CN106102771A - 免疫调节组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供包含热灭活的新月柄杆菌(HKCC)的免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物用于调节个体中的免疫应答。本公开因此提供调节个体中免疫应答的方法，所述方法涉及向所述个体施用包含HKCC的免疫调节组合物。
Description
交叉引用
本申请要求2014年1月7日提交的美国临时专利申请第61/924,607号的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
引言
新月柄杆菌(Caulobacter crescentus)是非致病性、无害、水生的革兰氏阴性菌，在～23℃下生长于许多土壤和淡水环境中。对柄杆菌属已有近50年的研究。主要的实验室菌株(新月柄杆菌CB15)已经过遗传学和生物化学方面良好鉴定，并且新月柄杆菌的基因组已被测序。使用标准实验设备易于使柄杆菌属生长。它们还易于在商业发酵罐中在无动物蛋白的限定最低培养基中生长到至少30OD。
在本领域中存在对诱导细胞和体液免疫应答的安全和有效的疫苗的需要。在本领域中存在对可用来治疗感染、癌症和自身免疫性疾病的免疫调节组合物和佐剂的需要。
概述
本公开提供包含热灭活的新月柄杆菌(HKCC)的免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物用于调节个体中的免疫应答。本公开因此提供调节个体中免疫应答的方法，所述方法涉及向所述个体施用包含HKCC的免疫调节组合物。
附图简述
图1示出热灭活的新月柄杆菌(HKCC)作为粘膜佐剂诱导针对OVA的T细胞应答的作用。用OVA抗原(50μg/小鼠)的混合物进行C57/bl6雄性小鼠的单次鼻内免疫之后，50x106CFU/小鼠的HKCC与较低剂量(0.5-5x106CFU/小鼠)相比诱导更高的抗原特异性T细胞应答。免疫后2周时使小鼠安乐死。值为三次实验的平均值±SD。
图2A-E示出活新月柄杆菌(CC)和HKCC对于针对OVA的抗原特异性细胞免疫应答的作用。在第0天和第14天通过皮下(s.c.)途径在尾巴根部用50x106CFU/小鼠的活CC或HKCC，用OVA(20μg/小鼠)以100μl总体积/小鼠将五只C57/bl6小鼠的组免疫。免疫后2周时使小鼠安乐死。值为三次实验的平均值±SD。与活CC相比，HKCC刺激针对鸡卵白蛋白(OVA)抗原的强健细胞介导的(CD4、CD8)免疫力。2A.来自脾的T细胞增殖应答；2B.来自淋巴结的T细胞增殖应答，以及2C.产生GrB的抗原特异性CTL。2C:用OVA进行s.c.免疫后两周时，通过ELISPOT，产生GrB的细胞的频率。2D:单次s.c.注射OVA后的脾T细胞增殖。2E:单次s.c.免疫后一周时，血清IgG(左图)和血清IgGa)右图。
图3A-L示出HKCC作为用于治疗性HBV疫苗的佐剂诱导细胞和体液免疫应答的作用。用重组HBV核心抗原(5μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物进行C57/bl6雄性小鼠的两次鼻内免疫(以14天间隔)之后的抗原特异性T细胞(CD4+、CD8+)和抗体应答。值为三次实验的平均值±SD。3A.两次免疫后一周的HBV核心抗原特异性T细胞增殖；3B.两次免疫后三周的HBV核心抗原特异性T细胞增殖；3C.IFN-γ产生；3D.IL-12产生；3E.IFN-γ产生；3F.产生GrB的T细胞斑点的个数；3G.HBV核心抗原特异性血清IgG应答；3H.HBV核心抗原特异性血清IgG2a应答；3I.两次免疫后一周时的HBV核心抗原特异性肺IgG应答；3J.两次免疫后一周时的HBV核心抗原特异性肺IgA应答；3K.两次免疫后三周时的HBV核心抗原特异性肺IgG应答；3L.两次免疫后三周时的HBV核心抗原特异性肺IgA应答。
图4示出了HKCC显示增强HCV来源的NS3特异性T细胞应答的强力佐剂活性。将C57Bl/6雌性小鼠用10种脂肽(NS3 1248-71、1621-40、1127-46、1187-1206、1367-86、1487-1506、1507-26、1547-66、1607-26、1637-57，2.5μg各肽/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫两次(以10天间隔)。第二次免疫后15天时使小鼠安乐死。示出了来自免疫对比未免疫的小鼠的脾的HCV抗原特异性T细胞应答。值为三次实验的平均值±SD。
图5A-C示出HKCC作为用于结核疫苗的佐剂并且导致肺、肝和脾中分枝杆菌载量的减少的作用。将小鼠用7种单脂肽(Ag85B 68-88、93-112、126-142、143-167、199-218、240-251、257-273、5μg各肽/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫两次(以12天间隔)。第二次免疫后六周时，用0.5x106cfu/小鼠的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(Mtb)H37Ra激发免疫的小鼠。Mtb激发后三周时使感染的小鼠安乐死。收集单只小鼠的肺、肝和脾并用于CFU试验。示出在各实验组中五只单只小鼠的CFU数据(在5A.肺、5B.肝和5C.脾中)。
图6A-D示出在单次皮下(s.c.)免疫后HKCC作为用于实体瘤的预防性疫苗的佐剂减少EL-4肿瘤的作用。将五只C57Bl6小鼠的组用辐射过的EL-4细胞(1x106个/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将免疫的小鼠在左下侧腹用100μl PBS中的0.25x106个EL-4细胞/小鼠s.c.激发。激发后使用数字卡尺在两个垂直方向上测量肿瘤生长持续28天，并且人道地使小鼠安乐死。肿瘤面积以长度x宽度(以mm计)来计算。数据代表6A.肿瘤进展；6B.肿瘤质量；6C.EL-4特异性淋巴结T细胞增殖应答，以及6D.EL-4特异性血清IgG应答。示出了各实验组中五只单只小鼠的肿瘤数据，并且免疫应答来自五只合并的小鼠。
图7A-C示出在单次s.c.免疫后HKCC作为用于肺癌的预防性疫苗的佐剂减少肺转移瘤的作用。将五只C57Bl6小鼠的组用辐射过的B16细胞(1x106个/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将免疫的小鼠在尾静脉中用50μl PBS中的0.4x106个B16细胞/小鼠以静脉内方式激发。肿瘤激发后12天时，人道地使小鼠安乐死。数据代表A.处理的和未处理的组中的肺肿瘤结节；B.肺重量；以及C.B16细胞裂解物特异性血清IgG应答。示出了各实验组中五只单只小鼠的肿瘤数据，并且免疫应答来自五只合并的小鼠。
