JP2017518282A - キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれ、2014年5月13日出願された、米国特許仮出願第61/992,742号に対して優先権を主張するものである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2015年5月12日に作成された前記ASCIIコピーは476APCT_SL.txtと名付けられ、767バイトのサイズである。
a)変異型EGFR、例えば、1つまたは複数のエクソン20挿入、DTまたはLTを有するEGFR、及びb)変異型HER2、例えばYVMA挿入変異を有するHER2に対して阻害活性を有する化合物が本明細書に開示される。化合物及びそれを含む医薬組成物を調製する方法も開示される。さらに、エクソン20挿入変異を有するまたはDT若しくはLT変異を有する変異型EGFRを阻害するための、及び変異型HER2を阻害するための方法、ならびに、心配事の既知の治療に抵抗性である場合を含めて、こうした変異型EGFRまたはHER2タンパク質のうちのいずれかによって媒介される疾患の治療方法が開示される。
(式中:
X1はN及びCR1から選択され;
X2はN及びCR2から選択され;
X3はN及びCR3から選択され;
X4はN及びCR7から選択され;
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9、NR9、O及びS(O)rからそれぞれ独立に選択され、R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成することができ;
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R2は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO2から選択され;
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN及びNO2から選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R5は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−NR10R11または−OR11から選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R10及びR11のそれぞれは、0、1、2または3個のR12で独立に置換され;
R6は、H、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R7は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R8は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R9、R10及びR11は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
各R12は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
の化合物も含む。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的に及び個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書のいかなる定義も含めて、本出願を優先する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈において別段明記しない限り、複数の意味を含む。
ee=(90−10)/100=80%。
一態様では、式Iの化合物が本明細書で提供される:
(式中:
X1はN及びCR1から選択され;
X2はN及びCR2から選択され;
X3はN及びCR3から選択され;
X4はN及びCR7から選択され;
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9、NR9、O及びS(O)rからそれぞれ独立に選択され、R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成することができ;
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R2は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO2から選択され;
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN及びNO2から選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R5は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−NR10R11または−OR11から選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R10及びR11のそれぞれは、0、1、2または3個のR12で独立に置換され;
R6は、H、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R7は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;R8は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R9、R10及びR11は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
各R12は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
R1は、アルケニル、アルキニル、ハロ、CN、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12は、アルコキシ、エステル、CN、ヒドロキシル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
R3は、H及びヘテロシクリルから選択され、
R4は、アルキル及びアルコキシから選択され、
R5は−NR10R11であり、
R10はアルキルであり、
R11は1つのR12で置換されたアルキルであり、R12はアミノである。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1は、アルケニル、アルコキシ、ハロ、CN及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12はヒドロキシルであり、
R4は、ハロ、アルキル及びアルコキシであり、
R5は−NR10R11であり、
R10はアルキルであり、
R11は1つのR12で置換されたアルキルであり、R12はアミノである。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミド、ハロ、CN及びシクロアルキルから選択され、
R4は、アルキルまたはアルコキシであり、
R5は、−NR10R11または−OR11であり、
R10はアルコキシであり、
R11は、アルコキシ、ヘテロアリール及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12はアミノである。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、アミド、ハロ及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12は、ヘテロシクリルまたはエステルであり、
R4はアルコキシであり、
R5は、−NR10R11または−OR11であり、
R10はアルキルであり、
R11は、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12は、アミノまたはヘテロシクリルである。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1は、アミド、ハロ及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12は、アミドまたはシクロヘキシルであり、
R4はアルコキシであり、
R5は、−NR10R11または−OR11であり、
R10はアルキルであり、
R11は、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12はアミノである。
X1はCR1であり、
X2はNであり、
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1は、a)アルコキシ及びアルキル(それぞれ独立に1つまたは2つのR12で置換され、R12はホスフィンオキシドまたはハロである)から選択され、またはb)ヘテロシクリル及びヘテロアリール(0または1つのR12で置換され、R12はアルキルである)から選択され;
R4はアルコキシであり、
R5は−NR10R11であり、
R10はアルキルであり、
R11は1つのR12で置換されたアルキルであり、R12はアミノである。
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエート;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボン酸;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−l−イル)−5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;及び
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド。
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;及び
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド。
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート。
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエート;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド。
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(ジメチルホスホリル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ピロリジン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4’−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(ピリミジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート。
本明細書で使用する場合、用語「変異型EGFR」は、そのエクソンのうちのいずれかに1つまたは複数の変異を有する上皮成長因子受容体を指し、限定されないが、エクソン20ドメイン中に1つまたは複数の変異を有するEGFRが挙げられる。エクソン20挿入変異としては、限定されないが、ASV及びNPGが挙げられる。変異型EGFRは、エクソン20のT790Mゲートキーパー点変異も含む。このT790M変異は任意のEGFRエクソン中の1つまたは複数の他の変異(挿入、欠失及び点変異を含める)と組み合わせて生じ得る。非限定の例示的な変異の組み合わせとしては、エクソン19(delE746_A750)変異を伴うT790Mゲートキーパー変異(DT)及びエクソン21のL858R変異を伴うT790Mゲートキーパー変異(LT)が挙げられる。用語「変異型EGFR」は、エクソン20ではないエクソン中の変異も含む。例としては、限定されないが、エクソン19(delE746_A750)変異(D)及びエクソン21点変異L858R(L)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される1種若しくは複数の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な形態(例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体)ならびに1種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤、担体(不活性な固形の希釈剤及びフィラーを含める)、希釈剤(滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含める)、浸透促進剤、可溶化剤及び補助剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、第2の活性薬剤、例えばさらなる治療剤(例えば化学療法剤)を含む。
医薬組成物は以下について適しているものを含めた、固体または液体形態での投与のために、特別に製剤化することができる:経口投与、例えば、舌及び十二指腸内経路への適用のための、飲薬(水性または非水性の液剤または懸濁剤)、錠剤(例えば、頬側、舌下及び全身的吸収を標的にするもの)、カプセル剤、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、ペースト剤;静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または例えば滅菌した液剤若しくは懸濁剤としての注入、または持続性放出製剤を含めた、非経口投与;例えば、皮膚に適用される、クリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤またはスプレー剤としての、局所適用;例えば、腟坐剤、クリーム剤、ステントまたはフォーム剤として腟内または直腸内;舌下;眼;肺;カテーテルまたはステントによる局部送達;髄腔内または経鼻。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び経口投与に適した医薬賦形剤を含む、経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、(i)有効量の開示される化合物;場合により(ii)有効量の1種または複数の第2の薬剤;及び(iii)経口投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び非経口投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む非経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、(i)有効量の開示される化合物;場合により(ii)有効量の1種または複数の第2の薬剤;及び(iii)非経口投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む非経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び局所投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む局所(例えば経皮)投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、(i)有効量の開示される化合物;場合により(ii)有効量の1種または複数の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む局所投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び局所投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む吸入投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、(i)有効量の開示される化合物;場合により(ii)有効量の1種または複数の第2の薬剤;及び(iii)吸入投与に適した1種または複数の医薬賦形剤含む吸入投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び眼部投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む眼部投与用医薬組成物が本明細書で提供される。眼投与に適した医薬組成物は、個別剤形、例えば、それぞれ所定量の活性成分を含む滴剤またはスプレー剤、水性若しくは非水性液体状態の溶液剤または懸濁剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供することができる。他の投与形態としては、眼内注射、硝子体内注射、局所的、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋没物若しくはマイクロ流体デバイスの使用を介するものが挙げられる。ある場合には、本明細書で開示される化合物は、界面フィルムで取り囲まれた油性のコアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの、化合物の眼内浸透度を増大させる担体または賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍及び脈絡膜上投与を含めた、眼へのすべての局部的経路を使用できることが企図される。全身または非経口投与は実行可能であり得、これには、限定されないが、静脈内、皮下及び経口送達が含まれる。例示的投与方法は、溶液剤若しくは懸濁剤の硝子体内若しくは眼球鞘下注射、または生体侵食性若しくは非生体侵食性デバイスの硝子体内または眼球鞘下設置、または溶液剤若しくは懸濁剤の局所眼投与によること、またはゲル剤若しくはクリーム剤の後強膜近傍投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び制御放出投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む制御放出投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、(i)有効量の開示される化合物;場合により(ii)有効量の1種または複数の第2の薬剤;及び(iii)制御放出投与に適した1種または複数の医薬賦形剤を含む制御放出投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、1種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤とともに製剤化された治療有効量の本明細書に記載の1種または複数の化合物及び/または1種または複数のさらなる治療剤、例えば化学療法剤を含む、医薬的に許容可能な組成物の形態で送達することができる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤なしで、本明細書で提供される化合物のみを剤形中に含むことができる。場合によっては、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤は別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/または化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療剤を経口的に投与することができ、一方で、他方を静脈内に投与することができる)。他の場合では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤を別々に、しかし同じ経路(例えば、両方とも経口または両方とも静脈内)を介して、投与することができる。さらに他の場合では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤を同じ医薬組成物で投与することができる。
