JP2017515888A - 自己消化の治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または腸管低灌流を治療するための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG3350である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG3350である。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のPEG3350を含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、2014年3月25日出願の米国仮特許出願第61/970,247号、及び2014年6月30日出願の米国仮特許出願第62/019,007号の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照により、それら全体が本明細書に組み込まれる。
ショックは、外傷、重篤な失血、心臓発作、心血管機能不全、虚血、敗血症、及び熱傷から生じ得る生命を脅かす状態である。主要なクラスのショックとしては、心臓性ショック、血液量減少性ショック、出血性ショック、アナアフィラキシーショック、神経原性ショック、及び敗血性(または内毒素性)ショックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ショックは、緊急の医療措置を受けない場合には、多臓器不全(多臓器機能不全症候群としても知られる)を招く可能性がある。ショック状態下では、腸管バリア及び腸壁が損なわれ、通常は腸内に含まれている消化酵素が腸壁に浸透して血流に入り、自己消化として知られる状態をもたらし、この状態では身体の消化酵素が、それ自体の組織を消化し始める。自己消化は、ショックから生じる炎症及び多臓器不全のメカニズムであると仮定される。
ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、及び低灌流は深刻であるにもかかわらず、有効な治療が少ない。ほとんどの努力は、ショックの効果を緩和するため、ショックの個々の炎症性メディエータ、例えば、サイトカイン、酸化窒素、及び内毒素の変調に集中している。しかしながら、特定の炎症性メディエータを標的にする治療は、メディエータの多面性により、ほとんど効果がないことが判明している。そのため、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、及び低灌流を治療するための治療法、特に、腸壁の一体性を保つかまたは腸壁の一体性の再構築に役立つ治療法が必要とされている。
本明細書に開示されるのは、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、及び/または低灌流を治療するための組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、PEGは、PEG3350である。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のPEG3350を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約40gのグルコース、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約40gのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。特定の具体的な実施形態において、水溶液の体積は、1000mLである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約28gのグルコース、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸及び約28gのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。特定の具体的な実施形態において、水溶液の体積は、700mLである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流を治療するために投与される。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓性ショック、出血性ショック、または敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、敗血症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれらによって引き起こされる心臓性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外傷と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、出血性ウイルスと関連付けられているかまたはそれによって引き起こされるショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、出血性ウイルスは、エボラウイルスである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、経口投与されるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質の成分であって、該成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つは、他の成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つとは別々の容器内にある成分と、該成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を単一組成物中に組み合わせるための指示書と、を含むキットである。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサム酸、PEG、及び1つまたは複数の電解質を含み、かつ第2の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、成分を水で再構成して、水性製剤を提供するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約40gのグルコースを含む第2の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約40gのグルコースを含む第2の容器と、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で1000mLに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約28gのグルコースを含む第2の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約28gのグルコースを含む第2の容器と、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で700mLに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、組み合わせた成分を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与するための指示書を含む。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。
経腸製剤で治療したラット由来の小腸、及び上腸間膜動脈閉塞症(SMAO)の代表的な断面を示す。健常な絨毛には、n印を付けており、損傷した絨毛には、d印を付けている。 代表的な製剤1及び比較製剤1でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図2Aは、代表的な製剤1の投与及び実施例2によるショック誘導後に、ラット腸管絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。 代表的な製剤1及び比較製剤1でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図2Bは、比較製剤1の投与及び実施例2によるショック誘導後に、ラット腸管絨毛が、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していることを示す。 実施例2で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤1は、平均で92.6%の絨毛を維持したが、比較製剤1は、平均で52.8%の絨毛を維持した。データは、平均±SEMであり、各群においてn=4匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して、=p<0.01である、ANOVA。 代表的な製剤2及び比較製剤2でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図4Aは、代表的な製剤2の投与及び実施例3によるショック誘導後に、絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。 代表的な製剤2及び比較製剤2でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図4Bは、比較製剤2の投与及び実施例3によるショック誘導後に、ラット絨毛が、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していることを示す。 実施例3で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤2は、平均で83.4%の絨毛を維持したが、比較製剤2は、平均で51.3%の絨毛を維持した。データは、平均±SEMであり、各群においてn=4匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して=p<0.01である、ANOVA。 代表的な製剤3及び比較製剤3でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図6Aは、代表的な製剤3の投与及び実施例4による出血性ショック誘導後に、絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。図6Bは、比較製剤3の投与及び実施例4による出血性ショック誘導後に、ラット絨毛が、構造的に損傷していることを示す。 代表的な製剤3及び比較製剤3でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図6Bは、比較製剤3の投与及び実施例4による出血性ショック誘導後に、ラット絨毛が、構造的に損傷していることを示す。 実施例4で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤3は、平均で88.8%の絨毛を維持したが、比較製剤3は、平均で64.1%の絨毛を維持した。データは、平均±SEMであり、各群においてn=4匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して=p<0.01である、ANOVA。
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本明細書に記載の本発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個々に参照により援用されるときに示されるのと同じ程度に、本明細書中にその全体が参考により援用される。
用語の定義
「約」という用語は、本明細書の数値の前にある場合、数値の±10%を意味する。例えば、本明細書で使用する場合、「約10g」という用語は、9g〜11gの量を意味する。
