JP2017513933A - クラキシンとの併用療法 - Google Patents
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Abstract
任意に種々の作用因子との組み合わせにおける、とりわけ種々の癌の治療のためのCBL0137と関連する方法及び組成物が提供される。例えば、キナーゼ阻害薬化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法である。さらなる例としては、癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のキナーゼ阻害薬化学療法薬を投与した後に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法である。【選択図】図3
Description
(優先権)
本出願は、そのすべての内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる2014年4月6日出願の米国仮出願第61/975,865号由来の優先権を請求する。
本出願は、そのすべての内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる2014年4月6日出願の米国仮出願第61/975,865号由来の優先権を請求する。
(本発明の分野)
本発明は、CBL0137及び種々の組み合わせ作用因子を用いた治療を含む、種々の癌の治療のための方法及び組成物に一部関する。
本発明は、CBL0137及び種々の組み合わせ作用因子を用いた治療を含む、種々の癌の治療のための方法及び組成物に一部関する。
種々の癌療法は、種々の腫瘍、ならびに、関連して、有効量及び副作用に関する問題となる平衡状態に対して無効性によって妨害される。実際、種々の作用因子の治療が採用されることは、特に単一療法が期待外れの臨床効果を提供している場合に、種々の作用因子の治療が採用されることは、癌療法において普遍的である。
それゆえ、一般的な癌療法の臨床上の有効性を改善する種々の癌の治療のための更なるアプローチが必要とされている。
したがって、本発明は、種々の抗癌薬の有効性を高めることによって、例えば、治療上の有益性の喪失なく用量の減少を可能にすることによって腫瘍減少効果を改善すること及び/または療法の副作用を低下させることによって、より有効な癌療法をもたらす組成物及び方法を用意する。種々の態様において、本組成物及び方法は、患者を有益である相乗効果を提供する。種々の態様において、本組成物及び方法は、臨床効果の喪失なく用量減少を可能にし、それにより副作用を低下させ患者の生活の質を改善する。
いくつかの態様において、本発明は、有効量のCBL0137の組成物を、キナーゼ阻害薬またはヌクレオシド類似体化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ投与することを含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のキナーゼ阻害薬またはヌクレオシド類似体化学療法薬を投与することと連続的にまたは同時に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。他の態様において、本発明は、CBL0137及びキナーゼ阻害薬またはヌクレオシド類似体化学療法薬からなる配合剤の抗癌性使用に関する組成物を用意する。さらなる態様において、キナーゼ阻害薬またはヌクレオシド類似体化学療法薬を用いた種々の癌を治療する上での使用、あるいは当該癌の治療のための作用因子の製造における使用のためのCBL0137が提供される。
種々の態様において、ヌクレオシド類似体化学療法薬は、ゲムシタビンである。種々の実施形態において、キナーゼ阻害薬化学療法薬は、ソラフェニブである。
種々の実施形態において、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬若しくはヌクレオシド類似体化学療法薬は、治療量未満のCBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬若しくはヌクレオシド類似体化学療法薬を用いた対象の治療を可能にする。種々の実施形態において、作用因子の組み合わせは、相乗効果を提供し及び/または治療からの対象の副作用を低下させる。例えば、種々の実施形態において、例えば、CBL0137及びゲムシタビンまたは/ソラフェニブの使用は、当該作用因子単独のいずれかと比較して高い抗癌治療(例えば、腫瘍発達の減少)に備える。
本発明は、CBL0137がキナーゼ阻害薬(例えば、ソラフェニブ)またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)を含む種々の作用因子との組み合わせで使用した場合に、相乗効果を有することができ、それゆえ、これらの処置の治療可能時間域を拡大する(治療量未満の投与を可能にすることを含む)という発見に一部基づいている。したがって、本発明は、癌を治療する改善された方法を提供する。
いくつかの態様において、本発明は、キナーゼ阻害薬化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のキナーゼ阻害薬化学療法薬を投与することと連続してまたは同時に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。他の態様において、本発明は、CBL0137及びキナーゼ阻害薬化学療法薬からなる配合剤の組成物及び抗癌性使用を用意する。さらなる態様において、種々の癌を治療することにおける使用のためのCBL0137及びキナーゼ阻害薬化学療法薬、または種々の癌の治療のための作用因子の製造における使用のためのCBL0137及びキナーゼ阻害薬化学療法薬が提供される。
クラキシン(Cuarxin)−137としても公知のCBL0137は、そのすべての内容が全体として参照により本明細書により組み込まれる国際特許公開第WO2010/042445号において説明されている。CBL0137は構造上、以下の通り表される。
種々の実施形態において、キナーゼ阻害薬化学療法薬は、1つ以上のチロシンタンパク質キナーゼ(例えば、VEGFR、PDGFR)、Rafキナーゼ(例えば、C−Raf、B−Raf)、及び細胞内セリン/トレオニンキナーゼ(例えば、C−Raf、野生型B−Raf及び突然変異体B−Raf)を阻害する。種々の実施形態において、キナーゼ阻害薬化学療法薬は、血管新生抑制性である。種々の実施形態において、キナーゼ阻害薬化学療法薬は、BI−2356、スーテント、PF−562271、AMG706、ダサチニブ、ソラフェニブ、GSK461364A、Bez−235、及びラパチニブから選択される(その内容が参照により本明細書により組み込まれるNature Review Cancer 9,28〜39(2009年1月号)を参照されたい)。具体的な実施形態において、キナーゼ阻害薬化学療法薬は、ソラフェニブ(例えば、NEXAVAR)である。
種々の実施形態において、CBL0137は、キナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)を用いた治療を受けている患者の脈絡で使用する場合、またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)との配合剤または併用投与(例えば、連続してまたは同時に)として投与する場合、キナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)及び/またはCBL0137の治療可能時間域を拡大する。
例えば、このような投与は、治療量未満の作用因子を投与することを可能にすることがある。種々の実施形態において、治療量未満のCBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬は、認可適応量及び/または最大耐量(MTD)の約50%未満、または約60%未満、または約70%未満、または約80%未満、または約85%未満、または約90%未満である。種々の実施形態において、治療量未満の使用は、作用因子のいずれかまたは作用因子の組み合わせの治療上の利益の程度に明らかに影響することはない。例えば、ソラフェニブについては、治療は、1日2回の400mgを含むことがあり、いくつかの実施形態において、治療量未満は1日約400mg、または1日約480mg、または1日約560mg、または1日約640mg、または1日約680mg、または1日約720mgを含むことがある。本発明は、毎日または1日2回の投与を可能にする。いくつかの実施形態において、本発明は、全量を毎日服用することを可能にし、1日2回投与に関する患者の服薬遵守問題を回避する。さらに、患者によっては、副作用のため、ソラフェニブの用量減少を必要とする(例えば、1日1回の400mgまで減少、隔日に400mgまでの減少)。いくつかの実施形態において、本方法は、このような用量減少についての必要性を防止する。
さらに、種々の実施形態において、CBL0137は、キナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)を用いた治療を受けている患者の脈絡で使用する場合、またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)との配合剤または併用投与(例えば、連続してまたは同時に)として投与する場合、用量減少を可能にし、このことはしたがって、低下を用意し、副作用である。例えば、ソラフェニブの以下の副作用、すなわち、リンパ球減少症、低リン血漿、出血、高血圧、下痢、発疹、脱毛症、手足症候群、掻痒、紅斑、アミラーゼの亢進、リパーゼの亢進、疲労、疼痛、悪心、嘔吐、白血球減少症、好中球減少症、貧血、血小板減少症、食欲不振、体重減少、低カルシウム血症、低カリウム血症、鬱、末梢性感覚ニューロパチー、耳鳴、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋虚血、嗄声、便秘、口内炎、消化不良、嚥下障害、乾燥肌、剥脱性皮膚炎、ざ瘡、皮膚落屑、関節痛、筋痛、腎不全、蛋白尿、勃起不全、無力症、発熱、インフルエンザ様疾病のうちの1つ以上は、低下または除外されることがある。
種々の実施形態において、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)の治療可能時間域拡大は、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)維持療法を受ける癌患者の尤度を高めること、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)の完全な投与計画を受ける癌患者の尤度を高めること、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)の非常に完全な投与計画を受けている癌患者の尤度を高めること、ならびにCBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)処置の用量または長さを増大させることのうちの1つ以上を含む。
種々の実施形態において、CBL0137及びキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)からなる組み合わせは、相乗効果を生じる。いくつかの実施形態において、当該相乗効果とは、腫瘍発達遅延効果、またはNF−κB遺伝子の減少、またはTNF及びIL−8のうちの1つ以上の発現の低下若しくは実質的に完全な抑止である。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明する種々の癌(原発腫瘍または二次性腫瘍を含む)は、CBL0137単一療法(別の作用因子、例えば、ソラフェニブを用いた治療を受けている患者の脈絡における単一療法を含むがこれに限定しない)またはキナーゼ阻害薬化学療法薬(例えば、ソラフェニブ)との併用療法を用いて治療されることがある。
いくつかの実施形態において、当該癌は肝癌である。いくつかの実施形態において、当該肝癌は肝細胞癌(HCC)である。
種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌とは、原発性肝癌である。種々の実施形態において、原発性肝癌は、肝細胞癌(HCC)、胆管癌、血管肉腫、及び肝芽腫のうちの1つである。種々の実施形態において、本発明には、肝癌に関する以下の危険因子、すなわち、硬変、多量のアルコール消費(アルコール依存症を含む)、非アルコール性脂肪肝疾患、肝炎ウイルスによる感染、喫煙、低免疫、家族歴、糖尿病、胆嚢除去、X線若しくはCT走査由来の放射線、高体重、ビンロウ(betel quid)消費、及びアフラトキシン消費のうちの1つ以上と関連した原発性肝癌の治療を含む。
いくつかの実施形態において、肝癌とは、二次性肝癌である。種々の実施形態において、二次性肝癌は、例えば、結腸癌、肺癌、胃癌、膵癌、乳癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、及び黒色腫を含む、肝臓へしばしば転移する複数のタイプの原発癌のうちの1つ以上に由来する。
種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、例えば、GPC3、GPC3+熱ショックタンパク質70+グルタミンシンテターゼ。テロメラーゼ、増殖細胞核抗原標識指標、Ki−67、MIB−1 E−カドヘリン、及びβ−カテニンから選択される肝癌組織マーカーのうちの1つ以上を有する。種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、例えば、AFP、AFP−コンカナバリンA、AFP−LCA結合、等電点におけるHCC特異的AFPバンド(モノシアル酸化AFP)、AFPレクチン親和性亜群(LCA反応性LCA−L3、赤血球凝集性植物性血球凝集素E4反応性AFP−P4及びP5)、循環遊離AFP−IgM複合体、ビタミンK欠乏若しくは拮抗作用II型によって生成されるDCP/プロトロンビン、硫酸ヘパリンプロテオグリカンであるGPC−3の可溶性NH2断片、ゴルジタンパク質73、アイソ−γGTP、フェリチン、アルカリホスファターゼのバリアント、α1−アンチトリプシン、α1−酸糖タンパク質、オステオポンチン、アルドラーゼA、5[プライム]−ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、CK18、CK19、TPA、TPS、循環遊離扁平上皮癌抗原−IgM複合体、α−フコシルトランスフェラーゼ、α−L−フコシダーゼ。トランスフォーミング増殖因子β1、細胞間細胞接着分子1、抗p53抗体、インターロイキン8、インターロイキン6、インスリン様増殖因子II、テロメラーゼ若しくはテロメラーゼ逆転写酵素mRNA、血管内皮増殖因子、野生型エストロゲン受容体バリアント、ビタミンB12結合タンパク質、ニューロテンシン、遊離核酸、循環無細胞血清DNA、例えば、p16過剰メチル化のような後成的異常、及び血漿プロテアソームから選択される肝癌血清マーカーのうちの1つ以上を有する。
種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、例えば、AFP mRNAのRTPCRによって検出される末梢血中の循環腫瘍細胞から選択される肝癌腫瘍細胞マーカーのうちの1つ以上を有する。種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、例えば、血漿グルタミン酸カルボキシ−ペプチダーゼホスホリパーゼA2 G13及びG7及び他のcDNAマイクロアレイ由来のコードされたタンパク質、黒色腫抗原遺伝子1、3、X染色体1、2、4、5上の滑膜肉腫、筋形質カルシウム結合タンパク質1、ニューヨーク食道扁平上皮癌1型、ならびに循環メチル化DNA(ras結合ドメインファミリー1A)から選択される肝癌遺伝マーカーのうちの1つ以上を有する。
いくつかの実施形態において、肝癌は、アルファ−フェトプロテインを発現する。いくつかの実施形態において、本発明の肝癌を定義するマーカーに関するさらなる詳細は、例えば、Sturgeonら.Use of Tumor Markers in Liver,Bladder,Cervical,and Gastric Cancers American Association for Clinical Chemistry,Inc.(2010)において認められ、その内容は参照により本明細書により組み込まれる。
種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、局在性の摘出可能型、局在性の摘出不可能型、進行性及び再発性のうちの1つ以上として分類される。種々の実施形態において、本明細書に説明する肝癌は、AJCC(TNM)病期分類システムを用いて分類される。病期は、ローマ数字I〜IV(1〜4)を用いて標識される。いくつかの病期はさらに、A及びBまたはCにさえ細かく分けられる。たいていの部分について、番号が小さければ小さいほど、癌はあまり広がっていない。病期IV(4)のようにより大きな番号は、より進行した癌を意味する。
種々の実施形態において、CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬は、静脈内に及び/または経口で投与される。
いくつかの態様において、本発明は、ヌクレオシド類似体化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のヌクレオシド類似体化学療法薬を投与することと連続してまたは同時に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。他の態様において、本発明は、CBL0137及びヌクレオシド類似体化学療法薬からなる配合剤の組成物、及び抗癌性使用を提供する。さらなる態様において、種々の癌を治療する上でのまたは種々の癌の治療のための薬剤の製造における使用のためのCBL0137及びヌクレオシド類似体化学療法薬が提供される。
種々の実施形態において、ヌクレオシド類似体化学療法薬は、ゲムシタビン、カペシタビン、5−フルオロウラシル、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、BOF−A2、フトラフル、UFT、S−1、シタラビン、デシタビン、クラドリビン、クロファラビン、及びフルダラビンから選択される。具体的な実施形態において、ヌクレオシド類似体化学療法薬は、ゲムシタビン(例えば、GEMZAR)である。