いくつかの実施形態では、キットが本明細書で提供される。キットは、適切な包装に入れた本明細書に記載の化合物または医薬組成物、及び使用のための指示、臨床研究の考察、副作用のリストなどを含み得る文書を含むことができる。キットは、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与剤形の送達によく適している。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/または利点を示す若しくは確証する及び/または用量決定(dosing)、投与、副作用、薬物相互作用または医療提供者に有用な他の情報を説明する情報、例えば、科学論文の参考文献、添付文書資料、臨床試験結果及び/またはこれらの要約などを含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。
本明細書で使用する場合、「変異型EGFR媒介性障害」は、そのエクソンのうちのいずれかの中に1つまたは複数の変異を有するEGFRと関係がある異常なEGFR媒介性シグナル伝達経路を伴う疾患または状態を指し、エクソン20ドメイン中に1つまたは複数の変異を有することを含む。一実施形態では、変異型EGFRは、エクソン20ドメイン中に1つまたは複数の変異を有する。別の実施形態では、変異型EGFR媒介性障害は、エクソン20ドメイン中に1つまたは複数の変異を有するEGFRと関係がある可能性がある。
いくつかの実施形態では、組み合わせ療法のための方法が本明細書で提供され、ここでは、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または重複する標的酵素のセットさえも調節することが知られている薬剤が、本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態(例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体)と組み合わせて使用される。一態様では、そのような療法は、相乗的または相加的治療効果を提供するために、限定されないが、対象化合物と化学療法剤、治療用抗体及び放射線治療との組み合わせを含む。
− Boc:tert−ブチルカーボネート
− 2−BuOH:2−ブタノール(sec−ブチルアルコール)
− DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
− dba:ジベンジリデンアセトン
− DCE:1,2−ジクロロエタン
− DCM:ジクロロメタン
− DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
− ジグリム:ジエチレングリコールジメチルエーテル
− DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
− DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
− DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
− DMSO:ジメチルスルホキシド
− dppe:エチレンビス(ジフェニルホスフィン)
− dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
− dppp:1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
− EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
− EtOAc:酢酸エチル
− EtOH:エタノール
− グリム:1,2−ジメトキシエタン
− HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
− HBTU:N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾル−l−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
− HMDS:ヘキサメチルジシラザン
− HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
− IPA:イソ−プロパノール
− MeCN:アセトニトリル
− MeOH:メタノール
− 2−MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
− MIDAボロネートエステル:メチルイミノ二酢酸保護ボロン酸エステル
− MsCl:メタンスルホニルクロリド
− NMR:核磁気共鳴
− PPh3:トリフェニルホスフィン
− PTSA:p−トルエンスルホン酸一水和物
− TBTU:N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾル−l−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
− TFA:トリフルオロ酢酸
− THF:テトラヒドロフラン
− T3P:プロピルホスホン酸無水物
− キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
ステップa):I−1とI−2からのI−3の形成
いくつかの実施形態では、式Iの化合物−1を式I−2の化合物と結合させて、式I−3の化合物を形成することができる:
X1はN及びCR1から選択され;
X2はN及びCR2から選択され;
X3はN及びCR3から選択され;
X4はN及びCR7から選択され;
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9、NR9、O及びS(O)rからそれぞれ独立に選択され、R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成することができ;
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R2は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO2から選択され;
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ヘテロシクリル、CN、NO2から選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R7は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R8は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R9、R10及びR11は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成することができ;これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;各R12は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。
一実施形態では、式I−3の化合物を式I−4の化合物と結合させて、式II−1の化合物を形成することができる:
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R5は、ハロ、−NR10R11または−OR11から選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R10及びR11のそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
式I−3、I−4またはII−1のうちのいずれか1つの化合物について、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1の化合物を式
式II−1の化合物については、X1は、Cl、Br及びIから選択され;
式
式II−1またはIII−1のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1の化合物を式
式II−1の化合物については、X1は、Cl、BrまたはIから選択され;
式
式II−1またはIII−1のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1の化合物をホウ素試薬と結合させて、式III−3の化合物を形成することができる:
式II−1の化合物については、X1は、Cl、BrまたはIから選択することができ;
式III−3の化合物については、R1’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択することができ;
式II−1またはIII−3のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1、III−1、III−2またはIII−3のうちのいずれか1つの化合物をHNR10R11と結合させて、式IV−1の化合物を形成することができる:
式II−1、III−1、III−2またはIII−3のうちのいずれか1つの化合物については、R5はハロであり;
式II−1、III−1、III−2、III−3またはIV−1のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1、III−1、III−2またはIII−3のうちのいずれか1つの化合物をHOR11と結合させて、式IV−2の化合物を形成することができる:
式II−1、III−1、III−2またはIII−3のうちのいずれか1つの化合物については、R5はハロであり得;
式II−1、III−1、III−2、III−3またはIV−2のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りである)。
一実施形態では、式II−1、III−1、III−2、III−3、IV−1またはIV−2のうちのいずれか1つの化合物を式V−1の化合物に変換することができる:
式II−1、III−1、III−2、III−3、IV−1、IV−2またはV−1のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上記で定義される通りである)。
一実施形態では、式V−1の化合物を式V−2またはV−3のいずれかの化合物と結合させて、式VI−1の化合物を形成することができる:
式V−2、V−3またはIのうちのいずれか1つの化合物については、R6は、H、アシル、アルキル、アミノ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
式V−1、V−2、V−3またはIのうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上記で定義される通りである)。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物を式HmAの酸と結合させて、式VI−1の酸付加塩を形成することができる:
式I及びVI−1のうちのいずれか1つの化合物については、可変物X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びrは、上及び本明細書で開示される通りであり;
Aは、ブレンステッド−ローリー酸の陰イオン形態であり;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3である)。
AはCl−であり、mは1である;
AはBr−であり、mは1である;
AはMeSO2 −であり、mは1である;
AはPhSO2 −であり、mは1である;
Aは4−メチルフェニルSO2 −であり、mは1である;
Aは−OC(O)−C(O)O−であり、mは2である;
Aは−OC(O)−CH2−C(O)O−であり、mは2である;
Aは
AはSO4 3−でありmは3である;及び
AはPO4 3−であり、mは3である。
非限定的な一実施形態では、式Iの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる:ステップa)、ステップb)、ステップe)、次いでステップf)。別の非限定的な実施形態では、式Iの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる:ステップa)、ステップb)、ステップd1)、ステップe)、次いでステップf)。別の非限定的な実施形態では、式Iの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる:ステップa)、ステップb)、ステップd2)、ステップe)、次いでステップf)。
4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロアニリン
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロアニリン
4−フルオロ−2−メトキシアニリン
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン
N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1−メチル−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
2−エチル−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン
2−エチル−4−フルオロアニリン
2−エチル−4−フルオロ−5−ニトロアニリン
5−クロロ−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチル−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
エチル2−((2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)チオ)アセテート
エチル2−((2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)チオ)アセテート
N−(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
N−(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)メタンスルホンアミド
N−(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
2−((2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ)酢酸エチル
2−((2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ)酢酸エチル
ジメチル(ビニル)ホスフィンオキシド
7−(2−クロロエトキシ)インドール
2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール
メチル2−(7−ニトロ−1H−インドール−1−イル)アセテート
1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−2(3H)−オン
1−メチル−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−2(3H)−オン
1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン
7−(2−クロロエトキシ)−1H−インダゾール
7−(2−クロロエトキシ)−3−ヨード−1H−インダゾール
6−ヨード−2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール
6−(トリメチルスタンニル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール
6−(2−クロロ−5−エチルピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール
1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
6−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール
2−((2−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−イル)オキシ)アセトニトリル
1−((2−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−イル)オキシ)−プロパン−2−オール
1−(2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
(2−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−イル)メタノール
2−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−カルバルデヒド
1−(2−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール
1−(2−クロロ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノロン
1−(2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−エチル−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン
N1−(4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
2−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)チオ)エタノール
(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)メタノール
4−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)ブタ−3−イン−2−オール
メチル3−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)アクリレート
3−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)アクリロニトリル
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−アミン(F14)
N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(F15)
(E)−(2−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)ビニル)ジメチルホスフィンオキシド
1−(4−(4−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−N−(2−メチル−5−ニトロ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N1−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