本明細書で使用する場合、「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「など(such as)」、及び「例えば(for example)」(または「例えば(e.g.)」)という用語は、オープンで非限定的な意味で使用される。
「治療する(treat)」という用語及びその文法上の異形(例えば、「治療する(to treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療(treatment)」)は、患者における病態または病状の1つまたは複数の症状の発生を改善するかまたは減少させる目的で、医薬品有効成分を患者に投与することを指す。いくつかの実施形態において、そのような症状は、慢性または急性であり、そのような改善は、場合によっては部分的または完全なものである。本分野において、治療とは、本明細書に開示の投与経路を介して本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを伴う。
本明細書で使用する場合、「PEG」とは、ポリエチレングリコールポリマーを指す。「PEG」を数値と組み合わせて使用する場合、その数値は、ポリエチレングリコールポリマーの平均分子量を規定する。例えば、PEG3350は、3,350Daの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーを指す。
本明細書で使用する場合、「非結腸洗浄量」という用語は、胃腸管に投与した場合に、結腸及び腸管から糞便や毒素の有意な除去または実質的に全ての除去を引き起こさない物質の量を指す。
本明細書で使用する場合、「電解質(electrolyte)」及び「複数の電解質(electrolytes)」という用語は、水などのイオン化溶媒中に溶解させた場合にイオン化する任意の物質を説明するために使用される。電解質としては、可溶性塩、酸、または塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「重量%(wt%)」という用語は、組成物中の所与の成分の重量%を指す。例えば、本明細書で使用する場合、4重量%のグルコースを含む水溶液は、溶液100グラム当たり4グラムのグルコースを含む水溶液を指す。
組成物
本明細書に開示されるのは、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流を治療するための組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約7.0g、約7.1g、約7.2g、約7.3g、約7.4g、約7.5g、約7.6g、約7.7g、約7.8g、約7.9g、約8.0g、約8.1g、約8.2g、約8.3g、約8.4g、約8.5g、または約8.6gのトラネキサム酸を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約6.8g、約6.9g、約7.0g、約7.1g、約7.2g、約7.3g、約7.4g、約7.5g、約7.6g、約7.7g、約7.8g、約7.9g、約8.0g、約8.1g、約8.2または約8.3gのトラネキサム酸を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約6.8g〜約8.3gのトラネキサム酸を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のPEGを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のPEG2000、PEG3000、PEG3350、またはPEG4000を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のPEG3350を含む。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約33.9g、約34.0g、約34.1g、約34.2g、約34.3g、約34.4g、約34.5g、約34.6g、約34.7g、約34.8g、約34.9g、約35.0g、約35.1g、約35.2g、約35.3g、約35.4g、約35.5g、約35.6g、約35.7g、約35.8g、約35.9g、約36.0g、約36.1g、約36.2g、約36.3g、約36.4g、約36.5g、約36.6g、約36.7g、約36.8g、約36.9g、約37.0g、約37.1g、約37.2g、約37.3g、約37.4g、約37.5g、約37.6g、約37.7g、約37.8g、約37.9g、約38.0g、約38.1g、約38.2g、約38.3g、約38.4g、約38.5g、約38.6g、約38.7g、約38.8g、約38.9g、約39.0g、約39.1g、約39.2g、約39.3g、約39.4g、約39.5g、約39.6g、約39.7g、約39.8g、約39.9g、約40.0g、約40.1g、約40.2g、約40.3g、約40.4g、約40.5g、約40.6g、約40.7g、約40.8g、約40.9g、約41.0g、約41.1g、約41.2、約41.3g、約41.4g、約41.5g、約41.6g、約41.7g、約41.8g、約41.9g、約42.0g、約42.1g、約42.2g、約42.3g、約42.4g、約42.5g、約42.6g、約42.7g、約42.8g、約42.9g、約43.0g、約43.1g、約43.2g、約43.3g、約43.4g、約43.5g、約43.6g、約43.7g、約43.8g、約43.9g、約44.0g、約44.1g、約44.2g、約44.3g、約44.4g、約44.5g、約44.6g、約44.7g、約44.8g、約44.9g、約45.0g、約45.1g、約45.2g、約45.3g、約45.4g、約45.5g、約45.6g、約45.7g、約45.8g、約45.9g、約46.0g、約46.1g、約46.2g、約46.3g、約46.4g、約46.5g、約46.6g、約46.7g、約46.8g、約46.9g、約47.0g、約47.1g、約47.2g、約47.3g、約47.4g、約47.5g、約47.6g、約47.7g、約47.8g、約47.9g、約48.0g、約48.1g、約48.2g、約48.3g、約48.4g、約48.5g、約48.6g、約48.7g、約48.8g、約48.9g、約49.0g、約49.1g、約49.2g、約49.3g、約49.4g、約49.5g、約49.6g、約49.7g、約49.8g、約49.9g、約50.0g、約50.1g、約50.2g、約50.3g、約50.4g、約50.5g、約50.6g、約50.7g、約50.8g、約50.9g、約51.0g、約51.1g、約51.2g、約51.3g、約51.4g、約51.5g、約51.6g、約51.7g、約51.8g、約51.9g、約52.0g、約52.1g、約52.2g、約52.3g、約52.4g、約52.5g、約52.6g、約52.7g、約52.8g、約52.9g、約53.0g、約53.1g、約53.2g、約53.3g、約53.4g、約53.5g、約53.6g、約53.7g、約53.8g、約53.9g、約54.0g、約54.1g、約54.2g、約54.3g、約54.4g、約54.5g、約54.6g、約54.7g、約54.8g、約54.9g、約55.0g、約55.1g、約55.2g、または約55.3gである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約50.3gである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約45.2g〜約55.3gである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約37.7gである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約33.9g〜約41.5gである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約40.2gである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約36.2g〜約44.2gである。
いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約29.3g、約29.4g、約29.5g、約29.6g、約29.7g、約29.8g、約29.9g、約30.0g、約30.1g、約30.2g、約30.3g、約30.4g、約30.5g、約30.6g、約30.7g、約30.8g、約30.9g、約31.0g、約31.1g、約31.2g、約31.3g、約31.4g、約31.5g、約31.6g、約31.7g、約31.8g、約31.9g、約32.0g、約32.1g、約32.2g、約32.3g、約32.4g、約32.5g、約32.6g、約32.7g、約32.8g、約32.9g、約33.0g、約33.1g、約33.2g、約33.3g、約33.4g、約33.5g、約33.6g、約33.7g、約33.8g、約33.9g、約34.0g、約34.1g、約34.2g、約34.3g、約34.4g、約34.5g、約34.6g、約34.7g、約34.8g、約34.9g、約35.0g、約35.1g、約35.2g、約35.3g、約35.4g、約35.5g、約35.6g、約35.7g、または約35.8gである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約32.5gである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のPEG、例えば、PEG3350は、約29.3g〜約35.8gである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%、約5.0重量%、約5.1重量%、約5.2重量%、約5.3重量%、約5.4重量%、または約5.5重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%、約5.0重量%、約5.1重量%、約5.2重量%、約5.3重量%、約5.4重量%、または約5.5重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約5.0重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.5重量%〜約5.5重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約5.0重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.5重量%〜約5.5重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%、約5.0重量%、または約5.1重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%、約5.0重量%、または約5.1重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.6重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.2重量%〜約5.1重量%のPEGを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.6重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.2重量%〜約5.1重量%のPEG3350を含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、グルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約19g