JP2017507911A - 免疫調節組成物及びその使用法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）を含む免疫調節組成物を提供する。本開示の免疫調節組成物は、個体の免疫反応を調節するのに有用である。このため、本開示は、個体にＨＫＣＣを含む免疫調節組成物を投与することを含む、個体の免疫反応を調節する方法を提供する。
【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１４年１月７日に出願された米国特許仮出願第６１／９２４，６０７号に対する利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
序論
カウロバクタークレセンタス（Caulobacter crescentus）は、約２３℃で多くの土壌及び淡水環境で成長する非病原、無害、水生、グラム陰性細菌であり、カウロバクターは、およそ５０年間、研究されている。主な実験室株（Ｃ．クレセンタスＣＢ１５）は、遺伝学的に及び生化学的に特性が明らかになっており、Ｃ．クレセンタスのゲノムがシーケンシングされている。カウロバクターは、標準的実験装置を用いて容易に成長する。カウロバクターは、また、市販の発酵槽で動物タンパク質を含まない限定最少培地で少なくとも３０のＯＤまで容易に成長させることができる。
当技術分野で、細胞性及び体液性免疫反応をともに誘発する安全で有効なワクチンが必要である。当技術分野で、感染、癌、及び自己免疫疾患を治療するために用いることができる免疫調節組成物及びアジュバントが必要である。
概要
本開示は、加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）を含む免疫調節組成物を提供する。本開示の免疫調節組成物は、個体の免疫反応を調節するのに有用である。このため、本開示は、個体にＨＫＣＣを含む免疫調節組成物を投与することを含む個体の免疫反応を調節する方法を提供する。
ＯＶＡに対するＴ細胞反応を誘発するための粘膜アジュバントとしての加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）の作用を示す。５０×１０６ＣＦＵ／マウスのＨＫＣＣの方が、少ない用量（０．５〜５×１０６ＣＦＵ／マウス）より、ＯＶＡ抗原（５０μｇ／マウス）の混合物で、Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに１回の鼻腔内免疫処置後に、高い抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発する。免疫処置の２週間後にマウスを安楽死させた。値は、３検体の平均±ＳＤである。 図２Ａ〜Ｅは、ＯＶＡに対する抗原特異的細胞性免疫反応への生カウロバクタークレセンタス（ＣＣ）及びＨＫＣＣの作用を示す。第０日及び第１４日に、皮下（ｓ．ｃ．）経路によって、尾の付け根に、１００μｌ総容量／マウスで、ＯＶＡ（２０μｇ／マウス）と５０×１０６ＣＦＵ／マウスの生ＣＣまたはＨＫＣＣで、５匹のＣ５７／ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の２週間後にマウスを安楽死させた。値は、３検体の平均±ＳＤである。ＨＫＣＣが、生ＣＣと比べて、ニワトリオバルブミン（ＯＶＡ）抗原に対する強固な細胞媒介（ＣＤ４、ＣＤ８）免疫を刺激する。２Ａ．脾臓由来のＴ細胞増殖性反応；２Ｂ．リンパ節由来のＴ細胞増殖性反応、及び２Ｃ．ＧｒＢ産生抗原特異的ＣＴＬ。２Ｃ：ＯＶＡによる皮下免疫処置の２週間後のＥＬＩＳＰＯＴによるＧｒＢ−産生細胞の頻度。２Ｄ：ＯＶＡの１回の皮下注入後の脾臓Ｔ細胞増殖。２Ｅ：１回の皮下免疫処置の１週間後の血清ＩｇＧ（左パネル）及び血清ＩｇＧａ（右パネル）。 図３Ａ〜Ｌは、細胞性及び体液性免疫反応を誘発する治療ＨＢＶワクチンのためのアジュバントとしてのＨＫＣＣの作用を示す。Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに遺伝子組み換えＨＢＶコア抗原（５μｇ／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、２回の鼻腔内免疫処置（１４日間隔で）後の抗原特異的Ｔ細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）及び抗体反応。値は、３検体の平均±ＳＤである。３Ａ．２回の免疫処置の１週間後のＨＢＶコア抗原特異的Ｔ細胞増殖；３Ｂ．２回の免疫処置の３週間後のＨＢＶコア抗原特異的Ｔ細胞増殖；３Ｃ．ＩＦＮ−ガンマ産生；３Ｄ．ＩＬ−１２産生；３Ｅ．ＩＦＮ−ガンマ産生；３Ｆ．ＧｒＢ産生Ｔ細胞スポットの数；３Ｇ．ＨＢＶコア抗原特異的血清ＩｇＧ反応；３Ｈ．ＨＢＶコア抗原特異的血清ＩｇＧ２ａ反応；３Ｉ．２回の免疫処置の１週間後のＨＢＶコア抗原特異的肺ＩｇＧ反応；３Ｊ．２回の免疫処置の１週間後のＨＢＶコア抗原特異的肺ＩｇＡ反応；３Ｋ．２回の免疫処置の３週間後のＨＢＶコア抗原特異的肺ＩｇＧ反応；３Ｌ．２回の免疫処置の３週間後のＨＢＶコア抗原特異的肺ＩｇＡ反応。 ＨＫＣＣが、ＨＣＶ由来ＮＳ３特異的Ｔ細胞反応を向上させる強力なアジュバント活性を示すことを示す。２回（１０日間隔で）、１０のリポペプチド（ＮＳ３ １２４８〜７１、１６２１〜４０、１１２７〜４６、１１８７〜１２０６、１３６７〜８６、１４８７〜１５０６、１５０７〜２６、１５４７〜６６、１６０７〜２６、１６３７〜５７、それぞれ２．５μｇペプチド／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、皮下に、Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスに免疫性を与えた。第２の免疫処置の１５日後に、マウスを安楽死させた。免疫マウス由来の脾臓対非免疫マウス由来の脾臓のＨＣＶ抗原特異的Ｔ細胞反応を示している。値は、３検体の平均±ＳＤである。 図５Ａ〜Ｃは、結核ワクチンのアジュバントとしてのＨＫＣＣの作用を示し、肺、肝臓及び脾臓中のマイコバクテリア負荷が低下する。７つのモノリポペプチド（Ａｇ８５Ｂ６８〜８８、９３〜１１２、１２６〜１４２、１４３〜１６７、１９９〜２１８、２４０〜２５１、２５７〜２７３、それぞれ５μｇペプチド／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、２回、皮下に（１２日間隔で）、マウスに免疫性を与えた。第２の免疫処置の６週間後に、０．５×１０６ｃｆｕ／マウス結核菌（Ｍｔｂ）Ｈ３７Ｒａで、免疫マウスに抗原投与した。Ｍｔｂ抗原投与の３週間後に、感染マウスを安楽死させた。個々のマウスから肺、肝臓及び脾臓を採集し、ＣＦＵアッセイのために用いた。５Ａ．肺、５Ｂ．肝臓、及び５Ｃ．脾臓に、各実験群の５匹の個々のマウスのＣＦＵデータが、示されている。 図６Ａ〜Ｄは、１回の皮下（ｓ．ｃ．）免疫処置後に、ＥＬ−４腫瘍を減少させる固形腫瘍の予防的ワクチンのアジュバントとしてのＨＫＣＣの作用を示す。照射したＥＬ−４細胞（１×１０６／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回、皮下に、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、左下側腹部の皮下に、１００μｌのＰＢＳ中の０．２５×１０６ＥＬ−４細胞／マウスで、免疫マウスに抗原投与した。抗原投与の２８日後に、デジタルキャリパーを用いて、２つの垂直方向に、腫瘍成長を測定し、マウスを人道的に安楽死させた。長さｘ幅（単位ｍｍ）として腫瘍面積を計算した。このデータは、６Ａ．腫瘍進行；６Ｂ．腫瘍量；６Ｃ．ＥＬ−４特異的リンパ節Ｔ細胞増殖反応及び６Ｄ．ＥＬ−４特異的血清ＩｇＧ反応を示す。各実験群の５匹の個々のマウスの腫瘍データが示され、免疫反応は、５匹の貯留マウスからのものである。 図７Ａ〜Ｃは、１回の皮下免疫処置後の肺転移を減少させる肺癌の予防的ワクチンのアジュバントとしてのＨＫＣＣの作用を示す。照射したＢ１６細胞（１×１０６／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回、皮下に、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、尾静脈の静脈内に、５０μｌのＰＢＳ中の０．４×１０６Ｂ１６細胞／マウスで、免疫マウスに抗原投与した。腫瘍抗原投与の１２日後に、マウスを人道的に安楽死させた。このデータは、Ａ．治療群及び非治療群の肺腫瘍小結節；Ｂ．肺重量；及びＣ．Ｂ１６細胞溶菌液特異的血清ＩｇＧ反応を示す。各実験群の５匹の個々のマウスの腫瘍データが示され、免疫反応は、５匹の貯留マウスからのものである。 図８Ａ〜Ｃは、２回の皮下処理後のＢ１６黒色腫肺転移に対するＨＫＣＣの抗腫瘍活性を示す。尾静脈の静脈内に、１００μｌのＰＢＳ中の０．４×１０６Ｂ１６細胞／マウスで、４匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に抗原投与した。腫瘍抗原投与後の第３日から開始して、２週間の間、１週間に１回、皮下に、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）を投与した。最後の処理の３日後に、マウスを安楽死させた。このデータは、８Ａ．治療群及び非治療群の肺腫瘍小結節；８Ｂ．肺重量及び８Ｃ．Ｂ１６細胞溶菌液特異的血清ＩｇＧ反応を示す。各実験群の４匹の個々のマウスの腫瘍データが示され、肺重量は、４匹のマウスからの平均±ＳＤを示す。 図９Ａ〜Ｂは、ＥＬ−４腫瘍細胞で抗原投与したマウス中のＨＫＣＣによる免疫療法処置の有効性を示す。左下側腹部の皮下に、１００μｌのＰＢＳ中の０．２５×１０６ＥＬ−４細胞／マウスで、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に抗原投与した。腫瘍抗原投与の６日後に、１週間に１回、皮下に、ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）またはＰＢＳ対照で、３回、マウスを処理した。抗原投与の２８日後に、デジタルキャリパーを用いて、２つの垂直方向に、腫瘍成長を測定し、マウスを人道的に安楽死させた。長さ×幅（単位ｍｍ）として腫瘍面積を計算した。このデータは、９Ａ、腫瘍進行；９Ｂ、脾臓の免疫細胞のＰＤ−１発現を示す。示した腫瘍データは、各実験群の５匹のマウスの平均を示し、ＰＤ−１データは、マウスからの５つの貯留した脾臓からのものである。 図１０Ａ及び１０Ｂは、低用量の抗原による１回の粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、ＴＩＶ（季節性）インフルエンザワクチンに対する抗原特異的細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞）免疫反応への生ＣＣ及びＨＫＣＣの作用を示す。３０μｌ総容量／マウスで、Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．６μｇ／マウス）とともに５０×１０６ＣＦＵ／マウスの生ＣＣまたはＨＫＣＣで、鼻腔内経路により、５匹のＣ５７／ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（１．８μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後、マウスを安楽死させた。値は、３検体の平均±ＳＤである。このデータは、１０Ａ．抗原特異的Ｔ細胞増殖及び１０Ｂ．抗原特異的ＧｒＢ産生ＣＴＬを示す。 図１１Ａ〜Ｇは、低用量の抗原による粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、インフルエンザの複数の抗原の同時投与に対する長期持続抗原特異的体液性及び細胞性免疫反応を誘発するＨＫＣＣの作用を示す。Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに、季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．８μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回または２回の鼻腔内免疫処置（２１日間隔で）後に、抗原特異的Ｔ細胞及び抗体反応を測定した。ＨＫＣＣと他のアジュバント、例えば、ＭＰＬ（ＴＬＲ−４アゴニスト）（５μｇ／マウス）またはポリマー性化合物、例えば、ポリ−Ｌ−アルギニンヒドロクロリド（１００μｇ／マウス）と混合した場合、免疫反応が増強される。初期及び後期とも、任意の抗原に対して、ＩｇＥを発現しなかった。値は、３検体の平均±ＳＤである。１１Ａ．Ｖａｘｉｇｒｉｐ及びＭ２ｅ抗原特異的Ｔ細胞増殖８日後２回の免疫処置；１１Ｂ．肺洗浄物の抗Ｖａｘｉｇｒｉｐ抗体反応；１１Ｃ．肺洗浄物中の抗Ｍ２ｅ抗体；１１Ｄ．鼻洗浄物の抗Ｖａｘｉｇｒｉｐ抗体反応；１１Ｅ．鼻洗浄物中の抗Ｍ２ｅ抗体；１１Ｆ．血清の抗Ｖａｘｉｇｒｉｐ抗体反応；１１Ｇ．血清中の抗Ｍ２ｅ抗体。 ＴＬＲ及びＮＬＲ媒介シグナリングを活性化するＨＫＣＣの作用を示す。ＴＬＲまたはＮＬＲ刺激への反応のＮＦ−ｋＢ活性化に関係する分泌型胎児性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を用いて、個々のＴＬＲまたはＮＬＲ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を発現するヒト胎児の腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）で、さまざまなＴＬＲ及びＮＬＲへのＨＫＣＣ（１０４〜１０８ｃｆｕ／ｍｌの濃度で）の活性を評価した。Ｑｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質を用いてＳＥＡＰ活性を測定した。 粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、インフルエンザの複数の抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞反応へのＳ層陰性ＨＫＣＣの作用を示す。季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．８μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及びＳ層陰性ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに鼻腔内免疫処置後の抗原特異的Ｔ細胞反応。値は、３検体の平均である。２回の免疫処置（２１日間隔で）の８日後のＶａｘｉｇｒｉｐ及びＭ２ｅ抗原特異的Ｔ細胞増殖。 図１４Ａ〜Ｄは、１回の粘膜または皮下免疫処置で、異種ウイルス感染からの季節性インフルエンザＴＩＶワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）の保護の範囲の向上を示す。鼻腔内（１．８μｇ／マウスＶａｘｉｇｒｉｐ）または皮下（３．６μｇ／マウスＶａｘｉｇｒｉｐ）経路によって、それぞれ３０及び１００μｌ総容量／マウスで、ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）で、３匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（３．６μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、鼻腔内に、マウスに抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の４日後に、マウスを安楽死させ、肺ホモジネート中でウイルス力価を測定した。サイトカイン及び浸潤細胞を測定するためにＢＡＬを採集した。このデータは、１４Ａ．感染マウスの肺中のウイルス力価；１４Ｂ．感染後の％体重減；１４Ｃ．感染後のＢＡＬ中のサイトカインＩＬ−２の産生；及び１４Ｄ．免疫及び非免疫群のＢＡＬ中のさまざまな先天性及び適応的免疫細胞の浸潤を示す。 図１５Ａ及び１５Ｂは、ＷＴ−ＨＫＣＣまたはＬＰＳ陰性ＨＫＣＣとアジュバントした低免疫原性抗原（Ｍ２ｅ）の１回の皮下免疫処置によるインフルエンザウイルス感染後の体重減への作用を示す。皮下に、１００μｌ総容量／マウスで、Ｍ２ｅペプチドまたはリポペプチド（２５μｇ／マウス）及びＨＫＣＣまたはＬＰＳ陰性ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）で、尾の付け根に、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、鼻腔内に、マウスに抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の４日後に、マウスを安楽死させ、浸潤細胞を測定するためにＢＡＬを採集した。このデータは、１５Ａ．感染後のパ−セント体重減；及び１５Ｂ．免疫及び非免疫群のＢＡＬ中のさまざまな先天性及び適応的免疫細胞の浸潤を示す。 図１６Ａ〜Ｄは、皮下、鼻腔内、または経口経路（単数及び複数）によるＨＫＣＣでの予防的免疫療法のウイルス（Ｈ１Ｎ１）感染からの保護への作用を示す。皮下（１００μｌ容量／マウス、尾の付け根に）、鼻腔内（３０μｌ総容量／マウス）または経口経路（１００μｌ容量／マウス）によって、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）で、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群を処理した。処理の２４時間後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、鼻腔内に、マウスに抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の２日及び５日後に、マウスを安楽死させ、ＢＡＬ試料及び肺を採集した。このデータは、１６Ａ．感染後の％体重減；１６Ｂ．肺中のウイルス力価；１６Ｃ．ＢＡＬ中のさまざまな先天性及び適応的免疫細胞の浸潤及び１６Ｄ．ＢＡＬ中に存在するサイトカインを示す。 Ｈ１Ｎ１感染に対するＨＫＣＣの免疫療法的抗ウイルス作用を示す。３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）で、鼻腔内に、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に抗原投与した。感染の２４時間後に、皮下に（１００μｌ容量／マウス、尾の付け根に）、鼻腔内に（３０μｌ総容量／マウス）または経口で（１００μｌ容量／マウス）、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）で、マウスを処理した。感染の５日後に、マウスを安楽死させ、ウイルス力価を測定するために肺を採集した。このデータは、個々のマウスの肺中のウイルス力価及び５匹のマウスの平均を示す。 図１８Ａ及び１８Ｂは、ＨＫＣＣで刺激したヒトＰＢＭＣの上澄みによるＨＣＶ １ａＲＮＡ複製の抑制を示す。１０５、１０６または１０７ＨＫＣＣ／ｍｌ（野生型（ＨＫＷＴＣＣ）、ＬＰＳ陰性（ＨＫＬＰＳ−ＣＣ）及びＳ層陰性（ＨＫＳ層−ＣＣ）で、単一のドナー＃１由来のヒトＰＢＭＣを刺激し（図１８Ａ）、続いて、２４時間、上澄みを採集した。その後、Ｈｕｈ−７細胞を含有するＨＣＶ１ａレプリコンに上澄み（５００μｌ／ｍｌ）を添加し、５日間、インキュベートし、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって、ＨＣＶ ＲＮＡコピー数について細胞を検討した（図１８Ａ）。テラプレビル（Ｔｅｌａ）またはリバビリン（ＲＢＶ）ありで、またはなしで、１０７ＨＫＣＣ／ｍｌで刺激したヒトＰＢＭＣの上澄み（３００μｌ及び４５０μｌ）による１回の処理で、ＨＣＶ １ａＲＮＡ複製を抑制し、５日間、インキュベートし、続いて、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによってＨＣＶ ＲＮＡを定量した（図１８Ｂ）。対照として、ポリＩ：Ｃで刺激したＰＢＭＣ培地を用いた。Ｍは、培地対照（非処理細胞）を表し、ＰＢＭＣまたはＰＢＳは、非刺激ＰＢＭＣからの上澄みを示す。このデータは、３検体の平均を示す。 ＨＫＣＣが、細胞内細菌複製を抑制することができるヒトＰＢＭＣ由来のサイトカインを誘発することを示す。公開された手順を用いて、Ｍ．アビウムまたはＭｔｂＨ３７Ｒａをヒト単球細胞株ＴＨＰ−１）に感染させ、続く２つの処理（第０日及び第４日に）により、２４時間、２４ウェルプレートで、ＨＫＣＣまたはＰＢＳで処理したヒトＰＢＭＣから上澄み（５０％）を採集した。ドナー＃１、＃２及び＃３として、ＨＫＣＣで刺激した３つの異なるドナーＰＢＭＣから採集した上澄みを試験した。対照では、感染させたＴＨＰ−１細胞に直接にクラリスロマイシン、またはリファンピシンを添加した。第２の処理の５日後、ＴＨＰ−１を採集し、溶解し、７Ｈ１１寒天プレート上で培養し、細菌ＣＦＵを測定した。 細菌負荷を低下させる場合の化学療法薬剤と組み合わせたＨＫＣＣの作用を示す。Ｈ３７Ｒａ（０．５×１０６ｃｆｕ／マウス）で、静脈内に５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に抗原投与した。感染の５日後に、図に示したスケジュールを用いて、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）及びＩＮＨ（２０μｇ／マウス）、ＩＮＨだけ、またはＰＢＳで、マウスを処理した。最後の処理の２日後に、マウスを安楽死させた。ＣＦＵアッセイを用いて、細菌負荷を測定するために、脾臓、肺及び肝臓を採集した。 ＨＫＣＣが、マラリア由来抗原Ｓｐｆ６６に対するＴ細胞反応を向上させることを示す。ＨＫＣＣ（５０×１０６／マウス）＋Ｓｐｆ６６ペプチド（２０μｇ／マウス）、Ｓｐｆ６６ペプチド（２０μｇ／マウス）だけ、またはＰＢＳで、皮下に、２回（１２日間隔で）、５匹のＣ５７／ｂｌ６雄マウス群に免疫性を与えた。第２の免疫処置の８日後に、マウスを安楽死させた。このデータは、脾細胞からのマラリア抗原（Ｓｐｆ６６）特異的Ｔ細胞増殖を示す；値は、３検体の平均±ＳＤである。 図２２Ａ〜Ｃは、ＨＫＣＣが、経口免疫処置及びウイルス抗原投与で、抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発することを示す。Ｍ２ｅリポペプチド（５０μｇ／マウス）＋ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）、Ｍ２ｅリポペプチド（５０μｇ／マウス）だけ、またはＰＢＳで、２００μｌ総容量／マウスで、２回、経口で（１２日間隔で）、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の１２日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、鼻腔内に、マウスに抗原投与した。感染の４日後に、マウスを安楽死させた。脾臓及びＢＡＬを採集した。抗原特異的Ｔ細胞増殖（２２Ａ）、脾細胞中のＣＴＬの活性化（２２Ｂ）及びＢＡＬ中の活性化ＣＴＬの浸潤（２２Ｃ）が示されている。 ＨＣＶ ＮＳ３に対して生じた細胞性免疫反応と、ＨＫＣＣの非存在のもとで、またはＨＫＣＣの存在のもとで、アデノウイルスベクター（ｒＡｄ−ＮＳ３）で免疫性を与えたマウス中のＨＣＶ−ＮＳ３からの貯留１５アミノ酸長ペプチドを示す。２回（１４日間隔で）、２×１０７ｐｆｕ／マウスのＮＳ３コード領域（ｒＡｄ−ＮＳ３）発現アデノベクターで、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）ありで、またはなしで、大腿四頭筋の筋肉内に（ｉ．ｍ．）、１５０マイクロリットル／マウスの総容量で、５匹のＣ５７ｂｌ／６雌マウス群に免疫性を与えた。陰性対照として、ＰＢＳ−免疫マウスを用いた。第２の免疫処置の８日後に、マウスを安楽死させ、脾臓を採集した。ＡＰＣ（４×１０５／ウェル）などの照射したシンジェニック脾臓細胞及び遺伝子組み換えＨＣＶＮＳ３タンパク質またはＨＣＶＮＳ３由来合成ペプチド貯留（５μｇ／ｍｌ）で、４日間、脾臓からの強化Ｔ細胞（４×１０５／ウェル）を培養した。３Ｈチミジン取り込みアッセイによって、Ｔ細胞の増殖を検討し、式（ＳＩ＝抗原が存在するＣＰＭ／抗原が存在しないＣＰＭ）を用いて、刺激指数を計算した。全データは、３検体ウェルの平均±標準偏差を示す。 ＩＦＡと混合したＨＫＣＣが、低用量の抗原（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）による１回の皮下免疫処置及び異種（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルスによる抗原投与後に、強力なＴ細胞反応を誘発することを示す。１００μｌ総容量／マウスで、５０×１０６ＣＦＵ／マウスのＨＫＣＣ、Ｖａｘｉｇｒｉｐ（０．５μｇ／マウス）を含むＩＦＡ（２０uｌ）で、皮下経路によって、５匹のＢＡＬＢ／ｃマウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（０．５μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後に、Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスでマウスに抗原投与し、感染の３日後に、安楽死させた。このデータは、脾細胞及び鼡径リンパ節の抗原特異的Ｔ細胞増殖を示す。値は、３検体の平均±ＳＤである。 インフルエンザウイルス（Ｈ５−ＨＫＣＣ）由来のヘマグルチニンタンパク質を含有する遺伝子組み換えＨＫＣＣが、鼻腔内免疫処置後に、インフルエンザ抗原特異的Ｔ増殖性反応を誘発することを示す。２回、鼻腔内（８日間隔で）に、遺伝子組み換えＨ５−ＨＫＣＣまたは野生型ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）で、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与え、第２の免疫処置の１２日後に、Ｈ１Ｎ１インフルエンザで、抗原投与した。感染の３日後に、マウスを安楽死させた。このデータは、脾細胞からのインフルエンザ抗原（ｖａｘｉｇｒｉｐ）特異的Ｔ細胞増殖を示す；値は、３検体の平均±ＳＤである。 図２６Ａ及び２６Ｂは、１回の皮下免疫処置及び異種インフルエンザウイルス抗原投与による、生ＣＣ及び／またはＨＫＣＣのインフルエンザの複数の抗原に対する抗原特異的体液性免疫反応への作用を示す。季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）；Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及び生ＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）；Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）；またはＰＢＳの混合物で、１回、皮下に５匹のＢＡＬＢ／ｓ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、鼻腔内に、Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスで、マウスに抗原投与した。感染の４日後に（１回の免疫処置の１１日後に）、血清試料を採集し、Ｖａｘｉｇｒｉｐ（２６Ａ）及びＭ２ｅ（２６Ｂ）に対する抗体を検討した。
定義
用語「個体」、「宿主」、「対象」、及び「患者」は、交換可能に本明細書に用いられ、これらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長動物（例えば、サル）、非ヒト哺乳動物（例えば、哺乳動物の家畜動物（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、及びヒツジ））、及び哺乳動物のペット（例えば、ネコ、イヌ）；魚類；及び魚類（例えば、ニワトリ）を含む哺乳動物を指す。
「生体試料」は、個体から採取したさまざまな試料タイプを包含する。当該定義は、血液、血清、血しょう、及び生体由来の他の液体試料；生検材料または組織培養、またはこれらに由来する細胞及びこれらの後代細胞などの固体組織試料を包含する。当該定義は、また、調達後に任意の方法で、例えば、試薬による処理；洗浄；または特定の細胞集団、例えば、上皮細胞の増菌によって扱われる試料を含む。用語「生体試料」は、臨床的試料を包含する、及びまた、培養中の細胞、細胞上澄み、器官、組織試料、肺生検試料、肺上皮細胞、消化器上皮細胞、消化管組織試料、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液体試料、鼻洗浄液体試料、血液、血しょう、血清、脳脊髄液、糞便試料などを含む。
「免疫調節薬」または「免疫調節剤」は、免疫機能の抑制を回復させること、異常な免疫機能を調節すること、正常な免疫機能を向上させること、及び所望の免疫反応をもたらすことのうち１つ以上を行う任意の薬剤である。免疫機能は、体液性（抗体−媒介）免疫、細胞性免疫、及び先天性免疫のうち１つ以上を含む。「免疫調節薬」は、免疫反応の発現に関与する細胞、または、その結果として、免疫反応に関与する細胞の機能を改変するように作用する細胞または分子機序に直接に作用する薬剤を含む。免疫機能の増大は、免疫系への内因性または外因性のネガティブフィードバックの影響によって得た抑制機序を阻害する免疫調節剤の作用から生じる可能性がある。このため、免疫調節薬は、作用のさまざまな機序を有することができる。
「アジュバント」は、免疫反応を増強することができる任意の薬剤であり、それゆえ、免疫賦活剤の１つのクラスとなる（Ｓｔｉｔｅｓ ａｎｄ Ｔｅｒｒ，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ Ｎｏｒｗａｌｋ ＣＴ．ｐｐ．７９７，１９９１）。体液性及び／または細胞媒介免疫反応を向上させ、ワクチン接種の免疫反応を増大するためにアジュバントが用いられる。
「ワクチン」は、予防ワクチンまたは治療ワクチンを包含することを意図する。予防ワクチンは、抗原への免疫反応を刺激するために与えられるものであり、その結果、個体が、その後に抗原に曝露される場合、事前に生じた免疫は、抗原に関係したそれぞれの疾患から個体を保護する。治療ワクチンが、抗原に関係した疾患がすでにある個体に与えられると、ワクチンは、免疫反応を誘発する、または抗原への個体の既存の免疫を向上させる、疾患の症状を治療及び／または改善することができる。
「サイトカイン」は、他の細胞の機能に影響を及ぼす任意の分泌されるポリペプチドを意味し、免疫または炎症反応の細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインとしては、これらに限定されないが、モノカイン、ケモカイン、及びリンホカインが挙げられ、細胞がこれらを生成するか否かを問わない。
用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメントを含み、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦｄフラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体、ならびに抗体及び非抗体タンパク質の抗原結合部分を含む融合タンパク質が挙げられる。また、本用語は、抗原及び単クローン抗体への特異的結合を保持するＦａｂ'、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ'）２、及びまたは他の抗体フラグメントを包含する。抗体は、一価または二価とすることができる。
「治療有効量」または「有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物または他の対象に投与される場合、疾患のかかる治療をもたらすのに十分な化合物または薬剤の量を意味する。「治療有効量」は、化合物または薬剤、治療される対象の疾患及びその重症度及び年齢、体重、一般的健康状態、性別などに応じて変わる。いくつかの場合では、薬剤の「有効量」が、１）免疫機能を正常なレベルに回復させる；２）免疫機能を正常なレベル以上に増大させる；または３）免疫機能を病的レベル以下に低下させる量である。
用語「治療」、「治療すること」などは、一般に所望の薬理作用及び／または生理的作用を得ることを意味するために本明細書に用いられる。当該作用は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的である可能性があり、及び／または、疾患及び／または疾患に起因する有害作用を部分的にまたは完全に治癒するという点で治療的である可能性がある。「治療」は、本明細書に用いる場合、哺乳動物の疾患または症状の任意の治療に及び、（ａ）疾患または症状にかかり易い可能性があるが、かかったとまだ診断されていない対象に疾患または症状が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患または症状を抑制すること、すなわち、これの発症を抑えること；または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患を後退させることを含む。治療薬剤は、疾患または障害の発現前、発現中または発現後に投与することができる。患者の好ましくない臨床的症状を安定させる、または低下させる、進行中の疾患の治療には、特に関心がある。かかる治療は、問題のある組織の機能を完全に喪失する前に実施することが好ましい。対象の治療は、疾患の症候性ステージ中に実施することが好ましく、いくつかの場合では、疾患の症候性ステージ後に実施される。
「製剤的に許容可能なキャリアまたは賦形剤」は、非毒性固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。製剤を調製する当業者であれば、選択した薬剤の特定の特性、治療する疾患の状態、疾患のステージ、及び他の関連した環境に応じて、投与の適切な形態及び方法を容易に選択することができる。
さらに本発明を記載する前に、本発明は、記載した特定の実施形態に限定されず、例えば、言うまでもなく、変えることができるものとする。さらに、本発明の範囲は、添付したクレームだけによって限定されるため、本明細書に用いられる専門用語は、特定の実施形態だけを記載する目的のためにあり、限定することを意図しないものとする。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値と下限値の間の各中間値、文脈が明白に記載をしない限り、下限値の単位の１０分の１まで、及びその示した範囲内の他の示した値または中間値が、本発明内に包含されるものとする。これより狭い範囲の上限値及び下限値は、独立してより狭い範囲に含むことができ、これも、示した範囲内の明確に除外したいずれかの境界値に従う限り、本発明内に包含される。示した範囲が境界値の一方または両方を含む場合、含まれる境界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
特に定義しない限り、本明細書に用いられる全専門用語及び科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味と同じである。本発明の実施または試験では、本明細書に記載したものとほぼ同じまたは等しい任意の方法及び材料を用いることもできるが、ここに好適な方法及び材料を記載する。本明細書に記載した全出版物は、出版物が記載されているところに関係して、方法及び／または材料を開示及び記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付したクレームに用いる場合、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示物を含むことを明記しなければならない。このため、例えば、「１つの加熱死カウロバクタークレセンタス」の参照では、複数のかかる加熱死細菌を含み、「そのアジュバント」の参照では、１つ以上のアジュバントの参照及び当業者に知られるその均等物などを含む。さらに、クレームを記載して、任意の要素を除外して良いことを示す。こうして、本明細書は、先行詞として、クレームの要素の列挙、または「否定的な」限定の使用と関連して、「単独で」、「唯一の」などのような除外用語を用いることを意図している。
明確さのために、個々の実施形態の文脈に記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態と組み合わせて、提供することもできると理解される。反対に、簡潔のために、単一の実施形態の文脈に記載される本発明のさまざまな特徴は、別個にまたは好適な副組み合わせで、提供することもできる。本発明に関係する実施形態の全組み合わせは、明確に本発明に包含され、あたかも組み合わせのそれぞれ及びすべてが、個々に及び明示的に開示されるように本明細書に開示される。また、さまざまな実施形態及びその要素の全副組み合わせも明確に本発明に包含され、あたかもかかる副組み合わせのそれぞれ及びすべてが、本明細書に個々に及び明示的に開示されるように本明細書に開示される。
本明細書に記載した出版物は、本出願の出願日の前に開示されたものだけが提供される。本明細書には、本発明が、以前の発明によってかかる出版物に先行する権利がないと容認するものとして解釈されるものはない。さらに、提供された出版物の日付は、別々に確認する必要があると思われる実際の出版物の日付と異なるものとして良い。
詳細な説明
本開示は、加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）を含む免疫調節組成物を提供する。本開示の免疫調節組成物は、個体の免疫反応を調節するのに有用である。このため、本開示は、個体にＨＫＣＣを含む免疫調節組成物を投与することを含む個体の免疫反応を調節する方法を提供する。
免疫調節組成物
本開示は、加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）を含む免疫調節組成物を提供する。本開示の免疫調節組成物中のＨＫＣＣは、生育不能であり、代謝的に不活性である。本開示の免疫調節組成物は、カウロバクタークレセンタス細菌の１つ以上の異なる菌株のカクテルを含むことができる。
ＨＫＣＣ含有免疫調節組成物は、ＨＫＣＣ自体を、ＨＫＣＣ自体が免疫アジュバント活性のために製剤的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含み、対象へのＨＫＣＣの投与が、対象の免疫反応（例えば、抗原特異的反応）の誘発または向上が望まれる１つ以上の抗原を対象に投与することから、完全に独立する、ならびに／または時間的に及び／もしくは空間的に分離することができる「アジュバントすること」を含む。
本開示の免疫調節組成物が、個体の免疫反応を増大させることができる。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＢ細胞の数を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＢ細胞の数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＢ細胞の数を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｂ細胞の数を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｂ細胞の数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の抗原特異的Ｂ細胞の数を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＢ細胞の活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＢ細胞の活性化レベルと比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＢ細胞の活性化を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の与えられる抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原に特異的な抗体の量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の与えられる抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の１種以上のサイトカインの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のサイトカインの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の１種以上のサイトカインの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＧＭ−ＣＳＦの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＧＭ−ＣＳＦの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＩＬ−２２の量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＬ−２２の産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のインターフェロン（ＩＦＮ）−αまたはＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＦＮ−α及び／またはＩＦＮ−β及び／またはＩＦＮ−γの産生を増大させるのに有効な量である。別の例として、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、またはＴＮＦ−αの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αの１つ以上の産生を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ１反応を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ１反応のレベルと比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ１反応を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及び樹状細胞（ＤＣ）の１つ以上の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及びＤＣの数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及びＤＣのうち１つまたは腹う数の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｒｅｇの数及び／または活性を調節するのに有効な量である。Ｔｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋であり、また、ＦｏｘＰ３＋とすることができる。Ｔｒｅｇは、また、他のマーカー、例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４などによって定義することができる。制御性細胞は、また、他の自然細胞、例えば、ＮＫ、ＮＫＴ及びＤＣ、及びＢリンパ球を含むことができる。Ｔｒｅｇの「数及び／または活性を調節する」とは、本明細書に用いる場合、Ｔｒｅｇの数及び／または活性を増大させること、減少させること、またはバランスさせることを指す。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｒｅｇの数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または７５％以上、個体のＴｒｅｇの数及び／または活性を減少させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｒｅｇの数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＴｒｅｇの数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の先天性及び／または適応的（細胞性及び体液性をともに含む）免疫反応を誘発する、向上させる及び／または制御するのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の先天性または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の１つ以上の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の数及び／または活性を調節する（例えば、増大させる）のに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞の枯渇を防止する、またはそのアポトーシスを阻止するのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の先天性または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の１つ以上の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞の枯渇を防止する、またはそのアポトーシスを阻止するのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、造血性幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する、及びホメオスタシスを回復させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の造血性幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する、及びホメオスタシスを回復させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣ及び抗原を含む。本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣ及び抗原を含む場合、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対する免疫反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対する免疫反応を増大させるのに有効な量である。例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対する免疫反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対する免疫反応を増大させるのに有効な量である。免疫反応は、体液性免疫反応、例えば、Ｂ細胞または抗体免疫反応とすることができる。このため、例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対するＢ細胞反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対するＢ細胞反応を増大させるのに有効な量である。例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に特異的な抗体の量と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。免疫反応は、細胞性免疫反応、例えば、Ｔ細胞反応とすることができる。このため、例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対するＴ細胞反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対するＴ細胞反応を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、免疫反応は、体液性免疫反応及び細胞性免疫反応である。