图8A-C示出两次s.c.处理后HKCC抗B16黑色素瘤肺转移的抗肿瘤活性。将四只C57Bl6小鼠的组在尾静脉中用100μl PBS中的0.4x106个B16细胞/小鼠以静脉内方式激发。从肿瘤激发后第3天开始，每周s.c.施用HKCC(50x106cfu/小鼠)一次，持续共计两周。最终处理后三天时，使小鼠安乐死。数据代表8A.处理的和未处理的组中的肺肿瘤结节；8B.肺重量，以及8C.B16细胞裂解物特异性血清IgG应答。示出了各实验组中四只单只小鼠的肿瘤数据，并且肺重量代表来自四只小鼠的平均值±SD。
图9A-B示出在用EL-4肿瘤细胞激发的小鼠中用HKCC进行免疫治疗处理的效力。将五只C57Bl6小鼠的组用100μl PBS中的0.25x106个EL-4细胞/小鼠在左下侧腹s.c.激发。肿瘤激发后六天时，将小鼠每周以皮下方式用HKCC(50x106CFU/小鼠)处理一次，或用PBS对照处理三次。激发后使用数字卡尺在两个垂直方向上测量肿瘤生长持续28天，并且人道地使小鼠安乐死。肿瘤面积以长度x宽度(以mm计)来计算。数据代表9A，肿瘤进展；9B，脾中免疫细胞上的PD-1表达。示出的肿瘤数据代表来自各实验组中五只小鼠的平均值，并且PD-1数据来自从小鼠获得的五个合并的脾。
图10A和10B示出在用低剂量抗原进行单次粘膜(i.n.)免疫时活CC和HKCC对于针对TIV(季节性)流感疫苗的抗原特异性细胞(CD4+和CD8+T细胞)免疫应答的作用。将五只C57/bl6小鼠的组通过鼻内途径用50x106CFU/小鼠的活CC或HKCC以及凡尔灵(Vaxigrip)(1.6μg/小鼠)以30μl总体积/小鼠免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(1.8μg/小鼠)。免疫后8天时使小鼠安乐死。值为三次实验的平均值±SD。数据代表10A.抗原特异性T细胞增殖，以及10B.产生GrB的抗原特异性CTL。
图11A-G示出在用低剂量抗原进行粘膜(i.n.)免疫时HKCC在减少针对流感多抗原的共施用的持久抗原特异性体液和细胞免疫应答方面的作用。用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.8μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物进行C57/bl6雄性小鼠的一次或两次鼻内免疫(以21天间隔)之后，测定抗原特异性T细胞和抗体应答。当与其他佐剂例如MPL(TLR-4激动剂)(5μg/小鼠)或聚合化合物(例如，聚L-精氨酸盐酸盐(100μg/小鼠))组合时，HKCC增强免疫应答。在早期时间点和晚期时间点处未发展抗抗原的IgE。值为三次实验的平均值±SD。11A.两次免疫后8天时的凡尔灵和M2e抗原特异性T细胞增殖；11B.肺灌洗液中的抗凡尔灵抗体应答；11C.肺灌洗液中的抗M2e抗体；11D.鼻灌洗液中的抗凡尔灵抗体应答；11E.鼻灌洗液中的抗M2e抗体；11F.血清中的抗凡尔灵抗体应答；11G.血清中的抗M2e抗体。
图12示出HKCC对活化TLR和NLR介导的信号传导的作用。用表达单个TLR或NLR(Invivogen)的人胚肾细胞(HEK 293)使用连接至响应于TLR或NLR刺激的NF-kB活化的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因来评估HKCC(浓度104-108cfu/ml)对不同TLR和NLR的活性。使用Quanti-blue基质来测定SEAP活性。
图13示出在粘膜(i.n.)免疫时S层阴性HKCC对于针对流感多抗原的抗原特异性T细胞应答的作用。用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.8μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和S层阴性HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物进行C57/bl6雄性小鼠的鼻内免疫之后的抗原特异性T细胞应答。值为三次实验的平均值。两次免疫(以21天间隔)后8天时的凡尔灵和M2e抗原特异性T细胞增殖。
图14A-D示出在由异源病毒感染进行的单次粘膜或s.c.免疫时季节性流感TIV疫苗(凡尔灵)的保护范围的增强。将三只BALB/c雌性小鼠的组通过鼻内(1.8μg/小鼠凡尔灵)或s.c.(3.6μg/小鼠凡尔灵)途径用HKCC(50x106CFU/小鼠)分别以30μl总体积/小鼠和100μl总体积/小鼠免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(3.6μg/小鼠)。免疫后八天时，将小鼠用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后四天时，使小鼠安乐死并且测定肺匀浆中的病毒滴度。收集BAL以测定细胞因子和浸润性细胞。数据展示14A.感染的小鼠的肺中的病毒滴度；14B.感染后的重量损失％；14C.感染后的BAL中细胞因子IL-2的产生；以及14D.免疫和未免疫组的BAL中的各种先天性和适应性免疫细胞的浸润。
图15A和15B示出用WT-HKCC或LPS阴性HKCC辅佐的弱免疫原性抗原(M2e)的单次皮下免疫对流感病毒感染后的重量损失的作用。将五只BALB/c雌性小鼠的组在尾巴根部用M2e肽或脂肽(25μg/小鼠)和HKCC或LPS阴性HKCC(50x106CFU/小鼠)以100μl总体积/小鼠以皮下方式免疫。免疫后八天时，将小鼠用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后四天时，使小鼠安乐死并且收集BAL以测定浸润性细胞。数据展示15A.感染后的重量损失百分比；以及15B.免疫和未免疫组的BAL中的各种先天性和适应性免疫细胞的浸润。
图16A-D示出用HKCC通过s.c.、i.n.或口服途径进行的预防性免疫疗法对免受病毒(H1N1)感染的保护的作用。将五只BALB/c雌性小鼠的组用HKCC(50x106cfu/小鼠)通过s.c.途径(在尾巴根部，100μl体积/小鼠)、i.n.途径(30μl总/小鼠)或口服途径(100μl体积/小鼠)来处理。处理后二十四小时时，用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发小鼠，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后两天和五天时，使小鼠安乐死并且收集BAL样品和肺。数据展示16A.感染后的重量损失％；16B.肺中的病毒滴度；16C.BAL中各种先天性和适应性免疫细胞的浸润，以及16D.存在于BAL中的细胞因子。