種々の実施形態において、CBL0137は、ヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)を用いた治療を受けている患者の脈絡で使用する場合、またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)との配合剤または併用投与(例えば、連続してまたは同時に)として投与する場合、ヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)及び/またはCBL0137の治療可能時間域を拡大する。例えば、このような投与は、治療量未満の当該作用因子のいずれかを投与することができることがある。種々の実施形態において、治療量未満のCBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)は、認可適応量及び/または最大耐量(MTD)の約50%未満、または約60%未満、または約70%未満、または約80%未満、または約85%未満、または約90%未満である。種々の実施形態において、治療量未満の使用は、当該作用因子の意いずれかまたは作用因子の組み合わせの治療上の利益の程度に明らかに影響するということはない。例えば、ゲムシタビンについては、治療は、体表面積の約1〜1.2g/m2を含むことがあり、いくつかの態様において、治療量未満は、約0.5〜0.6g/m2、または約0.64〜0.72g/m2、または約0.7〜0.84g/m2、または約0.8〜0.96g/m2、または約0.85〜1.02g/m2、または約0.9〜1.08g/m2を含む。
さらに、種々の実施形態において、CBL0137は、ヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)を用いた治療を受けている患者の脈絡で使用する場合、またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)を用いた配合剤または併用投与(例えば、連続してまたは同時に)として投与する場合、用量の減少を可能にし、このことはしたがって、副作用の低下を用意する。例えば、ゲムシタビンの次の副作用、すなわちインフルエンザ様症状(例えば、筋痛、発熱、頭痛、悪寒、及び疲労)、発熱(例えば、初回投与の6〜12時間以内)、疲労、悪心、嘔吐、食欲不振、皮疹、アレルギー反応、下痢、虚弱、毛髪脱落、口内炎、睡眠困難、及び息切れのうちの1つ以上は低下または除去されることがある)。
種々の実施形態において、CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)の治療可能時間域拡大は、CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)維持療法を受ける癌患者の尤度を高めること、CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)の完全な投与計画を受ける癌患者の尤度を高めること、CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)の完全な投与計画よりも高いもの受けている癌患者の尤度を高めること、ならびに/あるいはCBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)処置の用量または長さを増大させることのうちの1つ以上を含む。
例えば、膵癌のための一般的なゲムシタビン投与計画は、1週間に1回を最長7週間までの注射(例えば、30分間にわたる静脈内)で始まり、次いで処置なしで1週間となる。その後、投薬は、週1回を3週間に次いで、1週間の休薬となる。しばしば約4周期を使用する。
いくつかの実施形態において、膵癌のためのアジュバント化学療法及び化学放射線同時併用療法についての治療推奨は、ゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週30分間を3週間、若しくはゲムシタビンの1〜2週間後に開始する放射線中のポンプを介したゲムシタビン:5−フルオロウラシル(FU)250mg/m2/日の連続静脈内注入の1〜2週間後に開始する同時の化学放射線同時併用療法、若しくは合計50.4Gyに至る1.8Gy/日の放射線療法、次いで、化学放射線同時併用療法の3〜5週間後:ゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週30分間、これらを28日ごと3周期とする。上記の投与計画は、カペシタビン800〜900mg/m2経口1日2回プラス放射線5〜6週間が先行することがある。
いくつかの実施形態において、局所的に進行する摘出不可能な疾患についての治療推奨は、ネオアジュバント療法:ゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週30分間を3週間、28日ごとならびに/または同時の放射線療法40Gyを用いた1〜3日目及び29〜31日目の5−FU500mg/m2/日静脈内ボーラスとする。
いくつかの実施形態において、転移性疾患パクリタキセルタンパク質についての治療推奨は、各28日周期の1、8、及び15日目の30〜40分間の125mg/m2プラスゲムシタビン1000mg/m2静脈内、またはゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週30分間を7週間、次いで1週間の休薬、次に毎週を3週間、28日ごと、またはゲムシタビン1000mg/m2静脈内を30分間、1日目及び15日目にプラスシスプラチン50mg/m2静脈内を1日目及び15日目に1時間、28日ごと、またはゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週7週間プラスエルロチニブ100mg経口を1〜56日目に毎日、次いで1週間の休薬、次に1、8、及び15日目のゲムシタビン1000mg/m2、28日ごとプラスエルロチニブ100mg経口を1〜28日目の毎日、最多4周期、またはゲムシタビン1000mg/m2静脈内を毎週3週間、28日ごと、プラスカペシタビン1660mg/m2/日を毎週3週間、28日ごとと結び付けた。
本方法は、完全な治療計画が完遂でき、または用量は増大するよう、治療可能時間域を開くことがあり、治療を用いない期間は短縮若しくは除去され、または周期数は減少若しくは増加する。さらに、CBL0137は、本明細書に説明する治療計画における作用因子のうちのいずれかを補充またはこれに取って代わることがある。
肺癌については、一般的なゲムシタビン投与計画とは、3週間の注射(例えば、30分間の静脈内)に1週間の休薬を伴う。非小細胞肺癌についての第I期または第II期についてのアジュバント化学療法のための許容され得る化学療法投与計画(4周期を完遂するための目標)は、シスプラチン75mg/m2静脈内を1日目に、プラスゲムシタビン1250mg/m2を1日目及び8日目に21日ごとにである。加えて、ゲムシタビンを有するオキサリプラチン(Gem/Ox)を使用することがある。
本方法は、完全な投与計画が完遂できるよう、または用量が増加するよう、治療可能時間域を開くことがあり、治療を用いない期間は短縮若しくは除去され、または周期数は減少若しくは増加する。さらに、CBL0137は、本明細書に説明する治療計画における作用因子のうちのいずれかを補充またはこれに取って代わることがある。
種々の実施形態において、CBL0137及びヌクレオシド類似体化学療法薬からなる組み合わせは、相乗効果を生じる。いくつかの実施形態において、当該効果は、相乗的な腫瘍発達遅延効果である。いくつかの実施形態において(例えば、膵癌または肺癌の治療において)、CBL0137は、ゲムシタビンの感受性/耐性を制御する遺伝子の減少、例えば、シタジンデアミナーゼサブユニット及びリボヌクレオチド還元酵素サブユニットのうちの1つ以上の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、種々の癌(原発腫瘍または二次性腫瘍を含む)は、本明細書で説明する場合、CBL0137単一療法(別の作用因子(例えば、ゲムシタビン)を用いた治療を受けている患者の脈絡での単一療法を含むがこれに限定しない、またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)との併用療法を用いて治療することがある。
いくつかの実施形態において、当該癌とは膵癌である。いくつかの実施形態において、当該膵癌とは膵管腺癌(PDAC)である。
いくつかの実施形態において、当該膵癌とは、外分泌膵癌である。例えば、当該癌は、管腺癌であることがあり、任意に顕微鏡検査下で中程度に分化しているからほとんど分化していないまでの顆粒構造を特徴とすることがある。当該癌の病因は例えば、KRAS突然変異、CDKN2A突然変異/欠失、TP53突然変異、SMAD4欠失/突然変異、及びSWI/SNF突然変異/欠失のうちの1つ以上であることがある。当該癌は、より多くの前癌性病変(例えば、膵上皮内腫瘍、乳頭状粘液腫瘍、及び粘液性嚢胞腫瘍)のうちの1つを含むことがある。外分泌膵癌は、粘液性、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、粘液癌、未分化癌、及び破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌でもあることがある。
さらに、本発明は、膵嚢胞性腫瘍及び膵神経内分泌腫瘍(例えば、膵内分泌腫瘍(PET)、及び膵神経内分泌腫瘍(PNET))ならびに膵内分泌癌(PNEC)に備える。
いくつかの実施形態において、当該癌は、肺癌である。いくつかの実施形態において、当肺癌は、非小細胞肺癌である。
肺癌は、腫瘍細胞の顕微鏡下での様相に基づいて、2つのタイプ、すなわち、小細胞肺癌(SCLC)及び非小細胞肺癌(NSCLC)へ大まかに分類される。SCLCは、攻撃的かつ迅速に発達しており、タバコの喫煙と強力に関連している。SCLCは、体内の多くの部位へ迅速に転移し、SCLCが広範に広がった後に最もしばしば発見される。NSCLCは、最も普遍的な肺癌であり、当該腫瘍において認められる細胞のタイプによって示される3つの主要なタイプ、すなわち、腺癌、扁平上皮癌及び大細胞癌を有する。気管支類癌腫も提供される。
種々の実施形態において、CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬は、静脈内に及び/または経口で投与される。
種々の実施形態において、本作用因子は、アジュバント療法として有用である。アジュバント療法とは、一次治療または主要治療に加えて付与される治療である。種々の実施形態において、患者は、1つ以上の一次治療または主要治療を受けている最中である。CBL0137(及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、一次治療または主要治療とともに投与されることがある。例えば、CBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似薬化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、原発腫瘍(複数可)の切除に対するアジュバントであることがある。
また、種々の実施形態において、本作用因子は、ネオアジュバント療法として有用である。ネオアジュバント療法は、一次治療または主要治療の前に付与される療法を指し、しばしば、患者に一次治療または主要治療を準備させるためである。例えば、いくつかの実施形態において、本作用因子を用いた治療は、当該疾患の重症度を弱化させるであろうし、一次治療または主要治療をより受け入れやすくするであろう。具体的な実施形態において、CBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、その後の切除(例えば、外科的切除)を許容するために患者を治療する上で使用される。
種々の実施形態において、追加の組み合わせ作用因子も提供され、これにはチオテパ及びシトキサンシクロスホスファミドのようなアルキル化薬、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル、ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine)、アセトゲニン(例えば、ブラタシン及びブラタシノン)、カンプトテシン(合成類似体であるトポテカンを含む)、ブリオスタチン、カリスタチン、CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む)、クリプトフィシン(例えば、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8)、ドラスタチン、デュオカルマイシン(合成類似体であるKW−2189及びCB 1−TM1を含む)、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロマファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのような窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソウレア、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1及びカリケアマイシンオメガ1(例えば、Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183〜186(1994)を参照されたい))、ジネミシンAを含むジネミシン、クロドロナートのようなビスホスホナート、エスペラマイシン、ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、アドリアマイシンドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンCのようなミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU)のような代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプレリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミピリン、チオグアニンのようなプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン、アミノグルテチリド、ミトタン、トリロスタンのような腎臓拮抗物質(anti−adrenal)、フロリン酸のような葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デメコルチン、ジアジクオン、エルホルミチン(elformithine)、エリプチニウムアセタート、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン(lonidainine)、マイタンシン及びアンサミトシンのようなマイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール(mopidanmol)、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖複合体(JHS Natural Products,オレゴン州ユージーン市)、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン(例えば、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA及びアングイジン)、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド(「Ara−C」)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、タキソールパクリタキセル(Bristol−Myers Squibb Oncology,ニュージャージー州プリンストン市)、アブラキサンクレモホル非含有、パクリタキセルのアルブミン操作型ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,シャンバーグ村,111)、ならびにタキソテレドセタキセル(Rhone−Poulenc Rorer,仏国アントニー市)、6−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのような白金類似体、ビンブラスチン、白金、エトポシド(VP−16)、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ナベルビン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプレリン、ゼローダ、イバンドロナート、イリノテカン(カンプトサル、CPT−11)、(5−FU及びロイコボリンを用いたイリノテカンの治療投与計画を含む)、トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、レチノン酸のようなレチノイド、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン(LV)、オキサリプラチン治療投与計画(FOLFOX)を含むオキサリプラチン、ラパチニブ(タイケルブ)、細胞増殖を低下させるPKC−α、Raf、H−Ras、EGFR(例えば、エルロチニブ(タルセバ))及びVEGF−Aの阻害薬、ならびに上記のうちのいずれかの医薬として許容され得る塩、酸または誘導体を含むが、これらに限定しない。加えて、当該治療方法にはさらに、放射線の使用を含むことができる。加えて、当該治療方法にはさらに、光線力学療法の使用を含むことができる。
上述のように、種々の実施形態において、本発明は、癌及び/または腫瘍、例えば、癌及び/または腫瘍の治療または予防に関する。本明細書で使用する場合、「癌」または「腫瘍」は、身体の器官及び系の正常な機能に干渉する細胞の制御されていない増殖及び/または細胞生存の異常な増加及び/またはアポトーシスの阻害に関する。良性及び悪性の癌、ポリープ、過形成及び休眠状態の腫瘍または微小転移が含まれる。また、免疫系によって妨害されない異常な増殖を有する細胞(例えば、ウイルス感染した細胞)が含まれる。癌または腫瘍を有する対象とは、当該対象の体内に存在する客観的に測定可能な癌細胞を有する対象である。癌の元の位置から移動して生命の維持に必要な器官に播種する癌は、罹患した器官の機能的悪化を通じて、結局は対象の死亡をもたらすことができる。白血病のような造血系の癌は、対象における正常な造血性区画を打ち負かすことができ、それにより造血系不全を(貧血、血小板減少症及び好中球減少症の形態で)もたらし、究極的には死亡を生じる。
当該癌は、原発癌または転移癌であることがある。原発癌は、臨床的に検出可能となる減を発する部位にある癌細胞の領域であることがあり、原発腫瘍であることがある。対照的に、転移癌は、ある器官または部分から別の非隣接性器官または部分への疾患の伝播であることがある。転移癌は、局所領域における取り囲んでいる正常組織に浸透及び浸潤する能力を獲得し、新たな腫瘍を形成し、このことが局所転移となることがある癌細胞に起因することがある。「転移」は、体内での原発部位から他の場所への癌の伝播を指す。癌細胞は、原発腫瘍から離脱して、リンパ管及び血管へと浸透し、血流を通じて循環し、体内の他所にある正常組織における遠位の増殖巣において発達する(転移する)ことができる。転移は、局所的または遠位であることができる。転移とは、原発腫瘍から断絶している腫瘍細胞において随伴性であり、血流を通じて移動し、遠隔部位で停止する連続的な過程である。当該新規部位で、当該細胞は血液供給を確立し、生命を脅かす塊を形成するよう増殖することができる。当該腫瘍細胞内の刺激性及び阻害性の両分子経路はこの挙動を調節し、当該腫瘍細胞と遠位にある宿主細胞の間の相互作用も有意である。転移は、具体的な症状のモニタリングに加えて、磁気共鳴画像法(MRI)走査、コンピュータ断層撮影法(CT)走査、血液及び血小板の計数、肝機能試験、胸部X線ならびに骨走査の単独での使用または併用を通じて検出されることがある。