N1−(5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
N1−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
1−(1−(2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−オール
3−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)アクリルアミド
2−((2−アミノ−4−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチルメタンスルホン酸
N1−(2−(ビス(メチル−d3)アミノ)エチル)−N4−(5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)−5−メトキシ−N1−メチル−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
tert−ブチル(2−((4−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((2−メトキシ−4−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボン酸
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド
エチル4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート
N1−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−カルボヒドラジド
N1−(4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン
N4−(4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン
2−((5−アミノ−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
実施例113:ASV&NPG EGFRエクソン20挿入変異
EGFRエクソン20挿入変異の選択的阻害における化合物の能力は、EGFRエクソン20挿入が形質導入された、マウスのpro−B細胞系統であるBa/F3細胞を使用して、評価することができる。ヒトEGFRエクソン20挿入NPG(H773_V774insNPG)またはASV(V769_D770insASV)をコードする、発現ベクターのpLVX−IRES puro(Clontech)を、Trans−Lentiviral ORF Packaging System(Thermo Scientific)によってHEK293細胞にトランスフェクトして、EGFRエクソン20挿入をコードするウイルスを生成した。10%ウシ胎仔血清、200μMのL−グルタミン/200μg/mLペニシリン/200μg/mLストレプトマイシン(Life Technology)及び10ng/mLのIL−3(R&D SYSTEM)を補充したRPMI1640培地中で維持されるBa/F3(DSMZ)細胞を、EGFRエクソン20ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン(Life Technology)選択及びIL−3枯渇によって選択した。EGFRエクソン20挿入を発現するBa/F3細胞(Ba/F3−EGFR−エクソン20−NPGまたはBa/F3−EGFR−エクソン20−ASVと命名)は、IL−3がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した:96ウェルプレート中に播種したBaF3−EGFR−エクソン20細胞(NPGまたはASV)(2500細胞/ウェル)を、一連の濃度(4倍希釈、最高濃度:10,000nM)の試験化合物(DMSOに溶解)で処理した。このプレートをCO2が5%の37℃のインキュベーター中で72時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、CellTiter96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)によって、間接的に測定した。このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である。試薬(20μL)を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに2時間戻した。次いで、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。Microsoft XLfitソフトウェアまたはAccelrys Pipeline Pilotを使用して、最良適合曲線においてDMSO対照と比較して、MTSシグナルを50%低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、IC50値を計算した。
EGFRのエクソン19欠失とT790Mの同時変異の選択的阻害における化合物の能力は、EGFRのエクソン19欠失及びT790M変異が形質導入された、マウスのpro−B細胞系統であるBa/F3細胞を使用して、評価することができる。ヒトEGFRのE746−A750欠失及びT790M変異をコードする、発現ベクターのpLVX−IRES puro(Clontech)を、Trans−Lentiviral ORF Packaging System(Thermo Scientific)によってHEK293細胞にトランスフェクトして、EGFRエクソン19の欠失及びT790M変異をコードするウイルスを生成した。10%ウシ胎仔血清、200μMのL−グルタミン/200μg/mLペニシリン/200μg/mLストレプトマイシン(Life Technology)及び10ng/mLのIL−3(R&D SYSTEM)を補充したRPMI1640培地中で維持されるBa/F3(DSMZ)細胞を、EGFR E746−A750欠失及びT790M変異ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン(Life Technology)選択及びIL−3枯渇によって選択した。EGFR E746−A750欠失及びT790M変異を発現するBa/F3細胞(Ba/F3−EGFR−Del/T790Mと命名)は、IL−3がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した:96ウェルプレート(2500細胞/ウェル)中に播種したBaF3−EGFR−Del/T790M細胞を、一連の濃度(4倍希釈、最高濃度:10,000nM)の試験化合物(DMSOに溶解)で処理した。このプレートをCO2が5%の37℃のインキュベーター中で72時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、CellTiter96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega;このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である)によって、間接的に測定した。試薬(20μL)を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに2時間戻した。次いで、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。Microsoft XLfitソフトウェアまたはAccelrys Pipeline Pilotを使用して、最良適合曲線においてDMSO対照と比較して、MTSシグナルを50%低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、IC50値を計算した。
EGFRのL858RとT790Mの同時変異の選択的阻害における化合物の能力は、EGFRのL858RとT790Mの2重変異が形質導入された、マウスのpro−B細胞系統であるBa/F3細胞を使用して評価することができる。ヒトEGFRのL858RとT790Mの2重変異をコードする、発現ベクターのpLVX−IRES puro(Clontech)を、TRans−Lentiviral ORF Packaging System(Thermo Scientific)によってHEK293細胞にトランスフェクトして、EGFRのL858RとT790Mの2重変異をコードするウイルスを生成した。10%ウシ胎仔血清、200μMのL−グルタミン/200μg/mLペニシリン/200μg/mLストレプトマイシン(Life Technology)及び10ng/mLのIL−3(R&D SYSTEM)を補充したRPMI1640培地中で維持されるBa/F3(DSMZ)細胞を、EGFRのL858RとT790Mの2重変異ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン(Life Technology)選択及びIL−3枯渇によって選択した。EGFRのL858RとT790Mの2重変異を発現するBa/F3細胞(Ba/F3−EGFR L858R/T790Mと命名)は、IL−3がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した:96ウェルプレート中に播種したBaF3−EGFR L858R/T790M細胞(2500細胞/ウェル)を、一連の濃度(4倍希釈、最高濃度:10,000nM)の試験化合物(DMSOに溶解)で処理した。このプレートをCO2が5%の37℃のインキュベーター中で72時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、CellTiter96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega;このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である)によって、間接的に測定した。試薬(20μL)を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに2時間戻した。次いで、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。Microsoft XLfitソフトウェアまたはAccelrys Pipeline Pilotを使用して、最良適合曲線においてDMSO対照と比較して、MTSシグナルを50%低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、IC50値を計算した。
HER2エクソン20YVMA挿入変異の選択的阻害における化合物の能力は、Her2エクソン20YVMA挿入が形質導入された、マウスのpro−B細胞系統であるBa/F3細胞を使用して評価することができる。ヒトEGFRエクソン20挿入YVMA(A775_G776ins YVMA)をコードする、発現ベクターのpLVX−IRES puro(Clontech)を、Trans−Lentiviral ORF Packaging System(Thermo Scientific)によってHEK293細胞にトランスフェクトして、EGFRエクソン20挿入をコードするウイルスを生成した。10%ウシ胎仔血清、200μMのL−グルタミン/200μg/mLペニシリン/200μg/mLストレプトマイシン(Life Technology)及び10ng/mLのIL−3(R&D SYSTEM)を補充したRPMI1640培地中で維持されるBa/F3(DSMZ)細胞を、EGFRエクソン20ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン(Life Technology)選択及びIL−3枯渇によって選択した。Her2エクソン20YVMA挿入を発現するBa/F3細胞(Ba/F3−Her2エクソン20YVMAと命名)は、IL−3がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した:96ウェルプレート中に播種したBaF3−Her2エクソン20YVMA細胞(2500細胞/ウェル)を、一連の濃度(4倍希釈、最高濃度:10,000nM)の試験化合物(DMSOに溶解)で処理した。このプレートをCO2が5%の37℃のインキュベーター中で72時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、CellTiter96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega;このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である)によって、間接的に測定した。試薬(20μL)を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに2時間戻した。次いで、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、各ウェルの吸光度を490nmで測定した。Microsoft XLfitソフトウェアまたはAccelrys Pipeline Pilotを使用して、最良適合曲線においてDMSO対照と比較して、MTSシグナルを50%低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、IC50値を計算した。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
式I
(式中:
X 1 はN及びCR 1 から選択され;
X 2 はN及びCR 2 から選択され;
X 3 はN及びCR 3 から選択され;
X 4 はN及びCR 7 から選択され;
Z 1 、Z 2 及びZ 3 は、CR 8 R 9 、NR 9 、O及びS(O) r からそれぞれ独立に選
択され、R 8 及びR 9 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形
成することができ;
R 1 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル
、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネ
ート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリー
ルチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート
、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
R 2 は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO 2 から選択され;
R 3 は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド
、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN及びNO 2 から選択され
、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
R 4 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド
、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で
置換され;
R 5 は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−NR 10 R 11 または−OR 1
1 から選択され、R 10 及びR 11 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R 10 及びR 11 のそれ
ぞれは、0、1、2または3個のR 12 で独立に置換され;
R 6 は、H、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2
または3個のR 12 で置換され;
R 7 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド
、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で
置換され;
R 8 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキ
シカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、
ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホ
スフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
R 9 、R 10 及びR 11 は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R 10
及びR 11 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR
12 で置換され;
各R 12 は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル
、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフ
ィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、
スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。
(項目2)
前記化合物が式A:
式A
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が式Aa:
式Aa
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が式Ab:
式Ab
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が式Ac:
式Ac
である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が式B:
式B
である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物が式Ba:
式Ba
である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が式Bb:
式Bb
である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が式Bc:
式Bc
である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が式Bd:
式Bd
である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が式Be:
式Be
である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物が式Bf:
式Bf
である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物が式Bg:
式Bg
である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
X 1 がCR 1 である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