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約27g、約28g、約29g、約30g、約31g、約32g、約33g、約34g、約35g、約36g、約37g、約38g、約39g、約40g、約41g、約42g、約43g、約44g、約45g、約46g、約47g、約48g、約49g、約50g、約51g、約52g、約53g、約54g、約55g、約56g、約57g、約58g、約59g、または約60gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約40gのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約25g〜約60gのグルコース、または約25g〜約50gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約30gのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約19g〜約45gのグルコース、または約19g〜約38gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約32gのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約20g〜約48gのグルコース、または約20g〜約40gのグルコースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約25g、約26g、約27g、約28g、約29g、約30g、または約31gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約28gのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約25g〜約31gのグルコースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約2.5重量%、約2.6重量%、約2.7重量%、約2.8重量%、約2.9重量%、約3.0重量%、約3.1重量%、約3.2重量%、約3.3重量%、約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%、約5.0重量%、約5.1重量%、約5.2重量%、約5.3重量%、約5.4重量%、約5.5重量%、約5.6重量%、約5.7重量%、約5.8重量%、約5.9重量%、または約6.0重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約2.5重量%〜約6.0重量%のグルコース、または約2.5重量%〜約5.0重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、または約4.4重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.6重量%〜約4.4重量%のグルコースを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、1つまたは複数の電解質を含む。特定の実施形態において、1つまたは複数の電解質は、塩化ナトリウム(NaCl)を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.0g、約1.1g、約1.2g、約1.3g、約1.4g、約1.5g、約1.6g、または約1.7gの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.5gの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.3g〜約1.7gの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.1gの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.0g〜約1.2gの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.2gの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.1g〜約1.3gの塩化ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.9g、約1.0g、または約1.1gの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.0gの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.9g〜約1.1gの塩化ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.13重量%、約0.14重量%、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.15重量%の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.13重量%〜約0.17重量%の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、1つまたは複数の電解質は、硫酸ナトリウム(NaSO)を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.9g、約4.0g、約4.1g、約4.2g、約4.3g、約4.4g、約4.5g、約4.6g、約4.7g、約4.8g、約4.9g、約5.0g、約5.1g、約5.2g、約5.3g、約5.4g、約5.5g、約5.6g、約5.7g、約5.8g、約5.9g、約6.0g、約6.1g、約6.2、または約6.3gの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約5.7gの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約5.1g〜約6.3gの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.3gの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.9g〜約4.7gの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.6gの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.1g〜約5.1gの硫酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.6g、約3.7g、約3.8g、約3.9g、約4.0g、約4.1g、約4.2g、約4.3g、または約4.4gの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約4.0gの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約3.6g〜約4.4gの硫酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.51重量%、約0.52重量%、約0.53重量%、約0.54重量%、約0.55重量%、約0.56重量%、約0.57重量%、約0.58重量%、約0.59重量%、約0.60重量%、約0.61重量%、約0.62重量%、または約0.63重量%の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.57重量%の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.51重量%〜約0.63重量%の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、1つまたは複数の電解質は、重炭酸ナトリウム(NaHCO)を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.2g、約1.3g、約1.4g、約1.5g、約1.6g、約1.7g、約1.8g、または約1.9gの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.7gの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.5g〜約1.9gの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.3gの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.2g〜約1.4gの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.4gの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.3g〜約1.5gの重炭酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.1g、約1.2g、または約1.3gの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.2gの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約1.1g〜約1.3gの重炭酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、または約0.19重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.17重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.15重量%〜約0.19重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、または約0.19重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.17重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.16重量%〜約0.19重量%の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、1つまたは複数の電解質は、塩化カリウム(KCl)を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.4g、約0.5g、約0.6g、約0.7g、または約0.8gの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.7gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.6g〜約0.8gの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.5gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.4g〜約0.6gの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.6gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.5g〜約0.7gの塩化カリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.4g、約0.5g、または約0.6gの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.5gの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.4g〜約0.6gの塩化カリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.06重量%、約0.07重量%、または約0.08重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.07重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.06重量%〜約0.08重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、または約0.09重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.07重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約0.06重量%〜約0.09重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、凍結乾燥製剤、粉末、または多粒子製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化される。そのような製剤は、任意選択で、単なる例として、従来の混合、溶解、乳化などの従来の方法で製造される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、再構成用粉末として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。