图17示出HKCC抗H1N1感染的免疫治疗性抗病毒作用。将五只BALB/c雌性小鼠的组用30μl/小鼠的H1N1(PR8)原液以鼻内方式激发。感染后二十四小时时，将小鼠用HKCC(50x106cfu/小鼠)以皮下方式(在尾巴根部，100μl体积/小鼠)、以鼻内方式(30μl总/小鼠)或以口服方式(100μl体积/小鼠)来处理。感染后五天时，使小鼠安乐死并且收集肺以测定病毒滴度。数据展示单只小鼠肺中的病毒滴度和五只小鼠的平均值。
图18A和18B示出HCV 1a RNA复制受到用HKCC刺激的人PBMC上清液的抑制。将来自单一供体#1的人PBMC用105、106或107HKCC/ml(野生型(HK WT CC)、LPS阴性(HK LPS-CC)和S层阴性(HK S层-CC)(图18A)来刺激，随后在24小时时收集上清液。然后将上清液(500μl/ml)添加至含有HCV1a复制子的Huh-7细胞中，孵育5天并且通过实时RT-PCR来检测细胞的HCV RNA拷贝数(图18A)。HCV 1a RNA复制在使用用107HKCC/ml刺激的人PBMC上清液(300μl和450μl)(具有或没有特拉匹韦(Tela)或利巴韦林(RBV))进行单次处理并孵育5天时的抑制，随后通过实时RT-PCR进行HCVRNA定量(图18B)。将PolyI:C刺激的PBMC培养基用作对照。M代表培养基对照(未处理的细胞)，并且PBMC或PBS代表来自未刺激的PBMC的上清液。数据代表三次实验的平均值。
图19展示HKCC从人PBMC中诱导可抑制细胞内细菌复制的细胞因子。将人单核细胞系(THP-1)用鸟分枝杆菌(M.avium)或MtbH37Ra使用公布的规程来感染，随后用收集自用HKCC或PBS在24孔板中处理24小时的人PBMC的上清液(50％)进行两次处理(在第0天和第4天)。将收集自用HKCC刺激的三种不同供体PBMC的上清液作为供体#1、#2和#3检测。在对照中，直接向感染的THP-1细胞中添加克拉霉素或利福平。第二次治疗后五天时，将THP-1收集、裂解并铺在7H11琼脂板上以测定细菌CFU。
图20示出与化疗药物组合的HKCC在减少细菌负载方面的作用。将5只BALB/c雌性小鼠的组用H37Ra(0.5x106cfu/小鼠)以静脉内方式激发。感染后五天时，将小鼠用HKCC(50x106cfu/小鼠)和INH(20μg/小鼠)、单独用INH或用PBS使用图中示出的方案来处理。最后处理后2天时使小鼠安乐死。收集脾、肺和肝以使用CFU试验来测定细菌载量。
图21展示HKCC增强针对疟疾来源的抗原Spf66的T细胞应答。将五只C57/bl6雄性小鼠的组用HKCC(50x106/小鼠)+Spf66肽(20μg/小鼠)、单独用Spf66肽(20μg/小鼠)或用PBS以皮下方式免疫两次(以12天间隔)。第二次免疫后八天时使小鼠安乐死。数据代表来自脾细胞的疟疾抗原(Spf66)特异性T细胞增殖；值为三次实验的平均值±SD。
图22A-C展示在口服免疫或病毒激发时HKCC诱导抗原特异性T细胞应答。将五只BALB/c雌性小鼠的组用M2e脂肽(50μg/小鼠)+HKCC(50x106CFU/小鼠)、单独用M2e脂肽(50μg/小鼠)或用PBS以200μl总体积/小鼠以口服方式免疫两次(以12天间隔)。免疫后十二天时，将小鼠用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒原液以鼻内方式激发。感染后四天时，使小鼠安乐死。收集脾和BAL。示出了抗原特异性T细胞增殖(22A)、脾细胞中CTL的活化(22B)以及BAL中活化的CTL的浸润(22C)。
图23展示针对HCV NS3和来自在不存在或存在HKCC时用腺病毒载体(rAd-NS3)免疫的小鼠中的HCV-NS3的一群15-aa长肽而产生的细胞免疫应答。将五只C57bl/6雌性小鼠的组用2x107pfu/小鼠的表达NS3编码区的腺病毒载体(rAd-NS3)，用或不用HKCC(50x106cfu/小鼠)在四头肌中以150微升/小鼠的总体积以肌内方式(i.m.)免疫两次(以14天间隔)。将PBS免疫的小鼠用作阴性对照。第二次免疫后八天时，使小鼠安乐死并收集脾。将来自脾的富集的T细胞(4x105/孔)与作为APC(4x105/孔)和重组HCV NS3蛋白或HCV NS3来源的合成肽群(5μg/ml)的辐射过的同源脾细胞一起培养四天。通过3H胸苷掺入测定试验来检测T细胞的增殖，并且使用式(SI＝存在抗原时的CPM/不存在抗原时的CPM)来计算刺激指数。所有数据代表三次实验孔的平均值±标准差。
图24展示用低剂量的抗原(凡尔灵)进行单次皮下免疫以及用异源性(H1N1)流感病毒进行激发之后，与IFA混合的HKCC引起强T细胞应答。将五只BALB/c小鼠的组通过皮下途径用50x106CFU/小鼠的HKCC、IFA(20ul)、用凡尔灵(0.5μg/小鼠)以100μl总体积/小鼠免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(0.5μg/小鼠)。免疫后八天时，将小鼠用H1N1流感病毒激发，并且在感染后三天安乐死。数据代表来自脾细胞和腹股沟淋巴结的抗原特异性T细胞增殖。值为三次实验的平均值±SD。
图25示出在鼻内免疫后含有来自流感病毒的血凝素蛋白的重组HKCC(H5-HKCC)诱导流感抗原的特异性T增殖应答。将五只BALB/c雌性小鼠的组用重组H5-HKCC或野生型HKCC(50x106cfu/ml)以鼻内方式免疫两次(以8天间隔)，并且在第二次免疫后12天时用H1N1流感激发。感染后3天时使小鼠安乐死。数据代表来自脾细胞的流感抗原(凡尔灵)特异性T细胞增殖，并且值为三次实验的平均值±SD。
图26A和26B示出在单次s.c.免疫以及异源流感病毒激发时活CC和/或HKCC对于针对流感多抗原的抗原特异性体液免疫应答的作用。将五只BALB/s雌性小鼠的组用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物；凡尔灵(1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和活CC(50x106CFU/小鼠)；凡尔灵(1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)；或PBS以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将小鼠用H1N1流感病毒以鼻内方式激发。感染后4天(单次免疫后11天)时，将血清样品收集并且检测抗凡尔灵(26A)和M2e(26B)的抗体。