X 2 がCHである、項目1または14に記載の化合物。
(項目16)
X 2 がNである、項目1または14に記載の化合物。
(項目17)
X 3 がCR 3 である、項目1または14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
X 3 がNである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
X 4 がCR 7 である、項目1または14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X 4 がNである、項目1または14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Z 1 、Z 2 及びZ 3 がCR 8 R 9 、NR 9 及びOからそれぞれ独立に選択される、請求
項1に記載の化合物。
(項目22)
Z 1 、Z 2 及びZ 3 がCR 8 R 9 からそれぞれ独立に選択される、項目21に記載の
化合物。
(項目23)
R 8 及びR 9 がそれぞれHである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Z 1 がCR 8 R 9 である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Z 2 が、CR 8 R 9 、NR 9 及びOから選択される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Z 3 が、CR 8 R 9 、NR 9 及びOから選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Z 1 がCH 2 であり、Z 2 がCR 8 R 9 であり、Z 3 がOである、項目1に記載の化
合物。
(項目28)
Z 1 がCH 2 であり、Z 2 がCH 2 であり、Z 3 がNR 9 である、項目1に記載の化
合物。
(項目29)
Z 1 がCH 2 であり、Z 2 がCR 8 R 9 であり、R 8 及びR 9 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってオキソ基を形成し、Z 3 がOまたはNR 9 である、項目1に
記載の化合物。
(項目30)
Z 3 がNMeである、項目28または29に記載の化合物。
(項目31)
Z 1 がCR 8 R 9 であり、R 8 及びR 9 が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
ってオキソ基を形成し、Z 2 がCH 2 であり、Z 3 がCR 8 R 9 、O及びNR 9 から選択
される、項目1に記載の化合物。
(項目32)
Z 1 がNR 9 であり、Z 2 がCH 2 であり、Z 3 がCH 2 である、項目1に記載の化
合物。
(項目33)
Z 1 がNR 9 であり、Z 2 がCH 2 であり、Z 3 がNR 9 である、項目1に記載の化
合物。
(項目34)
Z 1 がNR 9 であり、Z 2 がCR 8 R 9 であり、R 8 及びR 9 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってオキソ基を形成し、Z 3 がCH 2 である、項目1に記載の化
合物。
(項目35)
R 8 及びR 9 が、H、ヒドロキシル、1つまたは2つのR 12 で置換されたアルキル及
びアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各R 12 が、アルコキシ及びアミノから独立
に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R 1 が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、0、1、2または3
個のR 12 で置換され;各R 12 が、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、カルボキシル、ホスフィンオキシド及びヘテロアリールから独立に選択され
る、項目1に記載の化合物。
(項目37)
R 1 が、H、アルキル、アミド、エステル、ハロ、CN、ヘテロシクリル及びヘテロア
リールから選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R 1 が、H、アルキル、ハロ、CN、エステル及びヘテロシクリルから選択される、請
求項37に記載の化合物。
(項目39)
R 1 が、
から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R 1 が、
から選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 1 が、
から選択される、項目39に記載の化合物。
(項目42)
R 1 が、
から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目43)
R 1 が、
から選択される、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 1 が、
から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目45)
R 3 が、H、アルキル、ハロ、CN、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され
、これらのそれぞれが、0、1、2または3個のR 12 で置換され得る、項目1に記載
の化合物。
(項目46)
R 3 が、H、アルキル、ハロ、CN及びヘテロシクリルから選択される、項目1に記
載の化合物。
(項目47)
R 4 が、アルキル、アルコキシ及びハロから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R 5 がハロである、項目1に記載の化合物。
(項目49)
R 5 が−NR 10 R 11 であり、R 10 が無置換のアルキルであり、R 11 が1つのR
12 で置換されたアルキルであり、R 12 がアミノまたはヘテロシクリルである、項目
1に記載の化合物。
(項目50)
R 5 が−OR 11 であり、R 11 が1つまたは2つのR 12 で置換されたアルキルであ
り、各R 12 が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル及びア
ミノアルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R 5 が、
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R 5 が、
から選択される、項目51に記載の化合物。
(項目53)
R 5 が、
から選択される、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R 10 及びR 11 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つのR 12 で
置換されたヘテロシクリル基を形成することができ、R 12 が、アルキル及びアミノから
選択される、項目1に記載の化合物。
(項目55)
R 10 がアルキルであり、R 11 が、1つまたは2つのR 12 で置換されたアルキルで
あり、各R 12 が、アミノ及びヘテロシクリルから独立に選択される;またはR 10 及び
R 11 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する
ことができる、項目1に記載の化合物。
(項目56)
R 6 が、H、アミノ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、項目
1に記載の化合物。
(項目57)
R 6 がHまたはNH 2 である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R 7 が、H、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、CN、NO 2 、ハロ、ヒドロキ
シル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びチオから選択される、項目1に記載の化合
物。
(項目59)
R 7 がHである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
各R 12 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アミド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、ヒドロキシル、
ホスフィンオキシド、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
及びヘテロアリールから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目61)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
R 1 が、アルケニル、アルキニル、ハロ、CN、ヘテロシクリル及び1つのR 12 で置
換されたアルキルから選択され、R 12 が、アルコキシ、エステル、CN、ヒドロキシル
、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
R 3 が、H及びヘテロシクリルから選択され、
R 4 が、アルキル及びアルコキシから選択され、
R 5 が−NR 10 R 11 であり、
R 10 がアルキルであり、
R 11 が、1つのR 12 で置換されたアルキルであり、R 12 がアミノである、
項目1に記載の化合物。
(項目62)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、CR 8 R 9 またはOからそれぞれ独立に選択され、
R 1 が、アルケニル、アルコキシ、ハロ、CN及び1つのR 12 で置換されたアルキル
から選択され、R 12 がヒドロキシルであり、
R 4 が、ハロ、アルキル及びアルコキシであり、
R 5 が−NR 10 R 11 であり、
R 10 がアルキルであり、
R 11 が、1つのR 12 で置換されたアルキルであり、R 12 がアミノである、
項目1に記載の化合物。
(項目63)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、CR 8 R 9 またはOからそれぞれ独立に選択され、
R 1 が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミド、ハロ、CN及びシクロアルキル
から選択され、
R 4 が、アルキルまたはアルコキシであり、
R 5 が、−NR 10 R 11 または−OR 11 であり、
R 10 がアルコキシであり、
R 11 が、アルコキシ、ヘテロアリール及び1つのR 12 で置換されたアルキルであり
、R 12 がアミノである、
項目1に記載の化合物。
(項目64)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、CR 8 R 9 またはOからそれぞれ独立に選択され、
R 1 が、H、アミド、ハロ及び1つのR 12 で置換されたアルキルから選択され、R 1
2 が、ヘテロシクリルまたはエステルであり、
R 4 がアルコキシであり、
R 5 が、−NR 10 R 11 または−OR 11 であり、
R 10 がアルキルであり、
R 11 が、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR 12 で置換されたアルキルであり
、R 12 が、アミノまたはヘテロシクリルである、
項目1に記載の化合物。
(項目65)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、CR 8 R 9 またはOからそれぞれ独立に選択され、
R 1 が、アミド、ハロ及び1つのR 12 で置換されたアルキルから選択され、R 12 が
、アミドまたはシクロヘキシルであり、
R 4 がアルコキシであり、
R 5 が、−NR 10 R 11 または−OR 11 であり、
R 10 がアルキルであり、
R 11 が、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR 12 で置換されたアルキルであり
、R 12 がアミノである、
項目1に記載の化合物。
(項目66)
X 1 がCR 1 であり、
X 2 がNであり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、CR 8 R 9 またはOからそれぞれ独立に選択され、
R 1 が、a)アルコキシ及びアルキル(それぞれ独立に1つまたは2つのR 12 で置換
され、R 12 がホスフィンオキシドまたはハロである)から選択され、またはb)ヘテロ
シクリル及びヘテロアリール(0または1つのR 12 で置換され、R 12 はアルキルであ
る)から選択され、;
R 4 がアルコキシであり、
R 5 が−NR 10 R 11 であり、
R 10 がアルキルであり、
R 11 が1つのR 12 で置換されたアルキルであり、R 12 がアミノである、
項目1に記載の化合物。
(項目67)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3
,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−
(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミ
ド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2
−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2
,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェ
ニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ
)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニ
ル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−
2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)
アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル
(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミ
ド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチ
ルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチ
ルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カ
ルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イ
ル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メト
キシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチ
ルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)
(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(
メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエー
ト;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−
カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボン酸;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチ
ルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメ
チルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−l−イル)−5−((4−(5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−
イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメ
チルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モ
ルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(
4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(
ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2
−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2
,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェ
ニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−
2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)
アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[
3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−
(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−(
(4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)−アクリルアミド;及び
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−(
(4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)−アクリルアミド。
(項目68)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル
(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミ
ド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2
−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3
−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチ
ルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチ
ルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメ
チルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフ
ェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフ
ェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−
(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−
2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)
アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[
3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−
(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル
)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド。
(項目69)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3
,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−
(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミ
ド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチ
ル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−d
e]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド。
(項目70)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2
−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2
,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェ
ニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−
{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ
)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニ
ル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−
2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)
アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−
(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2
−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2
,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェ
ニル)アクリルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−(
(4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)−アクリルアミド;
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−(
(4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロ
ロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)−アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オ
キサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレ
ート。
(項目71)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメ
チルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ
)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カ
ルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イ
ル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メト
キシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチ
ルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)
(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(
メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエー
ト;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2
−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチ
ルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメ
チルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(
ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリ
ルアミド。
(項目72)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態。:
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−
カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−
((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フル
オロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モ
ルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(
4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド。
(項目73)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−
{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2
−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリル
アミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3
−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメ
チルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ
)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2
−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フル
オロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフ
ェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[
2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフ
ェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−
(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−
(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;及び
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミ
ノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジ
ノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボ
キサミド。
(項目74)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2
−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルア
ミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アク
リルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オ
キサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレ
ート;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチ
ル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−d
e]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド。
(項目75)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−(ジメチルホスホリル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ
)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニ
ル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−
2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)
アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル
)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキ
シフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(
メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(
2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(
メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(ピロリジン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン
−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−
4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4’−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン
−l−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(ピリミジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2
,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリル
アミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5
−((4−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イ
ル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン
−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−
4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン
−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−
4−メトキシフェニル)アクリルアミド。
(項目76)
以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ
)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)
(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート。
(項目77)
化合物、N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4
−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメ
チルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、ま
たはその医薬的に許容可能な形態。
(項目78)
化合物、N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−
2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4
−メトキシフェニル)アクリルアミド、またはその医薬的に許容可能な形態。
(項目79)
化合物、N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]
キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ
)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、またはその医
薬的に許容可能な形態。
(項目80)
化合物、メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル
)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレー
ト、またはその医薬的に許容可能な形態。
(項目81)
項目1〜80のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態及び
医薬的に許容可能な担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目82)
それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、治療有効量の項目1に記載
の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法
。
(項目83)
化合物が以下から選択される、項目82に記載の方法:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,
2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(
ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,
4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij
]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル
(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3
,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−
(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミ
ド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジ
メチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((
2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリル
アミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2
−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)ア
クリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(
(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリ
ルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メ
トキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチ
ル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−d
e]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル
)アクリルアミド、
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
(項目84)
化合物が以下から選択される、項目83に記載の方法:
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]イ
ンドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ
)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)
アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ
フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−
l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)
(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル
)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート、
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
(項目85)