特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば約500mL、約510mL、約520mL、約530mL、約540mL、約550mL、約560mL、約570mL、約580mL、約590mL、約600mL、約610mL、約620mL、約630mL、約640mL、約650mL、約660mL、約670mL、約680mL、約690mL、約700mL、約710mL、約720mL、約730mL、約740mL、約750mL、約760mL、約770mL、約780mL、約790mL、約800mL、約810mL、約820mL、約830mL、約840mL、約850mL、約860mL、約870mL、約880mL、約890mL、約900mL、約910mL、約920mL、約930mL、約940mL、約950mL、約960mL、約970mL、約980mL、約990mL、または約1000mLの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約500mL〜約1000mLの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約750mL〜約1000mLの体積を有する水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約630mL、約640mL、約650mL、約660mL、約670mL、約680mL、約690mL、約700mL、約710mL、約720mL、約730mL、約740mL、約750mL、約760mL、または約770mLの体積を有する水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約700mLの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約630mL〜約770mLの体積を有する水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸及び約25g〜約60gのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸及び約25g〜約50gのグルコースを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸、及び約19g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約27g、約28g、約29g、約30g、約31g、約32g、約33g、約34g、約35g、約36g、約37g、約38g、約39g、約40g、約41g、約42g、約43g、約44g、約45g、約46g、約47g、約48g、約49g、約50g、約51g、約52g、約53g、約54g、約55g、約56g、約57g、約58g、約59g、または約60gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約40gのグルコースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約6.8g〜約8.3gのトラネキサム酸及び約25g〜約31gのグルコースを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸及び約25g、約26g、約27g、約28g、約29g、約30g、または約31gのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸及び約28gのグルコースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸及び約45.2g〜約55.3gのPEG3350を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸及び約33.9g〜約41.5gのPEG3350を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸及び約36.2g〜約44.2gのPEG3350を含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約33.9g、約34.0g、約34.1g、約34.2g、約34.3g、約34.4g、約34.5g、約34.6g、約34.7g、約34.8g、約34.9g、約35.0g、約35.1g、約35.2g、約35.3g、約35.4g、約35.5g、約35.6g、約35.7g、約35.8g、約35.9g、約36.0g、約36.1g、約36.2g、約36.3g、約36.4g、約36.5g、約36.6g、約36.7g、約36.8g、約36.9g、約37.0g、約37.1g、約37.2g、約37.3g、約37.4g、約37.5g、約37.6g、約37.7g、約37.8g、約37.9g、約38.0g、約38.1g、約38.2g、約38.3g、約38.4g、約38.5g、約38.6g、約38.7g、約38.8g、約38.9g、約39.0g、約39.1g、約39.2g、約39.3g、約39.4g、約39.5g、約39.6g、約39.7g、約39.8g、約39.9g、約40.0g、約40.1g、約40.2g、約40.3g、約40.4g、約40.5g、約40.6g、約40.7g、約40.8g、約40.9g、約41.0g、約41.1g、約41.2、約41.3g、約41.4g、約41.5g、約41.6g、約41.7g、約41.8g、約41.9g、約42.0g、約42.1g、約42.2g、約42.3g、約42.4g、約42.5g、約42.6g、約42.7g、約42.8g、約42.9g、約43.0g、約43.1g、約43.2g、約43.3g、約43.4g、約43.5g、約43.6g、約43.7g、約43.8g、約43.9g、約44.0g、約44.1g、約44.2g、約44.3g、約44.4g、約44.5g、約44.6g、約44.7g、約44.8g、約44.9g、約45.0g、約45.1g、約45.2g、約45.3g、約45.4g、約45.5g、約45.6g、約45.7g、約45.8g、約45.9g、約46.0g、約46.1g、約46.2g、約46.3g、約46.4g、約46.5g、約46.6g、約46.7g、約46.8g、約46.9g、約47.0g、約47.1g、約47.2g、約47.3g、約47.4g、約47.5g、約47.6g、約47.7g、約47.8g、約47.9g、約48.0g、約48.1g、約48.2g、約48.3g、約48.4g、約48.5g、約48.6g、約48.7g、約48.8g、約48.9g、約49.0g、約49.1g、約49.2g、約49.3g、約49.4g、約49.5g、約49.6g、約49.7g、約49.8g、約49.9g、約50.0g、約50.1g、約50.2g、約50.3g、約50.4g、約50.5g、約50.6g、約50.7g、約50.8g、約50.9g、約51.0g、約51.1g、約51.2g、約51.3g、約51.4g、約51.5g、約51.6g、約51.7g、約51.8g、約51.9g、約52.0g、約52.1g、約52.2g、約52.3g、約52.4g、約52.5g、約52.6g、約52.7g、約52.8g、約52.9g、約53.0g、約53.1g、約53.2g、約53.3g、約53.4g、約53.5g、約53.6g、約53.7g、約53.8g、約53.9g、約54.0g、約54.1g、約54.2g、約54.3g、約54.4g、約54.5g、約54.6g、約54.7g、約54.8g、約54.9g、約55.0g、約55.1g、約55.2g、または約55.3gのPEG3350を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約59.0gのPEG3350を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約40.2gのPEG3350を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸及び約37.7gのPEG3350を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約6.8g〜約8.3gのトラネキサム酸及び約29.3g〜約35.8gのPEG3350を含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸及び約29.3g、約29.4g、約29.5g、約29.6g、約29.7g、約29.8g、約29.9g、約30.0g、約30.1g、約30.2g、約30.3g、約30.4g、約30.5g、約30.6g、約30.7g、約30.8g、約30.9g、約31.0g、約31.1g、約31.2g、約31.3g、約31.4g、約31.5g、約31.6g、約31.7g、約31.8g、約31.9g、約32.0g、約32.1g、約32.2g、約32.3g、約32.4g、約32.5g、約32.6g、約32.7g、約32.8g、約32.9g、約33.0g、約33.1g、約33.2g、約33.3g、約33.4g、約33.5g、約33.6g、約33.7g、約33.8g、約33.9g、約34.0g、約34.1g、約34.2g、約34.3g、約34.4g、約34.5g、約34.6g、約34.7g、約34.8g、約34.9g、約35.0g、約35.1g、約35.2g、約35.3g、約35.4g、約35.5g、約35.6g、約35.7g、または約35.8gのPEG3350を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸及び約32.5gのPEG3350を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸、約4.5重量%〜約5.5重量%のPEG3350、約2.5重量%〜約6重量%のグルコース、約0.51重量%〜約0.63重量%の硫酸ナトリウム、約0.15重量%〜約0.19重量%の重炭酸ナトリウム、約0.13重量%〜約0.17重量%の塩化ナトリウム、及び約0.06重量%〜約0.08重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.0g〜約8.6gのトラネキサム酸、約4.5重量%〜約5.5重量%のPEG3350、約2.5重量%〜約5重量%のグルコース、約0.51重量%〜約0.63重量%の硫酸ナトリウム、約0.15重量%〜約0.19重量%の重炭酸ナトリウム、約0.13重量%〜約0.17重量%の塩化ナトリウム、及び約0.06重量%〜約0.08重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.8gのトラネキサム酸、約5.0重量%のPEG3350、約4重量%のグルコース、約0.57重量%の硫酸ナトリウム、約0.17重量%の重炭酸ナトリウム、約0.15重量%の塩化ナトリウム、及び約0.07重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約6.8g〜約8.3gのトラネキサム酸、約4.2重量%〜約5.1重量%のPEG3350、約3.6重量%〜約4.4重量%のグルコース、約0.51重量%〜約0.63重量%の硫酸ナトリウム、約0.16重量%〜約0.19重量%の重炭酸ナトリウム、約0.13重量%〜約0.17重量%の塩化ナトリウム、及び約0.06重量%〜約0.09重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約7.5gのトラネキサム酸、約4.6重量%のPEG3350、約4重量%のグルコース、約0.57重量%の硫酸ナトリウム、約0.17重量%の重炭酸ナトリウム、約0.15重量%の塩化ナトリウム、及び約0.07重量%の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、製剤において好適な性質をもたらす1つまたは複数の不活性成分または医薬賦形剤と共に製剤化される。