当該癌は、リンパ管及び/または血管の壁に浸透する能力を獲得する癌細胞にも起因することがあり、この後、当該癌細胞は、血流を通じて体内の他の部位及び組織へと循環することができる(それにより循環腫瘍細胞となる)。当該癌は、リンパ性または血行性の伝播のような過程によることがある。当該癌は、別の部位では静止となって、管または壁に再浸透して、増殖し続け、ついには別の臨床的に検出可能な腫瘍を形成する腫瘍細胞に起因することもある。当該癌は、この新たな腫瘍であることがあり、これは、転移性(または二次性)腫瘍であることがある。
当該癌は、転移した腫瘍細胞に起因することがあり、これは、二次性腫瘍または転移性腫瘍であることがある。当該腫瘍の細胞は、元の腫瘍における細胞に類似していることがある。例として、乳癌または結腸癌が肝臓へ転移する場合、二次性腫瘍は、肝臓に存在しながら、異常な乳房細胞または結腸細胞から構成されるが、異常な肝細胞からは構成されない。肝臓における腫瘍はしたがって、転移性乳癌または転移性結腸癌であることがあり、肝癌ではない。
当該癌は、任意の組織由来の起源を有することがある。当該癌は、黒色腫、結腸、乳房、または前立腺を起源とすることがあり、したがって、元来それぞれ皮膚、乳房、または前立腺であった細胞から構成されることがある。当該癌は、血液系腫瘍であることもあり、これはリンパ腫であることがある。
本発明の代表的な癌及び/または腫瘍には、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系の癌、乳癌、腹膜癌、子宮頚癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頚部癌、胃癌(gastric cancer)(胃腸癌を含む)、膠芽腫、肝癌(hepatic carcinoma)、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎癌(kidney cancer)または腎癌(renal cancer)、喉頭癌、白血病、肝癌(liver cancer)、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌)、黒色腫、骨髄腫、神経芽腫、口腔癌(唇、舌、口、及び咽頭)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌または子宮内膜癌、泌尿器系の癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、及びB細胞リンパ腫(軽度悪性リンパ腫/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む)、小リンパ球性(SL)NHL、中等度/濾胞性NHL、中等度びまん性NHL、重度免疫芽球姓NHL、重度小非分割細胞性NHL、巨大腫瘤病変NHL、マントル細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、及びマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、毛髪様細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ならびに他の癌腫及び肉腫、ならびに食後リンパ増殖性疾患(PTLD)、ならびに母斑症と関係した異常な血管増殖、浮腫(脳腫瘍と関係しているもののような)、及びメーグス症候群が含まれるが、これらに限定しない。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明するCBL0137(ならびに/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えばソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)には、すなわち、共有結合が組成物の活性を防止しないような当該組成物への任意のタイプの分子の共有結合によって修飾された誘導体を含む。例えば、限定するわけではないが、誘導体には、とりわけ、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/遮断基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合あんどによって修飾された組成物を含む。任意の数多くの化学修飾は、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定しない公知の技術によって実施することができる。加えて、当該誘導体は、1つ以上の非従来性アミノ酸を含有することができる。
なおも他の実施形態において、本明細書に説明するCBL0137(及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、化学的リンカーのようなエフェクター部分、例えば、蛍光色素、酵素、基質、生物発光材料、放射性材料、及び化学発光部分のような検出可能な部分、または例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞毒性薬、及び放射性材料のような機能的部分を付加するために修飾することがある。
本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、医薬として許容され得る塩を形成するために、無機酸若しくは有機酸と反応することのできる十分に塩基性の官能基、または無機酸若しくは有機酸と反応することのできるカルボキシル基を保有することができる。医薬として許容され得る酸付加塩は、当該技術分野で周知のように、医薬として許容され得る酸から形成される。このような塩には、例えば、それらが全体として参照により本明細書により組み込まれるJournal of Pharmaceutical Science,66,2〜19(1977)ならびにThe Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection,and Use.P.H.Stahl及びC.G.Wermuth(編),Verlag,チューリッヒ市(スイス国)2002において列挙される医薬として許容され得る塩を含む。
医薬として許容され得る塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、o−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘキシン−1,4−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、p−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、ナフタレン−1,5−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、及び酒石酸塩を非限定例として含む。
「医薬として許容され得る塩」という用語は、カルボン酸官能基のような酸性官能基と塩基とを有する本発明の組成物の塩も指す。適切な塩基には、ナトリウム、カリウム、及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛のような他の金属の水酸化物、アンモニア、及び非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミンのような有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチル、N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンのようなモノ−、ビス−、またはトリス−(2−OH−低級アルキルアミン)、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、あるいはN,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミンのようなN,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシル−低級アルキル)−アミン、N−メチル−D−グルカミン、ならびにアルギニン、リジン、及びこれらに類するもののようなアミノ酸を含むが、それらに限定しない。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明する組成物は、医薬として許容され得る塩の形態にある。
さらに、本明細書に説明する任意のCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、医薬として許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として対象へ投与することができる。このような組成物は任意に、適切な投与のための形態を提供するよう、適切な量の医薬として許容され得る賦形剤を含むことができる。
医薬賦形剤は、水ならびに、ピーナッツ由、ダイズ油、鉱油、ゴマ油及びこれらに類するもののような、石油、動物起源、植物起源、または合成起源の油を含む、油のような液体であることができる。医薬賦形剤は例えば、塩類溶液、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素及びこれらに類するものであることができる。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色料を使用することができる。一実施形態において、医薬として許容され得る賦形剤は、対象へ投与する場合、滅菌済みである。水は、本明細書に説明する任意の作用因子が静脈内投与される場合、有用な賦形剤である。塩類溶液ならびにデキストロース及びグリセロールの水溶液も、具体的には注射可能な溶液のための液体賦形剤として採用することができる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール及びこれらに類するものも含む。本明細書に説明する任意の作用因子は、所望の場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤も含むことができる。
本発明には、本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、液剤、懸濁剤、エマルション、ドロップ剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、抒情性製剤、坐剤、エマルション、エアゾール、スプレー、懸濁剤、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、当該組成物は、カプセルの形態にある(例えば、米国特許第5,698,155号を参照されたい)。適切な医薬賦形剤に関する他の例は、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences 1447〜1676(Alfonso R.Gennaro編,第19版 1995)において説明されている。
必要な場合、CBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)には、可溶化剤も含むことができる。また、当該作用因子は、当該技術分野で公知の適切なビヒクルまたは送達装置を用いて送達することができる。本明細書に概略する併用療法は、単一の送達ビヒクルまたは送達装置において同時送達することができる。投与のための組成物には任意に、例えば、注射部位における疼痛を弱化させるためのリグノカインのような局所麻酔薬を含むことができる。
本発明のCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)を含む製剤は、単位剤形において簡便に呈されることがあり、医薬分野において周知の方法のいずれかによって調製されることがある。このような方法には概して、治療薬を、1つ以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。典型的には、当該製剤は、当該治療薬を液体担体、微小に分割された固体担体、またはその両方と均一かつ入念に結合させること、次いで、必要な場合、当該生成物を所望の製剤の剤形(例えば、湿式または乾式造粒、粉末配合物などであり、それに続いて当該技術分野で公知の従来法を用いて錠剤化される)へと成形することによって調製される。
一実施形態において、本明細書に説明する任意のCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、本明細書に説明する投与様式に適した組成物として、所定の手順に従って製剤化される。
投与経路には、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入による、または局所的に、特に耳、鼻、眼、若しくは皮膚へを含む。いくつかの実施形態において、投与することは、経口でまたは非経口注射によって果たされる。投与様式は、担当者の自由裁量となることができ、医学的容態の部位に一部依存する。たいていの場合、投与は結果的に、本明細書に説明する任意の作用因子の血流への放出を生じる。
本発明に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、経口投与することができる。このようなCBL0137(ならびに/あるいは、キナーゼ阻害薬化学療法薬、例えばソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、任意の他の簡便な経路によって、例えば、静脈内注入若しくはボーラス注射によって、上皮の若しくは粘膜皮膚の裏打ち(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜など)を通じての吸収によって投与することもでき、別の生物活性のある作用因子とともに投与することができる。投与は、全身性または局所性であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどにおける封入は公知であり、投与するために使用することができる。
具体的な実施形態において、治療の必要のある領域へ局所的に投与することが望ましいことがある。
一実施形態において、本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、所定の手順に従って製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性の懸濁剤、顆粒剤、散剤、エマルション、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、1つ以上の作用因子、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボのような着香料、着色料、及び保存料を、医薬として美味な調製物を提供するために含むことができる。その上、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるために被覆され、それにより、延長した期間にわたって持続した作用を提供することができる。本明細書に説明する、浸透圧性で有効な、駆動性のあるCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)を取り囲む選択的に浸透性のある膜も、経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、当該カプセルを取り囲んでいる環境からの液体は、当該駆動性化合物によって吸収され、これが、開口部を通じて当該作用因子または作用因子組成物を移動させるよう膨潤する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇する特性とは対照的に、本質的にはゼロの桁の送達特性を提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料も有用であることができる。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、当該賦形剤は、医薬等級である。懸濁剤は、当該有効化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカントなど、ならびにこれらの混合物のような懸濁剤を含有することがある。
非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内注射及び注入)に適した剤形には、例えば、液剤、懸濁剤、分散剤、エマルション、及びこれらに類するものを含む。当該剤形は、滅菌済みの注射可能媒体中に使用直前に溶解または懸濁することのできる滅菌済みの固体組成物(例えば、凍結乾燥した組成物)の形態で製造されることもある。当該剤形は、例えば、当該技術分野で公知の懸濁剤または分散剤を含有することがある。
本発明に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の薬用量は、投薬スケジュールと同様に、治療中の疾患、対象の全身の健康、及び投与する医師の自由裁量を含むがこれらに限定しない種々のパラメータによることができる。本明細書に説明する任意の作用因子は、投与を必要とする対象へ、追加の治療薬の投与の前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、または12週間前)、投与と同時またはその後(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、または12週間後)に投与することができる。種々の実施形態において、本明細書に説明する任意の作用因子は、1分間空けて、10分間空けて、30分間空けて、1時間未満空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下を空けてまたは48時間以下を空けて投与される。
単回薬用量を生じるよう担体材料と混合した本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の量は、治療中の対象及び特定の投与様式により変化させることができる。インビトロまたはインビボでのアッセイは、最適な薬用量範囲を識別するのに役立つよう採用することができる。
概して、有用な用量は、当業者に公知である。例えば、用量は、その内容のすべてが全体として参照により組み込まれる参考文献Physicians’Desk Reference,第66版,PDR Network,2012年版(2011年12月27日版)を用いて判断してもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、参考文献Physicians’Desk Referenceを用いて判断される用量を超過する用量、または認可適応量またはMTDを下回る用量を患者が受容するのを許容する。