定义
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于人、非人灵长类(例如，猿)、非人哺乳动物(例如，哺乳类家畜动物(例如，牛科动物、猪科动物、山羊科动物和绵羊科动物))和哺乳类宠物(例如，猫、狗)；鱼；以及鸟(例如，鸡)。
“生物样品”包括获自个体的多种样品类型。所述定义包括生物学来源的血液、血清、血浆和其他液体样品；实体组织样品，诸如活检样本或组织培养物或来源于其的细胞以及其子代。所述定义还包括已在获得之后以任何方式操作(诸如，通过用试剂处理；洗涤；或对某些细胞群体诸如上皮细胞的富集)的样品。术语“生物样品”包括临床样品，并且还包括培养物中的细胞、细胞上清液、器官、组织样品、肺活检标品、肺上皮细胞、胃肠上皮细胞、胃肠道组织样品、支气管肺泡灌洗(BAL)液样品、鼻灌洗液样品、血液、血浆、血清、脑脊液、粪便样品等。
“免疫调节剂”或“免疫调节剂(immunomodulatory agent)”是进行以下作用中的一种或多种的任何药剂：恢复受阻抑的免疫功能、调控异常免疫功能、增强正常免疫功能以及提供所需免疫应答。免疫功能包括以下中的一种或多种：体液(抗体介导的)免疫力、细胞免疫力和先天性免疫力。“免疫调节剂”包括直接作用于涉及免疫应答的表达的细胞，或者直接作用于细胞或分子机制(其反过来起作用以修饰涉及免疫应答的细胞的功能)的药剂。免疫功能的增大可起因于免疫调节剂消除抑制性机制的作用，所述抑制性机制由对免疫系统内源性或外源性的负反馈影响所引起。因此，免疫调节剂可具有多种作用机制。
“佐剂”是能够增强免疫应答的任何药剂，并且因此是一类免疫增强剂(Stites和Terr，Basic and Clinical Immunology,第7版，Appleton and Lange Norwalk CT.第797页，1991)。佐剂用于增加接种中的免疫应答，以便增强体液和/或细胞介导的免疫应答。
“疫苗”旨在包括预防性疫苗或治疗性疫苗。预防性疫苗是一种被给予以刺激对抗原的免疫应答的疫苗，所以如果随后将个体暴露于抗原，则预形成的免疫力将保护个体免受与所述抗原相关的相应疾病。治疗性疫苗被给予已患有抗原相关疾病的个体，其中所述疫苗可引起对抗原的免疫应答或加强对所述抗原的个体的现有免疫力，以治疗和/或改善疾病症状。
“细胞因子”意指影响其他细胞功能的任何分泌的多肽，并且是调节免疫或炎症应答中细胞间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于单核因子、趋化因子和淋巴因子，不管什么细胞产生它们。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”包括任何同种型的抗体或免疫球蛋白、保留了与抗原的特异性结合的抗体片段，包括但不限于Fab、Fv、scFv和Fd片段、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体、双特异性抗体以及包含抗体的抗原结合部分和非抗体蛋白的融合蛋白。术语还包括Fab’、Fv、F(ab’)2和/或保留了与抗原的特异性结合的其他抗体片段，以及单克隆抗体。抗体可为单价或二价。
“治疗有效量”或“有效量”意指当向哺乳动物或其他受试者施用以治疗疾病时，足以实现针对疾病的所述治疗的化合物或抗原的量。“治疗有效量”将根据化合物或药剂、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重、一般健康状态、性别等而变化。在一些情况下，药剂的“有效量”是具有以下作用的量：1)使免疫功能恢复至正常水平；2)使免疫功能增加高于正常水平；或者3)使免疫功能减少低于病理水平。
本文使用术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等来一般地意指获得所需的药理作用和/或生理作用。作用就完全或部分预防疾病或其症状而言可为预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于疾病的副作用而言可为治疗性的。如本文所使用的“治疗”涵盖哺乳动物体内疾病或症状的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病或症状在可易于获得疾病或症状但尚未诊断为患有所述疾病或症状的受试者体内发生；(b)抑制疾病或症状，即阻止其发展；或(c)减轻疾病，即引起疾病消退。可在疾病或损伤发作之前、期间或之后施用治疗剂。对其中治疗使患者的不希望临床症状稳定或减少的正在进行的疾病的治疗为特别感兴趣的。此种治疗希望在受影响组织功能完全失去之前进行。本发明疗法将希望在疾病的症状阶段过程中施用，并且在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用。
“药学上可接受的载体或赋形剂”意指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。制备制剂领域中的技术人员可易于根据所选药剂的特定特征、待治疗的疾病状态、疾病阶段以及其他相关情况而选择适当的施用形式和方式。
在进一步描述本发明之前，应当理解本发明不仅限于所述的特定实施方案，因而，当然也可有所变化。还应了解本文所用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不意图具有限制性，因为本发明的范围将仅受限于随附权利要求。
当提供数值范围时，应理解在该范围的上下限与在该规定范围的任何其他规定或中间值之间的各个中间值(除非上下文另外明确地规定，否则至下限的单位的十分之一)都包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围内，并且也涵盖在本发明内，服从该规定范围内任何明确排除在外的界限。在所述范围包括所述极限值中的一个或两个的情况下，本发明中还包括排除那些所包括的极限值中的任一个或两个的范围。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在实践或检测本发明时也可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。为了公开和描述公布在引用时所涉及的方法和/或材料，本文中提到的所有公布均以引用方式并入本文。