そのような不活性成分としては、酸化防止剤、担体、粘度調節剤、希釈剤、香料添加剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような不活性成分の任意の好適な量は、所望の特定の性質に従って決定される。
治療方法
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、または低灌流を治療するために投与される。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓性ショック、出血性ショック、または敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、虚血は、腸管虚血である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、敗血症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれらによって引き起こされる心血管ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、機械的合併症は、心血管機械的合併症である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心筋梗塞または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる心血管ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外傷と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性または血液量減少性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、エボラウイルス病または他の出血性ウイルスと関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性または血液量減少性ショックを治療するために投与してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショックをもたらす腸管虚血または低灌流を治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、炎症性腸疾患もしくはクローン病、または炎症性腸疾患もしくはクローン病から生じる合併症を治療するために投与してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、またはクロストリジウム・ディフィシレ大腸炎から生じる合併症を治療するために投与してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経口、経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、もしくは経皮内視鏡胃造瘻術による投与、または他の経腸経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、単独または同時に、対象、例えば、ヒトに投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、胃腸管に直接投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、胃に投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、小腸に投与する。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経口送達するか、または直接注射によって送達する。本明細書に開示の方法のいくつかの実施形態において、組成物を単一経路の投与によって投与する。本明細書に開示の方法のいくつかの実施形態において、組成物を複数経路の投与によって投与する。
キット
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物の成分は、キットで提供されるが、この場合、1つまたは複数の成分は、成分を単一組成物に組み合わせるための指示書と共に、別々のパッケージまたは容器に含有される。いくつかの実施形態において、キットは、成分を水などの液状担体で再構成し、かつ該成分を含む液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書を含む。場合によっては、本明細書に開示の組成物の成分は、該成分を水などの液状担体で再構成して、液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書と共に、単一のパッケージまたは容器で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物の成分は、キットで提供されるが、この場合、1つまたは複数の成分は、別々のパッケージまたは容器に含有され、水などの液状担体も、成分及び液状担体を単一組成物で組み合わせて、液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書と共に、キット中の別々のパッケージまたは容器で提供される。いくつかの実施形態において、キットは、対象、例えばヒトに、本明細書に開示の組成物または製剤を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与して、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、または低灌流を治療するための指示書を含む。
特定の具体的な実施形態において、キットは、別々の容器に充填したトラネキサム酸及びグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサム酸、ポリエチレングリコール、及び1つまたは複数の電解質を含み、かつ第2の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサム酸及びポリエチレングリコールを含み、かつ第2の容器内にグルコース及び1つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサム酸及び電解質を含み、かつ第2の容器内にグルコース及びポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサムを含み、かつ第2の容器内にグルコース、ポリエチレングリコール、及び電解質を含む。場合によっては、容器は、任意の好適な包装材料から、医薬製品の分配に好適な任意の形態で作製される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質の成分であって、該成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つが、他の成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つとは別々の容器内にある成分と、該成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を単一組成物中に組み合わせるための指示書と、を含むキットである。いくつかの実施形態において、キットは、第1の容器内にトラネキサム酸、PEG、及び1つまたは複数の電解質を含み、第2の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、トラネキサム酸、PEG、1つまたは複数の電解質、及びグルコースを組み合わせて、それらを水中で再構成するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約40gのグルコースを含む第2の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約40gのグルコースを含む第2の容器と、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で1000mLに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約28gのグルコースを含む第2の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む第1の容器と、約28gのグルコースを含む第2の容器と、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で700mLに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、組み合わせた成分を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与するための指示書を含む。
試験
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、ショック、自己消化、多臓器不全、外傷、敗血症、及び虚血の治療における有効性を示す動物モデルで試験する。そのような動物モデルとしては、ミニブタ出血性ショックモデル、ラット出血性ショックモデル、ラット上腸間膜動脈閉塞症ショックモデル、盲腸材料を腹膜に留置することによるげっ歯類腹膜炎ショックモデル、げっ歯類内毒素ショックモデル、及びシュードモナス感染を介して確立された細菌性敗血症のげっ歯類モデルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
実施例1:例示組成物
例示組成物を表1及び2に記載する。いくつかの実施形態において、本開示による組成物を乾燥粉末製剤として調製し、示すように再構成する。表1は、水中で1000mLに再構成するための組成物を示す。表2は、水中で700mLに再構成するための組成物を示す。場合によっては、再構成した際、組成物は、それを必要とする患者に、例えば、経口投与されるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して胃腸管に直接投与される。
Figure 2017515888
Figure 2017515888
実施例2:経口胃管栄養法によって製剤を投与した上腸間膜動脈閉塞症(SMAO)ショック試験