本開示の免疫調節組成物は、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０３〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１２の量でＨＫＣＣを含むことができる。例えば、本開示の免疫調節組成物は、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０３〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０４、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０４〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０５、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０５〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０６、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０６〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０７、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０８〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０９、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０９〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１０、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１０〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１１、または１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１１〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１２の量でＨＫＣＣを含むことができる。
本開示の免疫調節組成物は、１単位剤形当たり約１０２〜約１０２０コロニー形成単位（ｃｆｕ）の量でＨＫＣＣを含むことができる；例えば、本開示の免疫調節組成物は、１単位剤形当たり約１０２〜約１０３、約１０３〜約１０５、約１０５〜約１０７、約１０７〜約１０９、約１０９〜約１０１１、約１０１１〜約１０１３、約１０１３〜約１０１５、約１０１５〜約１０１８、または約１０１８〜約１０２０ｃｆｕの量でＨＫＣＣを含むことができる。単位剤形は、単一の用量で投与される量とすることができる；例えば、単位剤形は、０．５ｍｌ、１．０ｍｌとすることができ、または単一の用量で投与するのに好適な他の容量とすることができる。
ＨＫＣＣは、約１分〜約２時間の時間、約３７℃〜約９５℃の温度にカウロバクタークレセンタスを曝露することによって生成することができる。例えば、ＨＫＣＣは、１時間、約６０℃の温度にカウロバクタークレセンタスを曝露することによって生成することができる。別の例として、ＨＫＣＣは、約３０分間、８０℃の温度にカウロバクタークレセンタスを曝露することによって生成することができる。ＨＫＣＣは、生育不能である。
あるいは、カウロバクタークレセンタスは、化学処理、例えば、グルタルアルデヒドまたはホルマリンで細菌を処理することによって不活性化することができる。あるいは、カウロバクタークレセンタスは、照射、例えば、マイクロ波照射、ガンマ線照射、Ｘ線、紫外線または赤外線照射、合成ソラレン及び長波ＵＶ光などとの光化学過程組み合わせ処理によって不活性化することができる。あるいは、カウロバクタークレセンタスは、凍結融解法、凍結乾燥、超音波処理、フレンチプレス超音波処理、溶菌、凍結保存または任意の他の非変性法によって不活性化することができる。カウロバクタークレセンタスの不活性化に当業者に知られる他の方法を用いることができる。
カウロバクター種の不活性化は、酸性及び／または塩基性条件、さまざまなアルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）、薬品（例えば、ベータプロピオラクトン）、溶媒による処理及び塩濃度を変えることによって実施することができる。代謝酵素を調節することが、カウロバクターを不活性化する別の方法であり、培養養分を調整すること、増殖培地中のさまざまな薬品、例えば、ヌクレオシド三リン酸、炭水化物、環状ヌクレオシド一リン酸（例えば、３'、５'−サイクリックＧＭＰ、８−ブロモ、Ｎ２、Ｏ２'−ジブチルサイクリックＧＭＰ）などを制限する、または過剰にすることによって、実現することができる。さらに、代謝酵素は、遺伝子工学によって調節することができ、これにより、与えられる酵素をカウロバクター種からノックインまたはノックアウトすることができる（ＪＳ Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｔｈｅ Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒｓ： Ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ Ｕｎｕｓｕａｌ Ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ４５，１２３−１７９，１９８１）。
本明細書に記載した免疫調節剤として用いられるカウロバクターの不活性化は、また、代謝拮抗物質または抗生物質、例えば、マイトマイシンＣ、ペニシリンＧ、シスプラチン及び誘導体など、ＤＮＡ架橋剤またはメチル化剤、例えば、臭化エチジウムによる処理によって実現することができ、さらに細菌の複製／分裂を抑制することができる（ＪＳ Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｔｈｅ Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒｓ： Ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ Ｕｎｕｓｕａｌ Ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ４５，１２３−１７９，１９８１）。
抗原
本開示の免疫調節組成物は、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０以上）抗原を含む、ことができる。好適な抗原としては、病原微生物に由来する抗原；腫瘍関連抗原；及びアレルゲンが挙げられるが、これらに限定されない。病原微生物に由来する抗原は、ウイルス、細菌、菌、原生動物、または蠕虫に由来する抗原を含む。
いくつかの実施形態では、カウロバクタークレセンタスが、抗原を生成するために遺伝子組み換えされる；及び遺伝子組み換えカウロバクタークレセンタスは、本開示の免疫調節組成物を生成するために加熱死させる。細菌を遺伝子組み換えする方法が、当技術分野に知られている。
他の実施形態では、ＨＫＣＣが、本開示の免疫調節組成物中の抗原と混合される。カウロバクタークレセンタスは、抗原を送達するためにキャリア及び／または送達ビヒクルとして作用することができる。非遺伝子組み換え（ＧＭ）として、例えば、静電的及び疎水性相互作用、カウロバクタークレセンタス表面への抗原の結合により、抗原キャリア及び／または送達ビヒクルとしてカウロバクタークレセンタスを作用させることができる。さらに、生物付着／粘膜付着のため、カウロバクタークレセンタスが、Ｍ細胞輸送による抗原摂取、ＤＣ／ＡＰＣへの送達及び続いて起こるＤＣ／ＡＰＣの活性化／成熟、粘膜表面でのＮＫ、ＮＫＴ、Ｂ及びＴ細胞反応の誘発を助長することができる。
本明細書に記載した免疫調節組成物及びＨＫＣＣを用いる方法の特定の実施形態に用いられる抗原は、対象の免疫原性の誘発または向上が望まれる任意の標的エピトープ、分子、分子錯体細胞または組織とすることができる。
本開示の免疫調節組成物は、ヒトまたは動物病原体に対する免疫反応を誘発することができる１つ以上の抗原または抗原組成物を含むことができる。抗原は、ウイルス、細菌、マイコバクテリア、マイコプラズマ、菌、腫瘍または癌細胞から選択される少なくとも１つの感染性病原体に由来することができる。特定の実施形態では、抗原は、抗原特異的反応の刺激が好ましいまたは有益である自己免疫疾患、アレルギー、喘息、プリオン病または任意の他の状態と関係している可能性がある。
好適な抗原は、当技術分野に知られる任意のタイプの抗原とすることができる。抗原は、任意のさまざまなソース、例えば、植物、動物、原核生物、インビトロ細胞培養などで生成することができる。抗原は、以下に記載したとおり、さまざまな形態とすることができる。
好適な抗原は、例えば、ペプチド、改変ペプチド、ペプチドミモトープ、立体配座の拘束された合成ペプチド、１つ以上の抗原からのマルチエピトープペプチド、分岐鎖ペプチド、リポペプチド、モノリポペプチド、ジリポペプチド、タンパク質に結合または融合したペプチド、またはＴ細胞またはＢ細胞エピトープに結合または融合したペプチドを含む。例えば、米国特許第８，１９８，４００号を参照すること。好適な抗原は、例えば、完全長抗原、短縮抗原、変異抗原、及び単一の病原体またはさまざまな病原体または癌から不活性化した形態、または組み合わせた形態を含む。好適な抗原は、例えば、タンパク質、精製タンパク質または遺伝子組み換えタンパク質、遺伝子組み換え融合タンパク質、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストに結合したタンパク質及びペプチド、細菌毒素に結合したタンパク質及びペプチド、抗体に結合したタンパク質及びペプチド、サイトカイン及びケモカインに結合したタンパク質及びペプチド、糖タンパク質、糖リポタンパク質及びこれらの誘導体を含む。好適な抗原は、例えば、多糖、多糖コンジュゲート、オリゴ糖、脂質、糖脂質、炭水化物及びこれらの誘導体を含む。好適な抗原は、小分子、例えば、モルフィン、ニコチン及びこれらの誘導体を含む。抗原は、抗原提示及び／または共刺激を向上させる、または共抑制シグナルを抑制するために改変することができる。低免疫原性抗原は、キャリア、例えば、キーホールリンペットヘモシニアン（ＫＬＨ）、アルブミン、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）コア抗原などに結合させることができる。
抗原または抗原組成物は、生ウイルス、死ウイルス、弱毒ウイルス、細菌、菌、原虫、蠕虫などから得ることができる。
抗原は、全細胞抽出物、細胞溶菌液、全細胞、生細胞全体、不活性化細胞全体、照射した細胞全体などとすることができる。抗原は、生きている、死んでいる、不活性化された、照射された、または弱毒化された病原微生物または非病原微生物全体とすることができる。抗原は、粗形態、精製形態、または遺伝子組み換え形態とすることができる。いくつかの場合では、抗原が、少なくとも５０％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋、または９９％以上純粋である。
抗原は、化学的に、酵素的に、または遺伝学的にＨＫＣＣに結合させることができる。いくつかの場合では、抗原が、ＨＫＣＣと混合した本開示の免疫調節組成物中に存在する。
本開示の免疫調節組成物が、単一タイプの抗原を含むことができる。本開示の免疫調節組成物が、２つ以上の異なる抗原を含むことができる。本開示の免疫調節組成物が、２、３、４、５、６、または６つ以上の異なる抗原を含むことができる。本開示の免疫調節組成物が、１つ以上の抗原を含む場合、１つ以上の抗原は、同じ病原微生物、または同じ癌細胞からのものとすることができる。本開示の免疫調節組成物が、１つ以上の抗原を含む場合、１つ以上の抗原は、２つ以上の異なる病原微生物、または２つ以上の異なる癌細胞または２つ以上の異なるタイプの癌からのものとすることができる。
抗原は、タンパク質、リポ多糖、リポタンパク質、プロテオグリカン、糖タンパク質、グルコサミノグリカン、オリゴ糖などの形態とすることができる。
抗原は、抗原、例えばポリペプチド抗原をコードするヌクレオチド配列を含む核酸の形態とすることができる。例えば、抗原は、ＤＮＡ（例えば、プラスミドＤＮＡ、裸ＤＮＡなど）、ＲＮＡ、及び／または野生型、弱毒、及び／または遺伝子組み換えベクター系核酸の形態で提供することができる。抗原をコードする核酸は、「裸」または送達系、例えば、リポソーム中に含有することができる。
遺伝子組み換えベクターにコードされた抗原は、遺伝子組み換えウイルスベクター（例えば、アデノウイルス（例えば、Ａｄ２、Ａｄ４、Ａｄ５、Ａｄ３５、Ａｄ３５Ｋ５など）、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、αウイルス、麻疹ウイルス、パパイヤモザイクウイルス、サイトメガロウイルス、改変型ワクシニアアンカラウイルスＭＶＡ、ポリオウイルス、マラバ（Ｍａｒｂａ）ウイルスなど）、細菌ベクターワクチン（例えば、サルモネラ、シゲラ、大腸菌、乳酸レンサ球菌、リステリア種、ラクトバシラス種）、真菌ベクター（例えば、加熱死遺伝子組み換えサッカロマイセス酵母菌）、植物ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、ビロソーム、合成ワクチン粒子、合成バイオミメティック超分子バイオベクター、非病原化（ｄｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｚｅｄ）ウイルス／細菌菌株（例えば、Ｈ５Ｎ１からのＮＩＢＲＧ１４）中の抗原をコードするヌクレオチド配列に作動可能に結合したプロモーターを含む少なくとも１つの遺伝子組み換え発現構造体とすることができる。ベクターは、生野生型、非複製型、変異型、改変型、欠損型または弱毒型の形態とすることができる。ベクターは、ヒト、動物、植物または原核生物起源とし、任意の有効量とすることができる。
感染性疾患、癌または自己免疫疾患を治療または予防する場合、本開示の免疫刺激組成物と同じ回数または異なる回数で、同じ部位または異なる部位に抗原を与えることができる。
病原細菌からの抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、病原細菌に由来する、または病原細菌と関係する抗原を含む。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の細菌からの１つ以上の細菌抗原、例えば、１、２、３、４、５以上の細菌抗原を含む。
病原細菌の非限定例としては、マイコバクテリア、レンサ球菌、ブドウ球菌、シュードモナス、サルモネラ、ナイセリア、及びリステリアが挙げられる。いくつかの場合では、細菌が、淋菌、結核菌（Ｍｔｂ）、らい菌、ウシ型結核菌、Ｍ．アビウム、スメグマ菌、ヨーネ菌、リステリアモノサイトゲネス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、Ｂ群レンサ球菌、緑色レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞便レンサ球菌、またはウシレンサ球菌である。
検討される細菌の他の例としては、グラム陽性細菌（例えば、リステリア、バシラス、例えば、炭疽菌、エリジペロスリックス種）、グラム陰性細菌（例えば、バルトネラ、ブルセラ、バークホルデリア、カンピロバクター、エンテロバクター、エスケリシア、フランシセラ、ヘモフィルス、クレブシェラ、モーガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、ビブリオ、及びエルシニア種）、スピロヘータ細菌（例えば、ライム病を引き起こすボレリアブルグドルフェリを含むボレリア種）、嫌気性細菌（例えば、アクチノミセス及びディフィシル菌を含むクロストリジウム種）、グラム陽性及び陰性球菌細菌、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウムを含むエンテロコッカス種、レンサ球菌種、肺炎球菌種、ブドウ球菌種、ナイセリア種が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、特異的感染性細菌の非限定例としては、シトロバクター、ヘリコバクターピロリ、ボレリアブルグドルフェリ、レジオネラニューモフィラ、マイコバクテリアアビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．カンサシ（ｋａｎｓａｉｉ）、Ｍ．ゴルドネ、Ｍ．アフリカヌム、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌、ヘモフィルスインフルエンゼ、炭疽菌、ペスト菌、ジフテリア菌、豚丹毒菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロバクターアエロゲネス、肺炎桿菌、パスツレラムルトシダ、フゾバクテリウムヌクレアーツム、ストレプトバシラスモニリフォルミス、梅毒トレポネーマ、トレポネーマペルテニュ、レプトスピラ、リケッチア、Ｐ．ジンジバリス及びアクチノミセスイスラエリーが挙げられる。
抗原は、前記の細菌のいずれかに由来することができる。
好適な細菌抗原の非限定例としては、百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、ＦＩＭ２、ＦＩＭ３、アデニル酸シクラーゼ及び他の百日咳細菌抗原成分；ジフテリア細菌抗原、例えば、ジフテリア毒素またはトキソイド及び他のジフテリア細菌抗原成分；破傷風細菌抗原、例えば、破傷風毒素またはトキソイド及び他の破傷風細菌抗原成分；レンサ球菌細菌抗原、例えば、Ｍタンパク質、アドヘジン、リポテイコ酸、ニューモリシン（ｐｎｅｕｍｏｎｏｌｙｓｉｎｓ）及び他のレンサ球菌細菌抗原成分；グラム陰性棒状菌細菌抗原、例えば、リポ多糖、毒素及び他のグラム陰性細菌抗原成分；ボレリア細菌抗原、例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂＰＡまたはＤｂＰＢ；結核菌細菌抗原、例えば、ミコール酸、熱ショックタンパク質６５（ＨＳＰ６５）、３０ｋＤａの主要分泌タンパク質、ＥＳＡＴ−６、抗原８５Ａ、８５Ｂ及び８５Ｃ、ＩＤ８３、ＩＤ９３及び他のマイコバクテリア抗原成分；ヘリコバクターピロリ細菌抗原成分、例えば、ウレアーゼ、カタラーゼ、空胞化毒素；肺炎球菌細菌抗原、例えば、ニューモリジン、肺炎球菌莢膜多糖、肺炎球菌表面タンパク質Ａ及び他の肺炎球菌細菌抗原成分；ヘモフィルスインフルエンザ細菌抗原、例えば、莢膜多糖、アドヘジン、リポタンパク質及び他のヘモフィルスインフルエンザ細菌抗原成分；炭疽細菌抗原、例えば、炭疽防御抗原及び他の炭疽細菌抗原成分；ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）ｓｐｐ細菌抗原、例えば、莢膜多糖、トランスフェリン−結合タンパク質、ラクトフェリン−結合タンパク質及びアドヘジン、リケッチア細菌抗原、例えば、ｒｏｍｐＡ及び他のリケッチア細菌抗原成分；クラミジア細菌抗原、例えば、Ｍｏｍｐ、ヘパリン結合タンパク質、ＯＲＦ３及び他のタンパク質が挙げられる。また、本明細書に記載した細菌抗原には、任意の他の細菌、マイコバクテリア、マイコプラズマ、リケッチア、またはクラミジア抗原が含まれる。
細菌抗原は、精製することができる（例えば、少なくとも５０％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋、または９９％以上純粋）。細菌抗原は、細菌細胞からの抽出物とすることができる。細菌抗原は、例えば、遺伝子組み換え手段によって、合成的に生成することができる。
真菌抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の真菌からの１つ以上の真菌抗原、例えば、１、２、３、４、５つ以上の真菌抗原を含む。
本開示の免疫調節組成物に含むのに好適な真菌抗原としては、例えば、カンジダ真菌抗原成分；ヒストプラズマ真菌抗原、例えば、熱ショックタンパク質６０（ＨＳＰ６０）及び他のヒストプラズマ真菌抗原成分；クリプトコッカス真菌抗原、例えば、莢膜多糖及び他のクリプトコッカス真菌抗原成分；コクシジオイデス真菌抗原、例えば、小球抗原及び他のコクシジオイデス真菌抗原成分；及び白癬真菌抗原、例えば、トリコフィチン及び他のコクシジオイデス真菌抗原成分が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の免疫調節組成物に含むのに好適な真菌抗原は、Ｃ．アルビカンスを含むカンジダ種、アスペルギルス種、Ｃ．ネオフォルマンスを含むクリプトコッカス種、ブラストミセス種、肺胞細胞種、またはコクシジオイデス種から得ることができる。
寄生虫抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、寄生虫抗原を含む。寄生虫としては、原生動物寄生虫及び蠕虫が挙げられる。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の寄生虫からの１つ以上の寄生虫抗原、例えば、１、２、３、４、５つ以上の寄生虫抗原を含む。
寄生虫の例として、プラスモジウム種、トキソプラズマ原虫、バベシア種、旋毛虫、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、エンテロシトゾーンビエヌーシ、ネグレリア、アカントアメーバ、ロ−デシアトリパノソ−マ及びガンビアトリパノソーマ、イソスポラ種、クリプトスポリジウム種、アイメリア種、ネオスポラ種、サルコシスチス種、及び住血吸虫種が挙げられる。
寄生虫抗原は、プラスモジウム種（例えば、ＲＴＳ、Ｓ、ＴＲＡＰ、ＭＳＰ−１、ＭＳＰ−３、ＲＡＰ１、ＲＡＰ２など）、トキソプラズマ（例えば、ＳＡＧ２、ＳＡＧ３、Ｔｇ３４）を含むトキソプラズマ種、赤痢アメーバを含むエントアメーバ種、住血吸虫種、クルーズトリパノソーマクリプトスポリジウム種、アンギオストロンギルス種、十二指腸虫種、糸状虫種、ブルジア種、ジアルジア種、リーシュマニア種、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｙｓｔｉｓ）種、蟯虫種、回虫種、鞭虫種、トリコモナス種、ネカトール種、オンコセルカ種、ドラクンクルス（Ｄｒａｃａｎｃｕｌｕｓ）種、旋毛虫種、ストロンギロイデス種、オピストルキス種、肺吸虫種、ファスキオラ種、またはテニア種に由来することができる。
原生動物抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、原生動物抗原を含む。原生動物抗原は、これらに限定されないが、ジアルジア；プラスモジウム種（例えば、熱帯熱マラリア原虫）；トキソプラズマ原虫；クリプトスポリジウム；トリコモナス種；トリパノソーム（例えば、クルーズトリパノソーマ）；またはリーシュマニアを含む、任意の原生動物寄生虫に由来することができる。
原生動物抗原としては、例えば、熱帯熱マラリア原虫抗原、例えば、メロゾイト表面抗原、種虫表面抗原、マラリア原虫スポロゾイト抗原、配偶子細胞／配偶子表面抗原、血液−ステージ抗原ｐｆ１５５／ＲＥＳＡ及び他のプラスモジウム抗原成分、及び凍結融解によって殺される寄生虫など；トキソプラズマ抗原、例えば、ＳＡＧ−１、ｐ３０及び他のトキソプラズマ抗原成分；住血吸虫抗原、例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、パラミオシン、及び他の住血吸虫抗原成分；主要なリーシュマニア及び他のリーシュマニア抗原、例えば、ｇｐ６３、リポホスホグリカン及びその関連タンパク質及び他のリーシュマニア抗原成分；及びクルーズトリパノソーマ抗原、例えば、７５〜７７ｋＤａの抗原、５６ｋＤａの抗原及び他のトリパノソーマ抗原成分が挙げられるが、これらに限定されない。
蠕虫抗原
本開示の免疫調節組成物に含むことができる蠕虫抗原としては、扁虫、鉤頭虫、及び回虫（線虫）に由来する抗原が挙げられる。
ウイルス抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上のウイルスからの１つ以上のウイルス抗原、例えば、１、２、３、４、５以上のウイルス抗原を含む。
ウイルス抗原（単数及び複数）のソースとすることができるウイルスとしては、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８）、インフルエンザウイルス（ＦｌｕＡ、Ｂ）、肝炎ウイルス（ＨｅｐＡ、ＨｅｐＢ、ＨｅｐＣ、ＨｅｐＤ、ＨｅｐＥ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、呼吸合包体ウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、ＳＡＲＳウイルス、パピローマウイルス、オルソポックスウイルス、ウェストナイルウイルス、及びデングウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルス抗原（単数及び複数）のソースとすることができるウイルスが、フラビウイルスファミリーのウイルスのメンバーを含む。ウイルス抗原（単数及び複数）のソースとすることができるウイルスが、フラビウイルスからなる群から選択されるデング、クンジン、日本脳炎、ウェストナイル、及び黄熱ウイルスを含む。ウイルス抗原（単数及び複数）のソースとすることができるウイルスが、リンパ球性脈絡膜炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタインバーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルスを含む。ウイルス抗原（単数及び複数）のソースとすることができるウイルスとしては、レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、またはＨＩＶ−ＩＩＩとも称される；及び他の分離株、例えば、ＨＩＶ−ＬＰ；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、肝炎Ａウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす菌株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）；ラプドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラ様ウイルス、マールブルグウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸合包体ウイルス）；オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブンガウイルス科（例えば、ハンタンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルス及びナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス及びロタウイルス）；ボルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１及び２）、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス；ポックスウイルス科（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；ブンヤウイルス科（例えば、リフトバレー熱ウイルス、シュマレンベルクウイルス）；及びイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；及び未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原物質、Ｂ型肝炎ウイルスの欠損型サテライト（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ）であると考えられているデルタ肝炎の原因物質）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の原因物質（クラス１、内因的に伝染するもの；クラス２、非経口的に伝染するもの、すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークウイルス及び関連ウイルス、及びアストロウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘルペスウイルスファミリーからの抗原を含む好適なウイルス抗原としては、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）タイプ１及び２、例えば、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、ｇＥ、ｇＨ及びＩＣＰ２７に由来するタンパク質；帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、例えば、ｇｐＩ、ＩＩ、ＩＥ−６３、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、例えば、ｇｐ３５０ならびにＣＭＶｇＢ及びｇＨを含むサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に由来する抗原；及び他のヒトヘルペスウイルス、例えば、ＨＨＶ６及びＨＨＶ７に由来する抗原が挙げられる（例えば、サイトメガロウイルスの内容物をコードするタンパク質の再検討のために、Ｃｈｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓｅｓ（Ｊ．Ｋ．ＭｃＤｏｕｇａｌｌ，ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ１９９０）ｐｐ．１２５−１６９，；，ＨＳＶ−１によりコードされるさまざまなタンパク質の考察ためにＭｃＧｅｏｃｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）６９：１５３１−１５７４；ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２ｇＢ及びｇＤタンパク質ならびにこれらをコードする遺伝子の考察ために米国特許第．５，１７１，５６８号；ＥＢＶゲノムのタンパク質コード配列の識別のためにＢａｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８４）３１０：２０７−２１１；及びＶＺＶの再検討ためにＤａｖｉｓｏｎ及びＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８６）６７：１７５９−１８１６を参照）。
肝炎ファミリーのウイルスからの抗原を含む好適なウイルス抗原は、また、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）及びＧ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）を含み、本明細書に記載した技術に都合良く用いることができる。例によると、ＨＣＶのウイルスゲノム配列が知られており、その配列を得る方法も知られている。例えば、国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号；ＷＯ９０／１１０８９号；及びＷＯ９０／１４４３６号を参照。ＨＣＶゲノムは、Ｅ１（また、Ｅとして知られる）及びＥ２（また、Ｅ２／ＮＳＩとして知られる）及びＮ−末端ヌクレオカプシドタンパク質（「コア」と呼ばれる）を含むいくつかのウイルスタンパク質をコードする（Ｅ１及びＥ２を含むＨＣＶタンパク質の考察のためにＨｏｕｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９１）１４：３８１−３８８を参照）。これらの各タンパク質、及びその抗原フラグメントが、本組成物及び方法で使用される。
好適なウイルス抗原が、ＨＤＶからの６−抗原を含む（例えば、米国特許第５，３７８，８１４号を参照）。さらに、ＨＢＶに由来する抗原、例えば、コア抗原、表面抗原、ｓＡｇ、ならびにプレ表面配列、プレ−Ｓ１及びプレ−Ｓ２（以前プレ−Ｓと呼ばれた）、ならびに前記の組み合わせ、例えば、ｓＡｇ／プレ−Ｓ１、ｓＡｇ／プレ−Ｓ２、ｓＡｇ／プレ−Ｓ１／プレ−Ｓ２、及びプレ−Ｓ１／プレ−Ｓ２が好適である。例えば、ＨＢＶ構造の考察のために、Ｍａｃｋｅｔｔ，Ｍ． ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ，ｐｐ．１５９−１７６の「ＨＢＶ Ｖａｃｃｉｎｅｓ−−ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｏ ｌｉｃｅｎｓｅ：ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ」；及び米国特許第４，７２２，８４０号，第５，０９８，７０４号，第５，３２４，５１３号；Ｂｅａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）６９：６８３３−６８３８，Ｂｉｒｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９０）６４：３３１９−３３３０；及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９１）６５：５４５７−５４６４を参照。
好適なウイルス抗原としては、これらに限定されないが、ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルスなど）；カリシウイルス科；トガウイルス科（例えば、風疹ウイルス、デングウイルスなど）；フラビウイルス科（例えば、核タンパク質、ＶＰ３５、ＶＰ４０、糖タンパク質、Ｌタンパク質）；コロナウイルス科；レオウイルス科；ビルナウイルス科；ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｏｄｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、狂犬病ウイルスなど）；フィロウイルス科；パラミクソウイルス科（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸合包体ウイルスなど）；オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルスタイプＡ、Ｂ及びＣなど）；ブンヤウイルス科；アレナウイルス科（例えば、アレナウイルス、ダニ熱ウイルス）；レトロウイルス科（例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ；ＨＴＬＶ−ＩＩ；ＨＩＶ−１（また、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ、ＡＲＶ、ｈＴＬＲなどとして知られる））のメンバーからのタンパク質が挙げられ、これらに限定されないが、分離株ＨＩＶ−ＩＩＩｂ、ＨＩＶ−ＳＦ２、ＨＩＶ−ＬＡＶ、ＨＩＶ−ＬＡＩ、ＨＩＶ−ＭＮ）；ＨＩＶ−１−ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１−ＵＳ４；ＨＩＶ−２；サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）などからの抗原を含む。さらに、抗原は、また、ヒトパピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ６；ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６；ＨＰＶ１８）、例えば、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｌ１、Ｌ２タンパク質及びダニ媒介脳炎ウイルスに由来することができる。これらのウイルス及び他のウイルス．の説明のために、例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９９１）を参照。
ＨＩＶのさまざまな遺伝学的サブタイプのメンバーを含む前記ＨＩＶ分離株のいずれかからのｇｐ１２０またはｇｐ１４０エンベロープタンパク質を含む好適なウイルス抗原が、知られ、報告されており（さまざまなＨＩＶ分離株のエンベロープ配列の比較のために、例えば、Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ Ｄａｔａｂａｓｅ，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ，Ｎ．Ｍｅｘ．（１９９２）；Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ａｉｄｓ，１９９０，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ，Ｎ．Ｍｅｘ．：Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ；及びＭｏｄｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８７）６１：５７０−５７８を参照）、これらの分離株のいずれかに由来する抗原が、本方法に使用される。好適なウイルス抗原としては、さまざまなエンベロープタンパク質、例えば、ｇｐ１６０及びｇｐ４１、ｇａｇ抗原、例えば、ｐ２４ｇａｇ及びｐ５５ｇａｇのいずれかを含む、さまざまなＨＩＶ分離株のいずれかに由来するタンパク質、ならびにｐｏｌ、ｎｅｆ、及びｔａｔ領域、ならびにコア領域に由来するタンパク質が挙げられる。
好適なウイルス抗原が、インフルエンザウイルスの抗原を含む。特に、インフルエンザＡ型のエンベロープ糖タンパク質ＨＡ及びＮＡを用いることができる。インフルエンザＡ型の多くのＨＡサブタイプが、確認されている（Ｋａｗａｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９０）１７９：７５９−７６７；Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｔｙｐｅ Ａ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓｅｓ」，ｐ．１２７−１６８．Ｉｎ：Ｐ．Ｐａｌｅｓｅ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ（ｅｄ．），Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓｅｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。また、ワクチン組成物にインフルエンザの保存された抗原、例えば、核タンパク質、Ｍ２及びＭ１を用いることができる。このため、本明細書に記載した組成物及び方法にこれらの分離株のいずれかに由来するタンパク質を用いることもできる。
好適なウイルス抗原が、呼吸合包体ウイルスの抗原、例えば、Ｆ、Ｎ、Ｍ、Ｇタンパク質を含む。好適なウイルス抗原が、デングウイルスの抗原、例えば、ＮＳ１、ＮＳ３、及びＮＳ５タンパク質を含む。このため、本明細書に記載した組成物及び方法にこれらの分離株のいずれかに由来するタンパク質を用いることもできる。非ヒト哺乳動物及び他の動物の好適なウイルス抗原としては、ブタ流行性下痢（ＰＥＤ）ウイルス、口蹄疫ウイルス、ブタコレラウイルス、狂犬病ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ウシ感染性鼻腔気管炎（ＩＢＲ）ウイルス、鳥インフルエンザ、ウェストナイルウイルス、ニワトリ感染性貧血ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマヘルペスウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルスなどの抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
癌関連抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、癌関連抗原を含む。癌関連抗原は、腫瘍組織の細胞の細胞表面、細胞質、細胞核、細胞小器官などに由来することができる。癌関連抗原は、また、腫瘍支持の機序、例えば、血管形成及び腫瘍浸潤と関係させることができる。腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、自己腫瘍細胞（例えば、照射、超音波処理、溶解など）とすることができる。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の癌からの１つ以上の癌抗原、例えば、１、２、３、４、５つ以上の癌抗原を含む。
癌関連抗原の例としては、血液学的癌、例えば、白血病及びリンパ腫、神経学的腫瘍、例えば、星状細胞腫または膠芽腫、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頚部癌、消化器腫瘍、例えば、胃癌または結腸癌、肝癌、膵癌、泌尿生殖器腫瘍、例えば、子宮頸部癌、子宮癌、卵巣癌、腟癌、精巣癌、前立腺癌または陰茎癌、骨腫瘍、脈管腫瘍、または口唇、鼻咽頭部、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部位、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病と関係する抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
癌関連抗原が、例えば、変異型癌遺伝子；腫瘍と関係するウイルスタンパク質；ならびに腫瘍ムチン及び糖脂質を含む。抗原は、腫瘍と関係するウイルスタンパク質とすることができる。特定の抗原は、腫瘍に特徴的（１つのサブセットが通常、腫瘍前駆細胞によって発現しないタンパク質である）とすることができる、または、通常、腫瘍前駆細胞中に発現するが、腫瘍に特徴的な変異があるタンパク質とすることができる。他の抗原は、活性または細胞内分布が変化している正常なタンパク質の突然変異体（単数及び複数）、例えば、腫瘍抗原を生じる遺伝子の変異を含む。
好適な腫瘍抗原の特定の非限定例としては、ＣＥＡ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＭＡＧＥ１−４、６及び１２、ＭＵＣ（ムチン）（例えば、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２など）、ＧＭ２及びＧＤ２ガングリオシド、ｒａｓ、ｍｙｃ、チロシナーゼ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ−ＶイントロンＶ配列（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺Ｃａ ｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β−カテニン、ＭＵＭ−１−Ｂ（黒色腫広在性変異型遺伝子製品）、ＧＡＧＥ（黒色腫抗原）１、ＢＡＧＥ（黒色腫抗原）２−１０、ｃ−ＥＲＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＥＢＮＡ（エプスタイン−バーウイルス核抗原）１−６、ｇｐ７５、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６及びＥ７、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）、Ｂｃｌ−２、及びＫｉ−６７が挙げられる。
好適な癌関連抗原としては、例えば、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ−結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）及びその免疫原性エピトープＣＡＰ−１及びＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍｌ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）及びその免疫原性エピトープＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、及びＰＳＡ−３、前立腺−特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ−細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥ−ファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−０５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥ−ファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン及びγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００ｓｕｐＰｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１、ＣＴ−７、ｃｄｃ２７、腺腫性大腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｐ１Ａ、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２及びＧＤ２ガングリオシド、ウイルス製品、例えば、ヒトパピローマウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、１ｍｐ−１、ＥＢＶがコードする核抗原（ＥＢＮＡ）−１、またはｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
自己抗原
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、自己抗原を含む。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の自己組織からの１つ以上の自己抗原、例えば、１、２、３、４、５つ以上の自己抗原（ａｎｔｉｇｅｎｓ）を含む。
例えば、自己免疫疾患が１型糖尿病である場合、抗原は、膵島β細胞関連抗原、ＨＳＰ６０とすることができる；全身性紅斑性狼瘡には、抗原は、ｓｎＲＮＰとすることができる；グレーブス病には、抗原は、チログロブリン、チロトロピンレセプターまたは甲状腺上皮細胞とすることができる；出血性紫斑病には、抗原は、血小板、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩａとすることができる；多発性硬化症には、抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ＭＯＧ、ＰＬＰとすることができる；セリアック病には、抗原は、トランスグリコシダーゼとすることができる。
好適な自己抗原は、自己免疫疾患の発症及び／または蔓延に関与する自己抗原とすることができる。その病理は、当該標的器官、組織、または細胞、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）または重症筋無力症（ＭＧ）によって発現する分子に特異的な抗体の存在が原因である可能性がある。かかる疾患では、当該自己抗原に対する進行中の抗体−媒介（すなわち、Ｔｈ２−タイプ）免疫反応を細胞（すなわち、Ｔｈ１−タイプ）免疫反応へ向けることが好ましい。あるいは、適切な自己抗原へのＴｈ１反応を予防的に誘発することによって、当該自己免疫疾患を有しないが、発症しやすい疑いのある対象の自己抗原へのＴｈ２反応の開始またはそのレベルの低下を阻止することが好ましい。対象の免疫調節組成物に含むことができる自己抗原としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）ＳＬＥに関しては、Ｓｍｉｔｈタンパク質、ＲＮＰリボ核タンパク質、及びＳＳ−Ａ及びＳＳ−Ｂタンパク質；及び（ｂ）ＭＧに関しては、アセチルコリンレセプター。１つ以上のタイプの自己免疫反応に関与する他の抗原の例としては、例えば、内因性ホルモン、例えば、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テストステロン、成長ホルモン、プロラクチン及び他のホルモンが挙げられる。
好適な自己抗原の他の例としては、神経学的疾患、例えば、精神分裂病、アルツハイマー病、鬱病、下垂体前葉機能低下症、及び心臓血管疾患、例えば、アテローム硬化症（例えば、アテローム硬化症の抗原は、コレステロールエステル転送タンパク質、酸化ＬＤＬ、ａｐｏＢ２１０、ａｐｏＢ１００とすることができる）などと関係する抗原が挙げられる。
アレルゲン