必须注意，如本文和在所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(a)/一种(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文另外清楚地指出。因此，例如，提及“一个热灭活的新月柄杆菌”包括多个此类热灭活的新月柄杆菌，并且提及“所述佐剂”包括提及一种或多种佐剂及其为本领域技术人员所知的等效物，以此类推。应进一步注意，权利要求书可经拟订以排除任何任选的要素。因此，对于与叙述权利要求要素有关所使用的像“单独”、“仅”等这样的排他性术语或所使用的“否定性”限制，此声明旨在充当先行基础。
应理解，出于清晰目的而在分开的实施方案的上下文中所描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，出于简洁目的而在单个实施方案的上下文中所描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何适合的子组合来提供。属于本发明的实施方案的所有组合确切地涵盖在本发明中并且在本文中公开如同每个和每一种组合均单独地和明确地公开一样。另外，各种实施方案及其元件的所有子组合也确切地涵盖在本发明中并且在本文中公开如同每个和每一种这样的子组合均单独地和明确地在本文中公开一样。
提供本文中讨论的公布仅仅是针对它们在本申请的提交日期之前的公开。本文中的任何内容均不应被理解为承认由于先前发明而使本发明无权享有这些公布的优先权。此外，所提供的公布日期可不同于可能需要独立确认的实际公布日期。
详述
本公开提供包含热灭活的新月柄杆菌(HKCC)的免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物用于调节个体中的免疫应答。本公开因此提供调节个体中免疫应答的方法，所述方法涉及向所述个体施用包含HKCC的免疫调节组合物。
免疫调节组合物
本公开提供包含热灭活的新月柄杆菌(HKCC)的免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物中的HKCC是非活的并且是代谢上非活性的。本公开的免疫调节组合物可包含一种或多种不同新月柄杆菌细菌菌株的混合物。
含有HKCC的免疫调节组合物包含HKCC本身，以及用于免疫学佐剂活性的药学上可接受的载剂或赋形剂，包括向受试者施用HKCC可完全独立和/或暂时分开和/或空间上来自的“佐剂(adjuvanting)”，向受试者施用一种或多种期望在受试者中产生或增强的免疫应答(例如，抗原特异性应答)所针对的抗原。
本公开的免疫调节组合物可增加个体中的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中B细胞的个数的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中B细胞的个数增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中B细胞的个数相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性B细胞的个数的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性B细胞的个数增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性B细胞的个数相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中B细胞的活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中B细胞的活化增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中B细胞的活化水平相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中对给定抗原特异性的抗体的量的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中对给定抗原特异性的抗体的量增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中对给定抗原特异性的抗体的量相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中一种或多种细胞因子的产生的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中一种或多种细胞因子的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中细胞因子的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中GM-CSF的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中GM-CSF的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中IL-22的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IL-22的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中干扰素(IFN)-α和/或IFN-β和/或IFN-γ的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IFN-α或IFN-β或IFN-γ的量相比)的量。