JP2017516792A

JP2017516792A - 経口イソトレチノイン医薬組成物

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Publication number: JP2017516792A
Application number: JP2016569710A
Authority: JP
Inventors: ラオ，ラジェッシュ; クマールファンダ，アヌジ; クマールジャイン，サティシュ; バラットシン，ロミ
Original assignee: Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2015-05-29
Publication date: 2017-06-22
Also published as: EP3148644A2; MX2016015465A; RU2016150863A; RU2016150863A3; US20180193299A1; BR112016028083A2; US9999606B2; WO2015181802A2; AU2015265454A1; MA40312A; WO2015181802A3; EP3148644A4; US20160089353A1; CA2950531A1

Abstract

本発明は、生物学的利用能が高められたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。

Description

本発明は、生物学的利用能が高められた経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。

イソトレチノインはレチノイド（１３−シスレチノイン酸としても知られる）である。その水溶性が低いことにより、イソトレチノインの経口生物学的利用能は低い。国際公開第００／２５７７２号公報は、現在市販のイソトレチノイン配合物、即ち、「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）が約１００μｍの平均粒径のイソトレチノインを含有することにより、僅か２０％の経口生物学的利用能しかもたらされないことを開示する。従って、本出願は、低減された粒径を有するイソトレチノイン配合物を開示し、それにより経口生物学的利用能を向上させる。

米国特許第７，４３５，４２７号公報及び同第８，３６７，１０２号公報は、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）の配合物を包含する。これらの特許は、少なくとも２種の脂質賦形剤を含有するイソトレチノインの半固形懸濁液を含むカプセルを開示する。脂質賦形剤のうち一方は１０以上のＨＬＢ値を有し、もう一方は油性ビヒクルである。これらの特許は、「Ｌｉｄｏｓｅ技術」の使用に基づき、生物学的利用能が向上イソトレチノイン配合物を提供する。

国際公開第００／２５７７２号公報米国特許第７，４３５，４２７号公報米国特許第８，３６７，１０２号公報

薬物の経口生物学的利用能は、水溶性、初回通過効果、又は食効を含む各種要因により影響される。イソトレチノインの低水溶性は、その経口生物学的利用能に影響を及ぼす。従って、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を開発する必要がある。本発明人は、既に市販のイソトレチノイン配合物、即ち、「Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）及び「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）／「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）に比べて生物学的利用能が高められた経口イソトレチノイン医薬組成物を開発した。本発明によるこのイソトレチノインの生物学的利用能の向上は、イソトレチノインの投与量低減と直接相関関係を持ち得、このことは、催奇形性薬物であるイソトレチノインの場合には非常に有益であろう。

本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。既に市販のイソトレチノイン配合物、即ち、「Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）及び「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）／「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）と比べた生物学的利用能のこの向上は、生物学的等価性の製品を有するために投与量の低減と直接相関関係を持ち得る。本発明の経口医薬組成物はイソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含み、固体粒子、粉末、又は顆粒の形態である。固体粒子、粉末、又は顆粒は、カプセルに充填されても、または錠剤補助剤で処理されてから圧縮して錠剤にされてもよい。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の経口医薬組成物を投与することによりざ瘡を治療する方法も提供する。

一態様において、本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を提供し、当該組成物は、同じ投与量レベルにおいて飽食条件下及び絶食条件下で、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比較して改善された薬物動態学的特性を示す。

上記態様の一実施形態において、当該組成物は、飽食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣよりもそれぞれ約１．２５倍及び約１．１６倍高い飽食条件下の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを示す。

上記態様の別の実施形態において、当該組成物は、絶食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣよりもそれぞれ約３．４倍及び約２．５倍高い絶食条件下の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを示す。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、ｐＨ７．４〜１０．５の媒体中で１５分間で５０％超のイソトレチノインを放出する。

上記態様の別の実施形態では、生物学的利用能の当該向上は、生物学的等価性の製品を有するために投与量の低減と直接相関関係を持つ。

上記態様の別の実施形態では、当該投与量は、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比べて少なくとも１０％低減される。

上記態様の別の実施形態では、当該投与量は、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比べて少なくとも２０％低減される。