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、アレルゲンを含む。好適なアレルゲンは、公知の方法を用いて得ることができる、及び／または生成することができる。好適なアレルゲンのクラスとしては、花粉、ネコ皮屑以外の動物皮屑、草、カビ、ダスト、抗生物質、刺し昆虫毒、及びさまざまな環境（薬品及び金属を含む）、薬物及び食物アレルゲンが挙げられるが、これらに限定されない。一般的な樹木アレルゲンとしては、ハコヤナギ、ポプラ（ｐｏｐｕｌａｒ）、セイヨウトネリコ、カバノキ、カエデ、オーク、ニレ、ヒッコリー、及びペカンの木由来の花粉が挙げられる；一般的な植物アレルゲンとしては、ヨモギ、ブタクサ、ヘラオオバコ、タデ（ｓｏｒｒｅｌ−ｄｏｃｋ）及びアカザ由来のものが挙げられる；植物接触アレルゲンとしては、有毒オーク、ツタウルシ及びイラクサ由来のものが挙げられる；一般的な草アレルゲンとしては、ライグラス、オオアワガエリ、ジョンソングラス（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、バミューダグラス（Ｂｅｒｍｕｄａ）、ウシノケグサ及びイチゴツナギのアレルゲンが挙げられる；一般的なアレルゲンは、アルテルナリア、フザリウム、ホルモデンドラム、アスペルギルス、ミクロポリスポラ、ムコール及び好熱性放線菌などのカビ又は真菌からも得ることができる；表皮性アレルゲンは、ハウスダストまたは有機ダスト（典型的には真菌由来）、節足動物、例えば、イエダニ（ヤケヒョウヒダニ）、または動物ソース、例えば、羽毛、及びイヌ皮屑から得ることができる；一般的な食品アレルゲンとしては、牛乳及びチーズ（乳製品（ｄｉａｒｙ））、卵、小麦、ナッツ（例えば、ピーナッツ）、魚介（例えば、甲殻類）、エンドウ、豆及びグルテンアレルゲンが挙げられる；一般的な環境アレルゲンとしては、金属（ニッケル及び金）、化学物質（ホルムアルデヒド、トリニトロフェノール及びテレビン油）、ラテックス、ゴム、繊維（綿または羊毛）、バーラップ、毛染め剤、化粧品、洗剤及び香料アレルゲンが挙げられる；一般的な薬物アレルゲンとしては、局所麻酔薬及びサリチル酸塩のアレルゲンが挙げられる；抗生物質アレルゲンとしては、ペニシリン、テトラサイクリン及びスルホンアミドアレルゲンが挙げられる；及び一般的な昆虫アレルゲンとしては、ハチ毒、スズメバチ毒及びアリ毒、及びゴキブリ貯卵嚢（ｃａｌｙｘ）アレルゲンが挙げられる。特によく特徴付けられているアレルゲンとしては、Ｄｅｒ ｐＩアレルゲンの主要及び潜在性エピトープ（Ｈｏｙｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ８３１９０−１９５）、ハチ毒ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ）（Ａｋｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１６７６−１６８３）、カバノキ花粉アレルゲンＢｅｔ ｖ１（Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７：５３６−５４１）、及びマルチエピトープ遺伝子組み換え草アレルゲンｒＫＢＧ８．３（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９０：４６−５１）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアレルゲン及び他の好適なアレルゲンは、市販されている、及び／または、以下の公知の技術により容易に抽出物として調製することができる。
好適なアレルゲンとしては、樹木花粉アレルゲン、雑草花粉アレルゲン、ハーブ花粉アレルゲン、草木花粉アレルゲン、ダニアレルゲン、昆虫アレルゲン、毒アレルゲン、動物毛アレルゲン、皮屑アレルゲン及び食物アレルゲンが挙げられる。
いくつかの場合では、アレルゲンが、抽出物、精製アレルゲン、改変アレルゲンまたは遺伝子組み換えアレルゲンまたは遺伝子組み換えアレルゲンの変異体またはこれらの組み合わせの形態である。いくつかの場合では、アレルゲンが、草花粉アレルゲン、ダストダニアレルゲン、ブタクサアレルゲン、ネコアレルゲン及びカバノキアレルゲンからなる群から選択される。
アレルゲンは、１単位剤形当たり約２．５μｇ〜約７５μｇの量で、本開示の免疫調節組成物中に存在することができる。例えば、アレルゲンは、１単位剤形当たり約２．５μｇ〜約５μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約１５μｇ、約１５μｇ〜約２０μｇ、約２０μｇ〜約２５μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、または約５０μｇ〜約７５μｇ、または以上７５μｇの量で、本開示の免疫調節組成物中に存在することができる。
いくつかの場合では、アレルゲンを含む本開示の免疫調節組成物の用量が、約６５〜約１７，６００生物学的アレルゲン単位（ＢＡＵ）の力価である。いくつかの場合では、アレルゲンを含む本開示の免疫調節組成物の用量が、約６５０ＢＡＵ〜約６，０００ＢＡＵを含む。
抗体
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、癌抗原または病原抗原に対する抗体（例えば、治療抗体、単クローン抗体、二重特異性抗体、免疫化学複合抗体、放射性免疫複合抗体、抗体−サイトカイン融合タンパク質、抗体−抗原融合タンパク質、抗体−免役毒素融合タンパク質など）を含む。
本開示の免疫調節組成物に含むことができる抗体としては、共刺激または共抑制分子に向けた抗体（ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１など）；及び他の治療抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な抗体の非限定例としては、アダリムマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、アレムツズマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、コナツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エトロリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ラベツズマブ、マパツムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴボマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツモマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、ロベリツマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリゾマブ、ザルツムマブ、及びザノリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の免疫調節組成物と組み合わせて用いることができる治療及び予防的抗体の非限定例としては、前立腺癌の治療のためのヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体であるＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｎ．Ｊ．）；ＲＳＶ感染の治療のためのヒト化抗呼吸合包体ウイルス（ＲＳＶ）単クローン抗体であるＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｍｄ．）；及び転移性乳癌の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２単クローン抗体であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｃａｌｉｆ．）が挙げられる。他の例は、ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）２であるＣＤＰ８６０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ，ＵＫ）；ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶ ｇｐ１２０抗体であるＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；ヒト抗Ｂ型肝炎ウイルス抗体であるＯｓｔａｖｉｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ヒト化抗ＣＭＶ ＩｇＧＩ抗体であるＰＲＯＴＯＶＩＲ（商標）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；マウス抗ＴＮＦ−α Ｆ（ａｂ'）２であるＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；抗ＣＤ１４抗体であるＩＣ１４（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦ ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；マウス抗ＣＡ １２５抗体であるＯＶＡＲＥＸ（商標）（Ａｌｔａｒｅｘ）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヒト化抗ＨＬＡ抗体であるＳｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；（Ｌｙｍ−１）放射標識マウス抗ＨＬＡ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ試薬抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（商標）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ヒト抗ＩＬ８抗体であるＡＢＸ−ＩＬ８（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ヒト化ＩｇＧ１抗体である抗ＣＤ１１ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＩＣＭ３（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；放射標識マウス抗ＣＤ２０抗体であるＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；抗ＣＤ３ヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；ヒト化抗ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α ＦａｂフラグメントであるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ（ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）；ヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体（Ｅｌａｎ）であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）；ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体であるＭＤＸ−３３（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）；ヒト化抗ＩＬ−５ ＩｇＧ４抗体であるＳＣＨ５５７００（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；それぞれがヒト化抗ＩＬ−５及びＩＬ−４抗体であるＳＢ−２４０５６３及びＳＢ−２４０６８３（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト化抗ＩｇＥ ＩｇＧ１抗体であるｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；マウス抗ＣＤ−１４７ ＩｇＭ抗体であるＡＢＸ−ＣＢＬ（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ラット抗ＣＤ２ ＩｇＧ抗体であるＢＴＩ−３２２（Ｍｅｄ免疫／Ｂｉｏ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）；マウス抗ＣＤ３ ＩｇＧ２ａ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ／ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；キメラ抗ＣＤ２５ ＩｇＧ１抗体であるＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ）；ＬＤＰ−０１であるヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）；マウス抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）．ｓｕｂ．２である抗ＬＦＡ−１（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）；ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）；及びキメラ抗因子 ＶＩＩ抗体であるＣｏｒｓｅｖｉｎ Ｍ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）である。前記記載の免疫反応性試薬、及び任意の他の免疫反応性試薬は、免疫反応性試薬の供給者によって推奨される投与計画を含む当業者に知られる任意の投与計画に応じて、投与することができる。
サイトカイン
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、サイトカインを含む。本開示の免疫調節組成物に含むことができるサイトカインとしては、インターロイキン、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、骨形成因子、及び生物学的活性類似体、フラグメント、ならびにかかる成長因子の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なサイトカインとしては、Ｂ／Ｔ−細胞分化因子、Ｂ／Ｔ−細胞成長因子、分裂誘発サイトカイン、化学走性サイトカイン、コロニー刺激因子、脈管形成因子、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１４、ＩＬ１５、ＩＬ１６、ＩＬ１７、ＩＬ１８、ＩＬ２２など、レプチン、ミオスタチン、マクロファージ刺激するタンパク質、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（ＴＮＦ−α）、ＴＮＦ−β、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７Ｌ／４−１ＢＢＬ、ヒトリンホトキシン−β、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＩＬ−１α、ＩＬ１−β、ＩＰ−１０、ＰＦ４、ＧＲＯ、９Ｅ３、エリトロポエチン、エンドスタチン、アンギオスタチン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）または任意のフラグメントまたはこれらの組み合わせが挙げられる。他のサイトカインとしては、β形質転換成長因子（例えばＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３）；骨誘導タンパク質（例えば、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９）；ヘパリン−結合成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ））；造血成長因子（Ｆｌｔ３）；脳下垂体成長ホルモンまたは誘導体；成長ホルモン、神経活性ホルモン、インヒビン（例えば、インヒビンＡ、インヒビンＢ）；分化因子（例えば、ＧＤＦ−１）；及びアクチビン（例えば、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＡＢ）を含む形質転換成長因子（ＴＧＦ）超遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、サイトカインを調節する化合物または薬剤を含む。
カウロバクタークレセンタス
本開示の免疫調節組成物が、非病原性である不活性化カウロバクターを含む。非病原性カウロバクター属は、２つの種のアスチカカウリス（Ｃ．ビブリオイデス（Ｃ．ｖｉｂｒｏｉｄｅｓ）、Ｃ．ヘンリシイ（Ｃ．ｈｅｎｒｉｃｉｉ）、Ｃ．インターメディウス（Ｃ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、Ｃ．ルビギノーサス（Ｃ．ｒｏｂｉｇｉｎｏｓｕｓ）、Ｃ．ルチリス（Ｃ．ｒｕｔｉｌｉｓ）、Ｃ．サブビブリオデス（Ｃ．ｓｕｂｖｉｂｒｉｏｄｅｓ）、Ｃ．フシフォルミス（Ｃ．ｆｕｓｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｃ．ロッシ（Ｃ．ｒｏｓｓｉｉ）、Ａ．エクスセントリカス（Ａ．ｅｘｃｅｎｔｒｉｃｕｓ）、Ａ．ビプロセカム（Ａ．ｂｉｐｒｏｓｔｈｅｃｕｍ）など）を含む、１９の異なる種を含む。例えば、ＪＳ Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｔｈｅ Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒｓ： Ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ Ｕｎｕｓｕａｌ Ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ４５，１２３−１７９，１９８１を参照。いくつかのカウロバクター種は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手でき、例えば、ＣＢ３５、ＣＢ２６、ＣＢ２８、ＫＡ５、ＣＢ６６、ＦＣ４などである。加熱死、不活性化、変異型または弱毒形態のこれらの種のカウロバクターのすべては、本明細書に記載した免疫調節剤として用いることができる。また、カウロバクター細菌は、非運動性プロステケート（ｐｒｏｓｔｈｅｃａｔｅ）、運動性スウォーマー、スタビー（ｓｔｕｂｂｙ）フラジェリン及び陽性フラジェリン、陰性フラジェリン、分割及び／または非分割形態とすることができる。カウロバクター種は、１８℃〜４２℃の範囲の温度で、５〜９の範囲のｐＨで、最適には２３〜２５℃の範囲の温度及びｐＨ７で成長させることができる。
カウロバクター種の変異または遺伝子組み換え形態は、培養条件のうち養分、薬品、ＰＨ、温度、紫外線または赤外線、放射線などを変更すること、または生細菌中のさまざまな酵素、代謝経路、表面分子、核酸、プラスミド、細胞及び細胞壁成分、滑面及び粗面ＬＰＳを遺伝学的に改変することによって生成することができる（ＪＳ Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｔｈｅ Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒｓ： Ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ Ｕｎｕｓｕａｌ Ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ４５，１２３−１７９，１９８１）。
カウロバクタークレセンタスは、抗原を送達するためにキャリア及び／または送達ビヒクルとして作用することができる。非遺伝子組み換え（ＧＭ）として、例えば、静電的及び疎水性相互作用、カウロバクタークレセンタス表面への抗原の結合により、抗原キャリア及び／または送達ビヒクルとしてカウロバクタークレセンタスを作用させることができる。さらに、生物付着／粘膜付着のため、カウロバクタークレセンタスが、Ｍ細胞輸送による抗原摂取、ＤＣ／ＡＰＣへの送達及び続いて起こるＤＣ／ＡＰＣの活性化／成熟、粘膜表面でのＮＫ、ＮＫＴ、Ｂ及びＴ細胞反応の誘発を助長することができる。
以下の考察は、カウロバクタークレセンタスを対象としているが、本開示の免疫調節組成物にさまざまな非病原カウロバクター種のうち任意のものを含むことができる。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）を含む。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、野生型である。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、リポ多糖陰性菌株である。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、Ｓ層陰性菌株である。いくつかの場合では、ＨＫＣＣが、変異型弱毒性である、または自殺変異を含有する。いくつかの場合ではＣＣが、化学的にまたは物理学的に不活性化である。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、薬剤耐性プラスミド、例えば、クロラムフェニコール、ペニシリン耐性プラスミドを有する、または有しない。
いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、遺伝子組み換えされ、１つ以上の異種ポリペプチドを生成する。ポリペプチドのサイズは、広範囲とすることができる。好適な異種ポリペプチドとしては、ＣＤ４０、抗原提示細胞またはＴ細胞にみられる共刺激タンパク質；ＤＥＣ２０５（例えば、Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０９：１６２７０を参照）；ＣＤ４０Ｌ；抗原提示細胞（ＡＰＣ）またはＴ細胞にみられる共抑制タンパク質；サイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ；または前記記載のサイトカインのいずれか）；ケモカイン；抗原（例えば、ウイルス抗原；細菌抗原；腫瘍関連抗原；蠕虫抗原；原生動物抗原；本明細書の前記に記載した自己抗原）；抗原（例えば、ウイルス抗原；細菌抗原；腫瘍関連抗原；蠕虫抗原；原生動物抗原；本明細書の前記に記載したとおり）に対する抗体、シグナル分子、レセプター、サイトカイン；融合タンパク質（例えば、抗原及びサイトカイン、抗原及びキャリアタンパク質）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、遺伝子組み換えされ、分泌形態でまたは細胞内に表面に抗癌（例えば、キネシンスピンドルタンパク質）、抗ウイルス（例えば、侵入及び融合阻害剤）、抗細菌、抗真菌及び／または抗菌ペプチドを発現する。
いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、蛍光、放射性同位体、光タグなどで細菌をラベリングする、またはカップリングすることによって改変される。
いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、遺伝子組み換えされ、所望の免疫反応を提供する。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、遺伝子組み換えされ、微生物が弱毒化される。いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスの核酸が、改変され、微生物が増殖のために弱毒化される。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、全ＨＫＣＣを含む。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、単離する、合成する、または遺伝子的に製造することができるＨＫＣＣの個々の成分または複数の成分を含む。不活性化カウロバクタークレセンタスのフラクションは、さまざまな有機溶媒、酵素、例えば、グリコシダーゼ、リパーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼ、プロテアーゼ、リゾチームなどによる処理によって得ることができる。
いくつかの場合では、カウロバクタークレセンタスが、その外膜小胞に生物工学によって生成され、化学療法薬及び／または免疫療法薬をパッケージする及び送達する。
アジュバント
本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の追加のアジュバントを含むことができる。
例示的な追加のアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）水中油型エマルジョン製剤（他の特定の免疫刺激剤、例えば、ムラミルペプチド（以下を参照）または細菌細胞壁成分を含む、または含まない）、例えば、（ａ）ＭＦ５９（商標）（ＷＯ ９０／１４８３７； Ｃｈａｐｔｅｒ １０ ｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ： ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ， ｅｄｓ． Ｐｏｗｅｌｌ ＆ Ｎｅｗｍａｎ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５）であり、５％のスクアレン，０．５％のツイーン８０，及び０．５％のスパン８５（任意でＭＴＰ−ＰＥを含有する）を含有し、マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤化される，（ｂ）ＳＡＦであり、１０％のＳｑｕａｌａｎｅ、０．４％のツイーン８０、５％のプルロニックブロックポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ−ＭＤＰを含有し、サブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズされる、またはボルテックスされ、大きな粒子サイズのエマルジョンを生成する、及び（ｃ）ＲＩＢＩ（商標）アジュバント系（ＲＡＳ），（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．）であり、２％のスクアレン、０．２％のツイーン８０、及び１つ以上の細菌細胞壁成分、例えば、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコール酸（ＴＤＭ）、及び細胞壁スケルトン（ＣＷＳ）、例えば、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含有する；（２）サポニンアジュバント、例えば、ＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、Ｍａｓｓ．）であり、例えば、洗剤を添加しないことができる（例えば、ＷＯ００／０７６２１）ＩＳＣＯＭ（免疫刺激コンプレックス）に用いることができる、またはこれから生成される粒子である；（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（４）サイトカイン、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２８など）（ＷＯ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー−刺激因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）など．；（５）モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）または３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、例えば、ＧＢ−２２２０２２１、ＥＰ−Ａ−０６８９４５４であり、任意で、肺炎球菌糖と用いられる場合、ａｌｕｍが実質的に存在しない、例えば、ＷＯ００／５６３５８；（６）例えば、ＱＳ２１及び／または水中油型エマルジョン、例えば、ＥＰ−Ａ−０８３５３１８、ＥＰ−Ａ−０７３５８９８、ＥＰ−Ａ−０７６１２３１と３ｄＭＰＬの組み合わせ；（７）ＣｐＧ モチーフ（Ｋｒｉｅｇワクチン ２０００、１９、６１８−６２２；ＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９８／１６２４７、ＷＯ９８／１８８１０、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５５４９５、ＷＯ９８／３７９１９及びＷＯ９８／５２５８１）を含むオリゴヌクレオチド、すなわち、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドであり、サイトシンがメチル化されない；（８）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル、例えば、ＷＯ９９／５２５４９；（９）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）または少なくとも１つ追加の非−イオン性界面活性剤、例えば、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）；（１０）サポニン及び免疫刺激オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ００／６２８００）；（１１）免疫刺激物質及び金属塩の粒子、例えば、ＷＯ００／２３１０５；（１２）サポニン及び水中油型エマルジョン、例えば、ＷＯ９９／１１２４１；（１３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（任意でステロールを含む）、例えば、ＷＯ９８／５７６５９；（１４）アルファＧａｌＣｅｒ及びその誘導体；（１６）ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様レセプター（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、Ｃ型レクチンレセプターのためのアゴニスト及び他の病原体認識レセプター（ＰＲＲ）アゴニスト、例えば、ＣｐＧ ＯＤＮ、ＩＳＳ−ＯＤＮ、ｒｉｎａｔｏｌｉｍｏｄ、ポリＩ：Ｃ及びその誘導体、フラジェリン、アンプリジェン、イミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎａｌｉｎｅｓ）（例えば、イミキモド、レシキモド）、ムラミルジペプチド；（１７）当該組成物の有効性を向上させるために免疫刺激剤として作用する他の物質。ムラミルペプチドとしては、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−２５アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタロニトリル−Ｌ−アラニン−２−（１'−２'−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ）などが挙げられる。いくつかの場合では、ヒトに投与するのに好適なアジュバントが含まれる。
さらに例示的な追加のアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：コレラ毒素Ｂサブユニット、ＢＣＧ、緑膿菌細胞外タンパク質Ａ、トコフェロール、ＨＢＶコア、大腸菌易熱性毒素（例えば、ＬＴ−Ａ、ＬＴ−Ｂ）、百日咳毒素、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コレラ由来毒素（ＣＴＡ１−ＤＤ、ＣＴ）、変異ＬＴ及びＣＴ、アルミニウム塩−系アジュバント（例えば、ａｌｕｍ、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アルハイドロゲル）、リン酸カルシウム、カオリン、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（登録商標））及びその誘導体、グルコピラノシル脂質Ａ、合成脂質Ａ、脂質Ａ模倣物、ビタミンＥ、Ｄｅｐｏｖａｘ（商標）、サポニン（Ｑｕｉｌ−Ａ、ＡＳ０１、ＡＳ０２（スクアレン＋ＭＰＬ＋ＱＳ−２１））、ＡＳ０３、ＡＳ０４（ａｌｕｍ＋ＭＰＬ（登録商標））、Ｔｏｍａｔｉｎ、Ｐｒｏｔｏｌｉｎ、ＲＣ−５２９、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｍｏｎａｔｉｄｅｓ、Ｍａｔｒｉｘ−Ｍ、ＯＭ−１７４、Ｌｉｐｖａｃ、ＩＣ−３１、細菌／マイコバクテリアペプチド（例えば、ＫＬＫ、陽イオン性（ポリ）ペプチド、抗細菌微生物ペプチド、デフェンシン、タフトシン、カテリシジン）、ジペプチド（例えば、ピドチモド）、Ｂｅｓｔａｔｉｎ、Ｈｅｐｏｎ（テトラデカペプチド）、ＳＣＶ−０７（γ−Ｄ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン）、チモシン−ａ、Ｉｍｍｕｎｏｆａｎ、Ｔｈｙｍｏｇｅｎ、Ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ及びその誘導体、ポリホスファゲン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｇｅｎｅ）及びその誘導体、Ｇｅｌｌａｎ、ヌクレオチド（モノヌクレオチド、ジヌクレオチド、ポリヌクレオチド、環状ヌクレオチド）、Ｅｕｒｏｃｉｎｅなど。
本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の粘膜付着物質、例えば、アルギン酸ナトリウム、デンプン、レクチン、チオール化ポリマー、ＧｅｌＶａｃ（商標）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、セチルトリメチルアンモニウムブロミドを含むことができる。
本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の追加のアジュバント製剤、例えば、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、ナノエマルジョン、微粒子送達系、リポソーム、微小球、生分解性微小球、パッチ（ｐａｔｃｈｅｓ）ビロソーム、プロテオリポソーム、プロテアソーム、免疫刺激コンプレックス（ＩＳＣＯＭ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ）、ミクロ粒子、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、シリコンナノ粒子、ポリマー性ミクロ／ナノ粒子、ポリマー性ラメラ基質粒子（ＰＬＳＰ）、ミクロ粒子レジン、ナノリポゲル、合成／生分解性及び生体親和性半合成または天然ポリマーまたはデンドリマー（例えば、ＰＬＧ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ポリカプロラクトン、シリコーンポリマー、ポリエステル、ポリ−ジメチルシロキサン、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリスチレンベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ポリスチレンジビニルベンゼンレジン、ポリホスファゼン、ポリ−［ジ−（カルボキシルアクトフェノキシ）ホスファゼン］（ＰＣＰＰ）、ポリ−（メチルメタクリレート）、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及び誘導体、キトサン及びその誘導体、多糖、デルタイヌリン多糖、糖脂質（合成または天然）、リポ多糖、ポリ陽イオン性化合物（単数及び複数）（例えば、ポリ−アミノ酸、ポリ−（γ−グルタミン酸）、ポリ−アルギニン−ＨＣｌ、ポリ−Ｌ−リシン、ポリペプチド、バイオポリマー）、陽イオン性ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡ）、α−ガラクトシルセラミド及びその誘導体、古細菌脂質及び誘導体、ラクトン（ｌａｃｔａｎｅｓ）、ガレン（ｇａｌｌｅｎ）、グリセロ脂質、リン脂質、コクリエートなど、またはこれらの混合物を含むことができる。
本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の追加のアジュバント製剤、例えば、食用油（例えば、オリーブ油、マスタード油、植物油、大豆油、鉱油など）を含む水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンを含むことができる。
本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、１つ以上の追加の界面活性剤及び洗剤（例えば、非−イオン性洗剤またはニオソーム）（例えば、ツイーン−８０、ポリソルベート８０、スパン８５、ステアリルチロシンなど）を含むことができる。本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣに加えて、貯蔵作用を提供する前記記載の追加の成分またはアジュバントを含むことができる。
方法
本開示は、個体の免疫反応を調節する方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。
本開示は、また、樹状細胞への抗原提示を向上させる方法を提供し、本方法は、（ａ）（ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタス；及び（ｉｉ）抗原を含む組成物と、個体から採取した樹状細胞（ＤＣ）を接触させることを含み、接触させることは、インビトロであり、かつＤＣへの抗原提示を向上させ、これにより抗原提示ＤＣの集団を生成する。抗原提示ＤＣの集団は、その後、ＤＣを採取した個体に投与することができる。
いくつかの場合では、さまざまな免疫細胞は、リンパ系組織、末梢血液、器官及び組織から得ることができる、及び／または、骨髄またはさまざまな器官から得た幹細胞から分化させることができる。
本開示は、また、幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する方法を提供し、本方法は、加熱死カウロバクタークレセンタスを含む組成物と個体から採取した幹細胞を接触させることを含む。ＨＫＣＣと幹細胞を接触させると、幹細胞が増殖及び分化し、これにより増殖及び分化した細胞の集団を生成する。増殖及び分化した細胞の集団は、その後、幹細胞を採取した個体に投与することができる。
本開示は、さらに、エフェクターリンパ球、例えば、ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、及びＢ細胞を活性化する方法を提供し、本方法は、ａ）ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタス；及び／またはｉｉ）抗原提示細胞の存在する、または存在しない抗原を含む組成物と、個体から採取したエフェクター細胞（ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、Ｂ細胞）を接触させることを含む。ＨＫＣＣとエフェクターリンパ球を接触させると、エフェクターリンパ球の活性化が向上し、これにより活性化したエフェクターリンパ球の集団を生成する。活性化したエフェクターリンパ球の集団は、その後、リンパ球を採取した個体に投与することができる。
免疫反応を調節する方法
本開示は、個体の免疫反応を調節する方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。
いくつかの場合では、免疫反応が、体液性免疫反応である。いくつかの場合では、本開示が、個体の体液性免疫反応を向上させる方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。いくつかの場合では、免疫調節組成物が、任意の追加の抗原（ＨＫＣＣに存在する抗原以外）を含まない。いくつかの場合では、免疫調節組成物が、抗原（例えば、ＨＫＣＣに存在する抗原以外の抗原）を含む。前記に記載したとおり、好適な抗原としては、細菌抗原、ウイルス抗原、腫瘍関連抗原、原生動物抗原、及び蠕虫抗原が挙げられる。
いくつかの場合では、免疫反応が、細胞性免疫反応である。いくつかの場合では、本開示が、個体の細胞性免疫反応を向上させる方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。いくつかの場合では、免疫調節組成物が、任意の追加の抗原（ＨＫＣＣに存在する抗原以外）を含まない。いくつかの場合では、免疫調節組成物が、抗原（例えば、ＨＫＣＣに存在する抗原以外の抗原）を含む。前記に記載したとおり、好適な抗原としては、細菌抗原、ウイルス抗原、腫瘍関連抗原、原生動物抗原、及び蠕虫抗原が挙げられる。
いくつかの場合では、免疫反応が、Ｂ細胞の数を増大させることを含む。いくつかの場合では、対象の方法が、有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、免疫調節組成物の有効量とは、個体に単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＢ細胞の数を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＢ細胞の数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＢ細胞の数を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｂ細胞の数を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｂ細胞の数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の抗原特異的Ｂ細胞の数を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＢ細胞の活性化を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＢ細胞の活性化レベルと比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＢ細胞の活性化を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の与えられる抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原に特異的な抗体の量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の与えられる抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の１種以上のサイトカインの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のサイトカインの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体の１種以上のサイトカインの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＧＭ−ＣＳＦの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＧＭ−ＣＳＦの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＩＬ−２２の量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＬ−２２の産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のインターフェロン（ＩＦＮ）−αまたはＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＦＮ−α及び／またはＩＦＮ−β及び／またはＩＦＮ−γの産生を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、またはＴＮＦ−αの量と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍以上、個体のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−６及び／またはＴＮＦ−αの１つ以上の産生を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ１反応を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ１反応のレベルと比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ１反応を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的細胞溶解性Ｔ細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及び樹状細胞（ＤＣ）の１つ以上の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及びＤＣのうち１つまたは複数の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及びＤＣのうち１つまたは複数の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｒｅｇの数及び／または機能を増大させ、低下させる、またはバランスさせるのに有効な量である。Ｔｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋であり、また、ＦｏｘＰ３＋とすることができる。Ｔｒｅｇは、また、他のマーカー、例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４などによって定義することができる。制御性細胞は、また、他の自然細胞、例えば、ＮＫ、ＮＫＴ及びＤＣ、及びＢリンパ球を含むことができる。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｒｅｇの数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または７５％以上、個体のＴｒｅｇの数を調節するのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｒｅｇの数と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または７５％以上、個体のＴｒｅｇの数を低下させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的Ｔｈ１７細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体のＴｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の抗原特異的Ｔｈ２２細胞の数及び／または活性を増大させるのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の先天性及び／または適応的（細胞性及び体液性をともに含む）免疫反応を誘発する、向上させる及び／または制御するのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の先天性または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の１つ以上の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の数及び／または活性を調節するのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞の枯渇を防止する、またはそのアポトーシスを阻止するのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体の先天性または適応的免疫細胞及び／またはそのエフェクター機能の１つ以上の数及び／または活性と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の先天性及び／または適応的免疫細胞の枯渇を防止する、またはそのアポトーシスを阻止するのに有効な量である。
いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣ及び抗原を含む。本開示の免疫調節組成物が、ＨＫＣＣ及び抗原を含む場合、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対する免疫反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対する免疫反応を増大させるのに有効な量である。例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対する免疫反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対する免疫反応を増大させるのに有効な量である。免疫反応は、体液性免疫反応、例えば、Ｂ細胞または抗体免疫反応とすることができる。このため、例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対するＢ細胞反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対するＢ細胞反応を増大させるのに有効な量である。例えば、抗原が、癌細胞、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に特異的な抗体の量と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に特異的な抗体の量を増大させるのに有効な量である。免疫反応は、細胞性免疫反応、例えば、Ｔ細胞性免疫反応とすることができる。このため、例えば、抗原が、癌細胞（ａ ｃａｎｃｅｒ）、病原細菌、病原ウイルス、または病原原生動物と関係する抗原、またはこれらに由来する抗原である場合、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない抗原に対するＴ細胞反応と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、抗原に対するＴ細胞反応を増大させるのに有効な量である。いくつかの場合では、免疫反応は、体液性免疫反応及び細胞性免疫反応である。
アジュバント
いくつかの実施形態では、対象の方法が、対象の免疫調節組成物の投与を含み、当該免疫調節組成物が、ＨＫＣＣ及び１つ以上の追加のアジュバントを含む。
例示的な追加のアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）水中油型エマルジョン製剤（他の特定の免疫刺激剤、例えば、ムラミルペプチド（以下を参照）または細菌細胞壁成分を含む、または含まない）、例えば、（ａ）ＭＦ５９（商標）（ＷＯ ９０／１４８３７； Ｃｈａｐｔｅｒ １０ ｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ： ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ， ｅｄｓ． Ｐｏｗｅｌｌ ＆ Ｎｅｗｍａｎ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５）であり、５％のスクアレン、０．５％のツイーン８０、及び０．５％のスパン８５（任意でＭＴＰ−ＰＥを含有する）を含有し、マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤化される、（ｂ）ＳＡＦであり、１０％のＳｑｕａｌａｎｅ、０．４％のツイーン８０、５％のプルロニックブロックポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ−ＭＤＰを含有し、サブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズされる、またはボルテックスされ、大きな粒子サイズのエマルジョンを生成する、及び（ｃ）ＲＩＢＩ（商標）アジュバント系（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．）であり、２％のスクアレン、０．２％のツイーン８０、及び１つ以上の細菌細胞壁成分、例えば、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコール酸（ＴＤＭ）、及び細胞壁スケルトン（ＣＷＳ）、例えば、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含有する；（２）サポニンアジュバント、例えば、ＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、Ｍａｓｓ．）であり、例えば、洗剤を添加しないことができる（例えば、ＷＯ００／０７６２１）ＩＳＣＯＭ（免疫刺激コンプレックス）に用いることができる、またはこれから生成される粒子である；（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（４）サイトカイン、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２８など）（ＷＯ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー−刺激因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）など；（５）モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）または３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、例えば、ＧＢ−２２２０２２１、ＥＰ−Ａ−０６８９４５４であり、任意で、肺炎球菌糖と用いられる場合、ａｌｕｍが実質的に存在しない、例えば、ＷＯ００／５６３５８；（６）例えば、ＱＳ２１及び／または水中油型エマルジョン、例えば、ＥＰ−Ａ−０８３５３１８、ＥＰ−Ａ−０７３５８９８、ＥＰ−Ａ−０７６１２３１と３ｄＭＰＬの組み合わせ；（７）ＣｐＧ モチーフ（Ｋｒｉｅｇワクチン ２０００、１９、６１８−６２２；ＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９８／１６２４７、ＷＯ９８／１８８１０、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５５４９５、ＷＯ９８／３７９１９及びＷＯ９８／５２５８１）を含むオリゴヌクレオチド、すなわち、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドであり、サイトシンがメチル化されない；（８）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル、例えば、ＷＯ９９／５２５４９；（９）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）または少なくとも１つ追加の非イオン性界面活性剤、例えば、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）；（１０）サポニン及び免疫刺激オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ００／６２８００）；（１１）免疫刺激物質及び金属塩の粒子、例えば、ＷＯ００／２３１０５；（１２）サポニン及び水中油型エマルジョン、例えば、ＷＯ９９／１１２４１；（１３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（任意でステロールを含む）、例えば、ＷＯ９８／５７６５９；（１４）アルファＧａｌＣｅｒ及びその誘導体；（１６）ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様レセプター（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、Ｃ型レクチンレセプターのためのアゴニスト及び他の病原体認識レセプター（ＰＲＲ）アゴニスト、例えば、ＣｐＧ ＯＤＮ、ＩＳＳ−ＯＤＮ、ｒｉｎａｔｏｌｉｍｏｄ、ポリＩ：Ｃ及びその誘導体、フラジェリン、アンプリジェン、イミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎａｌｉｎｅ）（例えば、イミキモド、レシキモド）、ムラミルジペプチド；（１７）当該組成物の有効性を向上させるために免疫刺激剤として作用する他の物質。ムラミルペプチドとしては、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−２５アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタロニトリル−Ｌ−アラニン−２−（１'−２'−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ）などが挙げられる。いくつかの場合では、ヒトに投与するのに好適なアジュバントが含まれる。
さらに例示的な追加のアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：コレラ毒素Ｂサブユニット、ＢＣＧ、緑膿菌細胞外タンパク質Ａ、トコフェロール、ＨＢＶコア、大腸菌易熱性毒素（例えば、ＬＴ−Ａ、ＬＴ−Ｂ）、百日咳毒素、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コレラ由来毒素（ＣＴＡ１−ＤＤ、ＣＴ）、変異ＬＴ及びＣＴ、アルミニウム塩系アジュバント（例えば、ａｌｕｍ、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アルハイドロゲル）、リン酸カルシウム、カオリン、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（登録商標））及びその誘導体、グルコピラノシル脂質Ａ、合成脂質Ａ、脂質Ａ模倣物、ビタミンＥ、Ｄｅｐｏｖａｘ（商標）、サポニン（Ｑｕｉｌ−Ａ、ＡＳ０１、ＡＳ０２（スクアレン＋ＭＰＬ＋ＱＳ−２１））、ＡＳ０３、ＡＳ０４（ａｌｕｍ＋ＭＰＬ（登録商標））、Ｔｏｍａｔｉｎ、Ｐｒｏｔｏｌｉｎ、ＲＣ−５２９、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｍｏｎａｔｉｄｅｓ、Ｍａｔｒｉｘ−Ｍ、ＯＭ−１７４、Ｌｉｐｖａｃ、ＩＣ−３１、細菌／マイコバクテリアペプチド（例えば、ＫＬＫ、陽イオン性（ポリ）ペプチド、抗細菌微生物ペプチド、デフェンシン、タフトシン、カテリシジン）、ジペプチド（例えば、ピドチモド）、Ｂｅｓｔａｔｉｎ、Ｈｅｐｏｎ（テトラデカペプチド）、ＳＣＶ−０７（γ−Ｄ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン）、チモシン−ａ、Ｉｍｍｕｎｏｆａｎ、Ｔｈｙｍｏｇｅｎ、Ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ及びその誘導体、ポリホスファゲン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｇｅｎｅ）及びその誘導体、Ｇｅｌｌａｎ、ヌクレオチド（モノヌクレオチド、ジヌクレオチド、ポリヌクレオチド、環状ヌクレオチド）、Ｅｕｒｏｃｉｎｅなど。
併用療法
いくつかの実施形態では、対象の方法が、単独投与として対象の免疫調節組成物の投与、例えば、任意の他の治療薬剤を同時投与することなく、対象免疫調節組成物の投与だけを含む。他の実施形態では、対象の治療法が、以下の投与を含む併用療法である：ａ）対象の免疫調節組成物；及びｂ）少なくとも１つの追加の治療薬剤（または治療薬剤の製剤的に許容可能な塩、前駆薬剤、前駆薬剤の塩、立体異性体、互変異性体など）。この場合、免疫調節組成物及び少なくとも１つの追加の治療薬剤が、免疫反応を調節するのに有効な総量で投与される。好適な追加の治療薬剤が、以下に記載される。
対象の併用療法は、以下を含むことができる：ａ）同時に、同じ製剤でまたは別々の製剤で、免疫調節組成物及び少なくとも１つの追加の治療薬剤の投与；ｂ）免疫調節組成物の投与後、約５分間〜約４週間以内に、少なくとも１つの追加の治療薬剤の投与、例えば、免疫調節組成物の投与後、約５分間〜約１５分間以内に、約１５分間〜約３０分間以内に、約３０分間〜約６０分間以内に、約１時間〜約２時間以内に、約２時間〜約４時間以内に、約４時間〜約８時間以内に、約８時間〜約１２時間以内に、約１２時間〜約２４時間以内に、約２４時間〜約２日間以内に、約２日間〜約４日間以内に、約４日間〜約７日間以内に、約１週間〜約２週間以内に、または約２週間〜約４週間以内に少なくとも１つの追加の治療薬剤の投与。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、免疫調節組成物と同時に製剤化される。他の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤及び免疫調節組成物が、別々に製剤化される。
いくつかの実施形態では、免疫調節組成物及び少なくとも１つの追加の治療薬剤の有効量が、相乗量である。本明細書に用いる場合、対象免疫調節組成物及び追加の（例えば、第２の）治療薬剤の「相乗組み合わせ」または「相乗量」は、以下の単に相加的組み合わせから予測される、推測される治療の転帰の漸進的な改善より疾患の治療または予防的治療に有効な組み合わせまたは量である。（ｉ）単独投与として同じ用量で投与される場合の免疫調節組成物の治療または予防的利益及び（ｉｉ）単独投与として同じ用量で投与される場合の追加の治療薬剤の治療または予防的利益。
対象の併用療法は、以下を含むことができる：免疫調節組成物の投与及び、例えば、放射線治療（放射線同位体、１２５Ｉ、ストロンチウム−８９、３２Ｐ、アルファ線放射同位体、ベータ線放射同位体などを含む）、光力学治療、レーザー治療、天然物治療、機能性食品治療、細胞治療、非生物治療、プロバイオティック治療、共生的治療、パラプロバイオティック（ｐａｒａｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）治療などの治療の少なくとも１つの追加の形態（同時にまたは異なる時点に行われる）。
いくつかの実施形態では、有効量の免疫調節組成物は、異種または同種プライムブーストワクチン、免疫療法及び／または化学療法計画（単数及び複数）で投与することができる。
対象の併用療法は、免疫調節組成物及び治療ワクチンの投与を含むことができる。
対象の併用療法は、免疫調節組成物及び治療抗体の投与を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、対象の方法が、ａ）本開示の免疫調節組成物の投与；及びｂ）少なくとも１つの抗体の投与を含む。ＨＫＣＣ及び抗体は、同じ製剤または別々の製剤とすることができる。ＨＫＣＣ及び抗体は、同時に、または異なる時点に投与することができる。好適な抗体が、癌抗原または病原抗原に対する抗体（例えば、治療抗体、単クローン抗体、二重特異性抗体、免疫化学複合抗体、放射性免疫複合抗体、抗体−サイトカイン融合タンパク質、抗体−抗原融合タンパク質、抗体−免役毒素融合タンパク質など）を含む。好適な抗体としては、共刺激または共抑制分子に向けた抗体（ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１など）；及び他の治療抗体が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗体の非限定例としては、アダリムマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、アレムツズマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、コナツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エトロリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ラベツズマブ、マパツムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴボマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツモマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、ロベリツマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリゾマブ、ザルツムマブ、及びザノリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の免疫調節組成物との併用療法で用いることができる治療及び予防的抗体の非限定例としては、前立腺癌の治療のためのヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体であるＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｎ．Ｊ．）；ＲＳＶ感染の治療のためのヒト化抗呼吸合包体ウイルス（ＲＳＶ）単クローン抗体であるシナジス（商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｍｄ．）；及び転移性乳癌の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２単クローン抗体であるハーセプチン（商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｃａｌｉｆ．）が挙げられる。他の例は、ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）２であるＣＤＰ８６０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ，ＵＫ）；ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶ ｇｐ１２０抗体であるＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；ヒト抗Ｂ型肝炎ウイルス抗体であるＯｓｔａｖｉｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ヒト化抗ＣＭＶ ＩｇＧＩ抗体であるＰＲＯＴＯＶＩＲ（商標）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；マウス抗ＴＮＦ−α Ｆ（ａｂ'）２であるＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；抗ＣＤ１４抗体であるＩＣ１４（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦ ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；マウス抗ＣＡ １２５抗体であるＯＶＡＲＥＸ（商標）（Ａｌｔａｒｅｘ）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヒト化抗ＨＬＡ抗体であるＳｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；（Ｌｙｍ−１）放射標識マウス抗ＨＬＡ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ試薬抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（商標）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ヒト抗ＩＬ８抗体であるＡＢＸ−ＩＬ８（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ヒト化ＩｇＧ１抗体である抗ＣＤ１１ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＩＣＭ３（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；放射標識マウス抗ＣＤ２０抗体であるＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；抗ＣＤ３ヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；ヒト化抗ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α ＦａｂフラグメントであるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）；ヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体（Ｅｌａｎ）であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）；ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体であるＭＤＸ−３３（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）；ヒト化抗ＩＬ−５ ＩｇＧ４抗体であるＳＣＨ５５７００（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；それぞれがヒト化抗ＩＬ−５及びＩＬ−４抗体であるＳＢ−２４０５６３及びＳＢ−２４０６８３（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト化抗ＩｇＥ ＩｇＧ１抗体であるｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；マウス抗ＣＤ−１４７ ＩｇＭ抗体であるＡＢＸ−ＣＢＬ（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ラット抗ＣＤ２ ＩｇＧ抗体であるＢＴＩ−３２２（Ｍｅｄ免疫／Ｂｉｏ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）；マウス抗ＣＤ３ ＩｇＧ２ａ抗体であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３（ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；キメラ抗ＣＤ２５ ＩｇＧ１抗体であるＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ）；ＬＤＰ−０１であるヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）；マウス抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ'）．ｓｕｂ．２である抗ＬＦＡ−１（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）；ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）；及びキメラ抗因子 ＶＩＩ抗体であるＣｏｒｓｅｖｉｎ Ｍ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）である。前記記載の免疫反応性試薬、及び任意の他の免疫反応性試薬は、免疫反応性試薬の供給者によって推奨される投与計画を含む当業者に知られる任意の投与計画に応じて、投与することができる。
対象の併用療法は、本開示の免疫調節組成物及び１種以上のサイトカインの投与を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、対象の方法が、以下を含む：ａ）本開示の免疫調節組成物の投与；及びｂ）１種以上のサイトカインの投与。ＨＫＣＣ及び１種以上のサイトカインは、同じ製剤または別々の製剤とすることができる。ＨＫＣＣ及び１種以上のサイトカインは、同時に、または異なる時点に投与することができる。好適なサイトカインとしては、インターロイキン、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、骨形成因子、及び生物学的活性類似体、フラグメント、ならびにかかる成長因子の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なサイトカインとしては、Ｂ／Ｔ−細胞分化因子、Ｂ／Ｔ−細胞成長因子、分裂誘発サイトカイン、化学走性サイトカイン、コロニー刺激因子、脈管形成因子、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１４、ＩＬ１５、ＩＬ１６、ＩＬ１７、ＩＬ１８、ＩＬ２２など、レプチン、ミオスタチン、マクロファージ刺激するタンパク質、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（ＴＮＦ−α）、ＴＮＦ−β、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７Ｌ／４−１ＢＢＬ、ヒトリンホトキシン−β、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＩＬ−１α、ＩＬ１−β、ＩＰ−１０、ＰＦ４、ＧＲＯ、９Ｅ３、エリトロポエチン、エンドスタチン、アンギオスタチン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）または任意のフラグメントまたはこれらの組み合わせが挙げられる。他のサイトカインとしては、ベータ形質転換成長因子（例えばＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３）；骨誘導タンパク質（例えば、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９）；ヘパリン−結合成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）；造血成長因子（Ｆｌｔ３）；脳下垂体成長ホルモンまたは誘導体；成長ホルモン、神経活性ホルモン、インヒビン（例えば、インヒビンＡ、インヒビンＢ）；分化因子（例えば、ＧＤＦ−１）；及びアクチビン（例えば、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＡＢ）を含む形質転換成長因子（ＴＧＦ）超遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。
対象の併用療法は、本開示の免疫調節組成物及び１つ以上の治療薬剤、例えば、抗脈管形成薬剤（例えば、固形腫瘍の治療ならびに転移の治療及び予防のための方法で）及び抗ホルモン薬剤（特にホルモン依存性癌、例えば、乳癌及び前立腺癌の治療のための方法で）の投与を含むことができる。
１つの実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、１つ以上の抗脈管形成薬剤と組み合わせて投与される。かかる薬剤としては、アンギオスタチン、サリドマイド、クリングル５、エンドスタチン、セルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤）抗トロンビン、フィブロネクチンの２９ｋＤａのＮ−末端及び４０ｋＤａのＣ−末端タンパク質分解フラグメント、プロラクチンの１６ｋＤａのタンパク質分解フラグメント、血小板因子−４の７．８ｋＤａのタンパク質分解フラグメント、血小板因子−４のフラグメントに対応する１３−アミノ酸ペプチド（Ｍａｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．、１９９０、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２０７７−２０８３）、コラーゲンＩのフラグメントに対応する１４−アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｍａ ｅｔ ａｌ．、１９９３、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、トロンボスポンジンＩのフラグメントに対応する１９アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｓｍａ ｅｔ ａｌ．、１９９３、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、ＳＰＡＲＣのフラグメントに対応する２０−アミノ酸ペプチド（Ｓａｇｅ ｅｔ ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：１３２９−１３３４）、またはこれらの製剤的に許容可能な塩を含む、これらの任意のフラグメント、ファミリーメンバー、または変異体が挙げられるが、これらに限定されない。
また、脈管形成を抑制し、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン、及びＥＧＦのフラグメントに対応する他のペプチドが、記載されている（例えば、Ｃａｏ、１９９８、Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｓｕｂｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０：１６１−１７６を参照）。ＲＧＤタンパク質（すなわち、ペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを保持する）を結合する特定のインテグリンをブロックする単クローン抗体及び環状ペンタペプチドが、抗血管新生活性を有することが示されている（Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．、１９９４、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６４：５６９−５７１；Ｈａｍｍｅｓ ｅｔ ａｌ．、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２：５２９−５３３）。さらに、レセプターアンタゴニストによるウロキナーゼプラスミノーゲン活性化レセプターの阻害が、脈管形成、腫瘍成長及び転移を抑制する（Ｍｉｎ ｅｔ ａｌ．、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：２４２８−３３；Ｃｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、１９９３、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９０：５０２１−２５）。
別の実施形態では、本開示の併用療法は、ホルモン治療法とともに本開示の免疫調節組成物を投与することを含む。かかる治療法としては、ホルモンアンタゴニスト（例えば、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、酢酸リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ホルモン生合成及びプロセッシングの阻害剤、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイド、ベータメサゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニソン、デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エストロジェン、テストステロン、プロゲスチン）、ビタミンＡ誘導体（例えば、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ））；ビタミンＤ３類似体；アンチゲスタゲン（例えば、ミフェプリストン、オナプリストン）、及び抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）の投与が挙げられる。
別の実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、ポリヌクレオチド化合物、例えば、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、ＲＮＡ干渉分子、三重螺旋ポリヌクレオチドなどを用いる治療法に関連して用いられる。
特定の実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、免疫制御薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節組成物が、免疫制御薬剤とともに製剤化される。「免疫制御薬剤」とは、投与される対象の免疫系を抑制する、マスクする、または向上させる物質である。例示的な薬剤は、サイトカイン産生を抑制する、自己抗原発現をダウンレギュレートする、若しくは抑制する、またはＭＨＣ抗原をマスクする薬剤である。かかる薬剤の例としては、２−アミノ−６−アリール−５−置換ピリミジン（米国特許第４、６６５、０７７号を参照）、アザチオプリン（または、アザチオプリンへの有害反応がある場合、シクロホスファミド）；ブロモクリプチン；グルタルアルデヒド（米国特許第４、１２０、６４９号記載されたとおり、ＭＨＣ抗原をマスクする）；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣフラグメントの抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド、例えば、糖質副腎皮質性ステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン；抗インターフェロン−γ、−β、またはα抗体；抗腫瘍壊死因子−ａ抗体を含むサイトカインまたはサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗腫瘍壊死因子−β抗体；抗インターロイキン−２抗体及び抗ＩＬ−２レセプター抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメインを含有する可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ−β；ストレプトドルナーゼ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；デオキシスペルグアリン；及びラパマイシンが挙げられる。サイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン、及び従来のポリペプチドホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトジェン；腫瘍壊死因子−α；ミュラー管抑制物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｏｔｉｎ）（ＴＰＯ）；神経成長因子、例えば、ＮＧＦ−α；血小板−成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β；インスリン様成長因子−Ｉ及び−ＩＩ；エリトロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−ＣｇＰ（ＧＭ−ＣＳＰ）；及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、１Ｌ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β；及び他のポリペプチド因子を含むＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）が含まれる。本明細書に用いる場合、用語サイトカインは、天然ソースまたは天然配列サイトカインの遺伝子組み換え細胞培養及び生物学的活性均等物由来のタンパク質を含む。
特定の実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、１つ以上の免疫調節薬剤、例えば、サイトカインとの併用療法で投与される。好適なサイトカインとしては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポイエチン、及びγインターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、単球またはマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｓｅ）機能を向上させる化合物と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、本開示の免疫調節組成物とともに単球またはマクロファージ機能を向上させる（例えば、少なくとも約２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９％以上）化合物を用いることができる。かかる化合物が、当技術分野で知られており、かかる化合物としては、サイトカイン、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）、及びインターフェロン（例えば、アルファまたはガンマインターフェロン）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、単球またはマクロファージ機能を向上させる化合物が、本開示の免疫調節組成物ともに製剤化され、このため、本開示の免疫調節組成物とともに投与される。他の実施形態では、単球またはマクロファージ機能を向上させる化合物が、本開示の免疫調節組成物と別々に投与され、本開示の免疫調節組成物は、同時に（数時間以内に）、治療の同じ過程中に、または順次、投与することができる。いくつかの実施形態では、単球またはマクロファージ機能（ｆｉｎｃｔｉｏｎ）を向上させる化合物が、ヒト対象に投与される。１つの実施形態では、ヒト対象の血液白血球、単球、好中球、リンパ球、及び／または好塩基球の数が、ヒトの正常な範囲内である。ヒト血液白血球（総数）の正常な範囲は、約３．５〜１０．５（１０９／Ｌ）である。正常な範囲は、ヒト血液好中球では約１．７〜７．０（１０９／Ｌ）であり、単球では約０．３〜０．９（１０９／Ｌ）であり、リンパ球では約０．９〜２．９（１０９／Ｌ）であり、好塩基球では約０〜０．３（１０９／Ｌ）であり、酸性球では約０．０５〜０．５（１０９／Ｌ）である。他の実施形態では、ヒト対象の血液白血球数が、ヒトの正常な範囲より少なく、例えば、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．８（１０９／Ｌ）の白血球である。
抗細菌免疫反応を向上させる方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む、細菌または細菌によって生成される物質への免疫反応を向上させる方法を提供する。いくつかの場合では、本開示の細菌または細菌によって生成される物質への免疫反応を向上させる方法が、細菌抗原（ＨＫＣＣの抗原以外）を含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。好適な細菌抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、本開示の細菌または細菌によって生成される物質への免疫反応を向上させる方法が、個体の病原細菌の治療前の数と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または、病原細菌を個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で検出することができない程度まで、個体の細菌（例えば、病原細菌）の数を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示の細菌または細菌によって生成される物質への免疫反応を向上させる方法が、病原細菌への免疫反応を誘発する、または向上させるのに有効である。病原細菌としては、例えば、グラム陽性菌、グラム陰性細菌、マイコバクテリアなどが挙げられる。病原細菌の非限定例としては、マイコバクテリア、レンサ球菌、ブドウ球菌、シュードモナス、サルモネラ、ナイセリア、及びリステリアが挙げられる。いくつかの場合では、細菌が、淋菌、結核菌、らい菌、リステリアモノモノサイトゲネス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、Ｂ群レンサ球菌、緑色レンサ球菌、糞便レンサ球菌、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、またはウシレンサ球菌である。
検討される病原細菌の他の例としては、グラム陽性細菌（例えば、リステリア、バシラス、例えば、炭疽菌、エリジペロスリックス種）、グラム陰性細菌（例えば、バルトネラ、ブルセラ、バークホルデリア、カンピロバクター、エンテロバクター、エスケリシア、フランシセラ、ヘモフィルス、クレブシェラ、モーガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、ビブリオ、及びエルシニア種）、スピロヘータ細菌（例えば、ライム病を引き起こすボレリアブルグドルフェリを含むボレリア種）、嫌気性細菌（例えば、アクチノミセス及びクロストリジウム種）、グラム陽性及び陰性球菌細菌、エンテロコッカス種、レンサ球菌種、肺炎球菌種、ブドウ球菌種、ナイセリア種が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、特異的感染性細菌の非限定例としては、シトロバクター、ヘリコバクターピロリ、ボレリアブルグドルフェリ、レジオネラニューモフィラ、マイコバクテリアアビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．カンサシ（ｋａｎｓａｉｉ）、Ｍ．ゴルドネ、Ｍ．アフリカヌム、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌、ヘモフィルスインフルエンゼ、炭疽菌、ペスト菌、ジフテリア菌、豚丹毒菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロバクターアエロゲネス、肺炎桿菌、パスツレラムルトシダ、フゾバクテリウムヌクレアーツム、ストレプトバシラスモニリフォルミス、梅毒トレポネーマ、トレポネーマペルテニュ、レプトスピラ、リケッチア、ポルフィロモナス ジンジバリス及びアクチノミセスイスラエリーが挙げられる。
いくつかの場合では、本開示の細菌または細菌によって生成される物質への免疫反応を向上させる方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の抗細菌薬剤または抗マイコバクテリア性薬剤を投与することを含む。抗細菌薬剤及び抗マイコバクテリア薬剤は、当技術分野で知られており、例えば、ベータ−ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、リファンピシン、フルオロキノロン、イソニアジド、ピラジナミド、バンコマイシン、メチシリンなどが挙げられる。
好適な抗細菌薬剤としては、例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン（単数及び複数）、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド及びトブラマイシン；アンサマイシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン及びリファキシミン；β−ラクタム、例えば、カルバペネム、例えば、イミペネム；セファロスポリン、例えば、セファクター、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジー、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン及びピブセファレキシン、セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン及びセホキシチン；モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム、オキサセフェム、例えば、フロモキセフ及びモキソラクタム、ペニシリン、例えば、アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カルフェシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシレンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリン；リンコサミド、例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトナート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン（単数及び複数）、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、パントテン酸バイオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシクリン、及びテトラサイクリン；サイクロセリン、ムピロシン及びツベリンが挙げられる。好適な抗細菌薬剤が、細菌に特異的な抗体を含む。
抗ウイルス免疫反応を向上させる方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む、ウイルスへの免疫反応を向上させる方法を提供する。いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、ウイルス抗原を含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。好適なウイルス抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または、病原ウイルスを個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で検出することができない程度まで、個体のウイルス（例えば、病原ウイルス）の数を低下させるのに有効である。
