から得たサンプルが、肺組織サンプルである、[48]〜[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]
前記対象から得たサンプルが、経気管支肺生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、[48]〜[61]のいずれか一項に記載の方法。
[64]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[48]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[65]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[64]に記載の方法。
[66]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[64]に記載の方法。
[67]
前記対象からのサンプルにおけるDMBT1および該当する場合には前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[48]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[68]
前記対照発現レベルが、安定期COPDに罹患している対象から得たサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルを判定することによって確証される、[48]〜[67]のいずれか一項に記載の方法。
[69]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[70]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[71]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[72]
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患の発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法におけるタンパク質DMBT1に対する抗体の使用。
[73]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[74]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象のCOPDの治療における使用のための薬物。
[75]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[3]〜[25]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象のCOPDを治療するための医薬組成物の調製における使用。
[76]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[73]に記載の方法または[74]に記載の使用のための薬物または[75]に記載の使用。
[77]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[76]に記載の方法または[76]に記載の使用のための薬物または[76]に記載の使用。
[78]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[79]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[80]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[81]
対象の安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)を診断するまたは安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ方法におけるタンパク質DMBT1の転写産物に対する抗体の使用。
[82]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療または予防する方法であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[83]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象のCOPDの治療または予防における使用のための薬物。
[84]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[26]〜[47]のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患しているとまたは安定期COPDに罹患し易いと同定された対象のCOPDを治療または予防するための医薬組成物の調製における使用。
[85]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[82]に記載の方法または[83]に記載の使用のための薬物または[84]に記載の使用。
[86]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[85]に記載の方法または[85]に記載の使用のための薬物または[85]に記載の使用。
[87]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対の使用。
[88]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブの使用。
[89]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するインビトロ診断方法における、DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含み、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合により含むマイクロアレイの使用。
[90]
安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するインビトロ診断方法における、タンパク質DMBT1に対する抗体の使用。
[91]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象にCOPDに対する薬物を投与することを含む方法。
[92]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象のCOPDの治療における使用のための薬物。
[93]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対する薬物の使用であって、[48]〜[68]のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象のCOPDを治療するための医薬組成物の調製における使用。
[94]
COPDに対する前記薬物が、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、[91]に記載の方法または[92]に記載の使用のための薬物または[93]に記載の使用。
[95]
COPDに対する前記薬物がロフルミラストである、[94]に記載の方法または[94]に記載の使用のための薬物または[94]に記載の使用。
[96]
対象の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第1のサンプルにおけるNTRK2およびRASGRF2から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第1のサンプルより後の時点で前記対象から得た第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のCOPDの進行を評価するステップと
を含み、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの減少が前記対象のCOPDの寛解を示し、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの増加が前記対象のCOPDの悪化を示す、方法。
[97]
前記遺伝子NTRK2のおよび場合により前記遺伝子RASGRF2の発現レベルが判定される、[96]に記載の方法。
[98]
前記遺伝子NTRK2およびRASGRF2の発現レベルが判定される、[96]または[97]に記載の方法。
[99]
前記対象が哺乳動物である、[96]〜[98]のいずれか一項に記載の方法。
[100]
前記対象がヒトである、[96]〜[99]のいずれか一項に記載の方法。
[101]
前記対象が、COPDに罹患していると診断されている、[96]〜[100]のいずれか一項に記載の方法。
[102]
前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、肺組織サンプルである、[96]〜[101]のいずれか一項に記載の方法。
[103]
前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、経気管支肺生検サンプルであり、または前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが、気管支肺胞洗浄サンプルである、[96]〜[101]のいずれか一項に記載の方法。
[104]
前記第1のサンプルにおけるまたは前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって判定される、[96]〜[103]のいずれか一項に記載の方法。
[105]
前記転写レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して判定される、[104]に記載の方法。
[106]
前記転写レベルが、マイクロアレイを使用して判定される、[104]に記載の方法。
[107]
前記第1のサンプルにおけるまたは前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対応する遺伝子の翻訳レベルを判定することによって判定される、[96]〜[103]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (17)
- 対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の試験のためのインビトロ方法。
- DMBT1からなる、慢性閉塞性肺疾患(COPD)のインビトロ診断用のマーカー。
- 不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発生に対する対象の感受性、対象の安定期COPD、または、安定期COPDの発生に対する対象の感受性を試験するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、健常対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの増加が、進行期COPDの易発性、安定期COPD、または、安定期COPDの易罹患性を示す、方法。 - − 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