又如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中IL-17A、IL-2、IL-10、IL-6和TNF-α中的一种或多种的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IL-17A、IL-2、IL-10、IL-6或TNF-α的量相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中的Th1应答的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中的Th1应答增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th1应答的水平相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中CD4+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中CD4+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中CD4+T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中CD8+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中CD8+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中CD8+T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中天然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)中的一种或多种的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和DC中的一种或多种的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和DC中的一种或多种的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效调节个体中Treg的个数和/或活性的量。Treg(调节性T细胞)为CD4+或CD8+，并且还可为FoxP3+。Treg还可通过其他标志诸如PD-1、CTLA-4等来界定。调节细胞还可由其他先天性细胞诸如NK、NKT和DC和B淋巴细胞组成。如本文所用，“调节”Treg的“数量和/或活性”是指增加、减少或平衡Treg的个数和/或活性。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Treg的个数或活性减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％或多于75％(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Treg的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Treg的个数或活性增加至少10％、至少25％、至少50％、至少2倍、至少5倍或至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Treg的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中Th17细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Th17细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th17细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中Th22细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Th22细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th22细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效引起、加强和/或调控个体中先天性和/或适应性(包括细胞的和体液的)免疫应答的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中先天性和/或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能调节(例如，增加)至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中一种或多种先天性或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效保护先天性和/或适应性免疫细胞免受损耗或防止它们的凋亡的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效保护先天性和/或适应性免疫细胞免受损耗或防止它们的凋亡至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中一种或多种先天性或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效诱导造血干细胞的增殖和/或分化并且使内稳态恢复的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效诱导造血干细胞的增殖和/或分化并且使内稳态恢复至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时的个体相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物包含HKCC和抗原。当本公开的免疫调节组合物包含HKCC和抗原时，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的免疫应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的免疫应答相比)的量。例如，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的免疫应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的免疫应答相比)的量。免疫应答可以是体液免疫应答，例如B细胞或抗体免疫应答。因此，例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的B细胞应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的B细胞应答相比)的量。例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原特异性的抗体的量增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原特异性的抗体的量相比)的量。免疫应答可以是细胞免疫应答，例如T细胞应答。因此，例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的T细胞应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的T细胞应答相比)的量。在一些情况下，免疫应答可以是体液免疫应答和细胞免疫应答。