別の態様では、本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を提供し、当該組成物は、イソトレチノインおよび医薬として許容可能な賦形剤を含む。

別の態様では、本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を提供し、イソトレチノインは、水、水混和性溶媒、又はこれらの組み合わせから選択される液体ビヒクル中に溶解又は分散されている。

別の態様では、本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を提供し、当該組成物は、イソトレチノイン及び担体基質を含む。

上記態様の別の実施形態では、担体基質は、組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量、好ましくは組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の別の実施形態では、担体基質は、組成物の総重量の約２０％ｗ／ｗ〜約８５％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は更に、界面活性剤、表面安定剤、酸化防止剤、又はアルカリ安定剤を含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、イソトレチノイン、メグルミン、表面安定剤、界面活性剤、及び担体基質を含む。

上記態様の一実施形態では、当該組成物は、ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションの形態である。

上記態様の更に別の実施形態では、当該ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションはカプセルに充填される。

上記態様の更に別の実施形態では、当該ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションは、担体基質に吸着又は積載され、固体粒子、粉末、又は顆粒を形成する。

上記態様の別の実施形態では、当該固体粒子、粉末、又は顆粒はカプセルに充填される。

上記態様の更に別の実施形態では、当該固体粒子、粉末、又は顆粒は錠剤補助剤で処理され、圧縮して錠剤にされる。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量でイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約４０ｍｇの量でイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約３２ｍｇの量でイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約１６ｍｇの量でイソトレチノインを含む。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満となる。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が１０μｍ未満となる。

上記態様の別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となる。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_５０が５μｍ未満となる。

上記態様の別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、または２μｍ未満となる。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_１０が２μｍ未満となる。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満且つＤ_５０が４０μｍ未満となる。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満、Ｄ_５０が４０μｍ未満、且つＤ_１０が２０μｍ未満となる。

更に別の実施形態では、組成物は、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合安定している。

別の態様では、本発明は、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を調製する方法を提供し、当該方法は、湿式若しくは乾式造粒、流動床造粒機若しくは高せん断混合造粒機を使用すること、直接圧縮、押出球状化、溶融造粒／押出成形、噴霧乾燥、噴霧凍結、凍結乾燥、又は当該技術分野で公知の任意の他の従来の方法を含む。

上記態様の一実施形態では、当該方法は、
（ａ）酸化防止剤を水、水混和性溶媒、又はこれらの組み合わせ中に溶解／分散させる工程と、
（ｂ）界面活性剤、表面安定剤、及びアルカリ安定剤から選択される１種以上の賦形剤を工程（ａ）の溶液又は分散体に添加して、ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを形成する工程と、
（ｃ）イソトレチノインを工程（ｂ）のゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションに溶解／分散させる工程と、
（ｄ）所望により、工程（ｃ）のゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを粉砕する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）のゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを担体基質に吸収／積載して、固体粒子、粉末、又は顆粒を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）の固体粒子、粉末、若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は工程（ｅ）の固体粒子、粉末、若しくは顆粒を錠剤補助剤で処理してから圧縮して錠剤にする工程と、を含む。

別の態様では、本発明は、
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）メグルミン、
（ｃ）界面活性剤、
（ｄ）表面安定剤、及び
（ｅ）担体基質
を含む、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を調製する方法であって、
該方法は、
ｉ．メグルミン、界面活性剤、及び表面安定剤を水中に溶解／分散させることと、
ｉｉ．イソトレチノインを工程ｉの溶液中に分散させることと、
ｉｉｉ．工程ｉｉの分散体を粉砕装置で粉砕することと、
ｉｖ．工程ｉｉｉの粉砕した分散体を担体基質に吸着させて、固体粒子、粉末、又は顆粒を得ることと、
ｖ．工程ｉｖの固体粒子、粉末、若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は工程ｉｖの固体粒子、粉末、若しくは顆粒を錠剤補助剤で処理してから圧縮して錠剤にすることと、を含む方法を提供する。

上記態様の一実施形態において、酸化防止剤はメグルミンと一緒に添加されてもよい。

上記態様の別の実施形態では、工程ｉｉｉで得た分散体又は工程ｉｖで得た固体粒子若しくは粉末若しくは顆粒の、水中に分散された場合のｐＨは３〜１１の範囲であり、好ましくはこのｐＨは７〜１０の範囲である。