本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の薬用量は、容態が治療されることになっていようと予防されることになっていようと、容態の重症度、ならびに治療されることになっている対象の齢、体重、及び健康状態を含むいくつかの因子によることができる。加えて、特定の対象についての薬理ゲノミクス(治療薬の薬物動態特性、薬力学的特性または効能特性に及ぼす遺伝子型の効果)情報は、使用する薬用量に影響することがある。さらに、実際の個々の薬用量は、投与中の薬剤の具体的な組み合わせ、投与時間、投与経路、製剤の性質、排泄率、治療中の特定の疾患、障害の重症度、及び障害の解剖学的位置を含む種々の因子にいくぶん応じて調整することができる。薬用量のいくつかのバリエーションは期待することができる。
いくつかの実施形態において、哺乳類へ経口投与する場合、本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の薬用量は、0.001mg/kg/日〜100mg/kg/日、0.01mg/kg/日〜50mg/kg/日、または0.1mg/kg/日〜10mg/kg/日であることがある。ヒトへ経口投与する場合、本明細書に説明する任意の作用因子の薬用量は通常、1日あたり0.001mg〜1000mg、1日あたり1mg〜600mg、または1日あたり5mg〜30mgである。
いくつかの実施形態において、非経口注射による本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の投与について、薬用量は、1日あたり0.1mg〜250mg、1日あたり1mg〜20mg、または1日あたり3mg〜5mgであることがある。注射は、毎日最多4回ほど付与することがある。概して、経口投与または非経口投与する場合、本明細書に説明する任意の作用因子の薬用量は通常、1日あたり0.1mg〜1500mg、または1日あたり0.5mg〜10mg、または1日あたり0.5mg〜5mgである。1日あたり最高3000mgの薬用量を投与することができる。
別の実施形態において、送達は、ベシクル、特にリポソーム中であることができる(Langer,1990,Science 249:1527〜1533、Treatら,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer中,Lopez−Berestein及びFidler(編),Liss,ニューヨーク,353頁〜365頁(1989)を参照されたい)。
CBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、徐放性または持効性の手段によってあるいは当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例としては、それらの各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,556号において説明されるものが挙げられるが、これらに限定しない。このような剤形は、例えば、変化する割合における所望の徐放性特性を提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを用いて、1つ以上の有効成分の徐放または持効性放出を提供するのに有用であることができる。本明細書に説明する製剤を含む、当業者に公知の適切な徐放性または持効性製剤は、本明細書に説明する作用因子の有効成分とともに使用するために容易に選択することができる。本発明はしたがって、徐放または持効性放出に適した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤のような経口投与に適した単回単位剤形を提供する。
有効成分の徐放または持効性放出は、pHの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいは、他の生理学的条件または化合物を含むがこれらに限定しない種々の条件によって刺激することができる。
別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release,Langer及びWise(編),CRC Pres.,フロリダ州ボカラトン市(1974)、Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen及びBall(編),Wiley,ニューヨーク(1984)、Ranger及びPeppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61を参照されたく、Levyら,1985,Science 228:190、Duringら,1989,Ann.Neurol.25:351、Howardら,1989,J.Neurosurg.71:105も参照されたい)。
別の実施形態において、徐放系は、治療されることになっている標的領域近くに配置することができ、したがって、全身用量のほんのわずかを必要とする(例えば、Goodson,Medical Applications of Controlled Release中,上述,第2巻,115頁〜138頁(1984)を参照されたい)。Langer,1990,Science 249:1527〜1533による総説において考察されている他の徐放系を使用することがある。
本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)の投与は独立して、毎日4回または1か月に1〜4回または1年に1〜6回または2、3、4若しくは5年ごとに1回であることができる。投与は、1日または1か月、2か月、3か月、6か月、1年、2年、3年の持続期間の間であることができ、対象の寿命の間でさえあることがある。慢性的な長期の投与が必要であることがある。薬用量は、単回用量として投与されることがあり、または複数回用量へ分割されることがある。概して、所望の薬用量は、長期間の設定間隔で、通常、少なくとも数週間若しくは数か月間にわたって投与されることがあるが、数か月間若しくは数年またはそれより長い、より長い投与期間が必要とされることがある。
本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)を利用する投薬計画は、対象のタイプ、種、齢、体重、性別及び医学的容態、治療されることになっている容態の重症度、投与経路、対象の腎機能若しくは肝機能、個体の薬理ゲノミクス構成、ならびに採用する本発明の具体的な化合物を含む種々の因子にしたがって選択することができる。本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、単一の日用量で投与することができ、または毎日の薬用量の合計は、毎日2、3または4回の分割された用量で投与することができる。さらに、本明細書に説明するCBL0137(ならびに/あるいはキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬(例えば、ゲムシタビン)のような追加の作用因子)は、投薬計画じゅうで間欠的によりもむしろ持続的に投与することができる。
いくつかの実施形態において、対象及び/または動物は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、またはサル、チンパンジー、若しくはヒヒのような非ヒト霊長類である。他の実施形態において、対象及び/または動物は、非哺乳類の、このような、例えば、ゼブラフィッシュである。いくつかの実施形態において、対象及び/または動物は、蛍光タグ付けした細胞(例えば、GFPを用いる)を含むことがある。いくつかの実施形態において、対象及び/または動物は、蛍光細胞を含むトランスジェニック動物である。
いくつかの実施形態において、対象及び/または動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、当該ヒトは小児のヒトである。他の実施形態において、当該ヒトは成人のヒトである。他の実施形態において、当該ヒトは、老人のヒトである。他の実施形態において、当該ヒトは、患者と呼ぶことがある。
ある実施形態において、当該ヒトの年齢は、約0か月〜約6か月齢、約6〜約12か月齢、約6〜約18か月齢、約18〜約36か月齢、約1〜約5歳、約5〜約10歳、約10〜約15歳、約15〜約20歳、約20〜約25歳、約25〜約30歳、約30〜約35歳、約35〜約40歳、約40〜約45歳、約45〜約50歳、約50〜約55歳、約55〜約60歳、約60〜約65歳、約65〜約70歳、約70〜約75歳、約75〜約80歳、約80〜約85歳、約85〜約90歳、約90〜約95歳または約95〜約100歳の範囲である。
他の実施形態において、対象は、非ヒト動物であり、それゆえ本発明は、獣医学的使用に関する。具体的な実施形態において、非ヒト動物は、家庭のペットである。別の具体的な実施形態において、非ヒト動物は、家畜動物である。
本発明は、本明細書に説明する任意の作用因子の投与を単純化することのできるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、単位剤形において本明細書で説明する任意の組成物を含む。一実施形態において、単位剤形は、本明細書に説明する任意の作用因子及び医薬として許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを含有する、滅菌済みであることができる、事前に充填しておいた注射器のような容器である。キットはさらに、本明細書に説明する任意の作用因子の使用を説明するラベルまたは印字された説明書を含み得る。キットには、開瞼器、局所麻酔薬、及び投与箇所のための洗浄剤も含むことがある。キットはさらに、本明細書に説明する1つ以上の追加の作用因子も含むことができる。一実施形態において、キットは、有効量の本発明の組成物と、本明細書に説明するような有効量の別の組成物とを含有する容器を含む。一実施形態において、キットは、CBL0137及びキナーゼ阻害薬化学療法薬、例えば、ソラフェニブ及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬、例えば、ゲムシタビンを含む。
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
(材料及び方法)
動物:40匹の雌無胸腺ヌードマウスを各肝細胞癌(HCC)試験(HepG2、HepG2(用量未満のCBL0137)、Hep3B、及びHep3B(用量未満のCBL0137))について得、1群あたり10個体からなる処置群へと分けた(1つのケージあたり5匹のマウス2ケージ)。HepG2(用量未満のCBL0137)試験について、ビヒクル処置した対照群1は、9個体からなった(5匹のマウス1ケージ及び4匹のマウス1ケージ)。40匹の雌SCIDマウスを各膵癌試験のためにRoswell Park Cancer InstituteのLARから得、1群あたり5個体(1つのケージの中で飼育)からなる処置群へと分けた。76匹の雌ヌードマウスを各H1975非小細胞肺癌異種移植試験のために得、1群あたり10匹(1ケージあたり5匹のマウス2ケージ)からなる処置群へと分けた。
動物:40匹の雌無胸腺ヌードマウスを各肝細胞癌(HCC)試験(HepG2、HepG2(用量未満のCBL0137)、Hep3B、及びHep3B(用量未満のCBL0137))について得、1群あたり10個体からなる処置群へと分けた(1つのケージあたり5匹のマウス2ケージ)。HepG2(用量未満のCBL0137)試験について、ビヒクル処置した対照群1は、9個体からなった(5匹のマウス1ケージ及び4匹のマウス1ケージ)。40匹の雌SCIDマウスを各膵癌試験のためにRoswell Park Cancer InstituteのLARから得、1群あたり5個体(1つのケージの中で飼育)からなる処置群へと分けた。76匹の雌ヌードマウスを各H1975非小細胞肺癌異種移植試験のために得、1群あたり10匹(1ケージあたり5匹のマウス2ケージ)からなる処置群へと分けた。
腫瘍:HepG2 HCC腫瘍片は、動物群BBLの技術スタッフによって供給した(80個)。Hep3B HCC腫瘍片は動物研究中枢BBLの技術スタッフによって供給した(80個)。PDA#13590及び#13756腫瘍片は、動物研究中枢BBLの技術スタッフによって供給した(100個)。H1975及びA549 NSCLC腫瘍細胞は、BBLの技術スタッフによって供給した(5×107個/mlにおける8〜9mL)。
HepG2検査材料の説明:2mm×2mm片の非壊死性HepG2腫瘍(2回継代腫瘍、収集時約600〜700mm3(HepG2試験)、継代1回腫瘍、収集時約500〜900mm3(HepG2(用量未満のCBL0137)試験)ヌードマウスにおいて伝播、ヒトHepG2肝細胞癌細胞(ATCC)に元来由来。
Hep3B検査材料の説明:非壊死性Hep3B腫瘍2mm×2mm片(継代1回腫瘍、収集時約600〜700mm3(Hep3B試験)、継代9回腫瘍、収集時約800mm3(Hep3B(用量未満のCBL0137)試験)ヌードマウスにおいて伝播、ヒトHep3B肝細胞癌細胞(ATCC)に元来由来)。
PDA検査材料の説明:SCIDマウスにおいて伝播した非壊死性患者由来PDA#13590または#13756腫瘍(継代6回腫瘍、収穫時約600〜700mm3)2mm×2mm片。
H1975 NSCLS検査材料の説明:ヒトH1975 NSCLC細胞株(ATCCに元来由来)懸濁液を、5×107個/mlでマトリゲルと1:1混合し(100μlの注射液あたり送達される5×106個)、接種まで氷上で維持した。
腫瘍片はすべて新鮮に収集し、生物安全性キャビネットの中で無菌的に操作し、滅菌済みRPMI+10%FBS培地またはD−PBS中に置いた後、マウスへ植え込んだ。複数の片を収穫直後に植え込んだ。
試薬及び薬剤:カプチゾル(Captisol)、Cydexにより供給(カタログ番号:Captisol、バッチ:NC−04A−05033、及び保存条件:2〜5℃)、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム非含有D−PBS、1×、Media Coreによって供給、Cleveland Clinic Foundation(CCF)(カタログ番号:121−500p及び保存条件:2〜5℃、使用中は氷上で維持)、CBL0137、Aptuitにより供給(カタログ番号:CBL0137、バッチ:10−106−88−30、及び保存条件:デシケーターの中で室温)、ゲムシタビン、ヒドロクロリド塩、LC Laboratoriesによって供給(カタログ番号:G−4177、バッチ:GMC−103、及び保存条件:−20℃)、ソラフェニブ、LC Laboratoriesによって供給(カタログ番号:S−8502、バッチ:BSFF−105、及び保存条件:−20℃)、RPMI1640、Media Coreによって供給、CCF(カタログ番号:CCF、12〜500p及び保存条件:4℃、使用中は氷上で維持)、ウシ胎仔血清(FBS)、Atlanta Biologicalsによって供給(カタログ番号:S11050、バッチ:A1031、保存条件:−20℃)、塩化ナトリウム(NaCl、注射用0.9%)、Baxter Healthcare Corp.またはHospira,Incにより供給(バッチ:P220525(Baxter)または64−106−JT(Hospira)及び保存条件:室温)、マトリゲル、Fisher Scientificによって供給(カタログ番号:CB354248(BD 12483)、バッチ:37399、及び保存条件:−20℃)、ならびにジメトキシスルホキシド(DMSO)、Sigma−Aldrichによって供給(カタログ番号34869−100ml、バッチ:SHBB7695V、及び保存条件:室温)。
薬剤及び試薬の調製:投薬溶液は、HCC試験及びPDA試験のために4つのロットで調製し(試験の処置相の各週につき1つ)、新鮮溶液を試験じゅう使用することを確実にした。HepG2試験のための各溶液の調製当日、35mlのソラフェニブ(1.9mg/ml)を5%DMSO−200mg/mlカプチゾル中に構成し、12mlのCBL0137(8.8mg/ml)を100mg/mlのカプチゾル中に構成した。薬剤の投与溶液及びビヒクル対照溶液(100mg/mlカプチゾル及び5%DMSO−200mg/mlのカプチゾル)はすべて、濾過滅菌した。
HepG2(用量未満のCBL0137)試験について、36mlのソラフェニブ(3.75mg/ml)を5%DMSO−200mg/mlカプチゾル中に構成し、13mlのCBL0137(7.5mg/ml)を100mg/mlのカプチゾル中に構成した。静脈投与用溶液(CBL0137の投薬溶液及び100mg/mlのカプチゾルビヒクル対照溶液)を濾過滅菌した。
Hep3B試験について、34.2mlのソラフェニブ(3.75mg/ml)を5%DMSO−200mg/mlカプチゾル中に構成し、14mlのCBL0137(7.5mg/ml)を100mg/mlのカプチゾル中に構成した。静脈内投与用溶液(CBL0137の投薬溶液及び100mg/mlのカプチゾルビヒクル対照溶液)を濾過滅菌した。
Hep3B(用量未満のCBL0137)試験について、投薬溶液を2つのロットで調製した(試験の治療相の2週間について各1)。投薬の最初の2週間については、14mlのCBL0137(6.25mg/ml)は100mg/mlのカプチゾル中に構成し、68.4mlのソラフェニブ(3.75mg/ml)は、5%DMSO−200mg/mlカプチゾル中に構成した。最後の2週間の投薬について、14mlのCBL0137(6.25mg/ml)を100mg/mlのカプチゾル中に構成し、68.4mlのソラフェニブ(3.75mg/ml)を5%DMSO−200mg/mlカプチゾル中に構成した。
PDA試験について、ゲムシタビン及びCBL0137からなる溶液は、Milli−Q水中に構成した12mlのゲムシタビン(5.0mg/ml)、及び150mg/mlのカプチゾル中に構成した7mlのCBL0137(10.0mg/ml)として調製し、濾過滅菌した。
先に調製した溶液はすべて、これらの使用の週の間4℃で保存した。
NSCLC試験について、溶液は2つのロット(2週間につき1回)で調製し、振戦溶液が試験じゅう使用されることを確実にした。H1975 NSCLC試験1について、溶液は、100mg/mlカプチゾル中の4.4mg/ml及び8.8mg/mlのCBL0137の各10mlの2つのチューブ、ならびに滅菌膵中の5.0mg/ml及び2.5mg/mlゲムシタビンの各10mlの2つのチューブとした。H1975 NSCLC試験2について、溶液は、150mg/mlカプチゾル中の11.25mg/mlのCBL0137における16mlの1つのチューブ及び滅菌水中の1.0mg/mlゲムシタビンにおける各25mlの2つのチューブとした。