SMAOモデルを用いて、PEG3350を含む代表的な組成物(代表的な製剤1)及び、PEG3350を含まない比較組成物(比較製剤1)との、経口胃管栄養法で投与した場合に虚血状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表3に示す。用いた全ての材料は、USPグレードであった。表3に示すように、代表的な製剤1は、トラネキサム酸、電解質、PEG3350、及びグルコースを含み、比較製剤1は、トラネキサム酸、電解質、及びグルコースを含む。
Figure 2017515888
ラット及び食餌
360〜400グラムの体重の雄WISTARラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するCharles River Laboratoriesから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、2018 Teklad Global 18%タンパク質げっ歯類食餌(Harlan、米国カリフォルニア州サンディエゴ)及び水で維持した。
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。ラットには、手術前の晩にホームケージ中で、飲料水を自由に摂取させた。製剤の投与中、ラットを拘束し、経口胃管栄養法によって4mLの代表的な製剤1または比較製剤1を与えた。試験製剤の投与後、ラットをホームケージに戻し、水を自由に摂取させた。3時間後、ラットは、実験的にショックを誘発させるように準備した。
麻酔及び術前調製
動物をケタミン/キシラジン(75/4mg/kg、筋肉内)で麻酔した。尻尾/つま先をつねった反応を受けて、追加麻酔(初回用量の10%のケタミン/キシラジン、筋肉内)を示したように投与した。麻酔は、実験的なショック期間を通して維持した。
ラットは、温度制御(水循環ヒートポンプ)された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中37℃で維持した。
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服(ガウン、フェイスマスク、及び手袋)を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、70%のアルコールで洗浄した。
SMAO手術
麻酔後、上腸間膜動脈の位置を特定して結紮し(閉塞させ)、腸への血流を阻止して、30分のショック/低灌流期間を開始させた。全SMAOショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。30分間後、SMAOを緩めた(閉塞を除去した)。灌流を2時間再開させた後、動物を屠殺した。
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、10%の中性緩衝ホルマリン溶液を30ゲージ針で注入し、10%中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
ホルマリン中で少なくとも24時間の培養後、およそ回腸の5cm×5cmの切片(小腸の長さのおよそ5/6で)を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて、切片にするために取り付けた。15〜20ミクロン厚の腸管断面を、Vibratome Series 3000セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー(pH2.5)(Diagnostic BioSystems、カタログ番号KT003)で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。
組織解析
Leitz Wetzlar Dialux 20顕微鏡(ウェッツラー(Wetzlar)、西ドイツ)及び20倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ(Spot Insight Gigabit Camera)、モデル番号35.2、Diagnostic Instruments,Inc.(ミシガン州スターリングハイツ)で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにTIFFファイルとして保存した。画像をフォトショップ(登録商標)エレメンツ13(Photoshop Elements 13)にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
1)絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
2)杯細胞(通常は青色に染色)が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない(無染色の杯細胞≦3)
フォトショップテキスト(Photoshop Text)ツールを用いて、n(損傷なし)またはd(損傷あり)を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の5%未満であった。識別方法論を示している画像は、図1であり、図1は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、n印を付け、損傷した絨毛には、d印を付ける。
結果
全部で8匹のラットを試験した。4匹のラットは、経口胃管栄養法で代表的な製剤1を受け、4匹のラットは、経口胃管栄養法で比較製剤1を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図2A及び2Bに示す。図2Aは、代表的な製剤1で治療したラットの小腸の断面を示す。図2Aの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図2Bは、比較製剤1で治療したラットの小腸の断面を示す。図2Bの絨毛は、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していると考えられる。
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表4及び5ならびに図3に示す。表4は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットのデータを示す。表5は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図3は、製剤の投与及びショック誘導後のラット1匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤1を受けた全ラットの92.6%の絨毛が無傷であったが、比較製剤1を受けた全ラットの52.8%のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表5で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
Figure 2017515888
Figure 2017515888
実施例3:直接経腸注射を介して製剤を投与したSMAOショック試験
SMAOモデルを用いて、グルコースを含む代表的な組成物(代表的な製剤2)及びグルコースを含まない比較組成物(比較製剤2)の、直接経腸注射で投与した場合に虚血状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表6に示す。用いた全ての材料は、USPグレードであった。表6に示すように、代表的な製剤2は、トラネキサム酸、電解質、PEG3350、及びグルコースを含み、比較製剤2は、トラネキサム酸、電解質、及びPEG3350を含む。
Figure 2017515888
ラット及び食餌
360〜400グラムの体重の雄WISTARラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するCharles River Laboratoriesから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、2018 Teklad Global 18%タンパク質げっ歯類食餌(Harlan、米国カリフォルニア州サンディエゴ)及び水で維持した。
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。ラットには、手術前の晩にホームケージにいる間、飲料水を自由に摂取させた。麻酔後、腹部の正中線で切開を行い、小腸を分離した。ラットには、代表的な製剤2または比較製剤2のいずれか17mLを、30ゲージ針を用いた直接注射を介して腸に投与した。製剤投与後、ラットには、SMAO手術を介して実験的にショックを誘発させた。
麻酔及び術前調製
動物をケタミン/キシラジン(75/4mg/kg、筋肉内)で麻酔した。尻尾とつま先をつねった反応を受けて、追加麻酔(初回用量の10%のケタミン/キシラジン、筋肉内)を示したように投与した。麻酔は、実験的なショック期間を通して維持した。
ラットは、温度制御(水循環ヒートポンプ)された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中37℃で維持した。
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服(ガウン、フェイスマスク、及び手袋)を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、70%のアルコールで洗浄した。
SMAO手術
モデルを開始するため、麻酔後、上腸間膜動脈の位置を特定して結紮し(閉塞させ)、腸への血流を阻止して、30分のショック/低灌流期間を開始させた。SMAOショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。30分間後、SMAOを緩めた(閉塞を除去した)。灌流を2時間再開させた後、動物を屠殺した。
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、10%の中性緩衝ホルマリン溶液を30ゲージ針で注入し、10%の中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
ホルマリン中で少なくとも24時間の培養後、およそ回腸の5cm×5cmの切片(小腸の長さのおよそ5/6で)を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて、切片にするために取り付けた。15〜20ミクロン厚の腸管断面を、Vibratome Series 3000セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー(pH2.5)(Diagnostic BioSystems、カタログ番号KT003)で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。
組織解析
Leitz Wetzlar Dialux 20顕微鏡(ウェッツラー、西ドイツ)及び20倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ、モデル番号35.2、Diagnostic Instruments,Inc.(ミシガン州スターリングハイツ)で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにTIFFファイルとして保存した。画像をフォトショップエレメンツ13にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
1)絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
2)杯細胞(通常は青色に染色)が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない(無染色の杯細胞≦3)