例えば、いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または、病原ウイルスを個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で検出することができない程度まで、個体のウイルス負荷を低下させるのに有効である。いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、個体の治療前のウイルスのゲノムコピーの数と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または、ウイルスのゲノムコピーを個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で検出することができない程度まで、個体のウイルスのゲノムコピーの数を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、病原ウイルスへの免疫反応を誘発する、または向上させる。病原ウイルスとしては、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８）、インフルエンザウイルス（ＦｌｕＡ、Ｂ）、肝炎ウイルス（ＨｅｐＡ、ＨｅｐＢ、ＨｅｐＣ、ＨｅｐＤ、ＨｅｐＥ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、呼吸合包体ウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、ＳＡＲＳウイルス、パピローマウイルス、オルソポックスウイルス、ウェストナイルウイルス、及びデングウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。病原ウイルスが、フラビウイルスファミリーのウイルスのメンバーを含む。病原ウイルスが、フラビウイルスからなる群から選択されるデング、クンジン、日本脳炎、ウェストナイル、及び黄熱ウイルスを含む。病原ウイルスが、リンパ球性脈絡膜炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタインバーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルスを含む。病原としては、レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、またはＨＩＶ−ＩＩＩとも称される；及び他の分離株、例えば、ＨＩＶ−ＬＰ；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、肝炎Ａウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす菌株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）；ラプドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラ様ウイルス、マールブルグウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸合包体ウイルス）；オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブンガウイルス科（例えば、ハンタンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルス及びナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス及びロタウイルス）；ボルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１及び２）、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス；ポックスウイルス科（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；及びイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；及び未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原物質、Ｂ型肝炎ウイルスの欠損型サテライト（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ）であると考えられているデルタ肝炎の原因物質）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の原因物質（クラス１、内因的に伝染するもの；クラス２、非経口的に伝染するもの、すなわち、Ｃ型肝炎ウイルス）；ノーウォークウイルス及び関連ウイルス、及びアストロウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合では、本開示のウイルスへの免疫反応を向上させる方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤、例えば、抗ウイルス薬剤を投与することを含む。
抗ウイルス薬剤は、当技術分野で知られ、例えば、抗ＨＣＶ薬剤、例えば、リバビリン及びその構造類似体；グリコシダーゼ阻害剤；グルコシダーゼ阻害剤；ＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）、ｐ７、侵入、融合、ヘリカーゼ、アセンブリ、イグレス、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ５ａ及びＮＳ５Ｂ阻害剤；イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；メタロプロテアーゼ阻害剤；抗ＨＣＶヌクレオシド（ヌクレオチド）及び非−ヌクレオオシドＲＮＡポリメラーゼ阻害剤など；抗ＨＩＶ薬剤；抗ＨＢＶ薬剤；などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、ＩＦＮ−αである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、ＩＦＮ−βである。
ＨＣＶ感染を治療するための好適な追加の抗ウイルス薬剤としては、リバビリン及びその前駆薬剤、例えば、ビラミジン、テラプレビル、ソホスブビル、ボセプレビル、シルプレビル、シメプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ＭＫ−５１７２、ＭＫ−０６０８、２'−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシン、２'−Ｃ−メチル−アデノシン、ＢＩ２０１３３５、ナルラプレビル、アスナプレビル、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＡＢＴ−４５０、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、バロピシタビン、メリシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−９３８、ＩＮＸ−１８９、ＢＩＬＮ１９４１、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ２２２、ＶＸ−１３５、ＡＮＡ５９８、ＡＮＡ７７３、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＨＣＶ−７９６、ＧＳ−９１９０、ダクラタスビル（Ｄａｃｌａｔａｓａｖｉｒ）、ＢＭＳ−８２４３９３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＰＩ−４６１、ＧＳ−５８８５、アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５）、ＮＩＭ−８１１、ＳＣＹ−６３５、ニタゾキサニド、クレミゾール、ミラヴィルセン（ｍｉｒａｖｉｒａｓｅｎ）、セルゴシビル、ＢＣＸ−５１９１、ＧＳＫ−２３３６８０５、抗ＰＤ−１抗体（ＣＴ−０１１）、バビツキシマブ（抗ホスファチジルセリンＭａｂ）、治療ワクチン（ＧＩ−５００５、ＩＣ−４１、ＴＧ−４０４０）予防的ワクチン（例えば、ＨＣＶＥ１／Ｅ２／ＭＦ−５９）、及びこれらの前駆薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な追加の治療薬剤としては、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療のための治療薬剤が挙げられ、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル及びこれらの前駆薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、ＨＣＶ感染を治療するための好適な追加の抗ウイルス薬剤としては、１日に２回の経口用量のリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−カルボキサミド）と組み合わせた週に１回のペグ化ＩＦＮ−αの注入が挙げられる。
好適な追加の治療薬剤としては、例えば、免疫不全ウイルス感染の治療のための治療薬剤、または免疫不全ウイルス感染（例えば、細菌感染、真菌感染など）に伴う可能性がある障害の治療のための治療薬剤が挙げられる。好適な追加の治療薬剤としては、例えば、β−ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、βメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、遺伝子組み換え可溶性ＣＤ４（ｒｓＣＤ４）、シアノビリン−Ｎ、ミクロビリン、フューゼオン、抗レセプター抗体（例えば、ライノウイルス用）、ネビラピン、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ（商標））、ホスホノぎ酸三ナトリウム（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ（商標））、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、核酸／複製阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（商標））、ザルシタビン（ジデオキシサイトシン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標）、３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標））、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標））、カレトラ、トリジビル、リファンピン、クラリスロマイシン（ｃｌａｔｈｉｒｏｍｙｃｉｎ）、エリトロポエチン、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）、非−ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メソトレキセート、アスパラギナーゼ及びこれらの組み合わせが挙げられる。ＨＩＶのための追加の好適な治療薬剤としては、インテグラーゼ及び融合阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロクなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、例えば、インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡ型またはインフルエンザＢ型である場合、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤である。好適なノイラミニダーゼ阻害剤としては、例えば、オセルタミビル（エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセトアミド−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキ−１−エン−１−カルボキシレート；タミフル（商標））、ザナミビル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジアミノメチリデン）アミノ］−３−アセトアミド−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸；リレンザ（商標））、及びペラミビル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチル−ブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボン酸）が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬剤が、Ｍ２ブロッカーであり、例えば、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）をブロックする。抗ウイルス薬剤アマンタジン及びリマンタジンが、Ｍ２ブロッカーであり、対象の方法に用いることができる。
例えば、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染の治療のための好適な追加の治療薬剤としては、アシクロビル（ゾビラックス）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル（バルトレックス）、ガンシクロビル（サイトベン）、シドフォビル（ビスタイド）、アンチセンスオリゴヌクレオチドホミビルセン（ビトラベン）、ホスカルネット（ホスカビル）、ペンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、及びトリフルリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上の異なる治療薬剤が、２つ以上の異なるウイルスを標的とする抗ウイルス薬剤、例えば、ＨＩＶ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤、ＨＣＶ阻害剤、ヘルペスウイルス阻害剤、インフルエンザウイルス阻害剤、ＲＮＡ阻害剤、干渉ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）阻害剤、天然生成物などから選択される。いくつかの場合では、本開示のウイルス感染を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤、例えば、ウイルス抗原に対する単クローン抗体または抗体生成物を投与することを含み、好適な単クローン抗体としては、ＨＢＩｇ、インフルエンザウイルス菌株に対する抗体、抗Ａ型肝炎ウイルス抗体、シナジス（抗ＲＳＶ Ｍａｂ）、抗狂犬病抗体、オスタビル（抗ＨＢＶ Ｍａｂ）、Ｐｒｏ５４２（抗ＨＩＶ ｇｐ１２０）、ポトビル（Ｐｏｔｏｖｉｒ）（抗ＣＭＶ Ｍａｂ）、抗ＰＤ−１抗体（ＣＴ−０１１）、バビツキシマブ（抗ホスファチジルセリンＭａｂ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
寄生虫感染への免疫反応を向上させる方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む、微生物寄生虫（例えば、病原原生動物；蠕虫；など）への免疫反応を向上させる方法を提供する。いくつかの場合では、本開示の微生物寄生虫への免疫反応を向上させる方法が、微生物寄生虫（例えば、原生動物抗原；蠕虫抗原）に由来する抗原を含む本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。好適な微生物寄生虫抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、本開示の微生物寄生虫への免疫反応を向上させる方法が、個体の微生物寄生虫の治療前の数と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または微生物寄生虫を個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で検出することができない程度まで、個体の微生物寄生虫（例えば、病原原生動物；病原蠕虫）の数を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示の微生物寄生虫への免疫反応を向上させる方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。抗寄生虫薬剤は、当技術分野で知られ、例えば、クロロキンなどが挙げられる。例えば、抗マラリア薬剤としては、例えば、キニン、クロロキン、アトバコン、プログアニル、プリマキン、アモジアキン、メフロキン、ピペラキン、アルテミシニン、メチレンブルー、ピリメタミン、スルファドキシン、アルテムエーテル−ルメファントリン、ダプソン−クロルプログアニル、アーテスネート、キニジン、クロピドール、ピリジン／ピリジノール類似体、４（１Ｈ）−キノロン類似体、ジヒドロアルテミシニン、アトバコン及びプログアニルの混合物、エンドペルオキシド、及びアクリドンが挙げられる。抗寄生虫薬剤が、寄生虫に特異的な抗体を含む。
いくつかの場合では、本開示の微生物寄生虫への免疫反応を向上させる方法が、微生物寄生虫、例えば、プラスモジウム種、トキソプラズマ原虫、バベシア種、旋毛虫、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、エンテロシトゾーンビエヌーシ、ネグレリア、アカントアメーバ、ロ−デシアトリパノソ−マ及びガンビアトリパノソーマ、イソスポラ種、クリプトスポリジウム種、アイメリア種、ネオスポラ種、サルコシスチス種、及び住血吸虫種への免疫反応を誘発する、または増大させる。
いくつかの場合では、本開示の原生動物寄生虫への免疫反応を向上させる方法が、原生動物寄生虫、例えば、ジアルジア；プラスモジウム種（例えば、熱帯熱マラリア原虫）；トキソプラズマ原虫；クリプトスポリジウム；トリコモナス種；トリパノソーム（例えば、クルーズトリパノソーマ）；またはリーシュマニアへの免疫反応を誘発する、または増大させる。
病原菌への免疫反応を向上させる方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む、病原菌への免疫反応を向上させる方法を提供する。いくつかの場合では、本開示の病原菌への免疫反応を向上させる方法が、病原菌に由来する抗原を含む本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。好適な真菌抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、本開示の病原菌への免疫反応を向上させる方法が、個体の真菌体の治療前の数と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で病原菌を検出することができない程度まで個体の真菌体の数を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示の病原菌への免疫反応を向上させる方法が、菌、例えば、Ｃ．アルビカンスを含むカンジダ種、アスペルギルス種、Ｃ．ネオフォルマンスを含むクリプトコッカス種、ブラストミセス種、肺胞細胞種、またはコクシジオイデス種への免疫反応を誘発する、または増大させる。
いくつかの場合では、本開示の病原菌への免疫反応を向上させる方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。抗真菌薬剤は、当技術分野で知られ、例えば、フルコナゾール（ｆｌｕｃａｎａｚｏｌｅ）、５−フルオロシトシンなどを含む。
好適な抗真菌薬剤としては、例えば、ポリエン、例えば、アムホテリシン−Ｂ（アムホテリシン−Ｂのさまざまな製剤を含む）、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、及びペリマイシン；及びその他、例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、及びビリジン；アリルアミン、例えば、ナフチフィン、及びテルビナフィン；イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、ニトレート、スルコナゾール、及びチオコナゾール；トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、及びテルコナゾール；及びその他、例えば、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンダート（ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、トルナフテート、トリセチン、ユジョチオン、ウンデシレン酸、及びプロピオン酸亜鉛が挙げられる。
アレルギー疾患を治療する方法
本開示は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む個体のアレルギー疾患を治療する方法を提供する。いくつかの場合では、本開示のアレルギー疾患を治療する方法が、アレルゲンを含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。好適なアレルゲンは、前記に記載されている。
いくつかの場合では、対象の本開示のアレルギー疾患を治療する方法が、免疫反応をＴｈ２免疫反応からＴｈ１免疫反応へ移動させる、及び／または、免疫反応を制御するのに有効である。いくつかの場合では、対象の本開示のアレルギー疾患を治療する方法が、治療前のレベルと比べて、ａ）個体のＩｇＥのレベル；ｂ）個体のアレルゲン−特異的ＩｇＥのレベル；ｃ）個体のマスト細胞の数；ｄ）個体のヒスタミンのレベル；ｅ）個体のＴｈ２関連サイトカインのレベル；ｆ）Ｔｈ２免疫反応；及びｇ）個体のＩＬ−４のレベルのうちの１つ以上を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示のアレルギー疾患を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。好適な追加の治療薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、プロスタグランジン誘導物質、抗炎症薬剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＩＬ−４突然変異タンパク質、可溶性ＩＬ−４レセプター、免疫抑制剤（例えば、トレランス誘導ペプチドワクチン）、抗ＩＬ−４抗体、ＩＬ−４アンタゴニスト、抗ＩＬ−５抗体、可溶性ＩＬ−１３レセプター−Ｆｃ融合タンパク質、抗ＩＬ−９抗体、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＶＬＡ−４阻害剤、及びＩｇＥの抑制剤が挙げられる。好適なステロイドとしては、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン（ｔｒａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ブデソニド、コルチコステロイド及びブデソナイドが挙げられるが、これらに限定されない。
癌を治療する方法
本開示は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む個体の癌を治療する方法を提供する。いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、組織に存在する癌を治療すること、器官に存在する癌を治療すること、または転移癌を治療することを含む。いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、腫瘍関連抗原を含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。好適な腫瘍関連抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、白血病、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、固形腫瘍、肉腫及び癌腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、神経細胞腫、脊椎腫、血管肉腫、内皮細胞血症、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、脳腫瘍、平滑筋肉腫、横絞筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、膠様腺癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、生殖管癌、大腸癌、外陰癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神経膠腫、星膠腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫瘍、血管芽腫、内耳神経鞘腫、乏突起膠腫、メニンジオーマ、黒色腫、被角血管腫、及び神経細胞腫、網膜芽腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫及び転移から選択される癌を治療するのに好適である。
いくつかの場合では、対象の本開示の癌を治療する方法が、癌細胞の治療前の数と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で癌を検出することができない程度まで、個体の癌細胞の数を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、対象の本開示の癌を治療する方法が、生存期間を増大させ、個体の腫瘍成長を抑制するのに有効である。例えば、いくつかの場合では、対象の本開示の癌を治療する方法が、本開示の方法で治療しない生存期間と比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または２５％以上、生存期間を増大させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤、例えば、癌化学療法薬剤を投与することを含む。
化学療法薬剤は、癌細胞の増殖を低下させ、細胞毒性物質及び静細胞因子剤を包含する化合物である。化学療法薬剤の非限定例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、低酸素剤、及びステロイドホルモンが挙げられる。
細胞増殖を低下させるように作用する薬剤が、当技術分野で知られ、広く用いられている。かかる薬剤としては、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及び、これらに限定されないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポプロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むトリアジンが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、及び、これらに限定されないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、サイトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロキシウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキセート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド（ｉｎｏｓｉｎｅ ｇｌｙｃｏｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）、ＥＩＣＡＲ、リバビリン、チアゾフリン、デフェロキサミン（ｄｅｆｒｏｘａｍｉｎｅ）及びピラゾロイミダゾールを含むアデノシンデアミナーゼ阻害剤が挙げられる。
好適な天然生成物及びその誘導体、（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）としては、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレキナル；アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシンなど；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ダウノルビシンヒドロクロリド（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びモルフォリノ誘導体など；フェノキサゾンビスシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン；塩基性糖ペプチド、例えば、ブレオマイシン；アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミトラマイシン）；アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；アジリノピロロインドールジオン（ａｚｉｒｉｎｏｐｙｒｒｏｌｏｉｎｄｏｌｅｄｉｏｎｅｓ）、例えば、マイトマイシン；大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシンなど；抗血管形成フラボノイド；などが挙げられるが、これらに限定されない。他の薬剤としては、無機質、養分、ビタミン、サプリメント、抗酸化剤、及び抗炎症治療及び治療法が挙げられる。
他の抗増殖性細胞毒性物質は、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、葉酸、レチノイン酸、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）である。他の好適な抗増殖性薬剤としては、ｓｉＲＮＡ、干渉ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）、及びアンチセンスＲＮＡが挙げられる。
また、抗増殖性活性がある微小管に影響を及ぼす薬剤が、使用に好適であり、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン（ｔｒｉｔｙｌ ｃｙｓｔｅｒｉｎ）、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、これらに限定されないが、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ディスコデルモライドを含む天然及び合成エポチロン；エストラムスチン、ノコダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
使用に好適なホルモン調節薬及びステロイド（合成類似体を含む）としては、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど；エストロジェン及びプロゲスチン（ｐｒｅｇｅｓｔｉｎｓ）、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン；など；及び副腎皮質抑制剤、例えば、アミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド（ドロゲニル）、トレミフェン（ファレストン、及びＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。エストロジェンが、増殖及び分化を刺激する；それゆえ、エストロジェンレセプターに結合する化合物が、この活性をブロックするのに用いられる。コルチコステロイドが、Ｔ細胞増殖を抑制することができる。
他の化学療法薬剤としては、金属コンプレックス、例えば、シスプラチン（シス−ＤＤＰ）、カルボプラチンなど；尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；及びヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン；エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；ロイコボリン；テガフール；などが挙げられる。対象とする他の抗増殖性薬剤としては、免疫抑制剤、例えば、ミコフェノール酸、サリドマイド、デスオキシスペルグアリン（ｄｅｓｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、アザスポリン（ａｚａｓｐｏｒｉｎｅ）、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ａｚａｓｐｉｒａｎｅ（ＳＫＦ１０５６８５）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）；などが挙げられる。
「タキサン」は、パクリタキセル、及び任意の活性タキサン誘導体または前駆薬剤を含む。「パクリタキセル」（本明細書に構造類似体、製剤、及び誘導体、例えば、ドセタキセル、タキソール（商標）、タキソテール（商標）（ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デアセチル類似体及びパクリタキセルの３'Ｎ−デベンゾイル−３'Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体を含むと理解しなければならない）は、当業者に公知の技術を用いて容易に調製することができる（また、ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，６３７号；５，２８３，２５３号；５，２７９，９４９号；５，２７４，１３７号；５，２０２，４４８号；５，２００，５３４号；５，２２９，５２９号；及びＥＰ５９０，２６７を参照）、または、例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（タイヘイヨウイチイ由来のＴ７４０２；またはタキサスユンナネンシス（Ｔａｘｕｓ ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）由来のＴ−１９１２）を含むさまざまな市販のソースから得ることができる。
本開示の方法に関連して用いるのに好適な生物学的反応調節剤としては、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤；（２）セリン／トレオニンキナーゼ活性の阻害剤；（３）腫瘍関連抗原アンタゴニスト、例えば、腫瘍抗原に特異的に結合する抗体；（４）アポトーシスレセプターアゴニスト；（５）インターロイキン−２；（６）インターフェロン−α；（７）インターフェロン−γ；（８）コロニー刺激因子；（９）脈管形成の阻害剤；（１０）腫瘍壊死因子のアンタゴニスト；及び（１１）ＢＲＡＦ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤、例えば、癌抗原に対する単クローン抗体を投与することを含む。好適な単クローン抗体としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（リツキサン）、オレゴボマブ、ラムブロリズマブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ（ルセンティス（商標））、セツキシマブ（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、アービタックス、ブレバレックス（Ｂｒｅｖａｒｅｘ）、オバレックス、ペントレックスなど；陰性レセプターに対する抗体、例えば、ＰＤ１及びＣＴＬＡ−４；共刺激レセプターに対する抗体、例えば、ＣＤ１３４及びＣＤ１３７；ＣＤＰ−８６０（抗ＣＤ１８）、サイトカインに対する抗体、例えば、ＩＬ−１０及びＴＧＦ−ｂなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上の異なる治療薬剤が、本明細書に記載した異なるカテゴリーの抗癌薬剤から選択される。
いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、癌治療、例えば、化学療法、放射線治療、レーザー治療、治療ワクチン治療、外科的切除などを受けている、または受けた個体の回復を向上させることを含む。いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法が、本開示の免疫原性組成物を投与することに加えて、生、死または弱毒微生物病原体、例えば、細菌細胞（例えば、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌）、またはウイルス（例えば、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、腫瘍崩壊ウイルスなど）を投与することを含む。
いくつかの場合では、本開示の癌を治療する方法免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加のワクチン（例えば、ＢＣＧワクチン、麻疹ワクチン、ロタウイルスワクチンなど）を投与することを含む。
自己免疫障害を治療する方法
本開示は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む個体の自己免疫障害を治療する方法を提供する。自己免疫状態は、多くの自己免疫障害、例えば、リウマチ様関節炎、喘息、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化症、自己免疫肝炎、セリアック病、自己免疫溶血性貧血などの原因になっている。本開示の免疫調節組成物による先天性及び適応的免疫機序を調節することによって、自己免疫障害を治療することができる。いくつかの場合では、本開示の自己免疫障害を治療する方法が、自己抗原を含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。好適な自己抗原は、前記に記載されている。
いくつかの場合では、対象の本開示の自己免疫障害を治療する方法が、治療前の自己反応性Ｔ細胞の数及び／または活性と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で自己反応性Ｔ細胞を検出することができない程度まで、個体の自己反応性Ｔ細胞の数及び／または活性を低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、対象の本開示の自己免疫障害を治療する方法が、治療前の自己抗体のレベルと比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９９％、または個体（例えば、個体から採取した生体試料中で）で自己抗体を検出することができない程度まで、個体の自己抗体のレベルを低下させるのに有効である。
いくつかの場合では、本開示の自己免疫障害を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。自己免疫障害を治療するのに用いることができる治療薬剤の例としては、抗炎症薬剤；免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、コルチゾール、メチルプレドニゾロンなど））、シクロスポリンＡ）；細胞毒性物質（例えば、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキセート、アルキル化剤）；ダナゾール；コルヒチン；レバミゾール；などが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節障害を含む疾患を治療する方法
本開示は、個体の免疫機能不全を調節する及び／または制御する方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。免疫機能不全状態は、多くの疾患、例えば、リウマチ様関節炎、糖尿病、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、結腸炎、クローン病、円形脱毛症、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、移植拒絶、橋本甲状腺炎、炎症性腸疾患、心臓血管疾患、肥満、創傷治癒、熱傷回復、老化などの原因になっている。本開示の免疫調節組成物による先天性及び適応的免疫機序を調節することによって、免疫機能不全障害を予防する、及び／または治療することができる。
いくつかの場合では、本開示の免疫機能不全障害を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
いくつかの場合では、本方法が、疾患関連抗原への機能不全免疫反応を調節する抗原を含むワクチン中の本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。
神経学的障害を治療する方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む、炎症反応を調節する、及び／または制御する方法を提供する。炎症状態は、多くの神経学的障害、例えば、アルツマイマー病、精神分裂病、多発性硬化症、パーキンソン病、自閉症、筋萎縮性側面索硬化症（ＡＬＳ）、脳マラリア障害などの原因になっている。本開示の免疫調節組成物による先天性及び適応的免疫機序を調節することによって、神経学的障害を治療することができる。
いくつかの場合では、本開示の神経学的障害を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
いくつかの場合では、本方法が、疾患関連タンパク質への免疫反応、例えば、アルツマイマー病またはクロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）のアミロイドプラーク特性を誘発する抗原を含むワクチン中の本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。
脳卒中及び他の脳外傷後の免疫抑制及び感染を予防または治療する方法
本開示は、本開示の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む脳卒中及び他の脳外傷後の感染を予防または制限する方法を提供する。脳卒中を含むさまざまな形態の脳外傷を負うと、長期の全身性免疫抑制が生じ、その結果、感染及び死亡率が増大する。さらに、肝インバリアント鎖ＮＫＴ細胞が、全身性免疫抑制を改善するのに重要であることを示している。本開示は、ＮＫ、ＮＫＴ及び他の免疫細胞の活性化によりこれらの患者の全身性免疫抑制及び感染を予防する戦略を示す。
いくつかの場合では、本開示の脳卒中または脳外傷を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
嗜癖性物質による依存症を治療する方法
本開示は、嗜癖性物質、例えば、ニコチン、コカイン、ヘロインなどに対する抗体反応を誘発する方法を提供する。本方法は、一般に本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。いくつかの場合では、本開示の嗜癖性物質への免疫反応を誘発する方法が、嗜癖性物質（例えば、ニコチン、コカイン、ヘロインなど）を含む本開示の有効量の免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含む。この意図は、ワクチン接種の一部として本開示の免疫調節組成物を含むワクチンを接種した患者に免疫性を与えることである；患者がワクチン接種後にコカインを使用した場合、抗体は、コカインの増強活性を抑制し、依存症の継続の見込みを低下させる。
いくつかの場合では、本開示の依存症を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
既存ワクチンの有効性を向上させる方法
本開示は、本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む、既存ワクチンへの免疫反応を向上させる、及び／または制御する方法を提供する。いくつかの場合では、本開示の方法が、ワクチンの用量を低下させ、ワクチンの経路及びスケジューリングを調節し、免疫反応の低下した個体の保護を増大させることができる。いくつかの場合では、本開示のワクチンへの免疫反応を向上させる、及び／または制御する方法が、既存ワクチンを含む本開示の有効量の免疫調節組成物を、これが必要な個体に投与することを含む。いくつかの非限定の好適なワクチンは、ＢＣＧ、ＨＢＶワクチンＦｅｎｄｅｒｉｘ、Ａ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン（三種混合及び四種混合ワクチン、フルミスト、Ｎａｓｏｖａｃ）、ロタウイルスワクチン（Ｒｏｔａ Ｔｅｑ、Ｒｏｔａｒｉｘ）、ポリオワクチン（三種混合、二種混合、単価ワクチン）、ジフテリア−破傷風ワクチン、チフス菌（Ｖｉｖｏｔｉｆ、Ｔｙ２１Ａ）、肺炎レンサ球菌ワクチン、大腸菌ワクチン、百日咳ワクチン、ＨＰＶワクチンガーダシル、麻疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、髄膜炎菌ワクチン、ビブリオコレラ（Ｏｒｏｃｈｏｌ）、コレラ（Ｄｕｋｏｒａｌ）及び他の公知のワクチンである。
治療的処置の有効性を向上させる、及び／または治療的処置の毒性を低下させる方法
本開示は、また、個体、細胞または組織に、好ましくは、免疫反応を誘発する、及び／または制御するのに必要な量で、本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することによって、治療的処置（好ましくは、抗感染または抗ウイルス薬剤、抗癌、他の免疫刺激／調節性化合物による治療、または外科的治療）の有効性を向上させる、及び／または治療的処置の毒性を低下させる方法を提供する。
いくつかの場合では、本開示の有効性を向上させ、毒性を低下させる方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
樹状細胞の抗原提示を増大させる方法
本開示は、樹状細胞の抗原提示を向上させる方法を提供し、本方法は、ａ）ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタス；及びｉｉ）抗原を含む：組成物と個体から採取した樹状細胞（ＤＣ）を接触させることを含む。ＨＫＣＣとＤＣを接触させ、抗原は、インビトロである。抗原とＤＣを接触させ、ＨＫＣＣは、ＤＣの抗原の抗原提示を向上させ、これにより抗原提示ＤＣの集団を生成する。いくつかの場合では、抗原は、方法、例えば、拡散、エレクトロポレーション、能動輸送、リポソーム融合、ファゴサイトーシス、超音波処理などを用いてＤＣと接触させることができる。いくつかの場合では、本方法が、さらにＤＣを採取した個体に抗原提示ＤＣを投与することを含む。いくつかの場合では、本方法が、さらにＤＣを採取した個体に、抗体、化学療法薬剤、またはサイトカインと混合した抗原提示ＤＣを投与することを含む。個体に抗原提示ＤＣを投与すると、個体の疾患を治療することができる。
好適な抗原は、前記に記載されている。いくつかの場合では、組成物が、ＨＫＣＣを含み、ＤＣと抗原を接触させる；約３０分間〜約４８時間、ＨＫＣＣ抗原−ＤＣ混合物をインキュベートし、これにより抗原提示ＤＣの集団を生成する。対象の方法が、抗原提示ＤＣである開始集団中のＤＣの集団と比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、または１００倍以上、抗原提示ＤＣであるＤＣの集団を増大させることができる。
エフェクター免疫細胞を活性化する方法
本開示は、エフェクターリンパ球、例えば、ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、及びＢ細胞を活性化する方法を提供し、本方法は、ａ）ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタス；及び／またはｉｉ）抗原提示細胞の存在する、または存在しない抗原を含む組成物と、個体から採取したエフェクター細胞（ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞）を接触させることを含む。エフェクターリンパ球及びＨＫＣＣを接触させると、その活性化を向上させ、これにより活性化エフェクターリンパ球の集団を生成する。いくつかの場合では、与えられる抗原に対してインビトロ／エクスビボでナイーブＴ細胞を感作することができ、好適な条件下で、及びナイーブＴ細胞を活性化するのに十分な時間、プロフェッショナル抗原提示細胞、抗原及び本開示の免疫調節組成物とナイーブＴ細胞を接触させることを含む。いくつかの場合では、本方法が、さらに宿主の疾患を予防及び／または治療するために細胞を採取した個体に活性化エフェクターリンパ球を投与することを含む。いくつかの場合では、本方法が、さらに宿主の疾患を予防及び／または治療するために細胞を採取した個体に抗体、化学療法薬剤、またはサイトカインと混合した活性化エフェクターリンパ球を投与することを含む。
細胞内病原体による感染を治療する方法
本開示は、個体の細胞内病原体（例えば、ウイルス、マイコバクテリア、細菌、寄生虫など）による感染を予防及び／または治療する方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。
いくつかの場合では、本開示の細胞内病原体を治療する方法が、免疫調節組成物をこれが必要な個体に投与することを含み、さらに当該個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与することを含む。
研究、診断、及び／または治療目的のために、細胞培養において免疫反応を向上させる方法
本開示は、さまざまなＴＬＲ、ＮＬＲ、ＤＣ及び／またはエフェクターリンパ球、例えば、ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、及びＢ細胞を活性化する方法を提供し、本方法は、ａ）ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタス；及び／またはｉｉ）抗原提示細胞の存在する、または存在しない抗原を含む組成物と、個体から採取したエフェクター細胞（ＮＫ、ＮＫＴ、Ｔ細胞、及びＢ細胞）を接触させることを含む。エフェクターリンパ球及びＨＫＣＣを接触させると、その活性化を向上させ、これにより活性化エフェクターリンパ球の集団を生成する。いくつかの場合では、本方法が、特異的抗原反応性Ｔ細胞及び／またはＢ細胞を同定及び拡張させることによって疾患状態を診断することを含む。いくつかの場合では、本方法が、研究目的のためにインビトロで特異的抗原反応性Ｔ細胞及び／またはＢ細胞を同定及び拡張させることを含む。いくつかの場合では、本方法が、宿主の疾患を予防及び／または治療するために細胞を採取した個体に活性化エフェクターリンパ球を投与することを含む。いくつかの場合では、本方法が、研究及び／または診断目的のためにＴＬＲまたはＮＬＲを活性化することを含む。