腫瘍片の調製及び皮下植え込み:HepG2腫瘍(HepG2試験については継代2回、及びHep2(用量未満のCLB0137)試験ついては継代1回)またはHep3B腫瘍(Hep3B試験については継代1回及びHep3B(用量未満のCLB0137)試験については継代9回)を無胸腺ヌードマウスにおいて増殖させ、約500〜900mm3に到達すると、安楽死させたマウスから収集した。PDA腫瘍(継代6回)をSCIDマウスにおいて増殖させ(両脇腹)、大きさが約600〜700mm3に到達すると、安楽死させたマウスから収集した。収集した腫瘍は、RPMI+10%FBS培地またはD−PBSプラスペニシリン/ストレプトマイシンを含有する滅菌済みペトリ皿へ移した。移植材料の生存率を確認するために、十分な培地を添加して腫瘍を浸漬した。腫瘍は、滅菌メスを用いて2mm×2mmの立方体へと解剖した。当該片の大きさ及び形状をできるだけ均一になるよう注意を払った。腫瘍片は、調製直後に受け手マウスへと移植した。
腫瘍細胞の調製及び接種:接種前夜、マトリゲルを冷蔵庫中の氷上へと置いて解凍した。細胞収集開始前に、ある量のピペット、チューブ及びチップを冷凍庫の中へと置き、それによりマトリゲルを用いた作業をする時間にこれらは冷たかった。1ml注射器及び1/2”23G針も事前に冷却しておいた。この工程は、室温以上(すなわち、37℃)で固体となるマトリゲルの成熟前凝固を防止するために必要であった。
H1975細胞懸濁液は、PBS中で腫瘍接種直前に調製した。継代16回でのH1975細胞は、40枚の150mm径の皿から収集し、PBS(5.87ml)中で10×107個/mlへ希釈した。接種直前に、事前に冷却しておいたチップ及びチューブを用いて、4.5mlのこの細胞懸濁液を、等容積のマトリゲル(1:1)と、総容積9mlとなるよう混合した。細胞懸濁液は氷上で保存した。細胞の終濃度は、5×107個/mlであった。
マウスの接種前に、チューブを数回転倒させることによって、腫瘍細胞−マトリゲル混合物を注意深く混和した。事前に冷却しておいた1ml注射器に腫瘍細胞−マトリゲル混合物を充填した後、事前に冷却しておいた1/2”23Gキャップ付き針を注射器の末端に装着して、注射を実行した。閉じた充填した注射器を数回転倒させた後、100μlの細胞−マトリゲル混合物を各マウスの左脇腹へと皮下接種した。
接種のために、マウスをイソフルラン(100%O2中の3〜4%誘導、1〜2%維持)で麻酔して、適切な皮下接種を支援した。
腫瘍の大きさの測定:腫瘍の大きさは、2次元(mmにおける)、つまりたがいに対して垂直に取られた最大長(l)及び最大幅(w)において、デジタルカリスパによって測定した。この測定結果を用いて、式:腫瘍体積=(l×w2)/2(w<l)により腫瘍体積を算出した。この式によって得た値は、mgにおける腫瘍の量とも等しい。腫瘍植え込み2日後に開始して、腫瘍測定は、治療開始前の2〜3日ごとに行った後、州2回行った(例えば、1日目(D1、治療開始当日)、D4、D8、D11、D15、D18、D22、D25、D29、D32、D36、D39、D43、D46、D50、D53及びD57)。腫瘍測定結果は、計画した測定間の終了点を通過するのを防止するために、腫瘍の大きさの終了点に腫瘍の大きさが接近する場合、より頻繁に収集した。
検査品および対照品の投与:治療群あたりの平均腫瘍体積が約45〜200mm3となったとき、指定した溶液をマウスに投与した。
HepG2試験のマウスは、以下の投与計画、すなわち1)ビヒクル、2)15mg/kgソラフェニブ毎日経口(po)、3)70mg/kgのCBL01374日ごとに静脈内(Q4d)、または4)70mg/kgのCBL0137静脈内Q4d+15mg/kgソラフェニブ毎日poにより、CBL0137及び/またはソラフェニブを用いて処置した。HepG2(用量未満のCBL0137)試験のマウスは、1)ビヒクル対照、2)30mg/kgソラフェニブ毎日経口(po)、3)60mg/kgのCBL0137を4日ごとに(Q4d)静脈内(iv)、または4)60mg/kgのCBL0137をQ4dでiv+30mg/kgソラフェニブ毎日poにより、CBL0137及び/またはソラフェニブを用いて治療した。Hep3B試験のマウスは、1)ビヒクル、2)30mg/kgソラフェニブ毎日po、3)60mg/kgのCBL0137をQ4dでiv、または4)60mg/kgのCBL0137をQ4dでiv+30mg/kgソラフェニブを毎日poで治療した。Hep3B(用量未満のCBL0137)試験のマウスは、1)ビヒクル、2)30mg/kgソラフェニブ毎日経口(po)、3)50mg/kgのCBL0137を4日ごと(Q4d)で静脈内(iv)、または4)50mg/kgのCBL0137をQ4dでiv+30mg/kgソラフェニブを毎日poで治療した。陰性対照群(第1群)は、対応する薬剤と同じ送達経路及び計画を用いてCBL0137(100mg/mlのカプチゾル)及びソラフェニブ(5%DMSO−200mg/mlカプチゾル)の送達に使用するビヒクルの組み合わせを用いて4週間治療した。CBL0137を用いたQ4d投与は、本試験のD1、D5、D9、D13、D17、D21、D25、及びD29に実施し、ソラフェニブの毎日の投与は、D1〜D28に実施した。両方よりもむしろたった1つの薬剤(CBL0137またはソラフェニブ)を受ける群については、付与していない薬剤のためのビヒクルを、対応する送達経路及び計画を用いて偽投与としてその箇所で投与した。経口または静脈内で投与される投与溶液の容積は、8ml/体重kgであった。静脈内注射は、尾静脈を介して実施した。薬剤の投与は、注射器に力をかけることなく緩徐に実施した。
PDA試験のマウスは、以下の投与計画、すなわち、1)ビヒクル、2)40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、腹腔内で4週間、3)90mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間、または4)40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipで4週間+90mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間によりCBL0137及び/またはゲムシタビンを用いて治療した。PDA#13756試験のマウスは、以下の投与計画、すなわち1)ビヒクル、2)40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipで4週間、3)80mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間、または4)40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipで4週間+80mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間により、CBL0137及び/またはげむしった便を用いて治療した。ゲムシタビンを用いたQ4d投与は、本試験のD1、D5、D9、D13、D17、D21、D25、及びD29に実施し、CBL0137を用いた週1回の投与は、D1、D8、D15及びD22に実施した。陰性対照群(第1群)は、対応する薬剤と同じ送達経路及び計画を用いて、ゲムシタビン(滅菌MilliQ水)及びCBL0137(150mg/mlカプチゾル)の送達に使用するビヒクルの組み合わせを用いて4週間治療した。ipまたはivで投与する投与溶液の容積は、8ml/マウス体重kgであった。静脈内注射は、尾静脈を介して実施した。薬剤の投与は、注射器に力をかけることなく緩徐に実施した。
NSCLC試験1のマウスは、以下の投与計画、すなわち、1)ビヒクル、2)70mg/kgのCBL0137をQ4d、iv、3)40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ip、または4)70mg/kgのCBL0137をQ4d、iv+40mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipにより、CBL0137及び/またはゲムシタビンを用いて治療した。NSCLC試験2のマウスは、以下の投与計画、すなわち、1)ビヒクル、2)90mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間、3)20mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipで4週間、または4)90mg/kgのCBL0137を週1回、ivで4週間+20mg/kgのゲムシタビンをQ4d、ipで4週間により、CBL0137及び/またはゲムシタビンを用いて治療した。すべての群について、Q4d投与は、本試験のD1、D5、D9、D13、D17、D21、D25、及びD29に実施した。両方よりもむしろたった1つの薬剤を受けた群については、付与しなかった薬剤についてのビヒクルを偽投与としてその箇所に投与した。ipまたはiv投与した投薬溶液の容積は、8ml/マウス体重kgであった。静脈内注射は、尾静脈を介して実施した。薬剤の投与は、注射器に力をかけることなく緩徐に実施した。
モニタリング及び試料回収:1日2回、マウスを本実験の持続期間、死亡率及び罹患率についてモニターした。特に、マウスを、皮膚、毛皮、運動活動、及び主要な一般的行動パターンの変化について観察した。異常な観察はすべて文書化し、半定量的スコアを「身体容態」、「姿勢」、及び「活動性」について割り当てた。4、3、2及び1のスコアはそれぞれ、正常容態(4)、わずかに異常な容態(3)、中程度に異常な容態(2)及び重度に異常な容態(1)へ割り当てた。ケージは、層状のフローフードとなっており、マウスの行動を明確に評価するために開いていた。マウスが毒性の有意な徴候(例えば、波打ち運動、猫背の姿勢、低い活動、15%を超える体重減少)を示す場合、治療は、完全に回復する(すなわち、体重が開始重量の10%以内に戻る)まで、当該マウスについて休止した。
データ分析:試験群すべてについて、最大腫瘍発達阻害は、11日目、13日目または15日目(X日目)について算出した。この時点は、統計分析のために比較した群すべてにおける十分な数の腫瘍を有している最新時点であった。各腫瘍について、相対的な腫瘍の大きさは、治療を開始した1日目における腫瘍の大きさに対して算出した(すなわち、倍数腫瘍発達)。各腫瘍について最大腫瘍発達阻害を算出するために、以下の等式、すなわち、100−(倍数腫瘍発達薬で処置したX日目/平均倍数腫瘍発達ビヒクルで処置したX日目)×100を用いた。群間の腫瘍の大きさの差は、分散分析(GraphPad Prism 5 Software)を用いて判定したが、ここで、「*」はP=0.01〜0.05(有意)を指し、「**」は、P=0.001〜0.01(非常に有意)を指し、かつ「***」は、P<0.001(極度に有意)を指す。統計的に有意ではなかった差は「ns」で示す。腫瘍倍増時間(dT)は、本試験については算出できず、その理由は、第3群及び第4群について本試験の治療相の間に腫瘍が倍増していなかったからである。腫瘍発達遅延(T−C)は、1000mm3の大きさの終了点に到達するための対照についての中央値時間を、大きさの終了点に到達するための治療群についての中央値時間のものから減算することによって算出した。「腫瘍の大きさ」の終了点に到達するための「時間」の算出に関して、本試験の間に各群におけるいくつかの腫瘍がまったく発達しなかったことは特筆されるべきである。これらの腫瘍は、終了点に到達するよう明確に進行していなかったので、時間にも関わらず、「終了点に到達するための時間」の計算から除外した。しかしながら、これらの腫瘍は、すべての群における概算的に等しい頻度で生じたので、任意の他の分析から除外しなかった。T/C%は、次の通り算出し、すなわち、(TX日目−T1日目)/(CX日目−C1日目)×100とし、式中、T及びCは、治療した腫瘍の中央値腫瘍体積を表し、Cは、指定した日にちにおける対照腫瘍の中央値腫瘍体積である。この値は、対照腫瘍に対する治療腫瘍の大きさを表す。したがって、T/C%=40は、治療した腫瘍の大きさが指定した時点で対照腫瘍の大きさの40%であることを意味する。試験群間の中央値生存時間の差は、対数順位検定(GraphPad Prism 5 Software)を用いて分析した。
(実施例1:Hep2GまたはHep3B肝細胞癌異種移植に対するCBL0137−ソラフェニブ併用治療の評価)
HepG2試験についての死亡率の動態は、図1のパネルAに呈する。本試験における動物の死亡率に及ぼす治療毒性の任意の実質的な影響の徴候はなかった。薬剤治療は、死亡率のより早期の開始に関して原因ではなく、あるいはビヒクル治療に対するMSTに負に影響しなかった(中央値生存時間)。本試験における死亡率及び生存結果に関する動態の差は主として、治療効能の反映であり、毒性の反映ではなかった。同様に、同じ結果は、図1のパネルB、図2のパネルA、及び図2のパネルBにそれぞれ表されているHepG2(用量未満のCBL0137)試験、Hep3B試験、及びHep3B(用量未満のCBL0137)について観察された。
HepG2試験についての死亡率の動態は、図1のパネルAに呈する。本試験における動物の死亡率に及ぼす治療毒性の任意の実質的な影響の徴候はなかった。薬剤治療は、死亡率のより早期の開始に関して原因ではなく、あるいはビヒクル治療に対するMSTに負に影響しなかった(中央値生存時間)。本試験における死亡率及び生存結果に関する動態の差は主として、治療効能の反映であり、毒性の反映ではなかった。同様に、同じ結果は、図1のパネルB、図2のパネルA、及び図2のパネルBにそれぞれ表されているHepG2(用量未満のCBL0137)試験、Hep3B試験、及びHep3B(用量未満のCBL0137)について観察された。
HepG2腫瘍保有マウス(図1、パネルA)の生存に関する動態分析は、ビヒクル処置した第1群において観察された15日間のMSTが、ソラフェニブ単独を用いた治療(第2群、MST=15日間)によって変化しなかったが、CBL0137単独またはCBL0137+ソラフェニブを用いた治療によってそれぞれ54.0日間及び52.5日間まで増加することを示した。これらのMSTの差は、腫瘍の発達に及ぼす適用された治療の効果を反映しており、その理由は、本試験における死亡率が、1個体を除き、治療毒性ではなく腫瘍関連パラメータに起因したからである(上述を参照されたい)。
HepG2(用量未満のCBL0137)腫瘍保有マウス(図1、パネルB)の生存に関する動態分析は、MSTが、ビヒクル処置した第1群において観察された13日間から、薬剤処置した第2、3、及び4群においてそれぞれ、27.5日間、23日間、及び38.5日間まで延長することを示した。その上、併用治療した第4群におけるMSTは、いずれかの単一療法群におけるMSTよりも長かった(併用対ソラフェニブ単独についてのP=0.0204及び併用対CBL0137単独についてのP=0.0001)。単一薬剤処置した第2群と第3群の間の差は有意ではなかった(P=0.373)。
Hep3B腫瘍保有マウス(図2、パネルA)の生存に関する動態分析は、ビヒクル処置した第1群において観察された11日間の中央値生存時間(MST)が検査した薬剤処置すべてによって延長する(P<0.0001)ことを示した。したがって、MSTは、ソラフェニブ処置による25日間、CBL0137処置による36日間、及びCBL0137+ソラフェニブによる39.5日間まで延長した。これらのMST値は、3つの異なる薬剤処置群間の他の腫瘍発達パラメータにおける差を反映している一方で、薬剤処置した群間でのMSTの差は異なっていなかった。本試験における動物生存の持続時間は主として、処置の毒性の発達よりもむしろ終了点の大きさまでの腫瘍の発達の動態の反映であった。
同じ傾向は、Hep3B(用量未満のCBL0137)腫瘍保有マウス(図2、パネルB)の生存の動態における差によって観察された。ビヒクル処置したマウスの中央値生存時間(MST)は、ソラフェニブ、CBL0137、及びCBL0137+ソラフェニブ処置した群においてそれぞれ21.5日間、17.5日間、及び28日間と比較して14.5日間であった。ビヒクル処置した群と比較した対数順位分析は、生存時間における観察した延長が、CBL0137+ソラフェニブ群について(P=0.0092)、及びソラフェニブ単一療法群について(P=0.013)統計的に有意であるが、CBL0137単一療法群については(P=0.2688)そうではないことを示した。MSTにおけるこれらの差は、腫瘍の発達に及ぼす薬剤処置の効果を反映しており、その理由はまた、本試験における死亡率が主として、腫瘍関連パラメータによるものであり、治療毒性によるものではないからであった。
次に、検査した治療投与計画の抗腫瘍効能を、デジタルカリスパを用いた本試験の経過じゅう、腫瘍の測定を通じて確立した。
(開始体積に対する治療の時間経過の間の異なる日数に及ぼす腫瘍体積の群あたりの平均倍数変化によって表される)各試験群における腫瘍の発達の動態は、図3(パネルA及びB)及び図4(パネルA及びB)に示す。HepG2試験(図3、パネルA)について、第15日目は、平均倍数腫瘍発達の分析について選択し、その理由は、このような分析についての群すべてにおいて十分なデータ点がある最新の時点であるからであった。この当日、第1日目に対する腫瘍体積の平均変化は、第1群(ビヒクル)における9.0倍、第2群における8.4倍(ソラフェニブ単独)、第3群における0.5倍(CBL0137単独)及び第4群における0.9(CBL0137+ソラフェニブ)であった。平均倍数腫瘍発達は、第1群または第2群のいずれかにおけるよりも第3群及び第4群において小さかったが、第3群と第4群それら自体の間には差はなかった。この平均倍数腫瘍発達データは、第3群及び第4群における腫瘍が、本試験の最初の15日間に発達せず、むしろ退行することを示した。この観察と一致して、両CBL0137治療群(第3群及び第4群)におけるT/C%の値は陰性であった(それぞれ、−3.5%及び−3.3%)のに対し、第2群における72.6%のT/C%値は、ソラフェニブ単一療法の最小限の効果を示した。個々の腫瘍の点で、CBL0137処置した代3群において発達した16個の腫瘍のうちの14個及びCBL0137+ソラフェニブの第4群における16個のうちの13個は、治療の時間経過の間の退行のいくらかの程度を実証した。対照的に、ビヒクル処置した第1群及びソラフェニブ処置した第2群それぞれにおいて発達した15個のうちの0個及び14個のうちの0個の腫瘍は、類似の挙動を示した。しかしながら、退行する腫瘍の大部分は、本試験の治療相の終了約2週間後に発達し始め、この発達期の間の全体的な(1群あたりの平均の)動態及び腫瘍発達の程度は、第3群と第4群の間で類似していた(図3、パネルA)。
腫瘍発達の動態の点で、腫瘍倍増時間(dT)は、HepG2試験について算出できず、その理由は第3群及び第4群についての試験の治療相の間に、腫瘍倍増はなかったが、むしろ退行があったからである。治療群(T)及び対照群(C)における腫瘍大きさ終点に到達する中央値時間を基にした腫瘍発達遅延(T−C)は、CBL0137またはCBL0137+ソラフェニブ治療をそれぞれ用いた39.4日及び39.8日と比較してソラフェニブ治療を用いた5.65日であった。これらの計算に対して、本試験の時間経過の間にまったく発達していない任意の腫瘍(第1〜4群それぞれについて4/20、6/20、4/20及び4/20)は除外し、その理由は当該腫瘍が、終了点に明確には到達していないからであった。しかしながら、発達していない腫瘍が、すべての群におけるほぼ等しい頻度で生じるという理由で、任意の他の分析から除外されなかったことは特筆すべきである。ビヒクル処置した第1群(ケージ2マウス4)における1つの追加の腫瘍は、第15日目(及び第15日目における対応する%発達阻害)における平均倍数腫瘍発達の算出からしか除外されておらず、その理由は、処置が開始した後まで測定可能な大きさであるとは見えず、それゆえ、倍数発達及び阻害のレベルを正確に評価するための基準測定がなかったからである。