フォトショップテキストツールを用いて、n(損傷なし)またはd(損傷あり)を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の5%未満であった。識別方法論を示している画像は、図1であり、図1は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、n印を付け、損傷した絨毛には、d印を付ける。
結果
全部で8匹のラットを試験した。4匹のラットは、直接経腸注射で代表的な製剤2を受け、4匹のラットは、直接経腸注射で比較製剤2を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図4A及び4Bに示す。図4Aは、代表的な製剤2で治療したラットの小腸の断面を示す。図4Aの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図4Bは、比較製剤2で治療したラットの小腸の断面を示す。図4Bの絨毛は、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していると考えられる。
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表7及び8ならびに図5に示す。表7は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットデータを示す。表8は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図5は、製剤の投与及びショック誘導後のラット1匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤2を受けた全ラットの83.4%の絨毛が無傷であったが、比較製剤2を受けた全ラットの51.3%のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表8で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
Figure 2017515888
Figure 2017515888
実施例4:直接腹部注射を介して製剤を投与した出血性ショック試験
出血性ショックモデルを用いて、PEG3350を含む代表的な組成物(代表的な製剤3)及びPEG3350を含まない比較組成物(比較製剤3)の、直接腹部注射で投与した場合に出血性状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表9に示す。用いた全ての材料は、USPグレードであった。表9に示すように、代表的な製剤3は、トラネキサム酸、電解質、PEG3350、及びグルコースを含み、比較製剤3は、トラネキサム酸、電解質、及びグルコースを含む。
Figure 2017515888
ラット及び食餌 320〜400グラムの体重の雄WISTARラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するCharles River Laboratoriesから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、Charles River Laboratories食餌で維持し、水を自由に摂取させた。
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。カテーテルの配置後、腹部に小さな皮膚切開を行い、胃を単離した。出血性ショック手術を介して実験的にショックを誘発させた後に安定させ、その後ラットには、代表的な製剤3または比較製剤3のいずれか4mLを、直接注射を介して胃の中央部に投与した。
麻酔及び術前調製
動物をケタミン(75mg/kg、筋肉内)で麻酔した。麻酔は、実験的なショック期間中維持した。
ラットは、温度制御(水循環ヒートポンプ)された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中37℃で維持した。バイタルサイン(全身血圧または呼吸数、体温)を手術中監視した。
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服(ガウン、フェイスマスク、及び手袋)を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、70%のアルコールで洗浄した。
出血性ショック手術
モデルを開始するため、ラットをケタミン(75mg/kg、筋肉内)で麻酔した。腹部及び鼠径部を剃毛し、アルコールで消毒した。右大腿動脈にカニューレを挿入した。出血性ショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。血液量を減少させることによって(体重の6%に基づいて、全血液量の約40%)、出血性ショックを開始させ、2時間にわたって血圧を35mmHg(47.58cm HO)とした。簡単に言うと、各ラットを最小濃度のヘパリンナトリウム(体重の6%として推定された血液量の0.5USPユニット/ml)でヘパリン化し、手術中の血液凝固を防いだ。右大腿動脈を10ccシリンジと連結させた。約6mlの血液を約5〜10分かけて大腿動脈から採取した。その後、ラットの身体水準を上回る47.58cmの高さでシリンジを配置した。シリンジは、血圧を自動的に47.58cm HO(35mmHg)に調節した血液リザーバとしての機能を果たした。血圧が47.58cm H2Oを上回ると、血液は、血液リザーバに流入した。血圧が47.58cm HOを下回ると、血液リザーバからの血液は、血流循環に注入された。平均動脈圧(MAP)が安定すると、代表的な製剤3または比較製剤3のいずれかを胃の中央部に注射した。
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、10%の中性緩衝ホルマリン溶液を30ゲージ針で注入し、10%の中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
ホルマリン中で少なくとも24時間の培養後、およそ回腸の5cm×5cmの切片(小腸の長さのおよそ5/6で)を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて切片にするために取り付けた。15〜20ミクロン厚の腸管断面を、Vibratome Series 3000セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー(pH2.5)(Diagnostic BioSystems、カタログ番号KT003)で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。
組織解析
Leitz Wetzlar Dialux 20顕微鏡(ウェッツラー、西ドイツ)及び20倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ、モデル番号35.2、Diagnostic Instruments,Inc.(ミシガン州スターリングハイツ)で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにTIFFファイルとして保存した。画像をフォトショップエレメンツ13にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
1)絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
2)杯細胞(通常は青色に染色)が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない(無染色の杯細胞≦3)
フォトショップテキストツールを用いて、n(損傷なし)またはd(損傷あり)を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の5%未満であった。識別方法論を示している画像は、図1であり、図1は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、n印を付け、損傷した絨毛には、d印を付ける。
結果
全部で8匹のラットを試験した。4匹のラットは、直接腹部注射で代表的な製剤3を受け、4匹のラットは、直接腹部注射で比較製剤3を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図6A及び6Bに示す。図6Aは、代表的な製剤3で治療したラットの小腸の断面を示す。図6Aの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図6Bは、比較製剤3で治療したラットの小腸の断面を示す。図6Bの絨毛は、構造的に損傷していると考えられる。
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表10及び11ならびに図7に示す。表10は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットのデータを示す。表11は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図7は、製剤の投与及びショック誘導後のラット1匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤3を受けた全ラットの88.8%の絨毛が無傷であったが、比較製剤3を受けた全ラットの64.1%のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表11で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
Figure 2017515888
Figure 2017515888
実施例5:敗血性ショックの治療のために臨床治験
主要な目的
これは、トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む製剤の経腸投与が、プラセボと比較して28日間にわたって心血管、肺、または腎置換療法なしで生きている日数を増すかどうかを判断するための、敗血性ショックの患者の多施設、無作為化、二重盲検、並行、プラセボ対照のフェーズ2臨床治験である。
二次的な目的
この治験の二次的な安全目的は、敗血性ショックを有する患者における実験的な組成物の安全性及び忍容性を評価することである。
適格性
1.腹膜/腹部、軟組織、血液、または市中感染型肺原発の敗血症と実証されたもの、またはそれと疑われるものの初期症状
2.SBP≦90mmHgまたはMAP≦65mmHgのいずれかについて30mL/kgの晶質またはコロイド当量の液体蘇生が十分であるにもかかわらず昇圧剤を要する敗血性ショックでなければならない(すなわち、液体蘇生が十分であるにもかかわらず十分な血圧を維持することが不可能でなければならない)
3.年齢18〜75歳
治験設計
この治験は、4つの期間からなる。
・スクリーニング:この期間は、患者が、腹膜/腹部、軟組織、血液、または市中感染型肺原発の敗血症であると実証されたかまたは疑われ、かつ、静脈内液体蘇生にかかわらず十分な血圧(BP、収縮期BP[SBP]>90mmHgまたは昇圧剤の支援なしの平均動脈圧[MAP]>65)を維持することができない時点で開始する。腸内治験薬の投与は、無作為化してから4時間以内、かつショック発症後24時間以内に開始しなければならない。
・治療介入:この期間は、試験製剤またはプラセボを最初に投与した時点で開始し、治験薬の服用を拒否した患者、退院した患者、または死亡した患者を保留にして、治療期間中、最大8日間継続する。食物または水分の制限はない。しかしながら、登録後の最初の48時間、医師は、経腸栄養摂取を遅らせることを推奨する。患者がICUから移動してもまだ入院している場合、治験薬の投与は、8用量が投与されるまで継続すべきである。
・治療介入後:この期間は、治験薬の投与が完了した後に開始し、治験28日目まで、または患者が病院から退院するまで(28日目より前の場合)継続する。患者が治験28日目より前に治験病院から退院している場合、現場の職員は、患者の生存状況、臓器支援、及び機能転帰評価を得るために、患者または代理人、介護者、家族、医師、または医療機関に連絡する。