幹細胞の増殖及び分化を誘発する方法
本開示は、個体の幹細胞の増殖、分化及びホメオスタシスの修復を誘発する方法を提供し、本方法は、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。本開示は、幹細胞を改変する方法を提供し、本方法は、加熱死カウロバクタークレセンタスを含む組成物と幹細胞を接触させることを含み、前記接触が増殖及び／または分化した幹細胞の集団を生成する。
本開示は、また、幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する方法を提供し、本方法は、本開示の免疫調節組成物、例えば、加熱死カウロバクタークレセンタスを含む免疫調節組成物と個体から採取した幹細胞を接触させることを含む。ＨＫＣＣと幹細胞を接触させると、幹細胞が増殖及び分化し、これにより増殖及び分化した細胞の集団を生成する。増殖及び分化した細胞の集団は、その後、幹細胞を採取した個体に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する方法が、ａ）個体から幹細胞を採取すること；ｂ）インビトロでＨＫＣＣと幹細胞を接触させ、これにより増殖及び分化した細胞の集団を生成すること；及びｃ）個体に増殖及び分化した細胞の集団を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の個体の幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する方法が、個体に本開示の有効量の免疫調節組成物を投与することを含む。いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、造血性幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する、及びホメオスタシスを回復させるのに有効な量である。例えば、いくつかの場合では、本開示の免疫調節組成物の有効量が、単一の用量または複数の用量で投与される場合、免疫調節組成物による治療をしない個体と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、１０倍以上、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍以上、個体の造血性幹細胞の増殖及び／または分化を誘発する、及びホメオスタシスを回復させるのに有効な量である。
投与の製剤、用量、及び経路
本開示の免疫調節組成物は、１つ以上の製剤的に許容可能な賦形剤を含むことができ；例えば、投与経路に応じることができるさまざまな方法のいずれかで製剤化することができる。製剤的に許容可能な賦形剤が、当業者に知られており、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（１９９５）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを含むさまざまな出版物に詳細に記載されている。好適な賦形剤ビヒクルとしては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール、エタノールタンパク質、親水性ポリマー、アミノ酸、脂肪酸、界面活性剤、非−イオン性界面活性剤、炭水化物、デキストリン、ポリオール、キレート剤など、及びこれらの組み合わせが挙げられる。また、必要であれば、ビヒクルは、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。かかる剤形を調製する実際の方法が知られている、または、当業者に明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照。
免疫調節組成物は、治療投与のためにさまざまな製剤に組み入れることができる。さらに、具体的に、免疫調節組成物は、好適で、製剤的に許容可能なキャリア、塩、防腐剤、緩衝剤、または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体、凍結乾燥または気体形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、皮膚パッチ、吸入剤及びエアゾールで、調製物に製剤化することができる。他の実施形態では、当該製剤が、例えば、リポソーム、ナノ粒子、ナノエマルジョン、ナノカプセル、微小球及びポリマーを含むコロイド送達系を含む。
医薬剤形では、単独で、または他の医薬活性化合物と適切に共同して、及び他の医薬活性化合物と組み合わせて、免疫調節組成物を投与することができる。免疫調節組成物、抗原、アジュバント及び／または治療薬剤は、共に、同時に、順次、または異なる時点に、同じまたは異なる部位に、及び異なる経路により投与することができる。以下の方法及び賦形剤は、単に例示的なものであり、限定するものではない。
経口調製物では、単独で、または好適な添加剤と組み合わせて免疫調節組成物を用いて、例えば、従来の添加剤、例えば、ラクトース、マニトール、コーンンスターチまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンンスターチまたはゼラチン；崩壊剤、例えば、コーンンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；潤滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム；及び必要であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤及び香味剤ともに、錠剤、粉末、顆粒またはカプセルを生成することができる。
免疫調節組成物は、水性または非水性溶媒、例えば、植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール中で、必要であれば、従来の添加剤、例えば、溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤ともに、組成物を溶解する、懸濁させる、または乳化することによって、投与のための液体調製物に製剤化することができる。
免疫調節組成物は、吸入により投与されるエアゾール製剤に用いることができる。本開示の免疫調節組成物は、許容される加圧噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに製剤化することができる。
さらに、免疫調節組成物は、さまざまな基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤と混合することによって坐剤に生成することができる。免疫調節組成物は、坐剤により直腸に投与することができる。坐剤は、ビヒクル、例えば、カカオ脂、カーボワックス及びポリエチレングリコールを含むことができ、体温で溶け、さらに室温で固化する。
本開示の免疫調節組成物は、また、リポソームまたはポリマー性リポソームゲルの形態で、投与することができる。リポソームは、さまざまな経路、経口、経鼻、非経口、経皮、吸入などによって与えることができる。当技術分野で知られているとおり、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質に分散している単層または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理的に許容可能で代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態の本組成物は、本開示の免疫調節組成物に加えて、１つ以上の安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。例示的な脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームは、１００ｎｍ未満〜数ミクロンの範囲の大きさとすることができる。リポソームを形成する方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３ 以下参照である。
経口または直腸投与のための単位剤形、例えば、シロップ、エリキジール、エマルジョン、及び懸濁液は、各用量単位、例えば、茶さじ、大さじ、錠剤または坐剤が、所定の量の１つ以上の活性薬剤を含有する組成物を含有するように、提供することができる。同様に、注入または静脈内投与のための単位剤形は、無菌水、通常の生理食塩水または別の製剤的に許容可能なキャリア中の溶液として、免疫調節組成物を含むことができる。
対象の免疫調節組成物は、局所投与のために製剤化することができる。局所投与は、肺、眼球、鼻、及び耳の表面を含む皮膚または粘膜への投与を含む。好適な局所調製物としては、例えば、皮膚パッチ調製物、経皮パッチ調製物、マイクロアレイ、クリーム、ローション、ゲル調製物、粉末、軟膏、ペースト、点鼻薬またはゲルが挙げられる。
軟膏は、通常、ワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。好適な軟膏としては、油脂性基剤；乳化可能基剤；エマルジョン基剤；及び水溶性基剤が挙げられる。油脂性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物由来の油脂、及び石油由来の半固体炭化水素が挙げられる。乳化可能軟膏基剤は、また、吸収性軟膏基剤として知られ、ほとんどまたはまったく水を含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、無水ラノリン及び親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水型（ＷＩＯ）エマルジョンまたは水中油型（ＯＩＷ）エマルジョンのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸が挙げられる。例示的な水溶性軟膏基剤は、さまざまな分子量のポリエチレングリコールから調製される。
ローションは、摩擦なしで皮膚表面に塗布される調製物であり、通常、活性薬剤を含む固体粒子が、水またはアルコール基剤中に存在している液体または半液体調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、好ましくは、本目的のために、水中油型タイプの液体油性エマルジョンを含む。ローションは、より多くの液体組成物を容易に塗布することができるため、体の多くの面積を処置するために用いることができる。ローションは、懸濁化剤を含有し、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを皮膚と接触させる場合、活性薬剤を局所化し、保持するのに有用であるより良い分散液及び化合物を生成することができる。本発明と関連して用いるためのローション製剤の例としては、親水性ワセリンと混合したプロピレングリコールが挙げられ、例えば、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｏｎ．）から商標Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）で得ることができる。
好適なクリームは、水中油型または油中水型のいずれかの粘性のある液体または半固体エマルジョンとすることができる。クリーム基剤は、水洗い可能であり、油相、乳化剤及び水性相を含有する。油相は、また、「内部」相と呼ばれることもあり、一般にワセリン及び脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールを含む；水性相は、通常、常に必要ではないが、容量で油相を上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎで説明されるとおり、一般に非イオン性、非イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
ゲル製剤を用いることができる。ゲルは、半固体、懸濁／型系である。単一相ゲルは、キャリア液体全体に実質的に均一に分散した有機高分子を含有し、水性とすることができるが、また、アルコール及び、任意で、油を含有することができる。
局所製剤は、また、従来の「経皮」型パッチを用いて皮膚に送達することができる、薬剤（免疫調節組成物）は、皮膚に貼られる送達器具として役割を果たす積層構造内に含有される。かかる構造では、免疫調節組成物が、層、または上部バッキング層の下にある「リザーバー」に含有される。積層構造は、単一リザーバーを含有することができる、または複数のリザーバーを含有することができる。１つの実施形態では、リザーバーが、薬剤送達中に皮膚へ当該系を貼るために役割を果たす製剤的に許容可能な接触接着材料のポリマー性マトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。選択される特定のポリマー性接着剤は、特定の免疫調節組成物、ビヒクルなどに依存し、すなわち、接着剤は、薬剤を含有する組成物の全成分と適合しなければならない。別の実施形態では、免疫調節組成物を含有するリザーバー及び皮膚接触接着剤は、リザーバーの下にある接着剤ともに、分離して別々の層として存在しており、この場合、前記に記載したとおり、ポリマー性マトリックスとすることができる、または液体またはヒドロゲルリザーバーとすることができる、またはいくつかの他の形態を採用することができる。
用語「単位剤形」は、本明細書に用いる場合、ヒト及び動物の対象のための単位用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位が、製剤的に許容可能な希釈剤、キャリアまたはビヒクルとともに所望の作用をもたらすのに十分な量に計算され、所定の量の活性薬剤（例えば、ＨＫＣＣ；抗原；など）を含有する。活性薬剤の仕様は、用いられる特定の化合物及び実現される作用、及び宿主中の各化合物と関係する薬力学に依存する。
他の投与方法も使用される。例えば、坐剤、いくつかの場合では、エアゾール及び鼻腔内組成物に、免疫調節組成物を製剤化することができる。坐剤では、ビヒクル組成物が、従来の結合剤及びキャリア、例えば、ポリアルキレングリコール、またはトリグリセリドを含む。かかる坐剤は、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約２％の範囲の活性成分を含有する混合物から形成することができる。
鼻腔内製剤は、通常、鼻粘膜に刺激を生じず、著しく線毛機能を妨げないビヒクルを含む。希釈剤、例えば、水、水性生理食塩水または他の公知の物質を用いることができる。経鼻製剤は、また、防腐剤、例えば、これらに限定されないが、クロロブタノール及びベンザルコニウムクロリドを含有することができる。界面活性剤は、鼻粘膜による対象のタンパク質の吸収が向上するように存在させることができる。
免疫調節組成物は、注入可能物として投与することができる。通常、注入可能組成物は、液体溶液または懸濁液として調製される；また、注入前に、溶液、または懸濁液、液体ビヒクルに好適な固体形態を調製することができる。調製物は、また、乳化することができる、またはリポソームビヒクル中に封入した活性成分とすることができる。
好適な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組み合わせである。また、必要であれば、ビヒクルは、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。かかる剤形を調製する実際の方法が知られている、または、当業者に明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照。投与される組成物または製剤は、いずれにしても、治療される対象の所望の状態を実現するのに好適な量の活性薬剤（例えば、ＨＫＣＣ；抗原；など）を含有する。
製剤的に許容可能な賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、塩、キャリアまたは希釈剤は、容易に公衆に利用できる。さらに、製剤的に許容可能な補助物質、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、乳化剤、界面活性剤、防腐剤、アミノ酸、脂肪酸、湿潤剤薬剤などは、容易に公衆に利用できる。
経口製剤
いくつかの実施形態では、免疫調節組成物が、かかる免疫調節組成物の必要な個体への経口送達のために製剤化される。
経口送達では、免疫調節組成物を含む対象の製剤が、いくつかの実施形態で、腸溶コーティング材料を含む。好適な腸溶コーティング材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、フタル酸酢酸ポリビニル（ＰＶＰＡ）、オイドラギット（商標）、及びシェラックが挙げられる。
好適な経口製剤は、また、以下のいずれかと製剤化される免疫調節組成物を含む：微粒剤（例えば、米国特許第６，４５８，３９８号を参照）；生分解性マクロマー（例えば、米国特許第６，７０３，０３７号を参照）；生分解性ヒドロゲル（例えば、Ｇｒａｈａｍ ａｎｄ ＭｃＮｅｉｌｌ（１９８９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ５：２７−３６を参照）；生分解性微粒子ベクター（例えば、米国特許第５，７３６，３７１号を参照）；生体吸収性ラクトンポリマー（例えば、米国特許第５，６３１，０１５号を参照）；徐放タンパク質ポリマー（例えば、米国特許第６，６９９，５０４号；Ｐｅｌｉａｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド／ポリエチレングリコールブロックコポリマー（例えば、米国特許第６，６３０，１５５号；Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；生体親和性ポリマー及びポリマー内に分散した金属カチオン安定化剤の粒子を含む組成物（例えば、米国特許第６，３７９，７０１号；Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．を参照）；及び微小球（例えば、米国特許第６，３０３，１４８号；Ｏｃｔｏｐｌｕｓ，Ｂ．Ｖ．を参照）。
好適な経口製剤は、また、以下のいずれかとともに製剤化される免疫調節組成物を含む：キャリア、例えば、Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；ＴＩＭＥＲｘ、親水性マトリックス混合キサンタン及びブドウ糖の存在下で、水中で強力な結合剤ゲルを形成するローカストビーンガム（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｇｅｍｉｎｅｘ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｐｒｏｃｉｓｅ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＡＶＩＴ（商標）（Ｍｉｓｔｒａｌ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）；ＲｉｎｇＣａｐ（商標）（ＡｌｚａＣｏｒｐ．）；Ｓｍａｒｔｒｉｘ（登録商標）（Ｓｍａｒｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；ＳＱＺｇｅｌ（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ、Ｉｎｃ．）；Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ（商標）（Ｓｋｙｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）；Ｏｒｏｓ（登録商標）Ｔｒｉ−ｌａｙｅｒ（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；など。
また、例えば、米国特許第６，２９６，８４２号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；米国特許第６，１８７，３３０号（Ｓｃｉｏｓ，Ｉｎｃ．）；などに記載される製剤が、使用に好適である。
また、腸管吸収促進剤を含む製剤が、本明細書での使用に好適である。好適な腸管吸収促進剤としては、カルシウムキレート剤（例えば、シトレート、エチレンジアミン四酢酸）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩、パルミトイルカルニチン、及び脂肪酸のナトリウム塩）；毒素（例えば、閉鎖帯毒素）；などが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な経口製剤は、また、食物サプリメント（例えば、機能性食品、ヨーグルト、バー、ドリンク、プレバイオティクス、シンバイオティクス、パラプロバイオティクス）などとして製剤化される免疫調節組成物を含む。
制御放出製剤
いくつかの実施形態では、免疫調節組成物が、制御放出製剤中に製剤化される。
制御放出とは、多くの放出拡張型剤形のいずれか１つを意味すると取ることができる。以下の用語は、本発明の目的のために実質的に制御放出と同義と考えることができる：連続的放出、制御放出、遅延放出、デポー、漸進的放出、長期放出、プログラム放出、延長放出、比例放出、遷延性放出、リポジトリ、遅滞、緩放出、間隔放出、持続放出、タイムコート、時限放出、遅延作用、徐放作用、時間層作用、長時間作用、延長作用、反復作用、緩作用、持続作用、持続作用投薬、及び徐放性。さらにこれらの用語の考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見ることができる。
さまざまな制御放出技術は、極めて広い範囲の薬剤剤形に及んでいる。制御放出技術としては、物理系及び化学系が挙げられるが、これらに限定されない。
物理系としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。速度制御膜を用いるリザーバー系、例えば、マイクロカプセル化、大規模カプセル化、及び膜系；速度制御膜を用いないリザーバー系、例えば、中空繊維、超微孔性三酢酸セルロース、ならびに多孔性ポリマー基質及びフォーム；非−多孔性、ポリマー、またはエラストマーマトリックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｇｅｎｔ ｉｎｇｒｅｓｓｉｏｎ）、及び分解性）に物理学的に溶解する系、及び非多孔性、ポリマー、またはエラストマーマトリックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入及び分解性）に物理的に分散した材料を含むモノリス系；外側制御層に化学的に類似した、または類似しないリザーバー層を含む積層構造；ならびに他の物理的方法、例えば、浸透圧ポンプ、またはイオン交換樹脂への吸着。
化学系としては、ポリマーマトリックスの化学的浸食（例えば、不均質または均質浸食）、またはポリマーマトリックスの生物学的浸食（例えば、不均質または均質）が、挙げられるが、これらに限定されない。さらに、制御放出の系のカテゴリーの考察は、Ａｇｉｓ Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見ることができる。
経口投与のために開発されている多くの制御放出薬剤製剤がある。これらとしては、浸透圧制御型消化器送達系；動水圧制御型消化器送達系；微孔性膜透過制御型消化器送達器具を含む膜透過制御型消化器送達系；胃液耐性腸管標的制御放出型消化器送達器具；ゲル拡散制御型消化器送達系；及び陽イオン性及び非イオン性薬剤を含むイオン交換制御型消化器送達系が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、制御放出薬剤送達系に関する情報は、Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎ、Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９９２（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に見ることができる。これらの製剤のうちいくつかについて、ここにさらに詳細が記載される。
不快な副作用のリスクを低下させる、または薬剤の安定性を維持するように胃中の活性剤の放出を阻止するために、腸内コーティングが錠剤に適用される。さもなければ、胃環境への曝露により分解される可能性がある。この目的のために用いられるほとんどのポリマーが、多重酸であり、これは、水性媒質中の溶解性がｐＨ依存であり、胃中で通常みられるｐＨより高い状態を必要とするという特長または事実により作用する。
経口制御放出構造の１つの例示的なタイプが、固体または液体剤形の腸溶コーティングである。腸溶コーティングは、迅速な吸収のために腸液中で分解するように設計されている。腸溶コーティングとともに製剤に組み入れられる活性剤の吸収の遅延は、消化管を通る輸送の速度に依存しており、そのため、胃排出の速度が、重要な因子となる。いくつかの治験担当者が、複数単位型剤形、例えば、顆粒の方が、単一単位型より優れている可能性があると報告している。
好適な腸溶コーティング薬剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニル酢酸−フタレート及びセルロース酢酸フタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な経口制御放出構造の別のタイプが、固体分散体である。固体分散体は、融解（融合）法、溶媒法、または融解溶媒法によって調製される固体状態でエタノールキャリアまたはマトリックス中の１つ以上の活性成分の分散体と定義することができる。
固体分散体に有用なキャリアの例としては、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒａｏｌｉｄｏｎｅ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。別のキャリアとしては、ホスファチジルコリンが挙げられる。ホスファチジルコリンは、両性であるが、水不溶性脂質であり、ホスファチジルコリン固体分散体中の非晶質状態の他の不溶性活性剤の溶解性を改善することができる。
他のキャリアとしては、ポリオキシエチレン水素化ひまし油が挙げられる。腸溶ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルエチルセルロース、及び非腸溶ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに、固体分散体系に免疫調節組成物を含むことができる。別の固体分散体剤形には、対象の薬剤（例えば、活性剤）がエチルセルロース及びステアリン酸と異なる割合で組み入れられる。
一般的に知られる固体分散体を調製するさまざまな方法がある。これらとしては、融解法、溶媒法及び融解溶媒法が挙げられるが、これらに限定されない。
注入可能微小球が、別の制御放出剤形である。注入可能微小球は、非水性相分離技術及び噴霧乾燥技術によって調製することができる。微小球は、ポリ乳酸またはコポリ（乳酸／グリコール酸）を用いて調製することができる。
用いることができる他の制御放出技術としては、Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なＳＯＤＡＳ（球状経口薬剤吸収系）、ＩＮＤＡＳ（不溶性薬剤吸収系）、ＩＰＤＡＳ（腸管保護薬剤吸収系）、ＭＯＤＡＳ（多孔性経口薬剤吸収系）、ＥＦＶＡＳ（発泡性薬剤吸収系）、ＰＲＯＤＡＳ（プログラム可能経口薬剤吸収系）、及びＤＵＲＥＤＡＳ（二重放出薬剤吸収系）が挙げられるが、これらに限定されない。ＳＯＤＡＳは、制御放出ビーズを用いた多微粒子剤形である。ＩＮＤＡＳは、可溶性が低い薬剤の溶解性を増大させるために設計された薬剤送達技術のファミリーである。ＩＰＤＡＳは、高密度制御放出ビーズ及び即時放出顆粒の組み合わせを用いた多微粒子錠剤形成である。ＭＯＤＡＳは、制御放出単一単位剤形である。各錠剤は、薬剤放出の速度を制御する半透過性多孔性（ｍｕｌｔｉｐａｒｏｕｓ）膜によって囲まれた内部コアからなる。ＥＦＶＡＳは、発泡性薬剤吸収系である。ＰＲＯＤＡＳは、即時放出及び制御放出小錠剤の組み合わせを用いた多微粒子製剤のファミリーである。ＤＵＲＥＤＡＳは、１つの剤形内に二重の放出速度をもたらす二重層錠剤製剤である。これらの剤形は、当業者に知られているが、ここに特定のこれらの剤形をさらに詳細に記載する。
前記の制御放出剤形、または他の従来の剤形のいずれか１つに本開示の免疫調節組成物を組み入れることができる。各用量に含有される活性剤の量は、個体患者の必要性及び適応に合うように調節することができる。当業者がこの開示を読むと、活性剤の送達及びその生物学的利用性を最大限に利用するための活性剤のレベル及び制御放出製剤の放出速度の調節の仕方を容易に理解するであろう。
吸入製剤
いくつかの実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、吸入経路のための医薬送達系を用いて患者に投与される。免疫調節組成物は、吸入による投与に好適な形態で製剤化することができる。投与の吸入経路は、吸入薬剤が、血液脳関門をバイパスすることができるという利点をもたらす。薬物送達システムは、気管支の粘膜内層への活性剤の送達による呼吸療法に好適なものである。また、容器から免疫調節組成物を排出するための圧縮ガスの力に依存するシステムを用いることができる。この目的のためにエアゾールまたは加圧パッケージを用いることができる。
本明細書に用いる場合、用語「エアゾール」は、その従来の意味で用いられ、加圧下でプロペラントガスによる液体または固体の極微粒子の治療する部位への運搬を意味する。医薬エアゾールが用いられる場合、エアゾールは、液体キャリア及びプロペラントの混合物中で溶解、懸濁、または乳化することができる治療活性化合物（例えば、活性剤）を含有する。エアゾールは、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、または半固体調製物の形態とすることができる。エアゾールは、患者の気道を介した固体微粒子または液体ミストのような投与に用いることができる。当業者に知られるさまざまなタイプのプロペラントを用いることができる。好適なプロペラントとしては、炭化水素または他の好適なガスが挙げられるが、これらに限定されない。加圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達する値を提供することによって測定することができる。
免疫調節組成物は、また、ガス中で実質的に均一の大きさの液体極微粒子を生成する器具であるネブライザーによる送達のために製剤化することができる。例えば、免疫調節組成物を含有する液体が、液滴として分散される。小液滴は、ネブライザーの排出管を通る空気の流れによって運搬することができる。得られたミストは、患者の気道に浸透する。
本開示の免疫調節組成物に関連して用いることができるいくつかの異なるタイプの吸入方法がある。免疫調節組成物は、低沸点プロペラントとともに製剤化することができる。かかる製剤は、一般に従来の定量吸入器（ＭＤＩ）によって投与される。あるいは、免疫調節組成物は、水性またはエタノール溶液中で製剤化し、従来のネブライザーによって送達することができる。いくつかの実施形態では、かかる溶液製剤が、例えば、米国特許第５，４９７，７６３号；５，５４４，６４６号；５，７１８，２２２号；及び５，６６０，１６６号内に開示された器具及びシステムを用いてエアゾール化される。免疫調節組成物は、乾燥粉末製剤に製剤化することができる。かかる製剤は、粉末のエアゾールミストを生成した後の乾燥粉末製剤を単に吸入することによって投与することができる。これを実施する技術が、１９９８年７月７日に発行された米国特許第５，７７５，３２０号及び１９９８年４月２１日に発行された米国特許第５，７４０，７９４号内に記載されている。
いくつかの実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、経腟送達のために製剤化される。腟内投与のための対象の免疫調節組成物は、腟内生体接着錠剤、腟内生体接着ミクロ粒子、腟内クリーム、腟内ローション、腟内フォーム、腟内軟膏、腟内ペースト、腟内溶液、または腟内ゲルとして製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、対象の免疫調節組成物が、直腸送達のために製剤化される。直腸内投与のための対象の製剤は、直腸内生体接着錠剤、直腸内生体接着ミクロ粒子、直腸内クリーム、直腸内ローション、直腸内フォーム、直腸内軟膏、直腸内ペースト、直腸内溶液、または直腸内ゲルとして製剤化される対象の免疫調節組成物を含む。本開示の免疫調節組成物は、粘膜膜、例えば、粘膜付着物質、生体接着、粒子、微小球またはリポソームへの接着性を改善する薬剤とともに製剤化することができる。
対象の免疫調節組成物は、１つ以上の賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、カカオ脂、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）を含むことができる。
免疫調節組成物を含む錠剤は、好適な被膜剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロースでコーティングすることができる、任意で、好適な賦形剤、例えば、軟化剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、またはグリセロールトリアセテート；充填剤、例えば、スクロース、ソルビトール、キシリトール、グルコース、またはラクトース；着色剤、例えば、水酸化チタン；などを添加することができる。
用量
本開示の免疫調節組成物の用量は、因子、例えば、達成する臨床的目標、治療する個体の年齢、治療する個体の体格などに応じて変えることができる。
本開示の免疫調節組成物が、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０３〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０２０の量でＨＫＣＣを含むことができる。例えば、本開示の免疫調節組成物が、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０３〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０４、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０４〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０５、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０５〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０６、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０６〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０７、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０８〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０９、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０９〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０１０、１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０１５〜１単位剤形当たりＨＫＣＣ約１０２０、または１単位剤形当たりＨＫＣＣ１０２０以上の量でＨＫＣＣを含むことができる。
例えば、本開示の免疫調節組成物が、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０３〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０２０の量でＨＫＣＣを含むことができる。例えば、本開示の免疫調節組成物が、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０３〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０４、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０４〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０５、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０５〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０６、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０６〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０７、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０８〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０９、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０９〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１０、１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０１５〜１ｍｌ当たりＨＫＣＣ約１０２０、または１ｍｌ当たりＨＫＣＣ１０２０以上の量でＨＫＣＣを含むことができる。
本開示の免疫調節組成物が、１単位剤形当たり約１０２〜約１０２０コロニー形成単位（ｃｆｕ）の量でＨＫＣＣを含むことができる；例えば、本開示の免疫調節組成物が、１単位剤形当たり約１０２〜約１０３、約１０３〜約１０５、約１０５〜約１０７、約１０７〜約１０９、約１０９〜約１０１１、約１０１１〜約１０１３、約１０１３〜約１０１５、約１０１５〜約１０１８、または約１０１８〜約１０２０ｃｆｕの量でＨＫＣＣを含むことができる。単位剤形は、単一の用量で投与される量とすることができる；例えば、単位剤形は、０．５ｍｌ、１．０ｍｌとすることができ、または単一の用量で投与するのに好適な他の容量とすることができる。
本開示の免疫調節組成物が、１ｍｌ当たり約１０２〜約１０２０ｃｆｕの量でＨＫＣＣを含むことができる；例えば、本開示の免疫調節組成物が、１ｍｌ当たり約１０２〜約１０３、約１０３〜約１０５、約１０５〜約１０７、約１０７〜約１０９、約１０９〜約１０１１、約１０１１〜約１０１３、約１０１３〜約１０１５、約１０１５〜約１０１８、または約１０１８〜約１０２０ｃｆｕの量でＨＫＣＣを含むことができる。
いくつかの実施形態では、複数の用量の本開示の免疫調節組成物が投与される。本開示の免疫調節組成物の投与の頻度は、さまざまな因子のいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変えることができる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、１ヶ月当たり１回、１ヶ月当たり２回、１ヶ月当たり３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間当たり１回（ｑｗ）、１週間当たり２回（ｂｉｗ）、１週間当たり３回（ｔｉｗ）、１週間当たり４回、１週間当たり５回、１週間当たり６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日当たり２回（ｑｉｄ）、または１日当たり３回（ｔｉｄ）、投与される。
本開示の免疫調節組成物の投与の期間、例えば、本開示の免疫調節組成物が投与される期間は、さまざまな因子のいずれか、例えば、患者反応などに応じて変えることができる。例えば、本開示の免疫調節組成物は、約１時間〜１日、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
免疫調節組成物が、抗原を含む場合、抗原の用量は、有効であり、有意な副作用なしで免疫反応を調節する量として選択される。かかる量は、例えば、特異的抗原が用いられる投与経路などに応じて変えることができる。免疫調節組成物が、抗原を含む場合、抗原の用量は、１単位剤形当たり１ｎｇ〜１単位剤形当たり約１００ｍｇ、例えば、１単位剤形当たり、約１ｎｇ〜約２５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約２５μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約７５０μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲とすることができる。
投与経路
本開示の免疫調節組成物は、インビボ及びエクスビボの方法、ならびに投与の全身性及び局所経路を含む薬剤送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を用いて、個体に投与される。
従来の投与経路及び製剤的に許容可能な投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、結節内、経皮的、経皮、腫瘍内、局所適用、静脈内、膀胱内、直腸、経鼻、経口及び他の消化管内及び非経口投与経路が挙げられる。投与経路は、薬剤及び／または所望の作用に応じて、必要であれば、組み合わせ、または調節することができる。組成物投与は、単一の用量または複数の用量とすることができる。
本開示の免疫調節組成物は、任意の利用可能な従来の方法、及び全身性または局所経路を含む従来の薬剤の送達に好適な経路を用いて、宿主に投与することができる。一般に、検討される投与経路としては、消化管内、非経口、または吸入経路が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、局所、経皮、皮下、筋肉内、皮内、リンパ管内、眼窩内、白内障嚢内、脊椎内、角膜内、頭蓋内、膀胱内、及び静脈内経路、すなわち、任意の消化管以外の投与経路が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。非経口投与は、免疫調節組成物の全身性または局所送達をもたらすために実施することができる。全身性送達が所望である場合、投与は、通常、医薬調製物の侵襲的または全身性吸収による局所または粘膜投与を含む。
本開示の免疫調節組成物は、また、消化管内投与によって対象に送達することができる。消化管内投与経路としては、経口及び直腸（例えば、坐剤を用いて）送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
本開示の免疫調節組成物は、また、送達の粘膜経路を介して、対象に送達することができる。送達の粘膜経路としては、経鼻、口腔、舌下、経腟、眼球、及び直腸投与経路が挙げられる。
特定の実施形態では、本開示の免疫調節組成物が、以下に示した順に異なる経路を組み合わせて、対象に投与される。例えば、
ｉ．全身性、粘膜；
ｉｉ．全身性、全身性、粘膜、粘膜；
ｉｉｉ．全身性、粘膜、全身性；
ｉｖ．粘膜、粘膜、全身性、全身性；
ｖ．粘膜、全身性、全身性；
ｖｉ．粘膜、全身性、粘膜。
本開示の免疫調節組成物が、１回以上全身にまたは粘膜に投与される場合、２回以上の全身性または粘膜投与は、同じ全身性（例えば、２回の筋肉内注入）もしくは粘膜経路（２回のＩＮ／ＳＬ投与）または異なる（例えば、１回の筋肉内注入及び１回の静脈内注入；１回のＩＮ投与及び１回ＳＬ投与）によるものとすることができる。
本開示の免疫調節組成物は、任意の利用可能な方法、送達または器具、例えば、ワクチンパッチ、針、顕微針（中空または固体）、小滴、シロップ、錠剤、カプセル、ピペット、用量−スプレーポンプ、点鼻器、吸入器、液体または乾燥粉末、懸濁液または溶液、スプレー器具、Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（商標）、温度応答性ゲル、ジェットインジェクター、Ｎａｓｏｖａｋ（商標）、Ｂｅｓｐａｋ（商標）、軟膏、ローション、坐剤、ゲルなどを用いて個体に投与される。
治療に好適な個体
本開示の方法を用いる治療に好適な個体としては、ヒト；非ヒト哺乳動物；魚類；及び鳥類が挙げられる。記載した前記の実施形態のいずれかでは、対象の方法を用いて治療される個体は、非ヒト哺乳動物、例えば、家畜（例えば、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシウマ、ヤギ、ヒツジ、ウシなど）；哺乳動物のペット（例えば、ネコ；イヌ；ウマ；など）；鳥、例えば、ニワトリ、雌鶏、七面鳥、ガチョウ、ウズラ、カモなど；または他の動物、例えば、魚類とすることができる。
記載した前記の実施形態のいずれかでは、対象の方法を用いて治療される個体は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１歳、または約１歳〜約５歳のヒトである。記載した前記の実施形態のいずれかでは、対象の方法を用いて治療される個体は、年齢が約５歳〜約１２歳、約１３歳〜約１８歳、または約１８歳〜約２５歳のヒトである。記載した前記の実施形態のいずれかでは、対象の方法を用いて治療される個体は、年齢が約２５歳〜約５０歳、約５０歳〜約７５歳、または７５歳以上のヒトである。記載した前記の実施形態のいずれかでは、対象の方法を用いて治療される個体が、免疫無防備状態のヒトである。
いくつかの実施形態では、個体がウイルス疾患に罹患している、またはウイルス疾患に罹患するリスクがある。いくつかの場合では、当該疾患が、これらに限定されないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴ−細胞リンパ好性ウイルス、ＤＮＡウイルス、例えば、パルボウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、及びＳＶ４０）、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスタイプＩ（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスタイプＩＩ（ＨＳＶ−ＩＩ）、及びエプスタイン−バーウイルス）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡（天然痘）及びワクシニアウイルス）；及びＲＮＡウイルス、例えば、レトロウイルス［例えば、ヒト免疫不全ウイルスタイプＩ（ＨＩＶ−Ｉ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプＩＩ（ＨＩＶ−ＩＩ）、ヒトＴ−細胞リンパ好性ウイルスタイプＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ヒトＴ−細胞リンパ好性ウイルスタイプＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩ）］、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸合包体ウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス）、センダイウイルス、ピコルナウイルス（例えば、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス）、レオウイルス（例えば、ロタウイルス、コロラドダニ熱ウイルス）、トガウイルス（例えば、風疹ウイルス（ドイツはしか）、日本脳炎ウイルス及びセムリキ森林ウイルス）、アルボウイルス、カリチウイルス（ｃａｌｃｉｖｉｒｕｓｅｓ）（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルス、デングウイルス）、コロナウイルス、フィロウイルス（例えば、エボラ及びマールブルグウイルス）及びブンヤウイルス（例えば、ハンタウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス）によって生じるウイルス疾患からなる群から選択されるウイルス疾患である。