HepG2(用量未満のCBL0137)試験について、各試験群における腫瘍発達の動態は、図3、パネルBに示す。第13日目は、平均倍数腫瘍発達の分析に選択され、その理由は、このような分析のためにすべての群において十分なデータ点がある最新の時点であったからである。この当日、第1日に対する腫瘍体積の平均変化は、第1群(ビヒクル)において13.2倍であり、第2群(ソラフェニブ単独)において3.2倍であり、第3群(CBL0137単独)において3.5倍であり、かつ第4群(CBL0137+ソラフェニブ)において1.6であった。したがって、第1日目と第13日目の間の腫瘍発達は、第2群における76%、第3群における74%及び第4群における88%だけ阻害された。
平均倍数腫瘍発達は、ビヒクル処置した第1群においてよりも3つの薬剤処置した群(第3、4及び5群)において小さかった。薬剤処置した群間での平均倍数腫瘍発達の差は、第13日目に置いて統計的に有意ではなく、その理由としては、腫瘍はちょうど発達し始めたからである。より後の時点(例えば、第23日目)において、腫瘍発達の差は、より明確であり、分析用の第2〜4群において十分な生存マウスがいた。第23日目に、平均倍数腫瘍発達は、ソラフェニブ処置した第2群及びCBL0137処置した第3群において、併用処置した第4群における2.11倍と比較してそれぞれ6.02倍及び6.26倍であった。単一療法群間の第23日目における平均倍数腫瘍発達の差は、有意ではなかった(P=0.979)が、併用群といずれかの単一療法群の間の差は有意であった(併用対ソラフェニブ単独の比較についてはP=0.0017及び併用対CBL0137単独についてはP=0.0038)。
腫瘍発達を抑制する上でのCBL0137及びソラフェニブ(及びさらにより大きな程度まで、CBL0137+ソラフェニブ)の効能は、第13日目に算出されたT/C%値によっても示された。これらの値は、第2、3及び4群における腫瘍がそれぞれ、ビヒクル処置した第1群における腫瘍の大きさの27.3%、10.2%及び4.3%であることを示した。
腫瘍発達の動態の点で、腫瘍倍増時間(dT)は、HepG2(用量未満のCBL0137)試験について算出することはできなかったが、その理由としては、併用処置した第4群における腫瘍が、本試験の治療相が終わった後まで発達し始めなかったからである。治療群(T)及び対照群(C)における腫瘍の大きさの終了点に到達する中央値時間に基づいた腫瘍発達遅延(T−C)は、ソラフェニブ治療で17日間、CBL0137治療で10日間、及びCBL0137+ソラフェニブ治療で29日間であった。これらの計算については、各群における腫瘍の大きさの終了点に到達する中央値時間(それぞれ、第1〜4群における12.6、29.6、22.5及び41.6)を、指数関数発達曲線からの外挿によって判定した。終了点に到達する中央値時間の延長は、ビヒクル処置した第1群と比較した場合、3つの薬剤処置した群すべてについて統計的に有意であった。薬剤処置した群のうち、終了点までの中央値時間は、CBL0137単一療法群と比較してソラフェニブ単一療法群においてより大きかった(P=0.015)が、終了点までの中央値時間は、併用処置した群においてさらにより大きかった(併用対ソラフェニブ単独についてP=0.001かつ併用対CBL0137単独についてP<0.0001)。
Hep3B試験について、各試験群における腫瘍発達の動態は、図4、パネルAに示す。第11日目は、このような分析についてすべての群において十分なデータ点がある最新の時点であるので、平均倍数腫瘍発達の分析のために選択した。この当日、第1日に対する腫瘍体積の平均変化は、第2群(ソラフェニブ単独)における2.98倍、第3群(CBL0137単独)及び第4群(CBL0137+ソラフェニブ)における135と比較して、第1群(ビヒクル)において9.08倍であった。したがって、第11日目の腫瘍発達は、第2群において67.2%、第3群において88.4%及び第4群において85.1%だけ阻害された。平均倍数腫瘍発達は、3つの薬剤処置した群すべて(第3、4及び5群)において、ビヒクル処置した第1群におけるよりも低かった(第1群との各対形成した比較についてP<0.0001)。薬剤処置した群間の平均倍数腫瘍発達の差は、第11日目で統計的に有意ではなく、その理由として、腫瘍がその時点で実質的に(第2群において)発達しなかったまたは(第3及び4群において)まったく発達しなかったからである。統計分析のために3つの薬剤処置した群すべてにおいて十分な生存マウスを有する最新の時点(すなわち、第25日目)において、腫瘍発達の差は、より明らかであり、平均倍数腫瘍発達は、ソラフェニブ処置した第2群において8.22倍であり、CBL0137処置した第3群において3.03倍であり、及び併用処置した第4群において2.21倍であった。それゆえ、平均して、ソラフェニブ単一療法群における腫瘍は、CBL0137単一療法群(P=0.014)における腫瘍、または併用群(P=0.008)における腫瘍よりも第25日目までにより発達していた。対照的に、第25日目における平均倍数腫瘍発達は、CBL0137単一療法群と併用群の間で異ならなかった(P=0.898)。
腫瘍発達を抑制する上でのソラフェニブ、及びさらにより大きな程度までの、CBL0137及びCBL0137+ソラフェニブの効能は、第11日目について算出されるT/C%値によっても示された。これらの値は、第2、3及び4群における腫瘍が、ビヒクル処置した第1群における腫瘍の大きさのそれぞれ33.4%、−6.4%及び2.5%であることを示した。CBL0137処置した第3群について算出した陰性T/C%値は、腫瘍が、第11日目までにこの群において(退行した)大きさにおいて実際に縮小したことを示す。
腫瘍発達の動態の点で、腫瘍の大きさの終了点に到達する腫瘍倍増時間(dT)、及び腫瘍発達遅延(T−C)は、Hep3B試験について算出することができず、その理由として、CBL0137処置した第3群及びCBL0137+ソラフェニブ処置した第4群は、本試験の治療相の間に実質的に発達しなかった(かつ多くの場合、実際に退行し、以下を参照されたい)からである。
第11日目及び第25日目の両方についての平均倍数腫瘍発達値が、CBL0137処置した第3群及び併用処置した第4群におけるわずかな程度の腫瘍発達(3倍未満)を示したが、これらの群における個々の腫瘍の多くは発達せず、むしろ本試験の治療相の間に退行した(腫瘍体積は、第1日目における治療の開始時のものよりも小さかった)。開始体積の80%以下までの退行は、第3群における11/20の腫瘍について、及び第4群における8/19の腫瘍について治療期間中のいくつかの時点で観察された。これらの腫瘍のすべてについて、退行は、治療の開始の際にすぐには観られなかったが、腫瘍が緩徐に発達した後に露顕した(例えば、第8日目以降)。これらの腫瘍のほとんどの発達は、一過性に抑制されるにすぎなかったが、他のものは実質的に一度も発達せず(2倍未満の発達、対第1日目)、または当該動物を安楽死させるまで退行を示し続けた(1倍未満の発達、対第1日目)。
各試験群におけるHep3B(用量未満のCBL0137)試験についての腫瘍発達の動態は、図4、パネルBに示す。CBL0137単一療法についての試験において観察される効能の欠如は、理論によって結び付けられるよう願うことなく、使用する最適未満の用量によるらしかった(4日ごとの投薬について70mg/kgのMTDと比較した50mg/kg)。HCC及び他の腫瘍移植モデルにおける複数の他の試験は、Q4d、ivで4週間投与した70mg/kgのCBL0137を用いて強力な効能を実証した(例えば、HepG2試験)。実際、Hep3B試験において、60mg/kgのCBL0137は非常に強力であり、効能を評価するために50mg/kgまでの減少を必要とした。
第15日目は、平均倍数腫瘍発達の分析のために選択され、その理由は、このような分析のためにすべての群における十分なデータ点がある最新の時点だったからである。この当日、第1日目に対する腫瘍体積の平均の変化は、第2群(ソラフェニブ単独)における10.2倍、第3群(CBL0137単独)における13.0倍及び第4群におおける4.3倍(CBL0137+ソラフェニブ)と比較して、第1群(ビヒクル)における21.0倍であった。したがって、第1日目と第15日目の間の腫瘍発達は、第2群における51.4%、第3群における38.2%及び第4群における79.6%だけ阻害された。併用処置した群(第4群)における第15日目の平均倍数腫瘍発達の減少は、ビヒクル処置した第1群と比較して統計的に有意であった(P<0.0053、表3.2.1)。しかしながら、いずれかの単一療法群(第2または3群)とビヒクル群の間の平均倍数腫瘍発達の差は、有意ではなかった(P>0.05)。
腫瘍発達に関するすべての他のパラメータの分析(dT、終了点までの時間、発達遅延、T/C%)は類似の結果を付与し、薬剤処置した群における抗腫瘍効能亢進に向けての傾向は、ビヒクル処置、より強い有益な効果を有するソラフェニブ単一療法を上回る顕著な有益な効果を有するCBL0137単一療法を用いて観察され、CBL0137+ソラフェニブ併用は、最強の効果を有している。統計分析で処理することのできるパラメータ(dT及び終了点までの中央値時間)について、併用処置群とビヒクル処置群の間の差は、非常に統計的に有意であるのに対し(P<0.0001)、いずれかの単一薬剤群とビヒクル群の間の差は、統計的有意性に到達しなかった(P>0.05、しかし、ソラフェニブ処置群とビヒクル処置群の間の終了点までの中央値時間の差はほぼ有意であった(P=0.0534))。
CB0137+ソラフェニブ治療が、ビヒクルと比較してHep3B腫瘍に対して有効であるという知見と一致して、単一の薬剤は示さなかったが、これら3つの薬剤処置群の直接的な比較は、概して(ほとんどのパラメータについて)、併用が、いずれかの単一の薬剤よりも有効であり、単一の薬剤群間で統計的な有意性はないことを示した。このことは、第15日目におけるdT、終了点までの時間、及び%発達阻害についての症例であった(CBL0137単独に対する併用の比較のため)。第15日目の平均倍数腫瘍発達は、第3群において最大であり(CBL0137単独、13.0倍)、次いで第2群(ソラフェニブ単独、10.2倍)、及び次いで第4群(CBL0137+ソラフェニブ、4.3倍)であったが、これらの差は統計的有意性に到達しなかった。Hep3B(用量未満のCBL0137)試験において後に、薬剤処置した群間での平均腫瘍発達の差は、併用処置群における腫瘍が抑制されながら、単一薬剤処置群における腫瘍が指数関数的に発達し続けるので、より明白となった。したがって、第19日目(統計分析のために3つの薬剤処置した群すべてにおける十分な生存マウスを有する最新時点)に、平均倍数腫瘍発達は、第4群における5.6倍と比較して第2群及び第3群においてそれぞれ、19.5倍及び21.8倍であった。この時点で、いずれかの単一療法群と比較した併用処置群における平均倍数腫瘍発達の減少は、統計的有意に近かった(第2群及び第4群の比較についてはP=0.0666、かつ第3群及び第4群の比較についてはP=0.0522)。MSTは、CBL0137単一療法群と比較してCBL0137+ソラフェニブ群(P=0.0216)及びソラフェニブ単一療法群(P=0.0415)の両方において延長したが、CBL0137+ソラフェニブ群とソラフェニブの間の差は有意ではなかった(P=0.3819)。
要約すると、理論によって結び付けられるよう願うことなく、HepG2の結果は、ソラフェニブ単独を用いた治療が、HepG2腫瘍発達に対して何ら効果を有していないが、CBL0137を用いた治療が、非常に有効であることを示した。CBL0137投与計画へのソラフェニブの追加は、本試験において使用する容態の下で、その抗腫瘍効果を亢進しなかった。HepG2(用量未満のCBL0137)試験について、理論によって結び付けられるよう願うことなく、本結果は、ソラフェニブ単逸療法及びCBL0137単一療法の検査した投与計画が、HepG2腫瘍発達を有効に抑制し、類似のレベルの効能を示すことを示した。驚くべきことに、ソラフェニブとCBL0137の投与計画の併用は結果的に、いずれかの薬剤単独を用いた治療よりも大きな抗腫瘍効能を生じた(相乗性)。
加えて、理論によって結び付けられるよう願うことなく、Hep3Bの結果は、ソラフェニブ単一療法、CBL0137単一療法、及びCBL0137+ソラフェニブ併用治療の適用した投与計画が、Hep3B移植片の発達を抑制する上ですべて効能があることを示した。しかしながら、CBL0137及びCBL0137+ソラフェニブは、ソラフェニブよりもこのモデルにおいて抗腫瘍薬としてより有効であった。CBL0137及びCBL0137+ソラフェニブによって提供される腫瘍抑制のレベルは類似しており、(i)適用される用量のCBL0137の強力な効能と、(ii)動物重量減少による併用処置群におけるソラフェニブを用いた投薬の減少との併用効果に最も起因するらしい。それゆえ、この2つの薬剤の組み合わせが抗腫瘍効能亢進をもたらすかどうかを判断することは、Hep3B試験においては可能ではなかった。この状況は、HepG2試験において観察されるものと同様であり、ここで、適用される用量のCBL0137が、HepG2 HCC移植片に対して非常に効能があり、したがって、CBL0137及びソラフェニブからなる組み合わせの際に、任意の追加の有益性に関する観察を防止した。調製した薬剤用量(HepG2(用量未満のCBL0137)試験)を用いて実施するHepG2モデルにおけるその後の試験は、いずれかの薬剤単独の効能と比較して、CBL0137+ソラフェニブの併用の高い効能を明らかにした。類似の結果は、理論によって結び付けられるよう願うことなく、調整した薬剤用量を用いて実施したHep3Bモデルにおいて観察された(Hep3B(用量未満のCBL0137)研究)。
上述と類似のマウス試験を、腫瘍抑制に及ぼすCBL0137+ソラフェニブの起こり得る機序を判定するために、インビトロで実施した。図5(パネルA及びB)は、ビヒクル、CBL0137、ソラフェニブ、またはCBL0137+ソラフェニブ処置の2時間後及び24時間後HepG2及びHep3B腫瘍保有マウスから得たウェスタンブロットに由来する結果を示す。具体的には、ウェスタンブロットは、spt16、SSPR1、p53、p21、P−ERK、ERK、Mcl−1、及びGAPDH(対照)タンパク質の発現に及ぼす薬剤処置の効果をモニターし、当該タンパク質のうちほとんどは、細胞周期の進行および調節に関与している。SSRP1/spt16は、CBL0137活性のための公知の標的であり、すなわち、CBL0137はサブユニットを密接に(可逆的に)結合させ、2時間での発現低下をもたらす。CBL0137は、p3及びp53標的、p21(Hep3Bはp53欠損性なので、HepG2単独)を誘導することが公知であるが、ウェスタンブロットでみられるように、ソラフェニブはこの誘導を遮断した。ソラフェニブは、P−ERKのリン酸化を遮断することが公知であり、ならびにMcl−1の下方調節を生じる。CBL0137は、併用処置においてこのことに影響しなかった。
腫瘍抑制に及ぼすCBL0137+ソラフェニブの併用処置の起こり得る機序を明らかにするために、追加のインビトロ試験を実施した。図6(パネルA〜D)は、遺伝子特異的プライマー及びプローブを用いるリアルタイムPCRを用いて測定される腫瘍保有ヌードマウス(HepG2及びHep3B)についてのNH−κB標的遺伝子(IL−8及びTNF)の発現に及ぼすCBL0137、ソラフェニブ、またはCBL0137+ソラフェニブ処置の効果を示す。CBL0137は、NF−κBを阻害することが公知である。したがって、当該薬剤への曝露後2時間で、NF−κB標的遺伝子(IL−8及びTNF)の発現は低下すべきである。ソラフェニブも、CBL0137よりも少ないにもかかわらず、NF−κB標的遺伝子の発現に及ぼす効果を有することも観察された。最後に、強力な相乗性がNF−κB遺伝子の発現に関してCBL0137とソラフェニブの間に観察され、両HCC細胞株においてTNF及びIL−8の両方の発現のほぼ完全な抑止を伴った。理論によって結び付けられるよう願うことなく、CBL0137及びソラフェニブの併用効果は、NF−κB経路に及ぼす効果に一部よるように見えた。
(実施例2:膵癌(またはH1975非小細胞肺癌異種移植片)に対するCBL0137−ゲムシタビン併用治療の評価)
実施例1において説明したのと類似のマウス試験を実施して、膵癌及び非小細胞肺癌に対するCBL0137+ゲムシタビンの併用治療の効果を判定した。PDA異なる試験群についての死亡率の動態は、図7、パネルAに呈する。本試験における動物の死亡率に及ぼす治療毒性の任意の実質的な影響に関する徴候はなかった。薬剤処置は、死亡率のより早期の開始を生じることも、ビヒクル処置に対してMSTに負に影響を及ぼすこともなかった。本試験におけるマウスは、過剰の体重減少/死亡によって安楽死させられることはなかった。本試験における死亡率はすべて、大きさ終了点に到達する、またはある併用処置した動物の場合には、本試験の終了(第89日目)に到達する腫瘍によるものであった。それゆえ、本試験における死亡率及び生存結果の動態の差は主として、処置効能の反映であり、毒性によるものではなかったので、以下にさらに論議する。
実施例1において説明したのと類似のマウス試験を実施して、膵癌及び非小細胞肺癌に対するCBL0137+ゲムシタビンの併用治療の効果を判定した。PDA異なる試験群についての死亡率の動態は、図7、パネルAに呈する。本試験における動物の死亡率に及ぼす治療毒性の任意の実質的な影響に関する徴候はなかった。薬剤処置は、死亡率のより早期の開始を生じることも、ビヒクル処置に対してMSTに負に影響を及ぼすこともなかった。本試験におけるマウスは、過剰の体重減少/死亡によって安楽死させられることはなかった。本試験における死亡率はすべて、大きさ終了点に到達する、またはある併用処置した動物の場合には、本試験の終了(第89日目)に到達する腫瘍によるものであった。それゆえ、本試験における死亡率及び生存結果の動態の差は主として、処置効能の反映であり、毒性によるものではなかったので、以下にさらに論議する。
PDAの異なる試験群についての死亡率の動態は、図7、パネルBに呈する。MSTは、本試験の終了(第88日目)に至るこれらの群におけるマウスの大部分の生存により、二重薬併用群について正確に計算することはできなかった。本試験における死亡率は、腫瘍の発達に主としてよるものであって、治療毒性によるものではなかった。また、本試験における死亡率及び生存結果の動態における差は主として、治療効能の反映であったので、以下にさらに論議する。