さらに別の態様では、本発明は、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによって治療する方法を提供する。

上記態様の一実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによりざ瘡を治療する方法を提供する。

用語「イソトレチノイン」とは、その結晶質又は非晶質形態、そのエステル、塩、又は誘導体中のイソトレチノインを意味する。

用語「ＡＵＣ」とは、医薬組成物投与後の時間／血漿中濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆｉｎｉｔｙ}は、０時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ_０〜ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。

用語「Ｃ_ｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。

用語「ｔ_ｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のＣ_ｍａｘが得られた時点を意味する。

本明細書で使用する用語「食効」とは、薬物吸収の程度を減少又は増加させる食物と薬との相互作用を意味する。これは、薬物又はその配合物をヒトに経口投与した場合の、同配合物が絶食状態又は食物なしで投与される場合の同じ値と比べた、食物と同時又は飽食状態における薬物のＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及び／又はｔ_ｍａｘの相対差を意味する。

用語「Ｄ_１０」とは、粒子の１０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_１０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。「Ｄ_５０」とは、粒子の５０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_５０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。「Ｄ_９０」とは、粒子の９０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_９０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。

「定義されたＤ_１０値／Ｄ_５０値／Ｄ_９０値」とは、実施形態で定義される値を意味する。

好適な液体ビヒクルの例としては、水、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない

好適な担体基質の例としては、ラクトース；微結晶セルロース；リン酸カルシウム；デキストリン；デキストロース；スクロース；マンニトール；マルトデキストリン；アルミノケイ酸ナトリウム；ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイト、ラポナイト等を含む粘土；コロイドシリカ、メソ多孔質シリカ、及びヒュームドシリカを含むシリカ；ゼオライト；タルク；コレステラミン（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒａｍｉｎｅ）；ポリスチレンスルホネート；モノスルホネート樹脂及びポリスルホネート樹脂；活性炭；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な界面活性剤の例としては、レシチン；ソルビタンモノステアレート；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されるポリソルベート；ポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキシエチレンモノエステル；ジオクチルナトリウムスルホサクシネート；ラウリル硫酸ナトリウム；並びにポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な表面安定剤の例としては、ゼラチン、カゼイン、アラビアゴム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステル、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、「Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ」（登録商標）Ｆ６８及びＦ１０８等のポロキサマー、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Ｓｐａｎ」（登録商標）２０及び８０、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ等のマクロゴールグリセロールエステルが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な酸化防止剤の例としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好適なアルカリ安定剤の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、メグルミン、メチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な防腐剤の例としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な錠剤補助剤の例としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、流動促進剤、及びこれらの混合物が挙げられる。

本明細書における用語「安定」とは化学的安定性を意味し、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で安定性の加速条件の下、保管時に生成される関連する全物質の量が１．５％ｗ／ｗ以下である。

イソトレチノインの粉砕（サイズの減少）は、ジェットミル、ボールミル、及び媒体ミル（例えば、サンドミル、ＤＹＮＯ（登録商標）ミル、又はビーズミル）等の機械的手段を使用して、油性ビヒクル中のイソトレチノイン分散体又は水性媒体中のイソトレチノイン分散体を湿式粉砕することによって達成される。これらのミルの粉砕媒体は、ステンレス鋼鉄ビーズ又は酸化ジルコニウムボール等の球状粒子を備えることができる。

本発明は、以下の実施例により更に説明されてもよく、この実施例は、例示のみを目的としており、特許請求の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

実施例１：

手順
１．水酸化ナトリウムを水中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシルアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させてゲルを形成した。
５．工程４のゲルをアルミノケイ酸ナトリウムに吸着させ、固体粒子を形成した。
６．工程５の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例２：

手順
１．水酸化ナトリウムをプロピレングリコール中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させて分散体を形成した。
５．工程４の分散体をアルミノケイ酸ナトリウムに吸着させ、固体粒子を形成した。
６．工程５の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例３：

手順
１．水酸化ナトリウムをポリエチレングリコール中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させて分散体を形成した。
５．工程４の分散体をアルミノケイ酸ナトリウムに吸着させ、固体粒子を形成した。
６．工程５の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例４：