請求項3に記載の方法。 - KIAA1199および/またはTMSB15Aの発現レベルと、場合により、FGG、CYP1A1、CEACAM5、CTHRC1、NTRK2、RASGRF2、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、DPP6、SLC51BおよびNUDT11から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子の発現レベルとが判定される、請求項4に記載の方法。
- 試験される遺伝子の数の大多数、好ましくは少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるTMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変されることが、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの易発性を示す、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- − 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、健常対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルの増加が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルの減少が安定期COPDまたは安定期COPDの易罹患性を示す、
請求項3に記載の方法。 - 試験される遺伝子の数の大多数、好ましくは少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、NTRK2および/またはCOMPの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、PLA1A、HYAL2、CST6、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変されることが、安定期COPD、または安定期COPDの易罹患性を示す、請求項7に記載の方法。
- 安定期慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を試験するインビトロ方法であって、
− 前記対象から得たサンプルにおける遺伝子DMBT1の発現レベルを判定するステップと、
− 前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象におけるDMBT1の対照発現レベルと比較するステップと、
を含み、DMBT1の前記対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1の発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、方法。 - − 前記対象から得たサンプルにおけるKIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記1つまたは複数のさらなる遺伝子の発現レベルを、安定期COPDに罹患している対象における前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較するステップと、
をさらに含み、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルの増加が進行期COPDの易発性を示し、
前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルの減少が進行期COPDの易発性を示す、
請求項9に記載の方法。 - 試験される遺伝子の数の大多数、好ましくは少なくとも70%の発現レベルが、(i)前記対象からのサンプルにおけるKIAA1199、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2および/またはTAL1の発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して増加し、(ii)前記対象からのサンプルにおけるDMBT1、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、COMP、ITGA10、CTHRC1、BEX1および/またはGHRLの発現レベルが前記対応する遺伝子の対照発現レベルと比較して減少するという意味で改変されることが、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの易発性を示す、請求項10に記載の方法。
- 対象の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の進行をモニタリングするインビトロ方法であって、
− 前記対象から得た第1のサンプルにおけるNTRK2およびRASGRF2から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第1のサンプルより後の時点で前記対象から得た第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを判定するステップと、
− 前記第2のサンプルにおける前記1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較するステップと、
− 前記対象のCOPDの進行を評価するステップと
を含み、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの減少が前記対象のCOPDの寛解を示し、
前記第1のサンプルにおける前記対応する遺伝子の発現レベルと比較して前記第2のサンプルにおけるNTRK2および/またはRASGRF2の発現レベルの増加が前記対象のCOPDの悪化を示す、方法。 - 前記対象が哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項1、3〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 各々のサンプルが、肺組織サンプル、経気管支肺生検サンプル、または、気管支肺胞洗浄サンプルである、請求項1、3〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 各遺伝子の発現レベルが、対応する遺伝子の転写レベルを判定することによって、好ましくは対応する遺伝子の転写レベルを定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応またはマイクロアレイを使用して判定することによって判定される、請求項1、3〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発生に対する対象の感受性を評価するための、対象の安定期COPDを診断するための、安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するための、または、安定期COPDに罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するための、(i)遺伝子DMBT1の転写産物のためのプライマー対、(ii)遺伝子DMBT1の転写産物に対する核酸プローブ、(iii)DMBT1の転写産物に対する核酸プローブを含むマイクロアレイ、または、(iv)タンパク質DMBT1に対する抗体であって、
不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するための、対象の安定期COPDを診断するための、または、安定期COPDの発生に対する対象の感受性を評価するための前記マイクロアレイは、KIAA1199、TMSB15A、DPP6、SLC51B、NUDT11、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、SFN、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、PLA1A、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、FIBIN、BEX5、BEX1、ESM1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合によりさらに含み、
安定期COPDに罹患している対象の、不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDの発生に対する感受性を評価するための前記マイクロアレイは、KIAA1199、ELF5、AZGP1、PRRX1、AQP3、GPR110、GDF15、RASGRF2、RND1、FGG、CEACAM5、HYAL2、AHRR、CXCL3、CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2、CST6、NTRK2、COMP、ITGA10、CTHRC1、TAL1、BEX1およびGHRLから選択される1つもしくは複数のさらなる遺伝子の転写産物に対する核酸プローブを場合によりさらに含む、
プライマー対、核酸プローブ、マイクロアレイまたは抗体。 - 請求項3またはこれに従属する請求項4〜6、13〜15のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された対象のCOPDの治療における使用のための、請求項3またはこれに従属する請求項7、8、13〜15のいずれか一項に記載の方法で安定期COPDに罹患している、または安定期COPDに罹患し易いと同定された対象のCOPDの治療における使用のための、または、請求項9またはこれに従属する請求項10、11、13〜15のいずれか一項に記載の方法で不可逆的肺損傷の出現を伴う進行期COPDを発生させ易いと同定された安定期COPDに罹患している対象のCOPDの治療における使用のための、COPDに対する薬物であって、COPDに対する前記薬物が、好ましくはビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、オロダテロール、サルメテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクロソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメンタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、アセフィリン、アンブフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、イブジラスト、ロフルミラスト、アンレキサノクス、エプロジノール、フェンスピリド、オマリズマブ、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、アトロピン、または前述の薬剤のいずれかの医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せであり、COPDに対する前記薬物が、より好ましくはロフルミラストである、薬物。
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