前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんから選択される、項目
82に記載の方法。
(項目86)
前記がんが、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんから選択される、項目
82に記載の方法。
(項目87)
前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、項目85または86に記載の方法
。
(項目88)
前記NSCLCが、EGFRのエクソン20ドメイン中の変異に起因する、項目87
に記載の方法。
(項目89)
EGFRのエクソン20ドメイン中の前記変異が、NPG、ASVまたはT790Mか
ら選択される、項目82に記載の方法。
(項目90)
EGFRのエクソン20ドメイン中の前記変異が、エクソン19挿入変異またはエクソ
ン21点変異を併発するT790Mである、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記NSCLCが、HER2のエクソン20ドメイン中の変異に起因する、項目87
に記載の方法。
(項目92)
HER2のエクソン20ドメイン中の前記変異がYVMAである、項目91に記載の
方法。
(項目93)
前記対象が、式Iの化合物以外のキナーゼ阻害剤に抵抗性である、項目82に記載の
方法。
(項目94)
前記キナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤である、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記キナーゼ阻害剤がHER2阻害剤である、項目93に記載の方法。
(項目96)
それを必要とする対象におけるEGFRまたはその変異の阻害方法であって、治療有効
量の項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与するこ
とを含む、前記方法。
(項目97)
前記変異がEGFRのエクソン20ドメイン中にある、項目96に記載の方法。
(項目98)
それを必要とする対象におけるHER2またはその変異の阻害方法であって、治療有効
量の項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与するこ
とを含む、前記方法。
(項目99)
前記変異がHER2のエクソン20ドメイン中にある、項目96に記載の方法。
(項目100)
a)式I−1の化合物を式I−2の化合物と結合させて、式I−3の化合物を形成する
こと:
b)式I−3の前記化合物を式I−4の化合物と結合させて、式II−1の化合物を形
成すること:
含む、式II−1の化合物の調製方法:
(式中:
X 1 はN及びCR 1 から選択され;
X 2 はN及びCR 2 から選択され;
X 3 はN及びCR 3 から選択され;
X 4 はN及びCR 7 から選択され;
Z 1 、Z 2 及びZ 3 は、CR 8 R 9 、NR 9 、O及びS(O) r からそれぞれ独立に選
択され、R 8 及びR 9 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形
成することができ;
R 1 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル
、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネ
ート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリー
ルチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これら
のそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
R 2 は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO 2 から選択され;
R 3 は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド
、エステル、ヘテロシクリル、CN、NO 2 から選択され、これらのそれぞれは、0、1
、2または3個のR 12 で置換され;
R 4 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド
、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で
置換され;
R 5 は、ハロ、−NR 10 R 11 または−OR 11 から選択され、R 10 及びR 11 は
、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール
基を形成することができ、R 10 及びR 11 のそれぞれは、0、1、2または3個のR 1
2 で独立に置換され;
R 7 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド
、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で
置換され;
R 8 は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキ
シカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、
ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホ
スフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これら
のそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
R 9 、R 10 及びR 11 は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R 10
及びR 11 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成
することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR 12 で置換され;
各R 12 は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル
、エステル、ハロ、CN、NO 2 、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフ
ィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、
スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。
(項目101)
c1)式II−1の前記化合物を式
のアルキンと結合させて、式III−1の化合物を形成することをさらに含む、項目1
00に記載の方法:
(式中:
式II−1の前記化合物については、X 1 はCR 1 であり、R 1 は、Cl、Br及びI
から選択され;
式III−1または
のうちのいずれか1つの前記化合物については、Tは、H、アルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール及びシリルから選択される)。
(項目102)
c2)式II−1の前記化合物を式
のアルケンと結合させて、式III−2の化合物を形成することをさらに含む、項目1
00に記載の方法:
(式中:
式II−1の前記化合物については、X 1 はCR 1 であり、R 1 は、Cl、Br及びI
から選択され;
式III−2または
のうちのいずれか1つの前記化合物については、Tは、H、アルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール及びシリルから選択される)。
(項目103)
c3)式II−1の前記化合物をホウ素試薬と結合させて、式III−3の化合物形成
することをさらに含む、項目100に記載の方法:
(式中:
式II−1の前記化合物については、X 1 はCR 1 であり、R 1 は、Cl、Brまたは
Iから選択され;
式III−3の前記化合物については、R 1 ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される)。
(項目104)
d1)式II−1の化合物をHNR 10 R 11 と結合させて、式IV−1の化合物を形
成することをさらに含む、項目100に記載の方法:
(式中:
式II−1の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目105)
d2)式II−1の化合物をHOR 11 と結合させて、式IV−2の化合物を形成する
ことをさらに含む、項目100に記載の方法:
(式中:
式II−1の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目106)
d1)式III−1の化合物をHNR 10 R 11 と結合させて、式IV−1の化合物を
形成することをさらに含む、項目101に記載の方法:
(式中:
式III−1の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目107)
d2)式III−1の化合物をHOR 11 と結合させて、式IV−2の化合物を形成す
ることをさらに含む、項目101に記載の方法:
(式中:
式III−1の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目108)
d1)式III−2の化合物をHNR 10 R 11 と結合させて、式IV−1の化合物を
形成することをさらに含む、項目102に記載の方法:
(式中:
式III−2の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目109)
d2)式III−2の化合物をHOR 11 と結合させて、式IV−2の化合物を形成す
ることをさらに含む、項目102に記載の方法:
(式中:
式III−2の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目110)
d1)式III−3の化合物をHNR 9 R 10 と結合させて、式IV−1の化合物を形
成することをさらに含む、項目103に記載の方法:
(式中:
式III−3の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目111)
d2)式III−3の化合物をHOR 11 と結合させて、式IV−2の化合物を形成す
ることをさらに含む、項目103に記載の方法:
(式中:
式III−3の前記化合物については、R 5 はハロである)。
(項目112)
e)式II−1、III−1、III−2、III−3、IV−1またはIV−2のう
ちのいずれか1つの化合物を式V−1の化合物に変換することをさらに含む、項目10
0〜111のいずれか1項に記載の方法:
(項目113)
f)式V−1の前記化合物を式V−2またはV−3のいずれかの化合物と結合させて、
式Iの化合物を形成することをさらに含む、項目112に記載の方法:
(式中:
式V−2、V−3またはVI−1のうちのいずれか1つの前記化合物については、R 6
は、H、アシル、アルキル、アミノ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個の
R 12 で置換される)。
(項目114)
式V−1の前記化合物を式V−2の前記化合物と結合させて、式Iの前記化合物を形成
する、項目113に記載の方法。
(項目115)
式V−1の前記化合物を式V−3の前記化合物と結合させて、式Iの前記化合物を形成
する、項目113に記載の方法。
(項目116)
ステップa)がAlCl 3 またはFeCl 3 の存在下で実施される、項目100に記
載の方法。
(項目117)
ステップb)がパラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、項目100に記載の
方法。
(項目118)
前記Pd触媒が、Pd(OAc) 2 及びキサントホス、Pd 2 dba 3 及びキサントホ
スならびにPdCl 2 (dppf)から選択され;前記塩基が、Cs 2 CO 3 、NaO t
Bu、LiHMDS、K 3 PO 4 、K 2 CO 3 、NaOMe及びKOHから選択される、
項目117に記載の方法。
(項目119)
前記パラジウム触媒がPd(OAc) 2 及びキサントホスであり、前記塩基がCs 2 C
O 3 である、項目118に記載の方法。
(項目120)
ステップb)が酸触媒の存在下で実施される、項目100に記載の方法。
(項目121)
前記酸触媒が、TFA、PTSA及びHClから選択される、項目100に記載の方
法。
(項目122)
ステップc1)がパラジウム触媒、金属ハロゲン化物及び塩基の存在下で実施される、
項目101に記載の方法。
(項目123)
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh 3 ) 4 、Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 、Pd(dp
pe)Cl 2 、Pd(dppp)Cl 2 、Pd(dppf)Cl 2 、Pd(OAc) 2 及
びPPh 3 添加剤を伴うPdCl 2 から選択される、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記パラジウム触媒がPd(PPh 3 ) 4 である、項目123に記載の方法。
(項目125)
前記金属ハロゲン化物がCulである、項目122に記載の方法。
(項目126)
前記塩基が、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン及びト
リエチルアミンから選択される、項目122に記載の方法。
(項目127)
前記塩基がトリエチルアミンである、項目126に記載の方法。
(項目128)
ステップc2)がパラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、項目1021に記
載の方法。
(項目129)
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh 3 ) 4 、Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 、Pd(dp
pe)Cl 2 、Pd(dppp)Cl 2 、Pd(dppf)Cl 2 、Pd(OAc) 2 、
P(t−Bu) 3 ・HBF 4 添加剤を伴うPd 2 dba 3 及びPPh 3 添加剤を伴うPd
Cl 2 から選択され;前記塩基が、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、ピペリジン及びトリエチルアミンから選択される、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記パラジウム触媒がP(t−Bu) 3 ・HBF 4 添加剤を伴うPd 2 dba 3 であり
、前記塩基がトリエチルアミンである、項目129に記載の方法。
(項目131)
ステップc3)がホウ素試薬、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、項目
103に記載の方法。
(項目132)
前記ホウ素試薬が、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸、有機ボラン、ボロネート
エステル、MIDAボロネート及びトリフルオロボレート塩から選択される、項目13
1に記載の方法。
(項目133)
前記ホウ素試薬がボロン酸ピナコールエステルである、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh 3 ) 4 、Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 、Pd(dp
pe)Cl 2 、Pd(dppp)Cl 2 、Pd(dppf)Cl 2 、Pd(OAc) 2 、
P(t−Bu) 3 ・HBF 4 添加剤を伴うPd 2 dba 3 、及びPPh 3 添加剤を伴うP
dCl 2 から選択される、項目131に記載の方法。
(項目135)
前記パラジウム触媒がPd(PPh 3 ) 4 である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記塩基が、K 2 CO 3 、KO t Bu、K 3 PO 4 、NaOH、トリエチルアミン、N
aO t Bu及びCs 2 CO 3 から選択される、項目131に記載の方法。
(項目137)
前記塩基がK 2 CO 3 である、項目136に記載の方法。
(項目138)
ステップd1)が塩基の存在下で実施される、項目104、106、108または1
10のいずれか1項に記載の方法。
(項目139)
前記塩基がK 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、K 3 PO 4 及びCs 2 CO 3 から選択される、
項目138に記載の方法。
(項目140)
前記塩基がK 2 CO 3 である、項目139に記載の方法。
(項目141)
ステップd2)が塩基の存在下で実施される、項目105、107、109または1
11のいずれか1項に記載の方法。
(項目142)
前記塩基がNaH、KH及びLiHから選択される、項目141に記載の方法。
(項目143)
前記塩基がNaHである、項目142に記載の方法。
(項目144)
ステップe)がPd/C、ラネーニッケル、Pd(OH) 2 及びPtO 2 から選択され
る水素化触媒ならびにH 2 源の存在下で実施される、項目112に記載の方法。
(項目145)
前記水素化触媒がPd/Cである、項目144に記載の方法。
(項目146)
ステップe)が酸化可能な金属及びプロトン源の存在下で実施される、項目112に
記載の方法。
(項目147)
前記酸化可能な金属が、亜鉛、塩化第1スズ、鉄及びラネーニッケルから選択され;前
記プロトン源が、塩酸、酢酸、ギ酸及び塩化アンモニウムから選択される、項目146
に記載の方法。
(項目148)
前記酸化可能な金属が亜鉛であり、前記プロトン源が塩化アンモニウムである、項目
147に記載の方法。
(項目149)
ステップf)がカップリング試薬及び塩基の存在下で実施される、項目114に記載
の方法。
(項目150)
前記カップリング試薬が、EDCI、DCC、HATU、HBTU、TBTU及びT3
Pから選択され;前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン及びピペリジンから選択される、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記カップリング試薬がEDCIであり、前記塩基がトリエチルアミンである、項目
150に記載の方法。
(項目152)
ステップf)が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン及びピペリジンから選択される塩基の存在下で、場合により実施される、項目11
5に記載の方法。
(項目153)
前記塩基がトリエチルアミンである、項目152に記載の方法。
(項目154)
g)式Iの化合物を式H m Aの酸と結合させて、式VI−1の酸付加塩を形成すること
をさらに含む、項目100に記載の方法:
(式中:
Aは、ブレンステッド−ローリー酸の陰イオン形態であり;
mは1、2または3であり;
nは、1、2または3である)。
(項目155)
A及びmが、
AはCl − であり、mは1である;