手順
１．水酸化ナトリウムをグリセリン中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させて分散体を形成した。
５．工程４の分散体をアルミノケイ酸ナトリウムに吸着させ、固体粒子を形成した。
６．工程５の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例５：

手順
１．水酸化ナトリウムを水及びグリセリンの混合物中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させてゲルを形成した。
５．工程４のゲルをアルミノケイ酸ナトリウムに吸着させ、固体粒子を形成した。
６．工程５の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例６：

手順
１．水酸化ナトリウムを水中に溶解させた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程１の溶液中に溶解させた。
３．ブチルヒドロキシアニソールを工程２の溶液中に溶解させた。
４．イソトレチノインを工程３の溶液中に溶解させた。
５．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の溶液に添加した。
６．工程５の溶液をラクトースに吸着させ、固体粒子を形成した。
７．工程６の固体粒子をカプセルに充填した。

実施例７：

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルアニソール及びメグルミンを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に懸濁させた。
４．ジルコニウムビーズを含むＤｙｎｏ（登録商標）ミルで、工程３の薬物懸濁液を粉砕し、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒径を得た。
５．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを粉砕工程の最後に添加した。
６．工程５の分散体を流動床プロセッサ内でラクトースに吸着させ、乾燥させた。
７．工程６の乾燥粉末をサイズ００カプセルに充填した。

実施例８：

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン、没食子酸プロピル、及びメグルミンを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に懸濁させた。
４．ジルコニウムビーズを含むＤｙｎｏ（登録商標）ミルで工程３の薬物懸濁液を粉砕し、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒径を得た。
５．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを粉砕工程の最後に添加した。
６．工程５の分散体を流動床プロセッサ内でラクトース及びマンニトールの混合物に吸着させ、乾燥させた。
７．工程６の乾燥粉末をサイズ００カプセルに充填した。

溶出試験
Ｉ）実施例８の医薬組成物（試験、イソトレチノイン４０ｍｇ）を、以下のようなＦＤＡにより推奨される溶出媒体中の放出特性に関して、市販のイソトレチノイン配合物（基準、Ｅｐｕｒｉｓ（商標）４０ｍｇカプセル）と比較した。

上記データより、試験製品は基準製品と比較して優れた溶出特性を有することが明らかである。

ＩＩ）実施例８の医薬組成物（試験、イソトレチノイン３２ｍｇ）を、以下のようなＦＤＡにより推奨される溶出媒体中の放出特性に関して、市販のイソトレチノイン配合物（基準、「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）４０ｍｇカプセル）と比較した。

上記データより、試験品は基準品と比較してより少ない投与量でも優れた溶出特性を有することが明らかであり、投与量は少なくとも２０％少ない。

飽食条件下での薬物動態学的研究
１８人の成人男性被検者について、飽食条件下で、実施例８の医薬組成物（試験、イソトレチノイン４０ｍｇ）と市販のイソトレチノイン配合物（基準、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）４０ｍｇカプセル）とを比較した。１８人のうち１５人の被検者はこの研究の３つの期間全てを完了した。

観察されたＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}を含む様々な薬物動態学的パラメータの値を計算し、下表１に記載する。

表１：１５人の健康な成人ヒト男性被検者の試験及び基準に関する薬物動態学的比較データ

・試験の平均ｔ_ｍａｘ値は２．６７７８時間であり、基準の平均ｔ_ｍａｘ値は６．１４４４時間であった。
・飽食条件下では、試験プロトタイプは基準と比べて１．２５倍高いＣ_ｍａｘ及び１．１６倍高いＡＵＣを示した。しかしながら、ＡＵＣについては、Ｔ／Ｒ比及び９０％ＣＩは、８０％〜１２５％の許容限度内であることが観察される。

絶食条件下での薬物動態学的研究
１８人の成人男性被検者について、絶食条件下で、実施例８の医薬組成物（試験、イソトレチノイン４０ｍｇ）と市販のイソトレチノイン配合物（基準、Ｅｐｕｒｉｓ（商標）４０ｍｇカプセル）とを比較した。１８人のうち１４人の被検者はこの研究の３つの期間全てを完了した。