・経過観察:現場の職員は、90日目の生存状況を確認するために、患者、代理人、介護者、家族、または患者の他の医療提供者に連絡する。
無作為化された全患者を、スクリーニング期間(無作為化期として知られる)中の最も高い総SOFAスコアによって、かつ次いで、最初とその次の乳酸測定値(無作為化の資格を得るために使用するために少なくとも4時間離した)の間の血清乳酸の変化率によって階層化した2つの治療群に1:1の比で分ける。
全部で250人の患者を登録する。表2に示す700mLの水溶液製剤を、実験群の患者に経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。治験のプラセボ群の患者は、トラネキサム酸を含まない700mLのプラセボ溶液を経口で受けるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して受ける。毎日治療投与を8〜24時間にわたって継続的または断続的に行う。700mLの実験的な製品またはプラセボを24時間ごとに投与する。死亡した場合または退院した場合を除いて、治験1〜8日目まで毎日治療投与を行う。治験1日目の初回投与(点滴)の開始時刻に応じて、最終投与を治験9日目に延長する。
有効性エンドポイント
主要な有効性エンドポイントは、28日間にわたって心血管、腎臓、または肺の臓器支援なく生存した日数である。患者は、以下の使用を通じて臓器支援を必要とする場合、臓器支援を有するものとして分類される。
・機械換気;
・十分なBPを維持するための昇圧剤、または
・腎置換療法
二次的な有効性エンドポイントは、死亡率である。治験90日目当日またはそれ以前に死亡した全ての患者の死亡日を記録する。7日目、28日目、及び90日目の死亡率及び生存率について評価する。
結果
表2に示す水溶液製剤は、安全であり、かつ実験群の患者によって良好な耐容性が示される。実験群の患者は、プラセボ群の患者と比較して、治験28日間にわたって心血管、腎臓、または肺の支援がない日数の増加を示す。実験群の患者は、プラセボ群の患者の死亡率と比較して、治験90日目の死亡率の減少を示す。
実施例6:心臓血管外科手術後のショック及び多臓器機能不全の治療のための臨床治験
主要な目的
これは、高リスクの心臓血管外科手術前のトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む製剤の経腸投与が、プラセボと比較して14日間にわたって心血管、腎臓、または肺の機能不全なく生存している日数を増加させるどうかを判断するための、多施設、無作為化、二重盲検、並行、プラセボ対照のフェーズ2臨床治験である。
治験設計
高リスクの心臓血管外科手術の無作為化された全患者は、以下によって階層化した2つの治療群に1:1の比で分ける。
・年齢(≦64歳または≧65歳)、
・STS心臓スコア、及び
・手術
この治験は、以下の4つの期間からなる。
・心臓血管外科手術前のスクリーニング及び無作為化(4週間を超えない)。
・治療介入:手術(0日目)の6〜12時間前に治験薬の最初の経腸投与で開始する。治療は、最低でも7日間継続すべきである(治験薬の服用を拒否した患者、退院した患者、または死亡した患者を保留にしながら)。場合によっては、臓器機能不全が継続している患者には、臓器機能不全が持続する限り、最大で10日間治験薬を続ける。
・院内治療介入後:治験薬の投与を停止した後(8日目)に開始し、14日目まで、または患者が病院から退院するまで継続する。
・経過観察:患者には電話で連絡し、28日目の機能転帰を評価する。
全部で100人の患者を登録する。表2に示す700mLの水溶液製剤またはトラネキサム酸を含まないプラセボを、0〜7日目に、患者に経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。患者が臓器機能不全を示し続ける場合には、医師は、場合によっては、最長で10日間治療を継続する。患者、治験責任医師、評価を行う者、及びデータ分析者には、無作為化の時からデータベースをロックするまで、治療についての詳細を知らせない。
有効性エンドポイント
主要な有効性エンドポイントは、14日間にわたって心血管、腎臓、または肺の臓器支援なく生存した日数である。患者は、以下の使用を通じて臓器支援が提供される場合、臓器支援を必要とするものとして分類される。
・機械換気、
・十分な血圧(BP)を維持するための昇圧剤、または
・腎置換療法(血液透析、腹膜透析、または連続静脈血液ろ過)
二次的な有効性エンドポイントは、死亡率である。治験28日目及び90日目当日またはそれ以前に死亡した全ての患者の死亡日を記録する。28日目及び90日目の死亡率及び生存率について評価する。
結果
表2に示す水溶液製剤は、安全であり、かつ実験群の患者によって良好な耐容性が示される。実験群の患者は、プラセボと比較して、14日間にわたって心血管、腎臓、または肺の機能不全なく生存した日数の増加を示す。実験群の患者は、プラセボ群の患者の死亡率と比較して、治験90日目の死亡率の減少を示す。
本発明の好適な実施形態が本明細書に示されかつ記載されるが、当業者には、そのような実施形態が単なる例として提供されることが明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱せずに多数の変化、変更、及び置換に想到するであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替は、本発明を実施する場合に使用されることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義にし、それによって、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が包含されることが企図される。

Claims (30)

  1. トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を含む組成物。
  2. 前記PEGが、PEG3350である、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記組成物が、非結腸洗浄量のPEG3350を含む、請求項2に記載の組成物。
  4. 約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約40gのグルコース、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含む組成物。
  5. 約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約28gのグルコース、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含む組成物。
  6. 約7.8gのトラネキサム酸及び約40gのグルコースを含む組成物。
  7. 約7.5gのトラネキサム酸及び約28gのグルコースを含む組成物。
  8. 水溶液として製剤化される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
  9. 1000mL水溶液として製剤化される、請求項4または6に記載の組成物。
  10. 700mL水溶液として製剤化される、請求項5または7に記載の組成物。
  11. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物を、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流の治療を必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
  12. 前記方法がショックを治療するものであり、前記ショックが心臓性ショックである、請求項11に記載の方法。
  13. 前記心臓性ショックが、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれらによって引き起こされる、請求項12に記載の方法。
  14. 前記心臓性ショックが、心臓血管外科手術と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項12に記載の方法。
  15. 前記方法がショックを治療するものであり、前記ショックが出血性ショックである、請求項11に記載の方法。
  16. 前記出血性ショックが、外傷と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項15に記載の方法。
  17. 前記方法がショックを治療するものであり、前記ショックが敗血性ショックである、請求項11に記載の方法。
  18. 前記敗血性ショックが敗血症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
  19. 前記方法がショックを治療することであり、前記ショックが出血性ウイルスと関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項11に記載の方法。
  20. 前記出血性ウイルスがエボラウイルスである、請求項19に記載の方法。
  21. 前記組成物を経口投与する、請求項11〜20のいずれか1項に記載の方法。
  22. 前記組成物を、経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する、請求項11〜21のいずれか1項に記載の方法。
  23. トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質の成分であって、前記成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つが、他の成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質のうちの少なくとも1つとは別の容器内にある前記成分と、前記成分であるトラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を単一組成物中に組み合わせるための指示書とを含むキット。
  24. 前記トラネキサム酸、PEG、及び1つまたは複数の電解質が第1の容器内にあり、かつ前記グルコースが、第2容器内にある、請求項23に記載のキット。
  25. 前記成分を水中で再構成するための指示書をさらに含む、請求項23または24に記載のキット。
  26. 前記第1の容器が約7.8gのトラネキサム酸、約50.3gのPEG3350、約5.7gの硫酸ナトリウム、約1.7gの重炭酸ナトリウム、約1.5gの塩化ナトリウム、及び約0.7gの塩化カリウムを含み、前記第2の容器が約40gのグルコースを含む、請求項24に記載のキット。
  27. 前記第1の容器が約7.5gのトラネキサム酸、約32.5gのPEG3350、約4.0gの硫酸ナトリウム、約1.2gの重炭酸ナトリウム、約1.0gの塩化ナトリウム、及び約0.5gの塩化カリウムを含み、前記第2の容器が、約28gのグルコースを含む、請求項24に記載のキット。
  28. 前記トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で1000mLに再構成するための指示書をさらに含む、請求項27に記載のキット。
  29. 前記トラネキサム酸、PEG、グルコース、及び1つまたは複数の電解質を水で700mLに再構成するための指示書をさらに含む、請求項28に記載のキット。
  30. 前記組み合わせた成分を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与するための指示書を含む、請求項23〜29のいずれか1項に記載のキット。
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