AはBr − であり、mは1である;
AはMeSO 2 − であり、mは1である;
AはPhSO 2 − であり、mは1である;
Aは4−メチルフェニルSO 2 − であり及びmは1である;
Aは − OC(O)−C(O)O − であり、mは2である;
Aは − OC(O)−CH 2 −C(O)O − であり、mは2である;
Aは
であり、mは3である;
AはSO 4 3− でありmは3である;及び
AはPO 4 3− であり、mは3である、
から選択される、項目154に記載の方法:
(項目156)
AがCl − であり、mが1であり、nが1または2である、項目154に記載の方法
。
(項目157)
AがCl − であり、mが1であり、nが1または2である、項目154に記載の方法
。
(項目158)
AがMeSO 2 − であり、mが1であり、nが1または2である、項目154に記載
の方法。
(項目159)
Aが
であり、mが1であり、nが1または2である、項目154に記載の方法。
Claims (159)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
(式中:
X1はN及びCR1から選択され;
X2はN及びCR2から選択され;
X3はN及びCR3から選択され;
X4はN及びCR7から選択され;
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9、NR9、O及びS(O)rからそれぞれ独立に選択され、R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成することができ;
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R2は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO2から選択され;
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN及びNO2から選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R5は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−NR10R11または−OR11から選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R10及びR11のそれぞれは、0、1、2または3個のR12で独立に置換され;
R6は、H、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R7は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R8は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R9、R10及びR11は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
各R12は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。 - 前記化合物が式A:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Aa:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Ab:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Ac:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式B:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Ba:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Bb:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Bc:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Bd:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Be:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Bf:
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Bg:
である、請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1である、請求項1に記載の化合物。
- X2がCHである、請求項1または14に記載の化合物。
- X2がNである、請求項1または14に記載の化合物。
- X3がCR3である、請求項1または14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- X3がNである、請求項1に記載の化合物。
- X4がCR7である、請求項1または14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- X4がNである、請求項1または14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1、Z2及びZ3がCR8R9、NR9及びOからそれぞれ独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- Z1、Z2及びZ3がCR8R9からそれぞれ独立に選択される、請求項21に記載の化合物。
- R8及びR9がそれぞれHである、請求項22に記載の化合物。
- Z1がCR8R9である、請求項1に記載の化合物。
- Z2が、CR8R9、NR9及びOから選択される、請求項24に記載の化合物。
- Z3が、CR8R9、NR9及びOから選択される、請求項25に記載の化合物。
- Z1がCH2であり、Z2がCR8R9であり、Z3がOである、請求項1に記載の化合物。
- Z1がCH2であり、Z2がCH2であり、Z3がNR9である、請求項1に記載の化合物。
- Z1がCH2であり、Z2がCR8R9であり、R8及びR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソ基を形成し、Z3がOまたはNR9である、請求項1に記載の化合物。
- Z3がNMeである、請求項28または29に記載の化合物。
- Z1がCR8R9であり、R8及びR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソ基を形成し、Z2がCH2であり、Z3がCR8R9、O及びNR9から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Z1がNR9であり、Z2がCH2であり、Z3がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Z1がNR9であり、Z2がCH2であり、Z3がNR9である、請求項1に記載の化合物。
- Z1がNR9であり、Z2がCR8R9であり、R8及びR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソ基を形成し、Z3がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- R8及びR9が、H、ヒドロキシル、1つまたは2つのR12で置換されたアルキル及びアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各R12が、アルコキシ及びアミノから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、0、1、2または3個のR12で置換され;各R12が、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、ホスフィンオキシド及びヘテロアリールから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、アルキル、アミド、エステル、ハロ、CN、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される、請求項36に記載の化合物。
- R1が、H、アルキル、ハロ、CN、エステル及びヘテロシクリルから選択される、請求項37に記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R3が、H、アルキル、ハロ、CN、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれが、0、1、2または3個のR12で置換され得る、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、アルキル、ハロ、CN及びヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、アルキル、アルコキシ及びハロから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5がハロである、請求項1に記載の化合物。
- R5が−NR10R11であり、R10が無置換のアルキルであり、R11が1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノまたはヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が−OR11であり、R11が1つまたは2つのR12で置換されたアルキルであり、各R12が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、
- R5が、
- R5が、
- R10及びR11が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つのR12で置換されたヘテロシクリル基を形成することができ、R12が、アルキル及びアミノから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10がアルキルであり、R11が、1つまたは2つのR12で置換されたアルキルであり、各R12が、アミノ及びヘテロシクリルから独立に選択される;またはR10及びR11が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成することができる、請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、アミノ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6がHまたはNH2である、請求項56に記載の化合物。
- R7が、H、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、CN、NO2、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びチオから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7がHである、請求項58に記載の化合物。
- 各R12が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、ヒドロキシル、ホスフィンオキシド、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- X1がCR1であり、
X2がNであり、
R1が、アルケニル、アルキニル、ハロ、CN、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12が、アルコキシ、エステル、CN、ヒドロキシル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
R3が、H及びヘテロシクリルから選択され、
R4が、アルキル及びアルコキシから選択され、
R5が−NR10R11であり、
R10がアルキルであり、
R11が、1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノである、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1であり、
X2がNであり、
Z1、Z2及びZ3が、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1が、アルケニル、アルコキシ、ハロ、CN及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12がヒドロキシルであり、
R4が、ハロ、アルキル及びアルコキシであり、
R5が−NR10R11であり、
R10がアルキルであり、
R11が、1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノである、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1であり、
X2がNであり、
Z1、Z2及びZ3が、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミド、ハロ、CN及びシクロアルキルから選択され、
R4が、アルキルまたはアルコキシであり、
R5が、−NR10R11または−OR11であり、
R10がアルコキシであり、
R11が、アルコキシ、ヘテロアリール及び1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノである、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1であり、
X2がNであり、
Z1、Z2及びZ3が、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1が、H、アミド、ハロ及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12が、ヘテロシクリルまたはエステルであり、
R4がアルコキシであり、
R5が、−NR10R11または−OR11であり、
R10がアルキルであり、
R11が、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルであり、R12が、アミノまたはヘテロシクリルである、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1であり、
X2がNであり、
Z1、Z2及びZ3が、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1が、アミド、ハロ及び1つのR12で置換されたアルキルから選択され、R12が、アミドまたはシクロヘキシルであり、
R4がアルコキシであり、
R5が、−NR10R11または−OR11であり、
R10がアルキルであり、
R11が、アルコキシ、ヘテロシクリル及び1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノである、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCR1であり、
X2がNであり、
Z1、Z2及びZ3が、CR8R9またはOからそれぞれ独立に選択され、
R1が、a)アルコキシ及びアルキル(それぞれ独立に1つまたは2つのR12で置換され、R12がホスフィンオキシドまたはハロである)から選択され、またはb)ヘテロシクリル及びヘテロアリール(0または1つのR12で置換され、R12はアルキルである)から選択され、;
R4がアルコキシであり、
R5が−NR10R11であり、
R10がアルキルであり、
R11が1つのR12で置換されたアルキルであり、R12がアミノである、
請求項1に記載の化合物。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエート;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボン酸;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−l−イル)−5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;及び
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(4−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シクロプロピル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(ジフルオロメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(2−オキソピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−エチルフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−ヒドロキシペンチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(Z)−N−(5−((5−(2−シアノビニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)アクリルアミド;
N−(4−クロロ−5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;
(S)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)−(メチル)アミノ)−5−((4−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)−アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル3−(2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−イル)プロパノエート;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−イソプロピルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(オキサゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態。:
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シクロペンチルエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−[(2−{ビス[メチル−d3]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−5−{[5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド;
(S)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(R)−N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシプロパン−2−イル)オキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(メチル(2−(ピロリジン−l−イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−2−(2−(ピロリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;及び