NSCLC試験1の異なる試験群についての死亡率の動態は、図8、パネルAに呈する。ケージ側の観察のいずれも、本試験の経過中に検査した投与計画(CBL0137)単一療法、ゲムシタビン単一療法またはCBL0137+ゲムシタビン併用)の任意の毒性を示さなかった。本試験における死亡率はすべて、2000mm3の大きさの終了点に到達する腫瘍によって惹起される安楽死から結果として生じた。それゆえ、中央値生存時間は、腫瘍量に直接関連していたので、以下に論議する。
NSCLC試験2の異なる試験群についての死亡率の動態は、図8、パネルBに呈する。4つの試験群(ビヒクル、CBL0137、ゲムシタビン、及びCBL0137+ゲムシタビン)において、当該動物のいずれにも死亡率の徴候はなかった。これらの群における薬剤処置は、死亡率のより早期の開始を生じることはなく、またはビヒクル処置に対するMSTに負に影響することはなかった。第1群における死亡率すべて、及び単一の薬剤処置は2000mm3の大きさの終了点に到達する腫瘍によって惹起される安楽死から結果として生じた。CBL0137+ゲムシタビンにおける2匹のマウスについて、腫瘍は、安楽死時に潰瘍化していることが特記されたが、大きさの終了点(1547及び1921mm3)に接近してもいた。本試験における2匹のマウス(両方ともCBL0137処置群に由来)は、第89日目(本試験の終了)まで生存した。これらのマウスのうちの1匹は、その「腫瘍」が実際に、腫瘍よりもむしろ剖検の際に肥厚したリンパ節であることが分かったので、分析すべてから除外した。第89日目まで生存した他のマウスは、終了点の大きさ(1643mm3)に接近している腫瘍を有していた。それゆえ、MSTは、腫瘍量に直接関連していたので、以下に論議する。
次に、検査した処置投与計画の抗腫瘍効能を、デジタルカリスパを用いた本試験の経過じゅう、腫瘍の測定を通じて確立した。
各PDA及びNSCLC試験(開始体積に対する治療の経過の間の異なる日数に及ぼす腫瘍体積における群あたりの平均倍数変化によって表される)についての腫瘍発達の動態は、図9及び図10(パネルA及びB)に示す。
具体的には、図9、パネルAは、PDA#13756試験についての各試験群における腫瘍発達の動態を示す。薬剤処置群すべてをビヒクル処置群と比較するために、腫瘍の発達は第15日目で評価し、この最新時点で分析のためにすべての群における十分なデータ地点があった。CBL0137単一療法を除く検査した薬剤処置はすべて、ビヒクル処置した第1群と比較して抗腫瘍効能を実証した。この効能は、ビヒクル対照と比較して第15日目に平均倍数腫瘍発達の減少、ならびに第15日目における対照腫瘍に対する処置した腫瘍の大きさ(T/C%)の減少、及び腫瘍が大きさの終了点に到達する時間の延長において明らかになった。ゲムシタビン単独及びCBL0137+ゲムシタビンについて、第15日目における平均倍数腫瘍発達は1.0未満であり、腫瘍が発達し損ねただけでなく、薬剤処置の開始時にその大きさに対して実際に縮小したことを示した。実際、これらの群における個々の腫瘍の大部分(それぞれ、8/10及び5/6)は、第15日目に退行または消失した(測定可能な腫瘍なし)。本試験におけるCBL0137単一療法の効能の欠如が、選択された用量によりそうであったことは特筆すべきである。抗腫瘍効能試験のための週1回の投薬計画のための最大耐量及び最適な用量のCBL0137は、90mg/kg CBL0137である。
概して、処置期間において早期に識別可能ではなかった異なる薬剤併用の潜在的な相加/相乗効果を評価するために(すなわち、第15日目、この最新時点で、ビヒクル対照群との比較をすることができた)、腫瘍発達は、可能な場合、第29日目(処置期間の最後の日)及び第54日目(分析のための比較した群においてとどまっている十分なマウスを有する最新時点)にも評価した。ゲムシタビン、CBL0137及びこれらの併用の比較は、第15日目に、ゲムシタビン及びゲムシタビン+CBL0137群の両方における腫瘍発達が、CBL0137群と比較して低下することを示した。したがって、CBL0137群における第15日目の30.4倍の平均腫瘍発達と比較して、腫瘍は、ゲムシタビン群において0.55倍発達し(P=0.0014)、ゲムシタビン+CBL0137群において0.4倍発達した(P=0.0075)。第15日目における腫瘍の発達に及ぼすゲムシタビン及びゲムシタビン+CBL0137の効果は、異ならなかった(P>0.999)。第29日目に、CBL0137群の分析のために十分な腫瘍はなかったが、ゲムシタビン及びゲムシタビン+CBL0137群は、腫瘍発達の点で識別不可能のままであった(両群における腫瘍すべての退行)。54日目までに、腫瘍は両群において発達し始めたが、ゲムシタビン+CBL0137群における腫瘍は、ゲムシタビン単一療法群における腫瘍よりも緩徐に発達した。したがって、第54日目に、ゲムシタビン群における平均倍数腫瘍発達は、26.7倍であったのに対し、ゲムシタビン+CBL0137群は、たったの2.8倍であった(P=0.009)。いずれかの単一薬剤を上回るゲムシタビン+CBL0137のより大きな効能も、併用処置群(P=0.0153)における及びCBL0137単独を用いた17日間に対する(P=0.0017)長期の動物生存時間によっても示された。これらの結果は、理論によって結び付けられるよう願うことなく、CBL0137がそれ自体に有効ではない条件下でさえゲムシタビンの効果を高めることを示した。
図9、パネルBは、PDA試験についての各試験群における腫瘍発達の動態を示す。薬剤処置群すべてをビヒクル処置群と比較するために、腫瘍発達は、処置期間の最後の日である第29日目に評価した。検査した薬剤処置はすべて、ビヒクル処置した第1群と比較して抗腫瘍効能を実証した。この効能は、ビヒクル処置した対照群と比較して、第29日目に平均倍数腫瘍発達の減少によって明らかとなった。平均倍数腫瘍発達におけるこれらの減少は、66.9%〜98.1%の腫瘍発達阻害に対応した。検査した薬剤処置すべての腫瘍抑制効果は、第29日目の対照腫瘍に対する処置腫瘍のより小さな大きさ(T/C%)、及び腫瘍が大きさの終了点に到達する時間の延長によっても示された。CBL0137単独以外の薬剤処置群すべてについて、第29日目の平均倍数腫瘍発達は、1.0未満であり、平均で腫瘍は、発達し損ねるだけでなく、薬剤処置の開始時にその大きさに対して実際に縮小したことを示す。個々の腫瘍の1/9及び3/10しか、第29日目にビヒクル及びCBL0137群においてそれぞれ第29日目に退行を示さなかった。対照的に、ゲムシタビン(6/6)及びCBL0137+ゲムシタビン(8/8)で処置した群における個々の腫瘍の大部分は、第29日までに退行または消失した(測定可能な腫瘍なし)。検査した各単一薬投与計画が腫瘍の発達を抑制する能力も、ビヒクル群と比較して、当該群において長期の生存によって示された。したがって、MSTは、ビヒクル群における46日間から、ゲムシタビン及びCBL0137でそれぞれ処置した群における76.5日間及び74日間まで延長した。MSTは、この群における動物の大部分が本試験の終了時まで生存したので、二重薬処置群について評価することはできなかった。しかしながら、MSTそれ自体の算出なしでさえ、併用治療の強力な効能は、本試験の終了まで生存したビヒクル処置動物がいなかった(0/5)のに対し、ゲムシタビン+CBL0137における3/5の動物が生存したという知見によって支持されている。
異なる薬剤処置の相対的な抗腫瘍効能の比較のために、腫瘍の発達は、第29日目(ビヒクル対照群との比較が実施できた最新時点)に評価しただけでなく、第57日目(処置期間の終了1か月後)及び腫瘍がすべての群においてより発達し始め、群間の差がより明白であった第71日目(分析のために比較した群にとどまっている十分なマウスを有する最新時点)にも評価した。これらの分析(第29日目における平均倍数腫瘍発達ならびに第57日目及び第71日目における平均倍数腫瘍発達)ならびに動物生存時間(MST)の分析は、検査した単一薬処置であるゲムシタビン及びCBL0137の抗主脳効果に差がないことを示した。
ゲムシタビン、CBL0137及びこれらの併用の比較は、3つの分析した時点すべて(第29日目、第57日目及び第71日目)において、平均倍数腫瘍発達は併用群において低く、次いでゲムシタビン群及びCBL0137群においてであった。例えば、群間の差が最も明白となるより後期の時点では、第57日目における平均倍数腫瘍発達は併用処置との0.75±0.13、ゲムシタビン処置との7.91±2.7、及びCBL0137処置との10.95±3.1であり、第71日目における対応する平均倍数腫瘍発達値は、2.22±0.94、12.98±3.9、及び16.13±5.7であった。上記のように、ゲムシタビン単一療法とCBL0137単一療法の間の平均倍数腫瘍発達における差は、いずれの時点においても実質的ではなかった。ゲムシタビン群と併用群の間の腫瘍発達の差は、第57日目及び第71日目の両方で実質的であった(5〜10倍)(第71日目における差はP=0.072であった)。ゲムシタビン単一療法と比較したCBL0137単一療法のわずかにより低い効能のため、CBL0137群と併用群の間の腫瘍発達の差は、D57における倍数腫瘍発達についてP=0.0085であり、D71における倍数腫瘍発達についてP=0.0065であった。いずれかの薬剤単独を上回るゲムシタビン+CBL0137の併用の効能亢進は、動物の生存における差によっても示された。MSTは、併用処置群について算出及び評価することができなかった(動物の大部分が本試験の終了まで生存したため)が、生存は、ゲムシタビン群(第88日目まで生存する1/4の個体、MST=76.5日)及びCBL0137群(第88日目まで生存する0/5の個体、MST=74日)の両方と比較して併用群(第8日目の試験終了まで生存する4/5の個体、MSTは88日超)において長期化した。これらの結果は、理論によって結び付けられるよう願うことなく、CBL0137及びゲムシタビンの両方が単一の薬剤としてPDA#13590腫瘍発達に対して有効であるのに対し、これらの併用が効能亢進を結果的に生じることを示した。当該薬剤を併用する有益な効果は、CBL0137単一療法との比較に置いて統計的に有意であるにすぎなかったが、当該効果は、ゲムシタビン単一療法との比較においても実質的であった。理論によって結び付けられるよう願うことなく、これらの結果は、CBL0137及びゲムシタビンの両方が、単一の作用因子としてPDA#13590腫瘍発達に対して有効であるが、これらの併用は効能亢進を結果として生じることを示した。
図10、パネルAは、H1975 NSCLC試験1について各試験群における腫瘍発達の動態を示す。第22日目は、処置群すべてにおける十分なデータ点があった最新時点であるので、平均倍数腫瘍発達の分析に選択した。この分析は、処置の検査した投与計画すべてが、ビヒクル処置と比較して抗腫瘍効能を提供することを示した。第22日目における平均倍数腫瘍発達は、ビヒクル処置した第1群における15.2から、BL0137単独、ゲムシタビン単独、またはこれら2つの併用に関する薬剤処置群においてそれぞれ、2.2、2.7、及び1.4まで減少した。最も有効な投与計画は、CBL0137+ゲムシタビンの併用であり、次にCBL0137単一療法、及び次にゲムシタビン単一療法であり、これはそれぞれ、90.8%、85.3%及び82.6%の第22日目における腫瘍発達阻害に対応していた。図10、パネルAにおいて示す腫瘍発達の動態は、より後期の時点におけるより大きな分離も示した。分析は、第29日目(治療期の終了)及び第40日目に平均倍数腫瘍発達について反復し、ここで、単一薬処置動物の腫瘍は、指数関数的に発達していたが、併用処置動物ではそうならなかった。これらの分析は、これらの後期の時点の両方において、CBL0137+ゲムシタビンの高い用量の併用が、単一療法として投与されるいずれかの薬剤よりもH1975腫瘍発達を抑制する上でより有効であることを示した。
投与計画すべての抗腫瘍効能は、終了点に到達する時間、発達遅延、T/C%、及び中央値生存時間(MST)を含む、評価される腫瘍発達に関する他のパラメータによって確認した。例えば、MSTは、ビヒクル対照第1群における22日からCBL0137、ゲムシタビン、またはこれら2つの併用の薬剤処置群においてそれぞれ45.5、51.5、56日まで延長した。先に論議したように、本試験におけるマウス生存動態を示す生存曲線は、図8、パネルAに示す。
図10、パネルBは、H1975 NSCLC試験2について各試験群における腫瘍発達の動態を示す。検査した処置すべての抗腫瘍効能の評価について、第5日目は、平均倍数腫瘍発達の分析に選択し、その理由は、すべての処置群において十分なデータ点がある最新地点であったためである。当該分析は、処置の検査した投与計画すべてが、ビヒクル処置と比較して有意な抗腫瘍効能を提供することを示した。第5日目の平均倍数腫瘍発達は、ビヒクル処置した第1群における1.76倍から他の試験群すべてにおける1.0倍未満まで低下した(P<0.0001)。1.0未満の平均倍数腫瘍発達は、腫瘍の退行を示し、実際、CLB0137、ゲムシタビン、及びこれら2つの併用それぞれにおける6/9、9/10、及び9/10の個々の腫瘍は、第1日目における処置の開始時よりも第5日目において小さかった(第1群における1/9と比較して)。CBL0137、ゲムシタビン及びCBL0137+ゲムシタビン処置の抗腫瘍効能も、MSTにおける延長によって反映された。MSTは、ビヒクル処置した第1群において16日であったのに対し、CBL0137、ゲムシタビン、及びCBL0137+ゲムシタビンそれぞれにおいて40、48.5及び66日まで長期化した(ビヒクル群に対する各薬剤処置群の比較についてP<0.0001)。
CBL0137、ゲムシタビン及びCBL0137+ゲムシタビンの効能は、第15日目(ビヒクル群に対する薬剤処置群の比較のために軍中に十分な動物がいる最後の日)及び第39日目(薬剤処置群間の比較のために群中に十分な動物がいる最後の日)の両方においてさらに分析した。CBL0137群、ゲムシタビン群及びCBL0137+ゲムシタビン群をビヒクル群と比較する上で、第5日目にみられるように、第15日目における平均倍数腫瘍発達は、薬剤処置の3つの投与計画すべてによって低下した。したがって、平均倍数腫瘍発達は、それぞれ、ビヒクル処置した第1群における8.52倍に対して、CBL0137、ゲムシタビン、及びCBL0137+ゲムシタビンそれぞれにおける0.92倍、0.958倍及び0.461倍であった(ビヒクル群に対する各薬剤処置群の比較についてはP<0.0001)。このことは、CBL0137、ゲムシタビン、またはこれら2つの併用においてそれぞれ、第15日目における89.2%、88.8%及び94.6%の腫瘍発達阻害に対応していた。CBL0137、ゲムシタビン及びCBL0137+ゲムシタビン投与計画の強力な抗腫瘍効能は、終了点に到達する時間及び発達遅延、ならびにT/C%を含む腫瘍発達の追加のパラメータによって確認した。終了点に到達するための中央値時間は、ビヒクル処置を用いた15.6日からCBL0137、ゲムシタビン及びCBL0137+ゲムシタビン処置をそれぞれ用いた39.5日、47.8日及び66.2日まで延長した(ビヒクル群に対する各薬剤処置群の比較についてはP<0.0001)。このことは、CBL0137を用いた23.9日、ゲムシタビンを用いた32.2日、及びCBL0137+ゲムシタビンを用いた50.5日の腫瘍発達の遅延(ビヒクル処置に対する)に対応していた。上記のように、MSTの延長(ビヒクル処置に対する)は、本試験におけるCBL0137、ゲムシタビン及びCBL0137+ゲムシタビンの抗腫瘍効能の追加の徴候であった。
CBL0137、ゲムシタビン、またはこれら2つの併用はさらに、いずれかの単一の薬剤を用いた治療と比較して、CBL0137及びゲムシタビンの併用が結果的に、効能亢進を生じるかどうかを判定するために分析した。本試験において後期に、特に第29日目に終了した処置期間の後、両方の単一の薬剤で処置した群における腫瘍は、非常により大きな速度で発達し始めたのに対し、CBL0137+ゲムシタビン群における腫瘍は、抑制され続けた。それゆえ、第39日目(比較のために群中に十分な生存動物を有している試験の最後の日)に、平均倍数腫瘍発達は、CBL0137処置群(5.7倍、P=0.0004)において及びゲムシタビン処置群(3.66倍、P=0.0064)においてよりもCBL0137+ゲムシタビン処置群(0.48倍)において低かった。これらの群についての終了点の値に対する中央値時間の比較は、同じ結果を付与し、CBL0137群とゲムシタビン群の間に差がなかったが、これら2つの薬剤の併用は、いずれかの単一薬剤処置と比較して、終了点までの中央値時間の延長をもたらした。同様に、CBL0137単一療法群とゲムシタビン単一療法群の間にはMSTに差がなかった(それぞれ40日及び48.5日、P=0.2087)のに対し、ゲムシタビン単一療法群とCBL0137+ゲムシタビン併用群(48.5日対66日、P<0.0001)の間には大きな差があり、CBL0137単一療法とCBL0137+ゲムシタビン併用群の間の差はほぼ有意であった(40日対66日、P=0.0603)。CBL0137単一療法群における単一腫瘍保有マウスは、本試験の終了まで生存した(第89日目)。しかしながら、このマウスにおける腫瘍(CBL0137処置群由来)は、本試験の終了時に安楽死させた場合の大きさ終了点に接近している(1643mm3)。
全体として、理論によって結び付けられるよう願うことなく、PDA試験結果は、CBL0137の例外はあるものの、薬剤処置(単一療法及び二重薬併用)がすべて、患者由来のPDA#13756腫瘍移植片に対して効能があった。ゲムシタビン+CBL0137の併用は、いずれかの薬剤単独よりも効能があることが認められた。この治療投与計画は、腫瘍の退行を完了させ、当該退行は、治療期間の終了後約2週間維持された。PDA試験結果の支持において理論によって結び付けられるよう願うことなく、PDA結果は、薬剤処置がすべて(単一療法及び二重薬併用)が、患者由来のPDA腫瘍移植片に対して有効であることも示した。検査した単一薬投与計画(ゲムシタビン及びCBL0137)は、等しく効能があり、CBL0137+ゲムシタビン二重薬投与計画は、単一療法として投与される対応する薬剤よりも有効であった。
加えて、理論によって結び付けられるよう願うことなく、H1975 NSCLC試験1分析は、CBL0137+ゲムシタビンの併用が、単一療法として投与されるいずれかの薬剤よりもH1975腫瘍発達を抑制する上で有効であることを示した。これらの結果を支持する上で、理論によって結び付けられるよう願うことなく、H1975 NSCLC試験2データは、CBL0137+ゲムシタビンを用いた併用処置が、いずれかの単一薬の効能よりも大きな効能を生じることも示した。薬剤併用の抗腫瘍効果の強度は、本試験の処置相の終了を十分に越えて腫瘍の抑制/退行を維持する能力によって示された(平均腫瘍体積は、本試験の第39日目の開始体積の約1/2であった)。