いくつかの実施形態では、個体が細菌感染に罹患している、または細菌感染に罹患するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体がマイコバクテリア感染に罹患している、またはマイコバクテリア感染に罹患するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体が、病原細菌に感染している、または感染するリスクがある。病原細菌としては、例えば、グラム陽性菌、グラム陰性細菌、マイコバクテリアなどが挙げられる。病原細菌の非限定例としては、マイコバクテリア（例えば、結核菌、Ｍ．アビウムコンプレックス）、レンサ球菌、ブドウ球菌、シュードモナス、サルモネラ、ナイセリア、及びリステリアが挙げられる。いくつかの場合では、細菌が、淋菌、結核菌、らい菌、リステリアモノモノサイトゲネス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、Ｂ群レンサ球菌、緑色レンサ球菌、糞便レンサ球菌、またはウシレンサ球菌である。検討される病原細菌の他の例としては、グラム陽性細菌（例えば、リステリア、バシラス、例えば、炭疽菌、エリジペロスリックス種）、グラム陰性細菌（例えば、バルトネラ、ブルセラ、カンピロバクター、エンテロバクター、エスケリシア、フランシセラ、ヘモフィルス、クレブシェラ、モーガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、ビブリオ、及びエルシニア種）、スピロヘータ細菌（例えば、ライム病を引き起こすボレリアブルグドルフェリを含むボレリア種）、嫌気性細菌（例えば、アクチノミセス及びクロストリジウム種）、グラム陽性及び陰性球菌細菌、エンテロコッカス種、レンサ球菌種、肺炎球菌種、ブドウ球菌種、ナイセリア種が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、個体が、これらに限定されないが、白血病、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、固形腫瘍、肉腫および癌腫、繊維肉腫、粘液肉、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊椎腫、血管肉腫、内皮細胞血症、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横絞筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、膠様腺癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神経膠腫、星膠腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫瘍、血管芽腫、内耳神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経細胞腫、および網膜芽腫を含む腫瘍性疾患に罹患している。
いくつかの場合では、個体が、寄生虫疾患に罹患している、または寄生虫疾患に罹患するリスクがある。本開示の方法によって治療する、または予防することができる寄生虫疾患としては、赤痢アメーバ症、マラリア、リーシュマニア症、コクシジウム症、鞭毛虫症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、住血吸虫病、及びフィラリア症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合では、個体が、真菌疾患に罹患している、または真菌疾患に罹患するリスクがある。本開示の方法によって治療する、または予防することができる真菌疾患としては、Ｃ．アルビカンスを含むカンジダ種、アスペルギルス種、Ｃ．ネオフォルマンスを含むクリプトコッカス種、ブラストミセス種、肺胞細胞種、またはコクシジオイデス種が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合では、個体が、ワーム感染、吸虫感染などに罹患している、またはワーム感染、吸虫感染などに罹患するリスクがある。また、さまざまなワームによる感染には、例えば、これらに限定されないが、回虫症、十二指腸虫症、鞭虫症、糞線虫症、トキソカリアシス（ｔｏｘｏｃｃａｒｉａｓｉｓ）、旋毛虫症、オンコサカイアシス、フィラリア、及びディロフィラリア症が包含される。また、さまざまな吸虫による感染には、例えば、これらに限定されないが住血吸虫病、肺吸虫症、及び肝吸虫症が包含される。
いくつかの実施形態では、個体が、自己免疫障害または免疫機能不全に罹患している、または自己免疫障害または免疫機能不全に罹患するリスクがある。いくつかの場合では、当該疾患が、これらに限定されないが、アレルギー、リウマチ様関節炎、喘息、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、グレーブス病、アテローム硬化症、多発性硬化症、精神分裂病、アルツマイマー病、鬱病、下垂体前葉機能低下症、神経変性障害、心臓血管疾患、肥満症などからなる群から選択される。
以下の実施例は、本発明の実施方法及び使用方法の包括的な開示及び説明を当業者に提供するために記載され、発明者が、発明と考えるものの範囲を制限することを意図せず、以下の実験が、実施した全実験または唯一の実験であることを示すことも意図しない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するために努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差および偏差の責任を負わなければならない。特に指示がないかぎり、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または近大気圧である。例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル；ｓまたはｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド；ｉ．ｍ．、筋肉内の（筋肉内で）；ｉ．ｐ．、腹腔内の（腹腔内で）；ｉ．ｎ．、鼻腔内（鼻腔内で）；ｉ．ｖ．、静脈内の（静脈内で）；ｓ．ｃ．、皮下の（皮下で）；などの標準略語を用いることができる。
実施例
材料及び方法
以下に記載した実施例では、以下の材料及び方法が用いられる。
材料
Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）からＡＩＭ Ｖ無血清培地を入手した。ナイロンウールは、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入し、１０ｍｌカラムに生成し、加圧滅菌して無菌にした。Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）からＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅを入手した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から購入したクローンの培養上澄み由来の精製抗体として、抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）抗体を用いた。Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＰＨＡを入手した。ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）からサイトカインキットを購入した。Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙからポリＩ：Ｃ、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）を購入した。ＴＲＣ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）からリバビリンを購入した。ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ（ＴＮ、ＵＳＡ）からテラプレビルを購入した。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｙからＰｅｇインターフェロンを入手した。野生型、リポ多糖（ＬＰＳ）陰性、Ｓ層陰性及び遺伝子組み換えＨ５−ＨＡカウロバクタークレセンタスを、インキュベーター中で室温で（２２〜２７℃）成長させ、３０〜６０分間、６０〜８０℃で加熱死させた。Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からＨＥＫ２９３細胞発現ヒトＴＬＲまたはＮＬＲを購入した。
方法
ＰＢＭＣ及びＤＣ
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅを用いて正常なヒトドナーから得た。Ｔ細胞は、ナイロンウールカラムを用いて精製した。簡潔にいうと、１０ｍｌシリンジ上に０．７５ｇのナイロンウールを載せた。２５分間、培地とともにカラムをプレインキュベートし、その上面に１０８のＰＢＭＣを載せた。３７℃で４５分間インキュベートした後、温かいＡＩＭ Ｖ培地（３７℃）で非付着性Ｔ細胞を溶離した。樹状細胞（ＤＣ）を得るために、文献中の確立された方法を用いて、ＲＰＭＩ培地中で５〜６日間、遺伝子組み換えＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４とともに付着性ＰＢＭＣを培養した。
増殖アッセイ
マイトジェン（ＯＫＴ３、１μｇ／ｍｌ；またはフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）、５μｇ／ｍｌ；または同種照射ＰＢＭＣ、２×１０５／ウェル）の存在のもとで、または非存在のもとで、１ウェル当たり２×１０５細胞で、９６ウェル平底プレートで、ＡＩＭ Ｖ培地中で、ＰＢＭＣまたは強化Ｔ細胞を培養した。さまざまな濃度（０．００００１〜１００μｇ／ｍｌ）で、試験化合物を添加した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍｇ／ｍｌで試験化合物の保存溶液を生成し、刺激培養物に当量のＤＭＳＯを添加し、培地対照を得た。加湿した５％ＣＯ２中で、３７℃で、４〜５日間、プレートをインキュベートし、５０μｌＡＩＭ Ｖ培地中で１μＣｉ／ウェル３Ｈ−チミジンとともに、最終的に１２〜１８時間、パルスした。自動マルチサンプルハーベスターを用いてグラスファイバーフィルター上にウェルの内容物を採集し、液体シンチレーション計数器によって３Ｈ−チミジン取り込みを測定し、取り込みカウント毎分（ＣＰＭ）／ウェルとして示した。３〜５の再現ウェルに各群をセットし、これらの再現の平均ＣＰＭでデータを計算した。１００ Ｘ 化合物ありのＣＰＭ／化合物なしのＣＰＭとして、パ−セント対照を計算した。
サイトカインの放出
０．５μｇのフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）／ウェルありで、またはなしで、２×１０６／ウェル／２ｍｌで、ＡＩＭ Ｖ培地中で、２４ウェルプレートで、前記で精製したヒトＰＢＭＣを培養した。１０μｇ／ｍｌで、全試験化合物を添加し、対照ウェルに当量のＤＭＳＯを添加した。加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中で、３７℃で、３日間、プレートをインキュベートし、酵素免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるサイトカイン分析のために培養上澄み（１．６ｍｌ）を採集した。陰性対照として、非刺激細胞上澄みを用いた。Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）またはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＥＬＩＳＡキットを用いて、製造者のプロトコルを用いて、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−αＴＮＦ−α、及び顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）について、上澄みを試験した。重複して各アッセイを実施した。最初の試験では、滴定濃度で陽性及び陰性対照（試験化合物なし）ウェルを試験し、標準サイトカイン濃度の検出範囲内にうまく収まっている上澄みの希釈度を測定した。各実験で、独立して、これを実施し、標準曲線が直線であり、実験群の分泌サイトカインを正確に計ることができる希釈度範囲で、実験を実施した。その後、希釈係数を考慮して最終サイトカイン濃度を測定した。試験化合物／ｐｇ／ｍｌサイトカインの存在のもとで、試験化合物の非存在のもとで、１００ ｘ ｐｇ／ｍｌサイトカインとしてサイトカインの対照量のパ−セントを計算した。
ヒトＰＢＭＣの活性化及びインビトロ抗ウイルス活性
インキュベーターで、３７℃で、２４時間、ＡＩＭ Ｖ培地中で、ＨＫＣＣ（１０５−１０７／ｍｌ）とともに個々の正常で健康なドナーからのヒトＰＢＭＣ（２×１０６／ｍｌ）をインキュベートし、続いて、上澄みを採集した。その後、さまざまな濃度（計１ｍｌの培地に対して３００、４５０または５００μｌ）で、上澄みを用いて以下のとおり、抗ＨＣＶ活性を測定した。簡潔にいうと、ウシ胎児血清（１０％）及び選択抗生物質Ｇ４１８を補ったＤＭＥＭ培地中で、２４ウェルプレートで、１ウェル当たりＨｕｈ−７細胞を含有する１×１０５ＨＣＶ １ａレプリコンを培養した。次の日に、３７℃で、テラプレビルまたはリバビリンありで、またはなしで、さまざまな量の上澄み、示した薬剤とともに、レプリコン細胞をインキュベートした。５日間、細胞をインキュベートした。５日間のインキュベート後、ＲＮＡ測定のために細胞を用いた。ＲＮＡｅａｓｙ−９６キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて全細胞ＲＮＡを抽出し、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（ＢｉｏＲＡＤ、ＣＡ）を用いてｃＤＮＡを合成し、プローブ（ＢｉｏＲＡＤ、ＣＡ）を用いた定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（Ｑ−ＰＣＲ）アッセイを用いて、ＨＣＶ ＲＮＡのコピー数を測定した。β−アクチンを用いて、ＨＣＶ ＲＮＡコピー数を標準化した。ＰＣＲアッセイのために用いたプローブは、
Figure 2017507911
であった。示した％抑制またはＨＣＶ ＲＮＡコピー数／１０６細胞は、３回の再現の平均であり、標準偏差は、１０％以内であった。同様に、ＰＢＭＣのＨＫＣＣ処理で採集した上澄みは、ＨＣＶ １ｂ遺伝子型及びＨＣＶの複数の遺伝子型（２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａなど）に対して有効である可能性がある。
マイコバクテリアの抑制
Ｍｔｂ及びＭ．アビウムの細胞内抑制を測定するために、公開された手順を用いてＭ．アビウムまたはＭｔｂＨ３７Ｒａをヒト単球細胞株（ＴＨＰ−１）に感染させ、続く２つの処理（第０日及び第４日に）により、２４ウェルプレートで、２４時間、ＨＫＣＣまたはＰＢＳで処理したヒトＰＢＭＣから上澄み（５０％）を採集した。ドナー＃１、＃２、及び＃３として、ＨＫＣＣで刺激した３つの異なるドナーＰＢＭＣから採集した上澄みを試験した。対照では、感染させたＴＨＰ−１細胞に直接にクラリスロマイシン、リファンピシンまたはＨＫＣＣを添加した。第２の処理の５日後、ＴＨＰ−１を採集し、溶解し、７Ｈ１１寒天プレート上で培養し、細菌ＣＦＵを測定した。
アジュバント
２μｇ／ｍｌのクロラムフェニコールを含有する液体ＰＹＥ培地（１ｍｌ／Ｌの２０％ＭｇＳＯ４及び１０％ＣａＣｌ２を補った０．２％ペプトン、０．１％酵母菌抽出物）中で、２５〜３０℃で、カウロバクタークレセンタスを成長させた。６００ｎｍで３．０×１０９ＣＦＵ／ｍｌ／１光学密度（Ｏ．Ｄ．）として細菌細胞濃度を測定した。位相差顕微鏡及び固体寒天プレートを含有するＰＹＥ上で細菌培養を培養することによって細菌培養の純度を検討した。ＰＢＳ中に野生型カウロバクタークレセンタスを懸濁し、水浴中で、３０〜６０分間、８０℃で加熱死させた。これをＨＫＣＣと呼ぶ。
Ｓｉｇｍａ（ＵＳＡ）からモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）を購入した。製造者の指示書に従って、４：１のモル比でＭＰＬを含有する水性製剤を調製し、採取し、４℃で保管した。Ｓｉｇｍａ（ＵＳＡ）からポリアルギニンヒドロクロリドを購入した。Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（ＵＳＡ）からＩＦＡを購入した。
抗原／ペプチド
Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｃａｎａｄａ）からＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｐｅｒｔｈ／１６／２００９（Ｈ３Ｎ２）及びＢ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８由来のウイルス抗原を含有する季節性三種混合インフルエンザワクチンＶａｘｉｇｒｉｐ（登録商標）（２００９〜２０１０シーズン）を購入した。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（ＭＡ、ＵＳＡ）から遺伝子組み換えＨＢＶコアを購入した。Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．から遺伝子組み換えＨＣＶタンパク質（ＮＳ３、ＮＳ３＋ＮＳ４）を購入した。ペプチド及びリポペプチドは、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｉｎｃ（ＮＪ、ＵＳＡ）によってカスタム合成した。改変しない、またはリシン−パルミトイルまたはリシン−ジパルミトイル群の添加によってカルボキシ末端で改変したＨＣＶ ＮＳ３ペプチド（１１２７〜４６、１１８７〜１２０６、１２４８〜７１、１３６７〜８６、１４８７〜１５０６、１５０７〜２６、１５４７〜６６、１６０７〜２６、１６２１〜４０、１６３７〜５７）、インフルエンザＭ２ｅペプチド
Figure 2017507911
、Ｍｔｂ Ａｇ８５Ｂペプチド（６８〜８８、９３〜１１２、１２６〜１４２、１４３〜１６７、１９９〜２１８、２４０〜２５１、２５７〜２７３）及びマラリアＳｐｆ６６ペプチドを用いた。ＤＭＳＯ中の保存溶液として、１０ｍｇ／ｍｌで、全ペプチド／リポペプチドを調製し、凍結保存した。必要に応じて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で保存物を希釈した。公開された手順に従ってＨＣＶ−ＮＳ３を含有する遺伝子組み換えアデノベクターを調製した。
マウス
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６またはＢＡＬＢ／ｃ、雄または雌マウスを購入した。この試験に用いられる全動物実験プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ及びＵｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって承認されており、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、Ｃａｎａｄａ）のガイドラインに従って実施した。
ウイルス、細菌、及び腫瘍細胞株
代用ワクシニア−ＨＣＶモデルのために、ＨＣＶＢＫ株（遺伝子型１ｂ）［ｒＶＶ−（ＮＳ３−ＮＳ５）］のＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ５領域を含有するワクシニアウイルス（ＶＶ）（１×１０７ｐｆｕ／マウス）のＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ（ＷＲ）株を用い、胸腔内で雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに抗原投与した。ＢＨＫ細胞中でウイルスを成長させた。ＢＨＫ細胞上のプラークアッセイによってウイルスの力価を測定し、使用するまで−８０℃で、保管した。
インフルエンザ感染モデルでは、Ｈ１Ｎ１（Ａ／ＰＲ８／３４）のマウス適合インフルエンザ株を用い、鼻腔内でマウスに抗原投与した。ＭＤＣＫ細胞中でウイルスを成長させた。細胞内インフルエンザ核タンパク質（ＮＰ）を検出する細胞ＥＬＩＳＡプロトコルを用いて、ウイルスを定量化した。簡潔にいうと、９６ウェル組織培養プレートで、１×１０４／ウェルでＭＤＣＫ細胞を培養し、２４時間、付着させた。ＭＤＣＫの単層に、調製したインフルエンザウイルスの生体試料または保存物を添加し、２時間、インキュベートした。この時に、プレートを洗浄し、さらに３６〜７２時間、培養し、最後の８時間は、ブレフェルジンＡの存在のもとで培養した。その後、ホルムアルデヒドを用いて細胞を固定し、抗ＮＰ抗体及びサポニン溶液で処理した。ヤギ抗マウス−ビオチン標識抗体を用いて細胞内結合抗ＮＰ抗体を検出し、その後、ストレプトアビジン（Ｓｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）によって検出した。
結核モデルでは、結核菌（Ｍｔｂ）Ｈ３７Ｒａ（０．５×１０６ｃｆｕ／マウス）を用い、静脈内でＢＡＬＢ／ｃ雌マウスに感染させた。特別な無菌施設にマウスを収容した。
腫瘍抗原投与実験では、ＥＬ−４（Ｃ５７Ｂｌ／６マウス由来のＴ細胞リンパ腫細胞株）及びＢ１６（Ｃ５７Ｂｌ／６マウス由来の黒色腫細胞株）（ＡＴＣＣ）を用いた。
マウスの免疫処置／処理及び試料採集
さまざまな図で示した経路を用いて、１回、２回または３回、ＰＢＳ中の加熱死（８０℃、３０〜６０分間）カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）とペプチド／リポペプチド／タンパク質抗原の混合物をマウスに投与した。
予防的実験では、各図に詳細に記載したとおり、マウスに、抗原ありまたは抗原なしで、鼻腔内に、皮下に、または経口でＨＫＣＣを投与した。
治療実験では、抗原ありで、または抗原なしで、各図に詳細に記載したとおり、事前に抗原投与したマウスに、鼻腔内に、皮下に、筋肉内に、または経口で、ＨＫＣＣを投与した。
抗原及びアジュバントの量は、図の説明に記載している。処理しないマウスに、実験群に対応する当量のＰＢＳまたは生理食塩水を与えた。マウスの安楽死後、特定回数、血液、脾臓、鼠径部リンパ節、鼻洗浄液、肺洗浄液などを採集した。
脾臓Ｔ細胞の分離
免疫処置後の特定の時点で、マウスを安楽死させ、脾細胞を得た。３〜５匹のマウスから脾臓を貯留し、単一細胞懸濁液に粉砕し、Ｆａｌｃｏｎ１００μｍナイロンセルストレーナーに通して濾過した。遠心分離後、２ｍｌの無菌蒸留水中で細胞ペレットを再懸濁させ、短時間ボルテックスした。直ちに、２×ＰＢＳを添加し、短時間のボルテックス後、１×ＰＢＳで容量を２５ｍｌにした。チューブを遠心分離し、１０ｍｌの完全ＲＰＭＩ中で細胞ペレットを再懸濁させた。Ｆａｌｃｏｎ１００μｍナイロンセルストレーナーに通して再濾過し、遠心分離した。２ｍｌの培地中で細胞ペレットを再懸濁させ、平衡ナイロンウールカラムに通した。３７℃で、４５分間のインキュベート後にカラムを洗浄し、フロースルーは、脾臓Ｔ細胞を含有した。実験のためにこれらのＴ細胞を採取した（約９０％前後のＣＤ３＋Ｔ細胞）。
Ｔ細胞増殖アッセイ
９６ウェル平底マイクロタイタープレートで、三つ組の培養で脾臓Ｔ細胞の増殖性反応を測定した。異なる濃度（０．５〜１０μｇ／ｍＬ）の遺伝子組み換えＮＳ３タンパク質（ｃ３３ｃ、ａａ１１９２〜１４５７ＮＳ３）、短縮ポリタンパク質（ｃ２００、ＮＳ３−ＮＳ４、ａａ１１９２〜１９３１）または対照スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）のいずれかと、免疫マウス由来の４×１０５脾臓Ｔ細胞及び４×１０５抗原提示細胞（ＡＰＣ）（１８Ｇｙを照射した対照シンジェニックマウス由来の脾臓細胞）の全体を混合し、ＲＰＭＩ培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ））中で、３７℃（５％ＣＯ２）で、４日間、培養した。異なる例示的な抗原による実験では、各図に記載した濃度で比較ペプチドまたはタンパク質を用いた。
１２〜１８時間、０．５μＣｉ／ウェル［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、細胞をパルスし、濾紙（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で採集した。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、増殖する細胞のＤＮＡに組み入れられる［３Ｈ］−チミジンのレベルを測定した。増殖は、三つ組の培養の平均ｃｐｍ±ＳＥ（標準誤差）として表される。
ＧｒＢ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞のためのＥＬＩＳｐｏｔアッセイ
Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから酵素免疫スポット（ＥＬＩＳＰＯＴ）アッセイキットを入手し、ＥＬＩＳｐｏｔアッセイのために製造者の指示書に従った。簡潔にいうと、２〜８℃で、一晩、抗マウスＧｒａｎｚｙｍｅ Ｂ（ＧｒＢ）抗体で９６ウェルニトロセルロースプレートをコーティングし、続いて、２〜３回、ＰＢＳでプレートを洗浄した。室温で、２時間、ブロッキングバッファーでブロックした後、バッファーを吸引し、抗原の存在のもとで、または、抗原の非存在のもとで、Ｔ細胞増殖アッセイに記載されるとおり、３日間、活性化したマウス脾細胞を１〜５×１０５／ウェルで、ＲＰＭＩ培地中に添加した。３７℃で、一晩、プレートをインキュベートし、続いて、４回、ＰＢＳで洗浄した。その後、プレートに検出抗体を添加し、一晩、２〜８℃で、インキュベートし、続いて、ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を添加し、２時間、室温でインキュベートした。５〜１５分間、色素体５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル／ニトロブルーテトラゾリウム（ＢＣＩＰ／ＮＢＴ）を添加することによって、発色させた。蒸留水でプレートを洗浄し、ＥＬＩＳＰＯＴリーダーＢｉｏｓｙｓを用いてスポットの数／ウェルを数える前に乾燥させた。
抗体反応の評価
酵素免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、血清、肺及び鼻洗浄物中の抗体（ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＡ）のレベルを測定した。簡潔にいうと、関連抗原（例えば、ＯＶＡ、インフルエンザ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ＨＢＶコア抗原、ＥＬ−４またはＢ１６からの全細胞溶菌液）で９６ウェルニトロセルロース（Ｎｕｎｃ）プレートをコーティングし、一晩、４℃でインキュベートした。正常なマウス血清を含有するＰＢＳでプレートをブロックし、続いて、異なる希釈度で、２時間、室温で実験試料とともにインキュベートした。４回、プレートを洗浄後、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と結合した抗マウスＩｇアイソタイプ抗体を添加し、続いて、２時間、インキュベートした。プレートを洗浄後、ＰＮＰＰ基質を添加し、Ｆｌｕｏｓｔａｒ ＥＬＩＳＡリーダーで、４０５ｎｍ波長で、発色を読んだ。抗体検出のための試薬は全て、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）から入手した。
表面マーカー、細胞内Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ、及びＦｏｘｐ３のフローサイトメトリー解析
多色蛍光標識ｍＡｂ（製造者の指示書に従った濃度）による細胞内及び細胞外染色のために免疫マウスからの全５×１０５細胞を採取した。Ｆｃマウス−血清（Ｓｉｇｍａ）とともに細胞をインキュベートし、非特異的結合を阻止し、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）−バッファー（１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ウシ胎児血清）で洗浄した。３０分間、細胞外マーカーのための抗マウスＣＤ３ｅ−ＦＩＴＣ、ＣＤ４−ＰＥＣｙ−５、ＣＤ２５−ＰＥ−Ｃｙ７、ＣＤ８ａ−ＡＰＣ−Ｃｙ７、抗ＰＤ−１−ＰｅｒＣＰｅＦｌｕｏｒｅ７１０、抗ＣＤ４９ｂ−Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ−７００（ＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７ｂｌ／６マウス用）または抗ＮＫ１．１（Ｃ５７ｂｌ／６マウス用）、抗ＣＤ１１ｃ、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ６９、抗ＣＤ２５（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）などとともに４℃で、インキュベートした後、２回、細胞を洗浄し、５分間、固定液（ＦＡＣＳ−バッファー中の１％パラホルムアルデヒド）中で固定した。２回、洗浄後、５分間、冷透過バッファー（ＰＢＳ中のＦＡＣＳ−バッファー＋０．３％サポニン（Ｓｉｇｍａ）＋５％正常なヒト血清）とともに細胞をインキュベートし、続いて、抗ＧｒＢ−ＰＥ（Ｃａｌｔａｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）及び抗Ｆｏｘｐ３−ＡＰＣ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加し、さらに３０分間、４℃でインキュベートした。１％サポニンを含有するＦＡＣＳ−バッファーで、細胞を１回洗浄し、固定した。ＦＡＣＳ−Ｃａｎｔｏでこれを読み、ＦＡＣＳ−ＤＩＶＡソフトウエア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、ＣＡ）を用いて分析した。そのそれぞれのアイソタイプに一致する対照単クローン抗体に基づいて各マーカーをゲートした。ヒトＤＣによる同様の染色法を用いて、フローサイトメトリー実験でさまざまな活性化マーカー（ＣＤ１１ｃ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＤＥＣ−２０５など）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を測定した。
マウスサイトカインＥＬＩＳＡ
ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＴＧＦ−β及びＩＬ−４の存在について、製造者のプロトコルに従って、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、増殖中の共培養物の上澄み中の分泌されたサイトカイン、またはマウス血清試料を測定した。試料に対して、５〜２０００ｐｇ／ｍｌの標準範囲で１：２〜１：５０の希釈度を用いた。最後にＥＬＩＳＡプレートを読み、自動ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）で濃度を計算した。
プラークアッセイによる、卵巣中でＨＣＶ遺伝子を発現するワクシニアウイルスの定量
感染の５日後、マウスを殺処分した。個々のマウスからの１対の卵巣を採集し、１ｍｌのＤＭＥＭ中で均質化した。融解凍結サイクルを３回繰り返してこれらを処理し、超音波処理し、３５００ｒｐｍで、１５分間、遠心分離し、プラークアッセイまたはウイルス核酸分離のために用いられるまで−８０℃で上澄みを保管した。ウイルス力価を測定するために、６ウェルプレート中のＢＨＫ−２１細胞上で１０倍の希釈度の上澄みを培養した。５％ＣＯ２中で、３７℃で、９０分間、インキュベートした後、その後、２．５％ＤＭＥＭを適用した。５％ＣＯ２中で、３７℃で、４８時間、プレートをインキュベートした。その後、２０％エタノール中の０．１％クリスタルバイオレットで細胞を染色し、プラークの数を数えた。
さまざまな器官中のＭｔｂ負荷を測定するためのＣＦＵアッセイ
Ｈ３７Ｒａ感染の３週間後、マウスを安楽死させ、無菌的に肺、肝臓及び脾臓を除去し、それぞれ均質化した。ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した７Ｈ１１選択的寒天プレート上で１０％器官当たりＣＦＵ数を測定した。コロニーを数える前に、最大３〜４週間、周囲空気中で、３７℃で、プレートをインキュベートした。
結果
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、説明することを意図する。
以下のとおり、全身及び粘膜経路を介して、異なるモデル及び指示で、さまざまなタイプのワクチンによりＨＫＣＣのアジュバント及び免疫療法作用を試験した。
実施例１：粘膜アジュバントとしての加熱死カウロバクタークレセンタス（ＨＫＣＣ）
鼻腔内免疫処置の際、オバルブミン（ＯＶＡ）を用いて、全タンパク質抗原に対する免疫反応に関するＨＫＣＣの作用を検討した。鼻腔内に１回の、３つの異なる用量（０．５〜５０×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／マウス、それぞれ０．５Ｍ、５Ｍ及び５０Ｍとして示した）での、ＯＶＡ抗原（５０μｇ／マウス）及びＨＫＣＣの混合物により、Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに免疫性を与えた。１回の免疫処置の８日後、マウスを安楽死させ、３Ｈ−Ｔｄｒ取り込みアッセイを用いてＯＶＡ特異的Ｔ細胞増殖反応を検討した（図１）。
得られた結果は、ＨＫＣＣが、１回の鼻腔内（粘膜）投与で、ＯＶＡに対するＴ細胞反応を誘発することを示す。用量反応試験では、５０×１０６ＣＦＵ／マウスのＨＫＣＣ方が、少ない用量（０．５〜５×１０６ＣＦＵ／マウス）と比べて、１回の鼻腔内免疫処置後に高い抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発することを示唆する（図１）。
実施例２：オバルブミン（ＯＶＡ）に対する抗原特異的免疫反応に関する生カウロバクタークレセンタス（ＣＣ）及びＨＫＣＣの作用
インビボで、ＯＶＡ−特異的細胞性及び体液性免疫反応の誘発のための生及び加熱死ＣＣの作用を測定した。１００μｌ総量／マウス中、５０×１０６ＣＦＵ／マウスの生ＣＣまたはＨＫＣＣ及びＯＶＡ抗原（２０μｇ／マウス）により、２回、第０日及び第１４日に、または１回、尾の付け根に、皮下（ｓ．ｃ．）経路によって、５匹のＣ５７／ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。１回の免疫処置の８日後、または２回の免疫処置の２週間（ｗｋｓ）後に、マウスを安楽死させた。脾臓及びリンパ節から得たＴ細胞のＯＶＡ抗原に対するＴ細胞増殖性反応を測定した（図２Ａ、２Ｂ、２Ｄ）。（ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ）脾細胞を用いて抗原特異的ＧｒＢ産生ＣＴＬを定量化した（図２Ｃ）。ＥＬＩＳＡを用いて血清抗体（ＩｇＧ及びＩｇＧ１）反応を測定した（図２Ｅ）。
実施例３：細胞性及び体液性免疫反応を誘発する治療ＨＢＶワクチンのためのアジュバントとしてのＨＫＣＣ
遺伝子組み換えＨＢＶコア抗原（５μｇ／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、鼻腔内経路により、２回（１４日の間隔で）、Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに免疫性を与えた。第２の免疫処置の１週間及び３週間後にマウスを安楽死させた。脾臓、血液、肺洗浄物を採集し、ＨＢＶコア抗原に対する細胞性及び体液性免疫反応を測定するために用いた。ＨＢＶコア及びＨＫＣＣで免疫性を与えたマウスから得た脾細胞では、ＨＢＶコア単独の免疫処置と比べて、より高いＴ細胞増殖、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−１２産生及びＧｒａｎｚｙｍｅ Ｂ（ＧｒＢ）−産生ＣＴＬを示した（図３Ａ〜Ｆ）。また、短期及び長期とも（第２の免疫処置後、１週間対３週間）、ＨＢＶコア抗原だけと比べて、ＨＫＣＣを加えたＨＢＶコアで免疫性を与えたマウスで、ＨＢＶコア抗原に対する全身性ＩｇＧ及びＩｇＧ２ａ、ならびに粘膜（肺）ＩｇＧ及びＩｇＡが、より多く誘発された（図３Ｇ〜Ｌ）。
これらの結果は、ＨＫＣＣが、図３Ａ〜Ｌに示したとおり、動物モデルで、保存されたＨＢＶコア抗原に対する強力で長期持続する抗原特異的Ｔ細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）及び抗体反応を誘発したことを示す。これらの試験は、ＨＫＣＣが、ＨＢＶ抗原に対する細胞性及び体液性免疫反応を両方とも適切に誘発することができ、治療ワクチン計画として用いることができることを示唆する。また、これらの結果は、アジュバントとしてＨＫＣＣを用いる抗原による無針の鼻での免疫処置が、ワクチン接種の有効なアプローチとなる可能性があることを示唆する。
実施例４：ＨＫＣＣが、ＨＣＶ由来ＮＳ３特異的T細胞反応を向上させる強力なアジュバント活性を示す
ＨＣＶ感染の場合では、急性期で有効な細胞性免疫反応を生じ、維持することができないのは、慢性化率の高さに原因があると思われる。ＨＣＶの保存された抗原に対する有効なＴ細胞反応を誘発することができるワクチン、または広く有効な抗ＨＣＶ免疫を誘発することができる免疫療法のアプローチは、ＨＣＶ感染の予防及び／または治療に有益である。
ＨＫＣＣが、ＨＣＶワクチンのためのアジュバントとして用いることができるかを決定するために、１０の異なるリポペプチド（ＮＳ３１２４８〜７１、１６２１〜４０、１１２７〜４６、１１８７〜１２０６、１３６７〜８６、１４８７〜１５０６、１５０７〜２６、１５４７〜６６、１６０７〜２６、１６３７〜５７、それぞれ２．５μｇペプチド／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、皮下に、２回（１０日の間隔で）、Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスに免疫性を与えた。第２の免疫処置の１５日後に、マウスを安楽死させた。免疫マウスの脾臓を分離し、遺伝子組み換えＮＳ３抗原または対照抗原ＳＯＤに対する抗原特異的増殖性反応を検討した（図４）。この結果は、ＨＫＣＣアジュバントが、非免疫マウスと比べて、ＨＣＶ抗原特異的Ｔ細胞を大きく向上させることを示した。ＮＳ３ペプチドだけで免疫性を与えたマウスは、ＮＳ３特異的Ｔ細胞反応を示さず、非免疫群と差がなかった。これらの結果は、また、ペプチド特異的サブユニットワクチンのためのＨＫＣＣアジュバントの適用範囲を示唆する。
実施例５：結核用のサブユニットワクチンのためのアジュバントとしてのＨＫＣＣ：肺、肝臓及び脾臓のマイコバクテリア負荷の低下
ＨＫＣＣが、抗マイコバクテリア免疫及び細菌負荷の低下をもたらすことができるマイコバクテリア抗原特異的免疫反応を誘発するためのアジュバントとして用いることができるかを決定するために、Ａｇ８５Ｂに由来する７つのモノリポペプチド（６８〜８８、９３〜１１２、１２６〜１４２、１４３〜１６７、１９９〜２１８、２４０〜２５１、２５７〜２７３、それぞれ５μｇペプチド／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、２回、皮下に、１２日の間隔で、５匹のマウス群に免疫性を与えた。第２の免疫処置の６週間後に、０．５×１０６ｃｆｕ／マウスＭｔｂ Ｈ３７Ｒａで、静脈内に免疫マウスに抗原投与した。Ｍｔｂ抗原投与の３週間後に、感染マウスを安楽死させた。個々のマウスから肺、肝臓及び脾臓を採集し、これらの器官中の細菌負荷を測定するＣＦＵアッセイのために用いた（図５Ａ〜Ｃ）。５匹の個々のマウスから得たＣＦＵデータは、ＨＫＣＣともにＭｔｂ Ａｇ８５Ｂ由来ペプチドによる予備免疫処置が、部分的にマウスがＭｔｂに感染することを阻止する、及び／または非免疫マウスと比べて、肺、肝臓及び脾臓中の細菌負荷がきわめて少なくなることを示した（図５Ａ〜Ｃ）。Ａｇ８５Ｂペプチドだけで免疫性を与えたマウスは、非免疫群と比べて、細菌負荷の低下を示さなかった（データを示していない）。これらの結果は、サブユニットワクチンへのアジュバントとしてのＨＫＣＣが、細菌感染に対する有効な保護を提供する、及び／または感染への細菌負荷を低下させることができることを示した（図５Ａ〜Ｃ）。さらに、ＨＫＣＣが、マイコバクテリアタンパク質のペプチド系抗原による免疫処置をすると、Ｍｔｂからの肺、肝臓及び脾臓感染に対する全身保護をもたらす新しい強力な免疫促進物質であることを示している。同様に、ＨＫＣＣは、ＴＢ細菌によって生成される及び／または分泌される他の免疫刺激タンパク質と混合すると、強力な保護をもたらすことができる。
実施例６：腫瘍ワクチン用のアジュバントとしてのＨＫＣＣ：１回の皮下免疫処置後のＥＬ−４腫瘍の減少
全腫瘍細胞ワクチンは、単一の抗原またはサブユニット系ワクチンとは対照的に、複数の抗原の特異的Ｔ細胞及びＢ細胞によって媒介される保護をもたらすことができるため、癌ワクチンの興味深い候補である。しかし、これらの戦略は、全腫瘍細胞に反応して誘発される不十分な免疫のために、限定される。ＨＫＣＣが、全腫瘍細胞への免疫反応を増強することができるかを検討するために、照射したＥＬ−４細胞（１×１０６／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回、皮下に、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、左下側腹部の皮下に、１００μｌのＰＢＳ中の０．２５×１０６ＥＬ−４細胞／マウスで、免疫マウスに抗原投与した。抗原投与の２８日後に、デジタルキャリパーを用いて、２つの垂直方向に、腫瘍成長を測定し、マウスを人道的に安楽死させた。長さ×幅（単位ｍｍ）として腫瘍面積を計算した。この結果は、照射した腫瘍細胞にアジュバントのＨＫＣＣを投与すると、強固な全身性腫瘍特異的Ｔ細胞でワクチン接種したマウス中の固形腫瘍に対する有意な防御作用及び抗体反応を生じたこと示した（図６Ａ〜Ｄ）。また、全照射腫瘍細胞ワクチン中のアジュバントとしてのＨＫＣＣが、腫瘍進行を抑制する（図６Ａ、Ｂ）。
実施例７：肺癌ワクチン用のアジュバントとしてのＨＫＣＣ：１回の皮下免疫処置後の肺転移の減少
ＨＫＣＣが、転移性肺癌モデル中の全腫瘍細胞への免疫反応を増強することができるかを検討するために、照射したＢ１６細胞（１×１０６／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回、皮下に、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、尾静脈の静脈内に、５０μｌのＰＢＳ中の０．４×１０６Ｂ１６細胞／マウスで、免疫マウスに抗原投与した。腫瘍抗原投与の１２日後に、マウスを人道的に安楽死させた。肺及び血清を採集した。撮った画像によって肺小結節を検討し、肺の重量を測定した（図７Ａ、Ｂ）。さらに、Ｂ１６細胞溶菌液に特異的なＩｇＧの存在について血清を試験した（図７Ｃ）。得られた結果は、ＨＫＣＣをアジュバントした全照射腫瘍細胞ワクチン（アジュバントとしてＨＫＣＣを含む製剤中の全照射腫瘍細胞）が、転移性肺癌進行を抑制し、腫瘍特異的抗体反応を誘発することを示した（図７Ａ〜Ｃ）。
実施例８：皮下処理後のＢ１６黒色腫肺転移に対するＨＫＣＣの抗腫瘍活性
癌または担癌個体では、通常、特異的腫瘍抗原の存在により、抗原特異的免疫反応がプライミングされる。しかし、これらの免疫反応を制御する、及び／または抑制するいくつかの機序のため、腫瘍進行からの保護をもたらすのに有効ではない。免疫調節薬としてのＨＫＣＣによる処理が、癌進行の低下をもたらすことができるかを決定するために、尾静脈の静脈内に、１００μｌのＰＢＳ中の０．４×１０６Ｂ１６細胞／マウスで、４匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に抗原投与した。Ｂ１６黒色腫癌細胞による抗原投与の３日後から始めて、２回、皮下に、１週間間隔で、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）を投与した。最後の処理の３日後に、マウスを安楽死させた。肺及び血清を採集した。得られた結果は、ＨＫＣＣだけによる免疫療法により、転移性肺癌進行が著しい低下し（図８Ａ）、肺重量が正常化し（図８Ｂ）、及び腫瘍特異的全身性ＩｇＧ反応を誘発する（図８Ｃ）ことを示す。他の器官では、Ｂ１６細胞の転移がみられなかった。また、処理しないＢ１６担癌マウスと比べて、処理したマウスの脾臓及び肺で、Ｂ細胞、ＤＣ、ＮＫ及びＮＫＴ細胞が活性化された、及び／または有意に増大した（データを示していない）。担癌マウスの有効な免疫性の増大に加えて、ＨＫＣＣ治療により、また、肺及び脾臓とも、Ｔｒｅｇのパーセンテージが調節された。それゆえ、ＨＫＣＣ治療により、癌のきわめて侵襲性の転移性マウスモデルの肺癌が著しく抑制された。
この実施例は、ＨＫＣＣだけによる癌免疫療法に基づいていたが、他の免疫療法及びさらに抗腫瘍作用を増大させるためにＨＫＣＣと混合することができる抗癌薬剤がある。本開示は、ＨＫＣＣが、特定の部位の癌または転移の範囲で、興味を引く治療的処置であることを示す。
実施例９：固形腫瘍に対するＨＫＣＣの抗腫瘍活性
腫瘍が体内で成長するのを阻止する、及び／または抑制するように、ＨＫＣＣが免疫を増強することができるかを検討するために免疫療法モデルを用いた。左下側腹部の皮下に、１００μｌのＰＢＳ中の０．２５×１０６ＥＬ−４細胞／マウスで、５匹のＣ５７Ｂｌ６マウス群に抗原投与した。６日後に、ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）またはＰＢＳ対照で、マウスを、皮下に週に１回で、３回処理した。抗原投与の２８日後に、デジタルキャリパーを用いて、２つの垂直方向に、腫瘍成長を測定し、マウスを人道的に安楽死させた。長さ×幅（単位ｍｍ）として腫瘍面積を計算した。著しく、ＨＫＣＣによる治療により、腫瘍進行の有意な低下がもたらされた（図９Ａ）。腫瘍負荷の低下に加えて、ＨＫＣＣ治療により、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋及びＮＫＴ細胞のＰＤ−１発現が低下した（図９Ｂ）。これは、ＨＫＣＣだけによる免疫療法が、免疫機序を調節することによって機能することができることを示唆する。これらの試験は、個体の特定の器官または組織のさまざまな癌細胞または腫瘍の転移または再発を阻止、治療、または改善し、あるいは成長または増殖を抑制し、患者生存率を改善するために、免疫療法としてＨＫＣＣを用いることができることを示唆する。さらに、ＨＫＣＣ治療はまた、化学療法、放射線治療、または外科治療などの後で、身体から残存腫瘍を除去するために実施することができる。
実施例１０：生ＣＣ及びＨＫＣＣの作用：ＨＫＣＣが、低用量の抗原による１回の粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、ＴＩＶ（季節性）インフルエンザワクチンに対する強固な抗原特異的細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞）免疫反応を誘発する