観察されたＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}を含む様々な薬物動態学的パラメータの値を計算し、下表２に記載する。

表２：１４人の健康な成人ヒト男性被検者の試験及び基準に関する薬物動態学的比較データ

絶食条件下では、試験プロトタイプは基準と比べて３．４倍高いＣ_ｍａｘ及び２．５倍高いＡＵＣを示した。

実施例８（４０ｍｇカプセル）の試験配合物に対する食効を評価した。その結果を表３に示す。
基準（Ｒ）：「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）４０ｍｇカプセル。
試験（Ｔ）：イソトレチノイン４０ｍｇカプセル（実施例８）。

表３：相対食効（イソトレチノインカプセル４０ｍｇに関し倍率（飽食／絶食）で計算）

上記データは以下の事項を示す。
−絶食条件及び飽食条件下での試験プロトタイプの吸収の程度は互いに同等（０．９９）であるが、飽食条件下でのＣ_ｍａｘは絶食状態よりも低い（約０．７倍）。
−「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）については、飽食条件下でのＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの両方が絶食条件下よりも約２倍高い。

実施例８の試験配合物の投与量低減が達成可能かどうか、また当該配合物は絶食条件及び飽食条件下において「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）と依然として生物学的等価性であるかどうかを評価するための研究
試験（Ｔ）：イソトレチノイン３６ｍｇカプセル（実施例８）
基準（Ｒ）：「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）４０ｍｇカプセル

絶食条件及び飽食条件下における模擬Ｔ／Ｒ比対飽食状態における「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）

上記の評価は以下の事項を示す。
・試験プロトタイプ（投与量は絶食条件下で３６ｍｇに修正）は、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）飽食と比較して、ＡＵＣが同等であるにもかかわらず、１．６倍高いＣ_ｍａｘを提供すると予想される。

結論
・絶食条件及び飽食条件下における試験プロトタイプは、飽食条件下で投与された場合の基準製品と比較して、より高い又は向上した生物学的利用能を有する。

実施例９：

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液をジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）ミルで粉砕し、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒径を得た。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを粉砕工程の最後に添加した。
６．工程５の分散体を流動床プロセッサ内でラクトース及びマンニトールの混合物に吸着させ、乾燥させた。
７．工程６の乾燥粉末をカプセルに充填した。