本公开的免疫调节组合物可包含每ml约103HKCC至每ml约1012HKCC的量的HKCC。例如，本公开的免疫调节组合物可包含每ml约103HKCC至每ml约104HKCC、每ml约104HKCC至每ml约105HKCC、每ml约105HKCC至每ml约106HKCC、每ml约106HKCC至每ml约107HKCC、每ml约108HKCC至每ml约109HKCC、每ml约109HKCC至每ml约1010HKCC、每ml约1010HKCC至每ml约1011HKCC或每ml约1011HKCC至每ml约1012HKCC的量的HKCC。
本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约102至约1020菌落形成单位(cfu)的量的HKCC；例如，本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约102至约103、约103至约105、约105至约107、约107至约109、约109至约1011、约1011至约1013、约1013至约1015、约1015至约1018或约1018至约1020cfu的量的HKCC。单位剂型可以是以单剂量施用的量；例如，单位剂型可以是0.5ml、1.0ml或适用于以单剂量施用的其他体积。
HKCC可通过将新月柄杆菌暴露于约37℃至约95℃的温度下约1分钟至约2小时的时间段来产生。例如，HKCC可通过将新月柄杆菌暴露于约60℃的温度下1小时来产生。又如，HKCC可通过将新月柄杆菌暴露于80℃的温度下约30分钟来产生。HKCC是非活的。
另选地，可通过化学处理(例如，通过用戊二醛或福尔马林处理)来使新月柄杆菌失活。另选地，可通过辐射(例如，微波辐射、γ辐射、X射线、紫外线或红外线辐射、组合用补骨脂素和长波UV光进行的处理的光化学过程等)来使新月柄杆菌失活。另选地，可通过冻融法、冷冻干燥法、超声处理、弗氏压碎器超声处理(french press sonication)、裂解、低温保存或任何其他非变性方法来使新月柄杆菌失活。可用于使新月柄杆菌失活的其他方法是本领域普通技术人员已知的。
柄杆菌属种的失活可通过用酸性和/或碱性条件、各种醛(例如，戊二醛、甲醛)、化学品(例如，β-丙内酯)、溶剂和变化的盐浓度处理来执行。调节代谢酶是使柄杆菌属失活的另一种方法，其可通过在生长培养基中修饰培养营养物，限制或提供过量的不同化学品诸如核苷三磷酸盐、碳水化合物、环核苷单磷酸盐(例如，3’,5’-环GMP、8-溴、N2,O2’-二丁酰环GMP等)来实现。此外，代谢酶可通过基因工程来调节，由此给定酶可敲入柄杆菌属中或从柄杆菌属中敲除(JS Poindexter，The Caulobacters：Ubiquitous Unusual Bacteria，Microbiol Rev 45，123-179，1981)。
用作本文描述的免疫调节剂的柄杆菌属的失活还可通过用抗代谢或抗生素药剂(诸如，丝裂霉素C、青霉素G、顺铂及衍生物等)、DNA交联或甲基化药剂(诸如，溴化乙锭，其可抑制细菌的进一步复制/分裂)处理来实现(JS Poindexter，The Caulobacters：Ubiquitous Unusual Bacteria，Microbiol Rev 45，123-179，1981)。
抗原
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10种)抗原。适合的抗原包括但不限于来源于病原性微生物的抗原；肿瘤相关抗原；以及过敏原。来源于病原性微生物的抗原包括来源于病毒、细菌、真菌、原生动物或蠕虫的抗原。
在一些实施方案中，新月柄杆菌经过基因修饰以产生抗原；并且经基因修饰的新月柄杆菌是热灭活的，以便产生本公开的免疫调节组合物。基因修饰细菌的方法是本领域已知的。
在其他实施方案中，HKCC与本公开的免疫调节组合物中的抗原混合。新月柄杆菌可充当载剂和/或递送媒介物以递送抗原。作为非基因修饰(GM)，诸如静电和疏水相互作用，抗原与新月柄杆菌表面的结合可使新月柄杆菌充当抗原载剂和/或递送媒介物。此外，由于生物粘着/粘膜粘着，新月柄杆菌可促进抗原被M细胞摄取、转运、递送和DC/APC随后的活化/成熟、诱导粘膜表面处的NK、NKT、B和T细胞应答。
用于本文描述的免疫调节组合物的某些实施方案和采用HKCC的方法中的抗原可以是期望在受试者中产生或增强的免疫原性所针对的任何靶表位、分子、分子络合物、细胞或组织。
本公开的免疫调节组合物可包括一种或多种抗原或能够引起针对人或动物病原体的免疫应答的抗原性组合物。所述抗原可来源于至少一种选自病毒、细菌、分枝杆菌、支原体、真菌、肿瘤或癌细胞的感染性病原体。在某些实施方案中，抗原可与自身免疫疾病、过敏症、哮喘、朊病毒疾病或任何其他病状有关，在所述任何其他病状中刺激抗原特异性应答将是可取或有益的。
适合的抗原可以是本领域已知的任何类型的抗原。抗原可在任何多种来源诸如植物、动物、原核生物、体外细胞培养物等中产生。抗原可为如以下所述的多种形式。
适合的抗原包括例如肽、修饰肽、肽拟表位、构象上限制的合成肽、来自一种或多种抗原的多表位肽、支链肽、脂肽、单脂肽、二脂肽、与蛋白质缀合或融合的肽、与T细胞或B细胞表位缀合或融合的肽。参见，例如，美国专利No.8,198,400。适合的抗原包括例如全长抗原、截短的抗原、突变抗原和来自单一病原体或不同病原体或癌的失活的或组合的形式。适合的抗原包括例如蛋白质、纯化的蛋白或重组蛋白、重组融合蛋白、与toll样受体(TLR)激动剂缀合的蛋白质和肽、与细菌毒素缀合的蛋白质和肽、与抗体缀合的蛋白质和肽、与细胞因子和趋化因子缀合的蛋白质和肽、糖蛋白、糖脂蛋白及其衍生物。适合的抗原包括例如多糖、多糖缀合物、寡糖、脂质、糖脂、碳水化合物及其衍生物。适合的抗原包括小分子，例如吗啡、尼古丁及其衍生物。可修饰抗原以增强抗原呈递和/或共刺激，或者抑制共抑制性信号。弱免疫原性抗原可与载剂诸如钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH)、白蛋白、乙型肝炎病毒(HBV)核心抗原等缀合。
抗原或抗原性组合物可获自活病毒、死亡的病毒、减毒病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫等。