2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−クロロ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−l−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インダゾール−6−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−(ジメチルホスホリル)エチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
イソプロピル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(ピロリジン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4’−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(ピリミジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシ−5−((4−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド。 - 以下から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な形態:
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート。 - 化合物、N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、またはその医薬的に許容可能な形態。
- 化合物、N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、またはその医薬的に許容可能な形態。
- 化合物、N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、またはその医薬的に許容可能な形態。
- 化合物、メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート、またはその医薬的に許容可能な形態。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 化合物が以下から選択される、請求項82に記載の方法:
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(シアノメトキシ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((5−シアノ−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−シアノ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((5−(2−シアノエチル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−エチニルピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(3−メトキシプロピル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
エチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−エチル−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキザリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。 - 化合物が以下から選択される、請求項83に記載の方法:
N−(5−((4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−((4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;及び
メチル2−((5−アクリルアミド−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−l−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート、
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。 - 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんから選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんから選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項85または86に記載の方法。
- 前記NSCLCが、EGFRのエクソン20ドメイン中の変異に起因する、請求項87に記載の方法。
- EGFRのエクソン20ドメイン中の前記変異が、NPG、ASVまたはT790Mから選択される、請求項82に記載の方法。
- EGFRのエクソン20ドメイン中の前記変異が、エクソン19挿入変異またはエクソン21点変異を併発するT790Mである、請求項89に記載の方法。
- 前記NSCLCが、HER2のエクソン20ドメイン中の変異に起因する、請求項87に記載の方法。
- HER2のエクソン20ドメイン中の前記変異がYVMAである、請求項91に記載の方法。
- 前記対象が、式Iの化合物以外のキナーゼ阻害剤に抵抗性である、請求項82に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤である、請求項93に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤がHER2阻害剤である、請求項93に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるEGFRまたはその変異の阻害方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記変異がEGFRのエクソン20ドメイン中にある、請求項96に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるHER2またはその変異の阻害方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記変異がHER2のエクソン20ドメイン中にある、請求項96に記載の方法。
- a)式I−1の化合物を式I−2の化合物と結合させて、式I−3の化合物を形成すること:
(式中:
X1はN及びCR1から選択され;
X2はN及びCR2から選択され;
X3はN及びCR3から選択され;
X4はN及びCR7から選択され;
Z1、Z2及びZ3は、CR8R9、NR9、O及びS(O)rからそれぞれ独立に選択され、R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成することができ;
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R2は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、CN及びNO2から選択され;
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ヘテロシクリル、CN、NO2から選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R5は、ハロ、−NR10R11または−OR11から選択され、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、R10及びR11のそれぞれは、0、1、2または3個のR12で独立に置換され;
R7は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R8は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
R9、R10及びR11は、H、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成することができ、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換され;
各R12は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され;
rは0、1または2である)。 - c1)式II−1の前記化合物を式
式II−1の前記化合物については、X1はCR1であり、R1は、Cl、Br及びIから選択され;
式III−1または
- c2)式II−1の前記化合物を式
式II−1の前記化合物については、X1はCR1であり、R1は、Cl、Br及びIから選択され;
式III−2または
- c3)式II−1の前記化合物をホウ素試薬と結合させて、式III−3の化合物形成することをさらに含む、請求項100に記載の方法:
式II−1の前記化合物については、X1はCR1であり、R1は、Cl、BrまたはIから選択され;
式III−3の前記化合物については、R1’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される)。 - d1)式II−1の化合物をHNR10R11と結合させて、式IV−1の化合物を形成することをさらに含む、請求項100に記載の方法:
式II−1の前記化合物については、R5はハロである)。 - d2)式II−1の化合物をHOR11と結合させて、式IV−2の化合物を形成することをさらに含む、請求項100に記載の方法:
式II−1の前記化合物については、R5はハロである)。 - d1)式III−1の化合物をHNR10R11と結合させて、式IV−1の化合物を形成することをさらに含む、請求項101に記載の方法:
式III−1の前記化合物については、R5はハロである)。 - d2)式III−1の化合物をHOR11と結合させて、式IV−2の化合物を形成することをさらに含む、請求項101に記載の方法:
式III−1の前記化合物については、R5はハロである)。 - d1)式III−2の化合物をHNR10R11と結合させて、式IV−1の化合物を形成することをさらに含む、請求項102に記載の方法:
式III−2の前記化合物については、R5はハロである)。 - d2)式III−2の化合物をHOR11と結合させて、式IV−2の化合物を形成することをさらに含む、請求項102に記載の方法:
式III−2の前記化合物については、R5はハロである)。 - d1)式III−3の化合物をHNR9R10と結合させて、式IV−1の化合物を形成することをさらに含む、請求項103に記載の方法:
式III−3の前記化合物については、R5はハロである)。 - d2)式III−3の化合物をHOR11と結合させて、式IV−2の化合物を形成することをさらに含む、請求項103に記載の方法:
式III−3の前記化合物については、R5はハロである)。 - e)式II−1、III−1、III−2、III−3、IV−1またはIV−2のうちのいずれか1つの化合物を式V−1の化合物に変換することをさらに含む、請求項100〜111のいずれか1項に記載の方法:
- f)式V−1の前記化合物を式V−2またはV−3のいずれかの化合物と結合させて、式Iの化合物を形成することをさらに含む、請求項112に記載の方法:
式V−2、V−3またはVI−1のうちのいずれか1つの前記化合物については、R6は、H、アシル、アルキル、アミノ、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、0、1、2または3個のR12で置換される)。 - 式V−1の前記化合物を式V−2の前記化合物と結合させて、式Iの前記化合物を形成する、請求項113に記載の方法。
- 式V−1の前記化合物を式V−3の前記化合物と結合させて、式Iの前記化合物を形成する、請求項113に記載の方法。
- ステップa)がAlCl3またはFeCl3の存在下で実施される、請求項100に記載の方法。
- ステップb)がパラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、請求項100に記載の方法。
- 前記Pd触媒が、Pd(OAc)2及びキサントホス、Pd2dba3及びキサントホスならびにPdCl2(dppf)から選択され;前記塩基が、Cs2CO3、NaOtBu、LiHMDS、K3PO4、K2CO3、NaOMe及びKOHから選択される、請求項117に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がPd(OAc)2及びキサントホスであり、前記塩基がCs2CO3である、請求項118に記載の方法。
- ステップb)が酸触媒の存在下で実施される、請求項100に記載の方法。
- 前記酸触媒が、TFA、PTSA及びHClから選択される、請求項100に記載の方法。
- ステップc1)がパラジウム触媒、金属ハロゲン化物及び塩基の存在下で実施される、請求項101に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2及びPPh3添加剤を伴うPdCl2から選択される、請求項122に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項123に記載の方法。
- 前記金属ハロゲン化物がCulである、請求項122に記載の方法。
- 前記塩基が、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン及びトリエチルアミンから選択される、請求項122に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項126に記載の方法。
- ステップc2)がパラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、請求項1021に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、P(t−Bu)3・HBF4添加剤を伴うPd2dba3及びPPh3添加剤を伴うPdCl2から選択され;前記塩基が、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン及びトリエチルアミンから選択される、請求項128に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がP(t−Bu)3・HBF4添加剤を伴うPd2dba3であり、前記塩基がトリエチルアミンである、請求項129に記載の方法。
- ステップc3)がホウ素試薬、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、請求項103に記載の方法。
- 前記ホウ素試薬が、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸、有機ボラン、ボロネートエステル、MIDAボロネート及びトリフルオロボレート塩から選択される、請求項131に記載の方法。
- 前記ホウ素試薬がボロン酸ピナコールエステルである、請求項132に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、P(t−Bu)3・HBF4添加剤を伴うPd2dba3、及びPPh3添加剤を伴うPdCl2から選択される、請求項131に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項134に記載の方法。
- 前記塩基が、K2CO3、KOtBu、K3PO4、NaOH、トリエチルアミン、NaOtBu及びCs2CO3から選択される、請求項131に記載の方法。
- 前記塩基がK2CO3である、請求項136に記載の方法。
- ステップd1)が塩基の存在下で実施される、請求項104、106、108または110のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がK2CO3、Na2CO3、K3PO4及びCs2CO3から選択される、請求項138に記載の方法。
- 前記塩基がK2CO3である、請求項139に記載の方法。
- ステップd2)が塩基の存在下で実施される、請求項105、107、109または111のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がNaH、KH及びLiHから選択される、請求項141に記載の方法。
- 前記塩基がNaHである、請求項142に記載の方法。
- ステップe)がPd/C、ラネーニッケル、Pd(OH)2及びPtO2から選択される水素化触媒ならびにH2源の存在下で実施される、請求項112に記載の方法。
- 前記水素化触媒がPd/Cである、請求項144に記載の方法。
- ステップe)が酸化可能な金属及びプロトン源の存在下で実施される、請求項112に記載の方法。
- 前記酸化可能な金属が、亜鉛、塩化第1スズ、鉄及びラネーニッケルから選択され;前記プロトン源が、塩酸、酢酸、ギ酸及び塩化アンモニウムから選択される、請求項146に記載の方法。
- 前記酸化可能な金属が亜鉛であり、前記プロトン源が塩化アンモニウムである、請求項147に記載の方法。
- ステップf)がカップリング試薬及び塩基の存在下で実施される、請求項114に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、EDCI、DCC、HATU、HBTU、TBTU及びT3Pから選択され;前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピペリジンから選択される、請求項149に記載の方法。
- 前記カップリング試薬がEDCIであり、前記塩基がトリエチルアミンである、請求項150に記載の方法。
- ステップf)が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピペリジンから選択される塩基の存在下で、場合により実施される、請求項115に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項152に記載の方法。
- g)式Iの化合物を式HmAの酸と結合させて、式VI−1の酸付加塩を形成することをさらに含む、請求項100に記載の方法:
Aは、ブレンステッド−ローリー酸の陰イオン形態であり;
mは1、2または3であり;
nは、1、2または3である)。 - A及びmが、
AはCl−であり、mは1である;
AはBr−であり、mは1である;
AはMeSO2 −であり、mは1である;
AはPhSO2 −であり、mは1である;
Aは4−メチルフェニルSO2 −であり及びmは1である;
Aは−OC(O)−C(O)O−であり、mは2である;
Aは−OC(O)−CH2−C(O)O−であり、mは2である;
Aは
AはSO4 3−でありmは3である;及び
AはPO4 3−であり、mは3である、
から選択される、請求項154に記載の方法: - AがCl−であり、mが1であり、nが1または2である、請求項154に記載の方法。
- AがCl−であり、mが1であり、nが1または2である、請求項154に記載の方法。
- AがMeSO2 −であり、mが1であり、nが1または2である、請求項154に記載の方法。
- Aが
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