先のものと同様のマウス試験は、インビトロで実施して、腫瘍抑制に及ぼすCBL0137+ゲムシタビンの併用処置の起こり得る機序を決定した。図11(パネルA〜D)は、ビヒクル、2μMのCBL0137、2〜25μMのゲムシタビン、またはCBL0137+ゲムシタビン処置を用いて処置したPDA及びH1975 NSCLC腫瘍保有マウスから処理したウェスタンブロットからの結果を示す。具体的には、ウェスタンブロットは、インビトロで膵(MiaPaca2(図11、パネルA)及びBxPC3(図11、パネルB)及びNSCLC(H1975(図11、パネルC)及びA549(図11、パネルD)におけるCBL0137(SPT16及びSSRP1)及びゲムシタビン(ENT1、R1、及びR2)活性のマーカーの発現に及ぼす薬剤処置の効果をモニターした。細胞を2時間(SSRP1、SPT16)または24時間(ENT1、R1、及びR2)処置した。インキュベーション後、可溶性タンパク質溶解物を、1×CCLRプラスプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬を用いて調製した。特異的なタンパク質バンドは、ECLによって可視化した。GAPDHは、本実験における搭載対照として使用した。理論によって結び付けられるよう願うことなく、ENT1は、CBL0137または併用処置、代わりに併用の場合、R1及びR2(リボヌクレオチド還元酵素サブユニット)のCBL0137遮断誘導によって影響されなかった。単一療法処置として、CBL0137は、R1サブユニットの減少を生じさせるようにも見え、CBL0137は、NSCLCよりもPDAにおいて効果はより顕著であった。
追加のインビトロでの試験は、腫瘍抑制に及ぼすCBL0137+ゲムシタビンの併用処置の起こり得る機序を説明するために実施した。図12(パネルA〜F)は、2μMのCBL0137、2〜25μMのゲムシタビン、またはこれらの併用を用いた処置後のNSCLC及びPDA細胞株におけるCDA及びdCK(2つのゲムシタビン感度関連遺伝子)の発現に及ぼすCBL0137±ゲムシタビン処置の効果を示す。発現は、遺伝子特異的プライマー及びプローブを用いたリアルタイムPCRを用いて測定した。後者は、FAMで標識した。B2−ミクログロブリンは、対照遺伝子として使用した。発現レベルは、ΔΔCt法によって測定した。誤差棒は、平均の標準誤差を表す。理論によって結び付けられるよう願うことなく、CBL0137は、H1975 NSCLC及びMiaPaca2 PDA細胞株におけるCDA(シチジンデアミナーゼ)の発現を抑止したが、dCK(デオキシシチジンキナーゼ)は抑止しなかった。CBL0137は、A549におけるCDAに何ら効果を及ぼさなかった。この細胞株は、CBL0137に対してほとんど応答せず、1つの移植片実験においてゲムシタビンに対して耐性があった。
まとめると、理論によって結び付けられるよう願うことなく、この2つのインビトロ実験は、CBL0137が、ゲムシタビン感度/耐性を制御することに関与する下流制御性遺伝子/タンパク質(例えば、シタジンデアミナーゼ及びリボヌクレオチド還元酵素サブユニット)によってゲムシタビンの抗腫瘍活性を亢進することがある。
(定義)
以下の定義は、本明細書に開示する本発明とともに使用する。別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本発明の属する技術分野における当業者に対して通常理解されるのと同じ意味を有する。
以下の定義は、本明細書に開示する本発明とともに使用する。別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本発明の属する技術分野における当業者に対して通常理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用する場合、「a」、「an」、または「the」は1つまたは1つより多くを意味することができる。
さらに、「約」という用語は、参照される数的表示とともに使用する場合、参照される数の表示の参照された数的表示プラスまたはマイナス最大10%を意味する。例えば、「約50」という言語は、45〜55の範囲を網羅する。
「有効量」は、医学的用途とともに使用する場合、関心対象の疾患、例えば癌の病変形成の測定可能な治療、予防、または速度低下を提供するのに有効な量である。
本明細書で参照する場合、組成物の百分率はすべて、別段の指定がない限り、組成物全体の重量による。本明細書で使用する場合、「を含む」という用語及びその変形は、リストにおける項目の引用がこの技術の組成物及び方法において有用であることもある他の類似項目の除外とならないことがあるよう、非限定的であるよう企図される。同様に、用語「ことができる」及び「ことがある」及びこれらの変形は、実施形態がある要素または特長を含むことができるまたは含むことがある引用が、当該要素または特長を含有しない本技術の他の実施形態を除外しないよう、非限定的であるよう企図される。
including、containing、またはhavingのような用語の同義語としてのオープンエンドな用語「comprising」は、本発明を説明及び請求するために本明細書で使用されるが、本発明、またはその実施形態は、「consisting」または「consisting essentially of」のような代替用語を用いて代替的に説明することがある。
本明細書で使用する場合、「好ましい」及び「好ましくは」という語は、ある状況下である利益を生じる技術の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態も、同じまたは他の条件下で好ましいことがある。さらに、1つ以上の好ましい実施形態の引用は、他の実施形態が有用ではないことを暗示するものではなく、本技術の範囲から他の実施形態を除外するよう企図するものではない。
治療効果を達成するのに必要とされる本明細書に説明する組成物の量は、特定の目的のために従来の手順に従って経験的に測定されることがある。概して、治療目的のために治療薬(例えば、CBL0137及び/または本明細書に説明する追加の作用因子)を投与するために、治療薬は、薬学的に有効な用量で付与される。「薬理学的有効量」、「薬理学的有効用量」、「治療有効量」、または「有効量」は、特に障害または疾患を治療するために所望の結果を達成することのできる所望の生理学的効果または量を生じるのに十分な量を指す。本明細書で使用する有効量には、例えば、当該障害または疾患の症状の発達を遅延させ、当該障害または疾患の症状の時間経過を変化させ(例えば疾患の症状の進行を遅延させる)、当該障害または疾患の1つ以上の症状または徴候を低下または除去する、及び障害または疾患の症状を逆転させるのに十分な量を含むであろう。例えば、癌に罹患している患者への治療薬の投与は、潜在的な容態を撲滅または寛解させる場合だけでなく、患者が当該疾患と関係する症状の重症度または持続期間の低下、例えば、腫瘍量の減少、循環腫瘍細胞の減少、進行非含有生存の増加を報告する場合も治療の有益性を提供する。治療の有益性には、改善が実現化されるかどうかにかかわらず、潜在的な疾患または障害の進行を休止または遅延させることも含む。
有効量、毒性、および治療効能は、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順によって、例えば、LD50(集団の約50%に対して致死である用量)及びED50(集団の約50%における治療有効量)を測定するために測定することができる。薬用量は、採用される剤形及び利用される投与経路に応じて変化させることができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができる。いくつかの実施形態において、大きな治療指数を呈する組成物及び方法が好ましい。治療有効用量は、例えば、細胞培養アッセイを含むインビトロアッセイから初期的に概算することができる。また、用量は、細胞培養物中で若しくは適切な動物モデルにおいて測定されるIC50を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化することができる。血漿中の説明される組成物のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。任意の特定の薬用量の効果は、適切なバイオアッセイによってモニターすることができる。薬用量は、意志によって判断することができ、必要に応じて、治療の観察される効果に見合うよう調整することができる。
ある実施形態において、効果は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約50%、少なくとも約70%、または少なくとも約90%の定量可能な変化を結果的に生じるであろう。いくつかの実施形態において、効果は、約10%、約20%、約30%、約50%、約70%、またはさらには約90%またはそれより多くの定量可能な変化を結果的に生じるであろう。治療上の利益には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、潜行している疾患若しくは障害の進行を休止若しくは遅延させることまたは毒性の低下も含む。
ある実施形態において、癌を治療するであろう医薬有効量は、症状を典型的には少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%調節するであろう。例示的な実施形態において、このような調節は結果的に、例えば、癌細胞の数の統計的に有意な及び定量可能な変化または本明細書に説明する毒性の徴候(例えば、血液検査におけるある細胞の数、血液検査における肝酵素の数、など)を結果的に生じるであろう。
(等価物)
本発明は、その具体的な実施形態とともに説明されてきたが、さらなる修飾ができることは理解されるであろうし、本出願は、概して本発明の原理に従って、及び本発明が属する技術分野内で公知のまたは通例的な実施内となるような、ならびに上述に示す必須の特長へ適用されることがある、及び添付の特許請求の範囲において従う、本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変化、使用、または適用も網羅するよう企図されている。
本発明は、その具体的な実施形態とともに説明されてきたが、さらなる修飾ができることは理解されるであろうし、本出願は、概して本発明の原理に従って、及び本発明が属する技術分野内で公知のまたは通例的な実施内となるような、ならびに上述に示す必須の特長へ適用されることがある、及び添付の特許請求の範囲において従う、本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変化、使用、または適用も網羅するよう企図されている。
当業者は、本明細書に具体的に説明する具体的な実施形態に対する数多くの等価物を、たったの定型的な実験法を用いて認識するであろうし、または確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるよう企図される。
(参照による組み込み)
本明細書に参照される特許及び公開物はすべて、その全体が参照により本明細書により組み込まれる。
本明細書に参照される特許及び公開物はすべて、その全体が参照により本明細書により組み込まれる。
本明細書で論議した公開物は、本出願の出願日に先立って、単に当該公開物の開示のために準備される。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明によりこのような公開物を以前の日付にするよう権利を付与されるものではないという認可として解釈されるものではないことになっている。
本明細書で使用する場合、見出しはすべて組織化のために単純であり、いかなる様式における開示も制限するよう企図するものではない。いかなる個々の節の内容も、すべての節に対して等しく適用可能であることがある。
Claims (38)
- キナーゼ阻害薬化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のキナーゼ阻害薬化学療法薬を投与した後に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のCBL0137及び有効量のキナーゼ阻害薬化学療法薬を併用投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のCBL0137及び有効量のキナーゼ阻害薬化学療法薬からなる配合剤を投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記キナーゼ阻害薬化学療法薬は、BI−2356、スーテント、PF−562271、AMG706、ダサチニブ、ソラフェニブ、GSK461364A、bez−235、及びラパチニブから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害薬化学療法薬は、ソラフェニブである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬は、静脈内に及び/または経口で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬は、治療量未満で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療量未満のCBL0137及び/または前記キナーゼ阻害薬化学療法薬は、認可適応量(approved label dose)及び/または最大耐量(MTD)の約50%未満、または約60%未満、または約70%未満、または約80%未満、または約85%未満、または約90%未満である、請求項8に記載の方法。
- CBL0137及び/またはキナーゼ阻害薬化学療法薬の治療可能時間域は拡大している、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体化学療法薬の治療可能時間域拡大は、キナーゼ阻害薬化学療法薬維持療法を受ける癌患者の尤度を高めること、前記キナーゼ阻害薬化学療法薬の完全な投与計画を受ける癌患者の尤度を高めること、前記キナーゼ阻害薬化学療法薬の完全な投与計画よりも高いもの受けている癌患者の尤度を高めること、及び前記キナーゼ阻害薬化学療法薬処置の用量または長さを増大させることのうちの1つ以上を含む、請求項10に記載の方法。
- CBL0137及び前記キナーゼ阻害薬化学療法薬からなる組み合わせは、相乗効果を生じる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137及び前記キナーゼ阻害薬化学療法薬からなる組み合わせは、相乗的な腫瘍発達遅延効果を生じる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137及び前記キナーゼ阻害薬化学療法薬からなる組み合わせは、NF−κB遺伝子の相乗的な発現低下を生じる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137及び前記キナーゼ阻害薬化学療法薬からなる組み合わせは、TNF及びIL−8のうちの1つ以上の発現の実質的に完全な抑止を生じる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は肝癌である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝癌は、肝細胞癌(HCC)である、請求項16に記載の方法。
- 前記癌は、原発腫瘍または二次性腫瘍である、請求項16または17のいずれか一項に記載の方法。
- ヌクレオシド類似体化学療法薬を用いた治療を受けている対象へ、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のヌクレオシド類似体化学療法薬を投与した後に、有効量のCBL0137を投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のCBL0137及び有効量のヌクレオシド類似体化学療法薬を併用投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌を治療することを必要とする対象へ、有効量のCBL0137及び有効量のヌクレオシド類似体化学療法薬の配合剤を投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記ヌクレオシド類似体化学療法薬は、ゲムシタビン、カペシタビン、5−フルオロウラシル、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、BOF−A2、フトラフル、UFT、S−1、シタラビン、デシタビン、クラドリビン、クロファラビン、及びフルダラビンから選択される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体化学療法薬は、ゲムシタビンである、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬は、静脈内に及び/または経口で投与される、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬は、治療量未満で投与される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療量未満のCBL0137及び/または前記ヌクレオシド類似体化学療法薬は、認可適応量及び/または最大耐量(MTD)の約50%未満、または約60%未満、または約70%未満、または約80%未満、または約85%未満、または約90&未満である、請求項26に記載の方法。
- CBL0137及び/またはヌクレオシド類似体化学療法薬の治療可能時間域は拡大している、請求項19〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体化学療法薬の拡大した治療可能時間域は、ヌクレオシド類似体化学療法薬維持療法を受けている癌患者の尤度を増大させること、前記ヌクレオシド類似体化学療法薬の完全な投与計画を受けている癌患者の尤度を増大させること、前記ヌクレオシド類似体化学療法薬の完全な投与計画を越えるものを受けている癌患者の尤度を増大させること、及び前記ヌクレオシド類似体化学療法薬治療の用量または長さを増大させることのうちの1つ以上を含む、請求項28に記載の方法。
- CBL0137及び前記ヌクレオシド類似体化学療法薬からなる組み合わせは、相乗効果を生じる、請求項19〜29のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137及び前記ヌクレオシド類似体化学療法薬からなる組み合わせは、相乗的な腫瘍発達遅延効果を生じる、請求項19〜30のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137は、ゲムシタビン感度/耐性を制御する遺伝子の減少を生じる、請求項19〜31のいずれか一項に記載の方法。
- CBL0137は、シチジンデアミナーゼサブユニット及びリボヌクレオチド還元酵素サブユニットのうちの1つ以上の減少を生じる、請求項32に記載の方法。
- 前記癌は、膵癌である、請求項19〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膵癌は、膵管腺癌(PDAC)である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌である、請求項19〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌は、原発腫瘍または二次性腫瘍である、請求項19〜37のいずれか一項に記載の方法。
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