Claims

飽食条件下及び絶食条件下で、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比較して改善された薬物動態学的特性を示す、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物。
飽食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣよりもそれぞれ約１．２５倍及び約１．１６倍高い飽食条件下の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを示す、請求項１に記載の経口組成物。
絶食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣよりもそれぞれ約３．４倍及び約２．５倍高い絶食条件下の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを示す、請求項１に記載の経口組成物。
ｐＨ７．４〜１０．５の媒体中で、１５分間で５０％超のイソトレチノインを放出する、請求項１に記載の経口組成物。
生物学的利用能の前記向上は、生物学的等価性の生成物を有するために投与量の低減と直接相関関係を持つ、請求項１に記載の経口組成物。
前記投与量は、前記市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比べて少なくとも１０％低減される、請求項５に記載の経口組成物。
前記投与量は、前記市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比べて少なくとも２０％低減される、請求項５に記載の経口組成物。
前記組成物は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む、請求項１に記載の経口組成物。
イソトレチノインは、水、水混和性溶媒、またはこれらの組み合わせから選択される液体ビヒクル中に溶解又は分散されている、請求項１に記載の経口組成物。
前記組成物は、イソトレチノイン及び担体基質を含む、請求項１に記載の経口組成物。
前記担体基質は、前記組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１０に記載の経口組成物。
前記担体基質は、前記組成物の総重量の約２０％ｗ／ｗ〜約８５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１０に記載の経口組成物。
前記組成物はさらに、界面活性剤、表面安定剤、酸化防止剤、又はアルカリ安定剤を含む、請求項１０に記載の経口組成物。
前記組成物は、イソトレチノイン、メグルミン、表面安定剤、界面活性剤、及び担体基質を含む、請求項１３に記載の経口組成物。
前記組成物は、ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションの形態である、請求項１に記載の経口組成物。
前記ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションはカプセルに充填される、請求項１５に記載の経口組成物。
前記ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションは、担体基質に吸着又は積載され、固体粒子、粉末、又は顆粒を形成する、請求項１５に記載の経口組成物。
前記固体粒子、粉末、又は顆粒はカプセルに充填される、請求項１７に記載の経口組成物。
前記固体粒子、粉末、又は顆粒は錠剤補助剤で処理され、圧縮して錠剤にされる、請求項１７に記載の経口組成物。
前記組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量でイソトレチノインを含む、請求項１に記載の経口組成物。
前記組成物は、約４０ｍｇの量でイソトレチノインを含む、請求項２０に記載の経口組成物。
前記組成物は、約３２ｍｇの量でイソトレチノインを含む、請求項２０に記載の経口組成物。
前記組成物は、約１６ｍｇの量でイソトレチノインを含む、請求項２０に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満となる、請求項１に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が１０μｍ未満となる、請求項２４に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となる、請求項１に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_５０が５μｍ未満となる、請求項２６に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満となる、請求項１に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_１０が２μｍ未満となる、請求項２８に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満且つＤ_５０が４０μｍ未満となる、請求項１に記載の経口組成物。
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ_９０が６０μｍ未満、Ｄ_５０が４０μｍ未満、かつＤ_１０が２０μｍ未満となる、請求項１に記載の経口組成物。
前記組成物は、少なくとも３ヶ月間、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合に安定している、請求項１に記載の経口組成物。
湿式若しくは乾式造粒、流動床造粒機若しくは高せん断混合造粒機を使用すること、直接圧縮、押出球状化、溶融造粒／押出成形、噴霧乾燥、噴霧凍結、及び凍結乾燥を含む方法を使用して調製される、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物。
生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物であって、前記経口医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合安定しており、前記組成物は、
（ａ）酸化防止剤を水、水混和性溶媒、又はこれらの組み合わせ中に溶解／分散させる工程と、
（ｂ）界面活性剤、表面安定剤、及びアルカリ安定剤から選択される１種以上の賦形剤を工程（ａ）の前記溶液又は分散体に添加して、ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを形成する工程と、
（ｃ）イソトレチノインを工程（ｂ）の前記ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションに溶解／分散させる工程と、
（ｄ）所望により、工程（ｃ）の前記ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを粉砕する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の前記ゲル、分散体、溶液、懸濁液、又はエマルションを担体基質に吸着／積載して、固体粒子、粉末、又は顆粒を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）の前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は工程（ｅ）の前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒を錠剤補助剤で処理してから圧縮して錠剤にする工程と、
を含む方法を使用して調製される、経口イソトレチノイン医薬組成物。
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）メグルミン、
（ｃ）界面活性剤、
（ｄ）表面安定剤、及び
（ｅ）担体基質
を含む、生物学的利用能が向上した経口イソトレチノイン医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、
ｉ．メグルミン、界面活性剤、及び表面安定剤を水中に溶解／分散させることと、
ｉｉ．イソトレチノインを工程ｉの前記溶液中に分散させることと、
ｉｉｉ．工程ｉｉの前記分散体を粉砕装置で粉砕することと、
ｉｖ．工程ｉｉｉの前記粉砕した分散体を担体基質に吸着させて、固体粒子、粉末、又は顆粒を得ることと、
ｖ．工程ｉｖの前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は工程ｉｖの前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒を錠剤補助剤で処理してから圧縮して錠剤にすることと
を含む、方法。
工程ｉにおいて、酸化防止剤が添加される、請求項３５に記載の方法。
工程ｉｉｉで得た前記分散体又は工程ｉｖで得た前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒を水中に分散した場合のｐＨが３〜１１の範囲である、請求項３５に記載の方法。
工程ｉｉｉで得た前記分散体又は工程ｉｖで得た前記固体粒子、粉末、若しくは顆粒を水中に分散した場合のｐＨが７〜１０の範囲である、請求項３５に記載の方法。
前記組成物は、ざ瘡、筋骨格および結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、または皮膚の光老化の治療のために使用される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
前記組成物はざ瘡の治療のために使用される、請求項３９に記載の経口医薬組成物。
治療有効量の請求項１に記載の経口医薬組成物をその必要がある患者に投与することを含む、ざ瘡を治療する方法。