現在の季節性インフルエンザワクチンは、インフルエンザ抗原ＨＡ及びＮＡの特定の変異体に対する抗体反応を誘発することによって機能すると推定される。しかし、文献は、可能であれば、現在の三種混合ワクチン（ＴＩＶ）に存在するＨＡの保存領域に対する細胞性免疫反応及び体液性反応の誘発による特定の例での異種保護を示唆する。それゆえ、ＨＫＣＣが、ＨＫＣＣ及びインフルエンザＴＩＶワクチンで免疫性を与えたマウスで、強力な細胞性免疫を誘発させることができるかを検討した。さらに、インフルエンザワクチンに対する細胞性免疫を誘発する有効なアジュバントとして機能するための生ＣＣと加熱死ＣＣの作用を検討することとした。３０μｌ総容量／マウスで、Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．６μｇ／マウス）とともに５０×１０６ＣＦＵ／マウスの生ＣＣまたはＨＫＣＣで、鼻腔内経路により、５匹のＣ５７／ｂｌ６マウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（１．８μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後、マウスを安楽死させた。興味深いことには、得られた結果は、ＨＫＣＣが、生ＣＣまたはアジュバントなしの群と比べて、季節性インフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）に対する強固な細胞媒介ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞免疫（増殖及びＧｒＢ産生）を刺激することを示した（図１０Ａ、Ｂ）。それゆえ、ＨＫＣＣをアジュバントしたｖａｘｉｇｒｉｐ（アジュバントとしてＨＫＣＣを含む製剤中のｖａｘｉｇｒｉｐ）が、細胞性免疫反応を誘発するのに、非アジュバントｖａｘｉｇｒｉｐまたは生ＣＣをアジュバントしたｖａｘｉｇｒｉｐより優れていた。これに反して、マイトジェンＣｏｎＡへのＴ細胞反応は、全３群ともほぼ同じであった（図１０Ａ）。
これらの結果は、インフルエンザウイルスのＨ１、Ｈ３、及びＢ菌株由来のヘマグルチニン及びノイラミニダーゼ抗原の混合物を含有する許可された三種混合ワクチン（ｖａｘｉｇｒｉｐ）とＨＫＣＣの鼻腔内同時投与が、１回の免疫処置の８日以内に、マウスの抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＧｒＢ産生細胞毒性Ｔ細胞反応を有意に増大させることを示す。興味深いことには、鼻腔内にＨＫＣＣでワクチン接種したマウスだけが、生ＣＣまたはｖａｘｉｇｒｉｐだけで鼻腔内に免疫性を与えたマウスと比べて、著しい細胞性免疫反応を生じた。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、呼吸器感染、特にインフルエンザウイルスの高病原性菌株によって生じた呼吸器感染を制御及び除去するのに重要である。保存されたエピトープまたは交差反応性エピトープに特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＨＡ血清型が異なるインフルエンザ菌株に対するヘテロサブタイプ細胞媒介免疫を媒介することを示している。重要なことには、図１４に記載したとおり、ｖａｘｉｇｒｉｐではなく、ＨＫＣＣと混合したタンパク質を含有するＨＡ及びＮＡによるマウスの鼻腔内免疫処置で生じるＴ細胞反応が、インフルエンザウイルスの異種株による鼻腔内抗原投与に対する有意な保護を与えた。このため、ＨＫＣＣが、交差反応性Ｔ細胞免疫を広く誘発し、市販されているインフルエンザワクチンの有効性を改善する。
実施例１１：ＨＫＣＣが、低用量の抗原による粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、インフルエンザの複数の抗原の同時投与に対する、長期持続する抗原特異的な体液性及び細胞性免疫反応を誘発する
現在のインフルエンザワクチンによる欠点は、ウイルス変異体に特異的抗な体反応の誘発に起因し、このためどのインフルエンザ株のワクチン調製物も変更しアップデートする必要がある。インフルエンザの複数の抗原及び保存抗原を標的にし、これらの抗原に対する細胞性及び体液性免疫とも誘発するユニバーサルワクチンが、ユニバーサルインフルエンザワクチンの開発に向けての重要な前進となる。それゆえ、これらの抗原に対する体液性及び細胞性免疫反応とも誘発するために、複数のインフルエンザ抗原（Ｍ２ｅ、ならびにＶａｘｉｇｒｉｐを含有するＨＡ及びＮＡ）を含む有効なアジュバントとしてＨＫＣＣを用いることができるかを検討した。
季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．８μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、１回、または２回、鼻腔内に（２１日間隔で）、５匹のＣ５７／ｂｌ６雄マウス群に免疫性を与えた。また、他のアジュバント、例えば、ＭＰＬ（ＴＬＲ−４アゴニスト）（５μｇ／マウス）またはポリマー性化合物、例えば、ポリ−Ｌ−アルギニンヒドロクロリド（１００μｇ／マウス）と組み合わせてＨＫＣＣを用いた。１回及び２回の免疫処置とも、８日後及び２８日後に、血清試料を採集し、２回の免疫処置の８日後または２８日後に、マウスを安楽死させた。
この結果は、ＨＫＣＣが、ＴＩＶ及びＭ２ｅ抗原に対する１回または２回の鼻腔内免疫処置後に、初期に、強固で長期持続の抗原特異的Ｔ細胞及び抗体反応を誘発することを示した（図１１Ａ〜Ｇ）。重要なことには、経鼻ワクチン接種のアジュバントとしてのＨＫＣＣが、マウスの鼻及び肺洗浄物中で抗原特異的ＩｇＡを誘発した（図１１Ｂ〜Ｅ）。初期及び後期とも、任意の抗原に対して、ＩｇＥを発現しなかった。興味深いことには、ＨＫＣＣのアジュバント作用は、さらにＭＰＬ及びポリ−Ｌアルギニンの添加によって増強された（図１１Ａ〜Ｇ）。
これらの結果は、ＨＫＣＣが、弱い免疫原性抗原に対する強固な体液性及び細胞性免疫反応を誘発することができ、他のアジュバントまたは分子と混合すると、弱い抗原の免疫原性を、さらに改善することができることを示す。インフルエンザＡ型ウイルスの表面にみられるＭ２タンパク質の外部ドメインであるＭ２ｅは、ウイルスの最も高く保存された表面タンパク質である。ＨＫＣＣを混合すると、Ｍ２ｅならびにＨＡ及びＮＡ（ｖａｘｉｇｒｉｐ中に存在する）に対する強固な免疫反応を誘発し、インフルエンザのユニバーサルワクチン候補の可能性がもたらされる。また、ＨＫＣＣ及びこれと他のアジュバント／分子との組み合わせでは、１回のワクチン接種でも、複数の抗原に対する強力な細胞性及び体液性免疫を同時に生じさせることができる。これらの試験は、さらに、ＨＫＣＣが、免疫原性を増大させるために他の免疫賦活剤と混合すると、抗原特異的免疫反応の向上をもたらし、抗原の用量の減少をもたらすことができることを示す。
実施例１２：ＨＫＣＣ媒介ＰＲＲシグナリング
さまざまな先天性病原体認識レセプター（ＰＲＲ）（ＴＬＲ２／６、３、４、５、７、８、ＮＯＤ−１及びＮＯＤ−２）を刺激するＨＫＣＣの能力の評価を、それぞれのＴＬＲまたはＮＬＲを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、実施した。２４時間、３７℃で、異なる濃度（１０４〜１０８ｃｆｕ／ｍｌ）のＨＫＣＣ、及び対照としてのＴＬＲ／ＮＬＲ特異的リガンド（ＬＰＳ、加熱死大腸菌、レシキモド、ＦＳＬ−１、ポリＩ：Ｃ、Ｍ−ｔｒｉＤＡＰ）とともに、細胞株をインキュベートした。Ｑｕａｎｔｉ ｂｌｕｅレポーターアッセイ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎによって提供される試薬及びプロトコルを用いて）を用いて、細胞培地に分泌されるＳＥＡＰを測定することによってＮＦ−κＢ活性化を測定した。驚くべきことには、この結果は、ＨＫＣＣが、ＴＬＲ−４及びＴＬＲ−５シグナリングを活性化しないが、ＴＬＲ−２／６、３、７、８、ＮＯＤ−１及びＮＯＤ−２を活性化することを示す（図１２）。
先天性及び適応的免疫細胞に加えて、哺乳動物の多能性幹細胞（ＣＤ３４＋プロジェニター）はまた、さまざまなＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ２／６、７、８、９を発現する。それゆえ、ＨＫＣＣは、幹細胞上のＴＬＲを刺激し、その増殖、分化、及びホメオスタシスの回復を誘発することができる。
実施例１３：Ｓ層陰性ＨＫＣＣが、粘膜（ｉ．ｎ．）免疫処置で、インフルエンザの複数の抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発する
アジュバント作用をもたらす場合のＣＣの表面Ｓタンパク質の役割を決定するために、この実験にアジュバントとしてＳ層陰性ＨＫＣＣを用いた。季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．８μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及びＳ層陰性ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）の混合物で、２１日間隔で、Ｃ５７／ｂｌ６雄マウスに２回の鼻腔内免疫処置を与えた。第２の免疫処置の８日後に、マウスを安楽死させ、インビトロでＶａｘｉｇｒｉｐ及びＭ２ｅ抗原に対するＴ細胞増殖性反応を検討した（図１３）。興味深いことには、Ｓ層陰性ＨＫＣＣは、また、野生型ＨＫＣＣを用いて得られるものとほぼ同じである、両インフルエンザ抗原に対するＴ細胞反応への増強作用をもたらした。これは、ＣＣのＳ層が、アジュバントとしてその活性に不可欠なものではないことを示唆する。
実施例１４：１回の粘膜または皮下免疫処置による、季節性インフルエンザＴＩＶワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）の保護の範囲の向上：異種ウイルス感染からの保護
鼻腔内（１．８μｇ／マウスＶａｘｉｇｒｉｐ）または皮下（３．６μｇ／マウスＶａｘｉｇｒｉｐ）経路によって、それぞれ３０及び１００μｌ総容量／マウスで、ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）で、３匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（３．６μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、マウスの鼻腔内に抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の４日後に、マウスを安楽死させ、肺ホモジネート中でウイルス力価を測定した。また、サイトカイン及び浸潤免疫細胞を測定するために、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を採集した。興味深いことには、季節性インフルエンザワクチン（ｖａｘｉｇｒｉｐ）中のアジュバントとしてのＨＫＣＣが、Ｖａｘｉｇｒｉｐ単独または非免疫群と比べて、１回の鼻腔内または皮下免疫処置で、異種ウイルス（Ｈ１Ｎ１）感染からの保護、ならびに体重減少からの保護、ならびに肺中の先天性（ＤＣ、ＮＫ、ＮＫＴ）及び適応的免疫細胞（ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞）の浸潤ならびにＩＬ−２産生の向上をもたらした（図１４Ａ〜Ｄ）。これらの結果は、インフルエンザワクチン中のアジュバントとしてのＨＫＣＣが、不適合ウイルスに対する干渉作用をもたらすことができることを示唆する。これらの結果は、ＨＫＣＣの作用が、適応的及び先天性免疫反応、ならびにサイトカインの誘発、及び異種インフルエンザウイルスに対する保護のために、粘膜及び非経口アジュバントとして、ＨＡ及びＮＡタンパク質と結合したことを示す。このため、ＨＫＣＣには、既存インフルエンザワクチンを含有するＨＡ及びＮＡの防御異種サブタイプ免疫の幅を増大させる可能性がある。これらの結果は、また、ＨＫＣＣと組み合わせた一般的に入手できるインフルエンザワクチンで１回の鼻腔内または皮下ワクチンを接種すると、市販されているインフルエンザワクチンの有効性を強力に改善することを示す。
この実施例は、インフルエンザＴＩＶワクチンに基づいていたが、他のインフルエンザワクチン、例えば、同様に用いることができる生弱毒インフルエンザウイルスワクチン及び４価ワクチンがある。それゆえ、本開示は、インフルエンザワクチンの領域の興味を引く目標を示している。
実施例１５：ＷＴ−ＨＫＣＣまたはＬＰＳ陰性ＨＫＣＣでアジュバントした低免疫原性抗原（Ｍ２ｅ）の１回の皮下免疫処置が、インフルエンザウイルス感染後の体重減を防止する
アジュバント作用をもたらす場合のＣＣのリポ多糖（ＬＰＳ）の役割を決定するために、この実験にアジュバントとしてＬＰＳ陰性ＨＫＣＣを用いた。１回、皮下に、１００μｌ総容量／マウスで、Ｍ２ｅペプチドまたはリポペプチド（２５μｇ／マウス）及びＷＴＨＫＣＣまたはＬＰＳ陰性ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）により、尾の付け根にて、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、マウスの鼻腔内に抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の４日後に、マウスを安楽死させ、浸潤細胞を測定するためにＢＡＬを採集した。ＷＴ−ＨＫＣＣまたはＬＰＳ陰性ＨＫＣＣをアジュバントしたＭ２ｅ（アジュバントとしてＨＫＣＣを含む製剤中のＭ２ｅ）による免疫処置が、いずれもマウスのインフルエンザ感染による体重減を部分的に防止し、非免疫群と比べて、肺中の先天性及び適応的免疫細胞（ＣＤ１１ｃ＋ＤＣ、ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ４０＋ＤＣ、ＮＫＴ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞）の浸潤を向上させた（図１５Ａ、Ｂ）。これらの結果は、ＨＫＣＣ及びＬＰＳ−ＨＫＣＣが、先天性及び適応的免疫反応の強力な誘導物質であり、インフルエンザウイルス感染から保護することを示す。この実験は、明白にＣＣのＬＰＳ分子が、ＨＫＣＣのアジュバント活性にとって不可欠な成分ではないこと示唆した。
Ｍ２ｅは、インフルエンザウイルスの最も高く保存された表面タンパク質であり、それゆえ、ＨＫＣＣをアジュバントしたＭ２ｅワクチンが、インフルエンザの高病原性菌株、例えば、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９などに対して有効であると推測される。いくつかの試験結果が、他のＲＮＡウイルス、例えば、デングウイルス（ＤＥＮＶ）中の細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞）の防御的役割及び先天性免疫反応を示唆する。それゆえ、ＨＫＣＣをアジュバントしたワクチンが、細胞性免疫反応を誘発することによって、他のＲＮＡウイルス、例えば、デングウイルス、ウェストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルスなどに対する保護を与えることができる。
実施例１６：予防的免疫療法：非経口または粘膜経路によるＨＫＣＣでの前処理（感染前の２４時間）によるウイルス（Ｈ１Ｎ１）からの保護
ＨＫＣＣが、その免疫調節活性によって、感染から個体を保護するように免疫反応を活性化することができるかを決定するために、ＨＫＣＣだけがさまざまな経路によって与えられる予防的処理実験を実施した。皮下（１００μｌ容量／マウス、尾の付け根に）、鼻腔内（３０μｌ総容量／マウス）、または経口経路（１００μｌ容量／マウス）によって、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）で、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群を処理した。処理の２４時間後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、マウスの鼻腔内に抗原投与し、個々のマウスの毎日の重量を記録した。感染の２日及び５日後に、マウスを安楽死させ、ＢＡＬ及び肺試料を採集した。この実験では、ＨＫＣＣでの予防的処理が、マウスのインフルエンザ感染による体重減を防止し、ウイルス負荷を低下させ、肺中の先天性及び適応的免疫細胞の浸潤及びＩＬ−２、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−１７Ａサイトカインの誘発を向上させた（図１６Ａ〜Ｄ）。
ＨＫＣＣで処理したマウスの肺で、インフルエンザ感染後に処理されないマウスと比べて、有意な量のＩＬ−２及び測定可能なレベルのＩＦＮ−γ及びＩＬ−１７Ａを検出した。また、ＨＫＣＣで処理したマウスのＢＡＬ中に、肺に炎症を伴わず、細胞毒性Ｔリンパ球、ＮＫ、ＮＫＴ、及びＤＣを検出した。これらのデータは、ＨＫＣＣが、ＴＨ１、ＴＨ１７、ＮＫ、ＮＫＴ、及びＣＤ８Ｔ細胞反応の強力な誘導物質であり、ウイルス感染の治療に有用であることを示唆する。全体的に見て、この試験は、ＨＫＣＣが、皮下、鼻腔内、及び経口経路の全てによって、インフルエンザ及び他の呼吸器ウイルス、例えば、ＲＳＶ、ＳＡＲＳなどに対する抗ウイルス治療作用をもたらすことができる安全で有効な免疫療法の薬剤であることを示す。確定したインフルエンザ感染と戦うための適応的及び先天性免疫反応の発生が、高齢者がインフルエンザと戦うのに極めて重要である。ＩＬ−１７Ａ産生Ｔ細胞は、インフルエンザ感染において保護的に働くことが他で示されており、これは病原体に対する免疫におけるＴＨ１７反応の重要性を意味している。
実施例１７：Ｈ１Ｎ１感染に対するＨＫＣＣの抗ウイルス活性：免疫療法上の作用
ＨＫＣＣが、その免疫調節活性によって、感染を治療する及び／または改善するための免疫療法の薬剤として用いることができるかを決定するために、インフルエンザウイルスによる感染の２４時間後に、ＨＫＣＣだけでマウスを処理した免疫療法実験を実施した。３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）で、鼻腔内にて、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に抗原投与した。感染の２４時間後に、皮下に（１００μｌ容量／マウス、尾の付け根に）、鼻腔内に（３０μｌ総容量／マウス）、または経口で（１００μｌ容量／マウス、１回、または３回）、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／マウス）により、マウスを処理した。感染の５日後に、マウスを安楽死させ、ウイルス力価を測定するために肺を採集した。皮下、鼻腔内、及び経口経路を用いた、Ｈ１Ｎ１に感染したマウスへのＨＫＣＣの投与は、ウイルス（Ｈ１Ｎ１）負荷を低下させた（図１７）。これらの試験は、さまざまな経路による疾患の治療のための治療計画で有効にＨＫＣＣを用いることができることを示唆する。これらの結果は、また、他のＲＮＡ及び／または呼吸器ウイルスを治療するのにＨＫＣＣを用いることができることを示す。
実施例１８：抗ウイルス活性：ＨＫＣＣは、Ｈｕｈ−７レプリコンを含有する細胞において、単独でおよび他の抗ウイルス薬剤と組み合わせて、ＨＣＶ複製を抑制することができるヒトＰＢＭＣ由来のサイトカインを誘発する
５日間、異なる個々のドナーからのＨＫＣＣで処理したＰＢＭＣからの上澄みで、Ｈｕｈ−７−１ａレプリコンを含有する細胞を１回、処理した結果、細胞ＲＮＡに影響を及ぼすことなく、ウイルスＲＮＡの減少が持続した（図１８Ａ、Ｂ）。処理しないＰＢＭＣの上澄みでは、ＨＣＶレベルに有意な差がなかった。また、他の抗ＨＣＶ化学療法薬剤、テラプレビル及びリバビリンとの併用療法にＨＫＣＣを使用する可能性を評価するために、上澄みを試験した。得られた結果は、ＨＫＣＣ及びＨＣＶプロテアーゼを標的とする阻害剤または他の経路で、レプリコン細胞を組み合わせ処理すると、相乗的抗ウイルス作用を生じたことを示す（図１８Ｂ）。非特異的作用の対照として、また、ＨＣＶレプリコン細胞について直接にＨＫＣＣを試験し、ＨＣＶ複製の作用を有しなかった。これらのデータは、ＨＫＣＣの活性が、抗ウイルスサイトカインの誘発によるものであり、このため、異なる遺伝子型のＨＣＶ感染、ＩＦＮ−α非応答ＨＣＶ、薬剤耐性ＨＣＶ、ならびに同時感染及び癌の患者を含む他の治療困難ＨＣＶ集団を治療するのに用いることができることを示唆する。
この実施例は、ＨＣＶに対する活性に基づくものであったが、ＨＫＣＣ単独で及び／または他の化学及び免疫療法と組み合わせて刺激したＰＢＭＣによって生成される可溶性因子によって抑制することができる他のウイルス及び微生物が存在する。それゆえ、本開示の方法は、感染の領域の興味を引く治療を示す。
実施例１９：細胞内活性：ＨＫＣＣが、細胞内細菌複製を抑制することができるヒトＰＢＭＣ由来のサイトカインを誘発する
Ｍ．アビウムまたはＭｔｂＨ３７Ｒａをヒト単球細胞株（ＴＨＰ−１）に感染させ、続く２回の処理（第０日及び第４日に）により、２４時間、ＨＫＣＣまたはＰＢＳで処理したヒトＰＢＭＣから上澄み（５０％）を採集した。ＨＫＣＣが、ＰＢＳで処理したヒトＰＢＭＣから採集した上澄みと比べて、宿主免疫依存的に細胞内マイコバクテリアの成長を効果的に抑制した（図１９）。これらのデータは、ＨＫＣＣが、他の細胞内病原体、例えば、マイコバクテリア、リステリア、リーシュマニア、細胞内Ｇ＋及びＧ−細菌及びマラリア寄生虫などの成長を効果的に抑制する可能性が強いことを裏付ける証拠をもたらす。
実施例２０：ＨＫＣＣは、化学療法薬剤と組み合わせて細菌負荷を低下させるのに有効である
Ｈ３７Ｒａ（０．５×１０６ｃｆｕ／マウス）により、静脈内にて、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に抗原投与した。感染の５日後に、図２０に示したスケジュールを用いて、ＨＫＣＣ（皮下）、及びＩＮＨ（経口）、またはＰＢＳでマウスを処理した。第一次結核薬剤ＩＮＨと組み合わせたＨＫＣＣが、Ｍｔｂ感染マウスモデルで、ＩＮＨだけよりも抗マイコバクテリア性作用の向上をもたらす。肺、肝臓、及び脾臓で、ＩＮＨ及び未処理群と比べて、マイコバクテリア負荷の有意に高い低下がみられた（図２０）。このため、ＨＫＣＣは、免疫療法として、病原体のさらに完全な抑制を実現し、処理持続時間を短縮し、化学療法薬剤の用量を減少させ、また、病原体の薬剤耐性菌株を処理するために抗微生物薬剤と混合することができる。
実施例２１：ＨＫＣＣは、マラリア由来抗原Ｓｐｆ６６特異的Ｔ細胞反応を向上させる強力なアジュバント活性を誘発する
マラリアワクチンのアジュバントとしてＨＫＣＣを用いることができるかを決定するために、ＨＫＣＣ（５０×１０６／マウス）＋Ｓｐｆ６６ペプチド（２０ｕｇ／マウス）、Ｓｐｆ６６ペプチド（２０ｕｇ／マウス）だけ、またはＰＢＳで、皮下に２回（１２日間隔で）、雄Ｃ５７／ｂｌ６マウスに免疫性を与えた。第２の免疫処置の８日後に、マウスを安楽死させた。免疫マウスの脾臓を分離し、抗原特異的増殖性反応を検討した。この結果は、ＨＫＣＣアジュバントが、ペプチドだけまたは非免疫マウスと比べて、マラリア抗原特異的Ｔ細胞を向上させることを示した（図２１）。さまざまなマラリア抗原に対して誘発されたヒト及びマウスＴ細胞が、インビトロ及びインビボで、寄生虫成長を抑制することができる証拠がある。得られた結果は、ＨＫＣＣが、マラリア抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発することができ、それゆえ、マラリアワクチンによって誘発される防御免疫反応を調節する及び／または増加させるために、有効なアジュバントとして用いることができることを示す。
実施例２２：ＨＫＣＣは、経口免疫処置及びウイルス抗原投与で、Ｍ２ｅに対する抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発する
経口アジュバントとしてのＨＫＣＣの役割を決定するために、Ｍ２ｅリポペプチド（５０μｇ／マウス）＋ＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）、Ｍ２ｅリポペプチド（５０μｇ／マウス）だけ、またはＰＢＳにより、２００μｌ総容量／マウスで、経口で２回（１２日間隔で）、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の１２日後に、３０μｌ／マウスのストックのＨ１Ｎ１（ＰＲ８）ウイルスで、マウスの鼻腔内に抗原投与した。感染の４日後に、マウスを安楽死させた。脾臓及びＢＡＬを採集した。ＨＫＣＣによる経口免疫処置が、脾細胞中の抗原特異的増殖及びＣＴＬの活性化を誘発し、Ｍ２ｅだけまたはＰＢＳ免疫群と比べて、ＢＡＬ中の活性化ＣＴＬの浸潤を向上させた（図２２）。これらの結果は、ＨＫＣＣが、強力な経口アジュバントであり、低免疫原性抗原の免疫原性を向上させることができることを示す。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、呼吸器感染、特にインフルエンザウイルスの高病原性菌株によって生じた呼吸器感染を制御及び除去するのに重要である。重要なことには、免疫マウスのＢＡＬ及び脾臓中で、ＨＫＣＣと混合したＭ２ｅによりマウスを経口免疫処置すると、Ｔ細胞反応が生じた。
実施例２３：ＨＣＶ−ＮＳ３を含有する遺伝子組み換えアデノウイルスベクターは、抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発する
遺伝子組み換えアデノ−ＮＳ３と混合したＨＫＣＣが、遺伝子組み換え−ＮＳ３またはＰＢＳ免疫群と比べて、ＮＳ３に対する抗原特異的反応を向上させた（図２３）。２×１０７ＰＦＵ／マウスアデノウイルスベクター（ｒＡｄ−ＮＳ３）、ｒＡｄ−ＮＳ３＋ＨＫＣＣ、またはＰＢＳにより、２回（１４日間隔で）、筋肉内にて、雌Ｃ５７ｂ／６マウス（ｎ＝５／群）に免疫性を与えた。第２の免疫処置の８日後に、マウスを安楽死させた。ＨＣＶ ＮＳ３抗原及びＮＳ３由来の１５アミノ酸ペプチドの混合物に対する脾臓Ｔ細胞の増殖を測定した。この試験は、ＨＫＣＣと混合した遺伝子組み換えベクター系ワクチンが、ベクター系ワクチンの免疫原性を改善したことを示す。これらのデータは、ベクター系ワクチンとのアジュバントとしてＨＫＣＣを用いることができることを示す。
実施例２４：ＩＦＡと混合したＨＫＣＣは、低用量の抗原（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）による１回の皮下免疫処置及び異種（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルスによる抗原投与後に、強力なＴ細胞反応を誘発する
１００μｌ総容量／マウスで、５０×１０６ＣＦＵ／マウスのＨＫＣＣ、ＩＦＡ（２０μｌ）、及びＶａｘｉｇｒｉｐ（０．５μｇ／マウス）により、皮下経路によって、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与えた。対照のアジュバントなしの群では、皮下にＶａｘｉｇｒｉｐ（０．５μｇ／マウス）だけを投与した。免疫処置の８日後に、マウスの鼻腔内に、Ｈ１Ｎ１を抗原投与し、感染の３日後に、安楽死させた。興味深いことには、得られた結果は、低用量の抗原及びＩＦＡを含むＨＫＣＣが、アジュバントなしの群と比べて、季節性インフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ）に対する強固なＴ細胞免疫（増殖）を刺激することを示した（図２４）。それゆえ、ＨＫＣＣをアジュバントしたｖａｘｉｇｒｉｐ（アジュバントとしてＨＫＣＣを含む水中油型製剤中のｖａｘｉｇｒｉｐ）が、異種ウイルス抗原投与後に、細胞性免疫反応を誘発する場合、非アジュバントｖａｘｉｇｒｉｐより優れていた。
実施例２５：インフルエンザウイルス（Ｈ５−ＨＫＣＣ）由来のヘマグルチニンタンパク質を含有する遺伝子組み換えＨＫＣＣは、鼻腔内免疫処置後に、インフルエンザ抗原特異的Ｔ増殖性反応を誘発する
鼻腔内に２回（８日間隔で）、遺伝子組み換えＨ５−ＨＫＣＣまたは野生型ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）で、５匹のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス群に免疫性を与え、第２の免疫処置の１２日後に、Ｈ１Ｎ１インフルエンザで、抗原投与した。感染の３日後に、マウスを安楽死させた。Ｈ５−ＨＫＣＣが、野生型ＨＫＣＣによる免疫処置より高いインフルエンザウイルス抗原特異的Ｔ細胞反応を誘発した（図２５）。
これらの結果は、病原体関連抗原（インフルエンザウイルスのＨ５）の異種ポリペプチドを発現する遺伝子組み換えＨＫＣＣが、粘膜経路による免疫処置で、インフルエンザ抗原に対する細胞性免疫反応を誘発することができることを示す。
実施例２６：生ＣＣ及び／またはＨＫＣＣの作用：ＨＫＣＣは、１回の皮下免疫処置及び異種インフルエンザウイルスによる抗原投与で、インフルエンザの複数の抗原の同時投与に対する強固な抗原特異的体液性免疫反応を誘発する
短時間で、複数の抗原に対する抗原特異的体液性免疫反応を誘発するために、複数のインフルエンザ抗原（Ｍ２ｅ、ならびにＶａｘｉｇｒｉｐを含有するＨＡ及びＮＡ）を含む有効なアジュバントとしてＨＫＣＣを用いることができるかを検討した。季節性ＴＩＶインフルエンザワクチン（Ｖａｘｉｇｒｉｐ１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）、及びＨＫＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）；Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）及び生ＣＣ（５０×１０６ＣＦＵ／マウス）；Ｖａｘｉｇｒｉｐ（１．０μｇ／マウス）、Ｍ２ｅ−モノリポペプチド（２０μｇ／マウス）；またはＰＢＳの混合物により、皮下に１回、５匹のＢＡＬＢ／ｓ雌マウス群に免疫性を与えた。免疫処置の８日後に、マウスの鼻腔内に、Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスを抗原投与した。感染の４日後に（１回の免疫処置の１１日後に）、血清試料を採集し、Ｖａｘｉｇｒｉｐ及びＭ２ｅに対する抗体を検討した（図２６）。
この結果は、ＨＫＣＣが、アジュバントなしの群または免疫処置なしの群と比べて、１回の皮下免疫処置後に、Ｖａｘｉｇｒｉｐ及びＭ２ｅ抗原に対する初期の強固な抗原特異的抗体（ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ３）反応を誘発することを示した（図２６）。これに反して、生ＣＣによる抗原の免疫処置では、アジュバントなしの抗原による免疫処置と比べて、測定した全抗体で、全体的低下がみられた（図２６）。これらの結果は、ユニバーサルワクチンとして、ＨＡ及びＮＡならびに保存された抗原Ｍ２ｅの混合物を含有する許可された三種混合ワクチンと、ＨＫＣＣの同時投与が、免疫処置及び異種ウイルス感染の１１日以内に、マウス中で強力な抗原特異的抗体反応を誘発することを示す。
実施例２７：ＨＫＣＣで刺激したヒトＰＢＭＣによるＩＦＮ−αのインビトロ誘発
Figure 2017507911
 ＨＫＣＣ（１×１０５、１×１０６、及び１×１０７ＣＦＵ／ｍｌ）で、２４時間、ヒトＰＢＭＣ（４×１０６／ウェル）を処理した。上澄みを採集し、ＥＬＩＳＡによってＩＦＮ−αをアッセイした。表１にデータを示した。データは、３つの異なる個体ドナー由来の３つの実験を表している。これらの結果は、ＨＫＣＣが、ヒトＰＢＭＣ由来のＩＦＮ−α反応を誘発することを示す。インターフェロンが、さまざまなウイルス感染、例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、デング、ライノウイルス、ＨＰＶ、ＨＩＶ、ポックスウイルスなどの有用で実行可能な治療であるという、新たな臨床的証拠がある。１型インターフェロンだけ及び化学療法と組み合わせた１型インターフェロンの臨床的利益はまた、さまざまな癌（黒色腫、腎細胞癌、複数の骨髄腫、白血病、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）にみられる。それゆえ、ＨＫＣＣは、さまざまなウイルス疾患及び癌を治療するのに用いることができる。
実施例２８：ＨＫＣＣで刺激したヒトＰＢＭＣによるＩＬ−１２のインビトロ誘発
Figure 2017507911
 ＩＬ−１２は、ＩＦＮ−ガンマ産生を促進し、ＣＴＬの増殖及び細胞毒性を向上させることができる。これはまた、抗脈管形成プログラムを誘発し、エフェクター−メモリーＴ細胞の活性を制御する共刺激及び抗アポトーシスシグナルをもたらす。それゆえ、ＨＫＣＣによって刺激した場合の、ヒトＰＢＭＣによるＩＬ−１２の誘発を検討した。ＨＫＣＣ（１×１０５及び１×１０６ＣＦＵ／ｍｌ）で、２４時間、ヒトＰＢＭＣ（４×１０６／ウェル）を処理した。上澄みを採集し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ−１２をアッセイした。表２にデータを示した。データは、３つの異なる個体ドナー由来の３つの実験を表している。この結果は、ＨＫＣＣが、用量依存的にヒトＰＢＭＣを活性化し、インビトロでＩＬ−１２の産生を刺激することができることを示す。これは先天性免疫細胞の活性化を示唆する。ＩＬ−１２分泌を誘発するＨＫＣＣの能力はまた、ＴＨ１免疫反応を誘発するそのアジュバントの可能性を測る良い尺度である。
実施例２９：ＨＫＣＣで刺激したヒトＰＢＭＣ由来のサイトカイン（ｐｇ／ｍｌ）のインビトロ誘発
Figure 2017507911
 ＨＫＣＣ（１×１０６、１×１０７、及び５×１０７ＣＦＵ／ｍｌ）で、９６時間、ヒトＰＢＭＣ（４×１０６／ウェル）を処理した。上澄みを採集し、ＥＬＩＳＡによってサイトカインをアッセイした。表３にデータを示した。データは、３つの異なる個体ドナー由来の３つの実験を表している。これらの結果は、ＰＢＭＣ中に存在するさまざまな先天性及び／または適応的免疫細胞によって生じさせることができかつヒト対象のいくつかの疾患の予防と関係する、ヒトＰＢＭＣ由来の多様な範囲の多機能性サイトカインのレベルの制御を、ＨＫＣＣが誘発することを示す。
実施例３０：マウスにおいてＨＫＣＣを鼻腔内及び経口投与した場合の、肺中のＩＬ−１２のインビボ誘発
Figure 2017507911
 遺伝子組み換えＩＬ−１２単独またはこれと化学療法及び／または単クローン抗体との組み合わせが、乳癌、転移性黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などのマウスモデル及びヒト臨床的試験で有効であることを示した。パクリタキセル及びＩＬ−１２を逐次的に使用すると、マウスの腫瘍負荷を低下させることが示されている。ＨＫＣＣが、インビボ免疫刺激を生じさせることができるかを決定するために、５０×１０６ｐｆｕ／マウス用量で、鼻腔内及び経口経路により、Ｃ５７ｂｌ／６マウスにＨＫＣＣまたはＰＢＳを投与し、５時間後に、肺洗浄物を採集した。ＥＬＩＳＡによってＩＬ−１２の産生を測定した。表４にデータを示した。ＨＫＣＣが、マウスインビボ実験で、鼻腔内及び経口投与で肺中のＩＬ−１２の産生を誘発した。ＩＬ−１２レベルは、鼻腔内にＨＫＣＣを投与したマウスより、経口にＨＫＣＣを投与したマウスの方が、強力で高かった。ＰＢＳを投与したマウスでは、ＩＬ−１２は検出されなかった。このデータは、ヒトＰＢＭＣによる本発明者らのインビトロ試験を裏付け、両粘膜経路によるＨＫＣＣが、先天性免疫を活性化することを示す。
実施例３１：マウスにＨＫＣＣを１回皮下、鼻腔内、または経口投与した場合の、血清及び肺中のＩＦＮ−βのインビボ誘発
Figure 2017507911
Figure 2017507911
インビボで、１型インターフェロンを誘発するＨＫＣＣの能力を評価した。Ｃ５７ｂｌ／６マウスに、１回、皮下、経口、及び鼻腔内経路によりＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）を投与した。ＨＫＣＣ投与の５時間後に、血清及び肺洗浄物を採集し、ＥＬＩＳＡによってＩＦＮ−βを測定した。表６及び７にデータを示した。皮下、鼻腔内、及び経口経路によってＨＫＣＣで処理したマウスの血清及び肺中で、ＰＢＳ群と比べて、有意なレベルのＩＦＮ−βを検出した。１型インターフェロンは、ウイルス感染、微生物感染、及び癌の治療のための治療薬剤としての幅広い可能性を有している。ＩＦＮ−βは、インフルエンザ及びＳＡＲＳ−ＣｏＶ（コロナウイルスと関係する重症急性呼吸器症候群）の強力な阻害剤であることがわかった。インターフェロン−βは、また、多発性硬化症の治療のため臨床的に用いられる。これらの結果は、ＨＫＣＣが、インビボで強力なＩＦＮ−β誘導物質であることを示唆する。
実施例３２：マウスにＨＫＣＣを１回鼻腔内投与した場合の、肺中のＧＭ−ＣＳＦのインビボ誘発
Figure 2017507911
 インビボで、ＧＭ−ＣＳＦを誘発するＨＫＣＣの能力を評価した。Ｃ５７ｂｌ／６マウスに、１回、鼻腔内経路によりＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）を投与した。ＨＫＣＣ投与の５時間後に、肺洗浄物を採集し、ＥＬＩＳＡによってＧＭ−ＣＳＦを測定した。表８にデータを示した。ＨＫＣＣで処理したマウスは、ＰＢＳで処理したマウスと比べて、肺中に有意な量のＧＭ−ＣＳＦがあった。
実施例３３：マウスにＨＫＣＣを１回鼻腔内投与した場合の、肺中のＩＬ−１７Ａのインビボ誘発
Figure 2017507911
 ＩＬ−１７Ａ産生Ｔヘルパー（ＴＨ１７）細胞は、Ｔ細胞の別個の細胞系列である。これらの細胞は、さまざまな病原体に対する宿主防御で重要な役割を演じる。ＴＨ１７メモリー細胞は、粘膜免疫のキープレイヤーである。ＴＨ１７細胞は、細胞内及び細胞外病原体の免疫を生じるのに重要な役割を果たし、その一次的機能は、さまざまな病原体を除去することである。ヒトの有効なＴＨ１７反応を生じさせるのに遺伝的欠陥があると、粘膜皮膚及びブドウ球菌性肺感染を引き起こす。ＩＬ−１７Ａの産生によって定義されるエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、細菌、マイコバクテリア、真菌、及びウイルス感染に対する保護をもたらすことがわかった。ＴＨ１７サブセットは、慢性ＨＩＶ感染患者で欠失している。メモリーＣＤ４Ｔ細胞には、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ根絶及び治癒の重要な役割がある。ＩＬ−１７Ａ発現はまた、γδＴ細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−濾胞状ヘルパー（Ｔｆｈ）細胞、及び好中球で検出されている。
ＨＫＣＣが、インビボで、ＩＬ−１７Ａ刺激を生じさせることができるかを決定するために、１回、鼻腔内経路によって、ＨＫＣＣ（５０×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）を、Ｃ５７ｂｌ／６マウスに投与した。ＨＫＣＣ投与の５時間後に、肺洗浄物を採集し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ−１７Ａを測定した。表９にデータを示した。ＩＬ−１７Ａの著しい誘発が、ＨＫＣＣで処理したマウスの肺中でみられた。これに反して、生理食塩水で処理したマウスでは、ＩＬ−１７Ａの誘発がなかった。これらの試験は、ＨＫＣＣが、個体のＩＬ−１７Ａを誘発することができ、それゆえ、ウイルス疾患（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶなど）、真菌疾患（例えば、Ｃアルビカンスなど）、マイコバクテリア疾患（例えば、Ｍｔｂなど）、細菌感染（例えば、Ｋニューモニエ、Ｐカリニ、黄色ブドウ球菌、Ｈピロリ、肺炎レンサ球菌、炭疽菌など）、及び寄生虫疾患（例えば、トキソプラスマ症など）を治療する免疫療法として用いることができることを示す
実施例３４：ＨＫＣＣによるヒトＤＣのインビトロ活性化
Figure 2017507911
 ２４時間、ＨＫＣＣによるヒトＤＣの処理後に、共刺激分子の発現を分析することによって、ヒトＤＣのＨＫＣＣの作用を検討した。表１０にデータを示した。得られた結果は、ＨＫＣＣが、ヒトＤＣのＣＤ１１ｃ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＤＥＣ−２０５の発現の上方制御を誘発することを示した。
特定の実施形態を参照して本発明を記載すると同時に、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を実施することができ、均等物を置き換えることができると当業者は理解しなければならない。また、特定の状況、材料、物質の組成物、工程、工程ステップ（単数及び複数）が、本発明の目的、趣旨及び範囲に適合するように多くの変更を実施することができる。かかる全変更は、本明細書に添付したクレームの範囲内であることを意図する。

Claims (44)

  1. （ａ）加熱死カウロバクタークレセンタス（Caulobacter crescentus）；及び
    （ｂ）製剤的に許容可能な賦形剤
    を含む、免疫調節組成物。
  2. 病原微生物に由来する抗原をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記病原微生物が、ウイルス、細菌、菌、原生動物、寄生虫、または蠕虫である、請求項２に記載の組成物。
  4. 腫瘍関連抗原をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  5. アレルゲンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  6. 自己抗原をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記カウロバクタークレセンタスが、野生型である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記カウロバクタークレセンタスが、リポ多糖陰性株である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記カウロバクタークレセンタスが、Ｓ層陰性株である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記カウロバクタークレセンタスが、不活性化されている、変異されている、弱毒化されている、または遺伝子組み換えされている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記カウロバクタークレセンタスが、１つ以上の異種ポリペプチドを生成するように遺伝子組み換えされている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 異種ポリペプチドが、病原体関連抗原、腫瘍関連抗原、サイトカイン、共刺激または共阻害分子、免疫グロブリンまたはその抗原結合フラグメント、抗微生物薬剤から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 治療抗体をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 少なくとも１つの追加のアジュバント、サイトカイン、または免疫調節剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記の少なくとも１つの追加のアジュバントが、モノホスホリルリピドＡ、ａｌｕｍ、ＣｐＧ含有核酸、サポニン、ＭＦ−５９、ｔｏｌｌ様レセプターアゴニスト、ＮＬＲアゴニスト、またはポリ−Ｌ−アルギニンである、請求項１４に記載の組成物。
  16. 個体に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の免疫調節組成物の有効量を投与することを含む、個体における免疫反応の調節方法。
  17. 前記免疫反応が、１種以上のサイトカインの産生を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記免疫反応が、体液性免疫反応である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記免疫反応が、細胞性免疫反応である、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記免疫反応が、先天性免疫反応である、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記個体に病原体由来抗原、腫瘍関連抗原、自己抗原、またはアレルゲンを投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記個体に癌化学療法薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記個体に、癌の治療的処置、例えば、放射線治療、レーザー治療、光力学治療、及び／または外科手術を実施することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記個体に抗細菌薬剤または抗マイコバクテリア薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記個体に抗ウイルス薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  26. 前記個体に抗体を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  27. 前記個体に、サイトカイン、追加のアジュバント、または免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  28. 前記個体に、抗原生動物薬剤、抗マラリア薬剤、または抗蠕虫薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  29. 前記個体が、ヒトである、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記個体が、非ヒト哺乳動物である、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記個体が、鳥である、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記組成物が、経口、経鼻、皮下、筋肉内、静脈内、経腟、経皮、局所、直腸、眼球、または粘膜投与経路を介して投与される、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. （ａ）（ｉ）加熱死カウロバクタークレセンタスと（ｉｉ）抗原とを含む組成物を、個体から得た樹状細胞（ＤＣ）と接触させることを含み、
    前記接触させることが、インビトロであり、前記接触させることが、前記ＤＣの前記抗原の抗原提示を向上させ、これにより抗原提示ＤＣの集団を生成する、
    樹状細胞の抗原提示を向上させる方法。
  34. 前記個体に前記抗原提示ＤＣを投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 加熱死カウロバクタークレセンタスを含む組成物と前記エフェクターリンパ球を接触させることを含み、
    前記接触させることが、活性化エフェクターリンパ球の集団を生成する、
    エフェクターリンパ球を活性化する方法。
  36. 前記エフェクターリンパ球が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、Ｔ細胞、またはＢ細胞である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記組成物が、抗原をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 抗原提示細胞（ＡＰＣ）と前記エフェクター細胞を接触させることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記ＡＰＣが、樹状細胞である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記接触させることが、インビトロで生じる、請求項３５に記載の方法。
  41. 個体に前記活性化エフェクターリンパ球を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  42. 個体に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の免疫調節組成物の有効量を投与することを含み、
    制御性Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、及び／または樹状細胞の集団の数、活性、及び／またはエフェクター機能が、調節される、
    個体の免疫反応を制御する方法。
  43. 個体に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の免疫調節組成物の有効量を投与することを含む、個体において、幹細胞の増殖、分化、及びホメオスタシスの回復を誘発する方法。
  44. 加熱死カウロバクタークレセンタスを含む組成物と幹細胞を接触させることを含み、
    前記接触させることが、増殖及び／または分化した幹細胞の集団を生成する、
    幹細胞を改変する方法。
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