抗原可为全细胞提取物、细胞裂解物、全细胞、全活细胞、全失活细胞、全辐射过的细胞等。抗原可为全活、死亡的、失活的、辐射过的或减毒的病原性或非病原性微生物。抗原可为天然形式、纯化形式或重组形式。在一些情况下，抗原为至少50％纯、至少60％纯、至少70％纯、至少80％纯、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯或多于99％纯。
抗原可以化学方法、酶促方法或遗传学方法与HKCC偶联。在一些情况下，抗原与HKCC混合存在于本公开的免疫调节组合物中。
本公开的免疫调节组合物可包含单一类型的抗原。本公开的免疫调节组合物可包含2种或更多种不同的抗原。本公开的免疫调节组合物可包含2、3、4、5、6种或多于6种不同的抗原。当本公开的免疫调节组合物包含多于一种抗原时，所述多于一种抗原可来自相同的病原生物或者来自相同的癌细胞。当本公开的免疫调节组合物包含多于一种抗原时，所述多于一种抗原可来自两种或更多种不同的病原生物或者来自两种或更多种不同的癌细胞或两种或更多种不同类型的癌。
抗原可为蛋白质、脂多糖、脂蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白、糖胺聚糖、寡糖等形式。
抗原可为包含编码抗原(例如，多肽抗原)的核苷酸序列的核酸的形式。例如，抗原可以DNA(例如，质粒DNA、裸DNA等)、RNA和/或基于野生型载体、减毒的载体和/或重组载体的核酸的形式来提供。编码抗原的核酸可为“裸的”或包含在递送系统诸如脂质体中。
重组载体编码的抗原可为包含可操作地连接至编码重组病毒载体(诸如，腺病毒(例如，Ad2、Ad4、Ad5、Ad35、Ad35K5等)、腺病毒相关病毒、慢病毒、疱疹病毒、痘病毒、水疱性口炎病毒、α病毒、麻疹病毒、番木瓜花叶病毒、巨细胞病毒、修饰的牛痘安卡拉病毒MVA、脊髓灰质炎病毒、Marba病毒等)、细菌载体疫苗(诸如沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏杆菌属(Shigella)、大肠杆菌(E.coli)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)，李斯特菌属(Listeria sp.)、乳杆菌属(Lactobacillus sp.))、真菌载体(诸如，热灭活的重组酵母属(Saccharomyces)酵母)、植物病毒、病毒样颗粒(VLP)、病毒体、合成的疫苗微粒，合成的仿生超分子生物载体、去病原化病毒/细菌株(诸如，来自H5N1的NIBRG14)中的抗原的核苷酸序列的启动子的至少一种重组表达构建体。载体可为活的野生型形式、非复制的、突变的、修饰的、缺陷的或减毒的。载体可来自人、动物、植物或原核生物，并且为任何有效量。
在治疗或预防传染病、癌症或自身免疫疾病中，抗原比起本公开的免疫刺激组合物可在相同或不用的时间，在相同或不同的位置处给出。
来自病原菌的抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来源于病原菌或与病原菌相关的抗原。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种细菌的一种或多种细菌抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种细菌抗原。
病原菌的非限制实例包括分枝杆菌属(Mycobacteria)、链球菌属(Streptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙门氏菌属、奈瑟氏菌属(Neisseria)和李斯特菌属。在一些情况下，细菌为淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhea)、结核分枝杆菌(Mtb)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌(M.smegmetis)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、草绿色链球菌(S.viridans)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermis)、粪链球菌(S.faecalis)或牛链球菌(S.bovis)。
设想的细菌的其他实例包括但不限于革兰氏阳性菌(例如，李斯特菌属、芽胞杆菌属(Bacillus)诸如炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)种)、革兰氏阴性菌(例如，巴尔通氏体属(Bartonella)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克氏菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Hemophilus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、摩根氏菌属(Morganella)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌属、弧菌属(Vibrio)和耶尔森氏菌属(Yersinia)种)、螺旋体细菌(例如，疏螺旋体属(Borrelia)种，其包括引起莱姆病的伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi))、厌氧细菌(例如，放线菌属(Actinomyces)和梭菌属(Clostridium)种，其包括艰难梭菌(C.difficile))、革兰氏阳性和阴性球菌、肠球菌属(Enterococcus)种，其包括粪肠球菌(E.fecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、链球菌属种、肺炎球菌属(Pneumococcus)种、葡萄球菌属种、奈瑟氏菌属种。
特异性感染菌的另外的非限制性实例包括柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyloris)、伯氏疏螺旋体、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansaii)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏菌(Y.pestis)、白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、多杀巴斯德氏菌(Pasturella multocida)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、苍白密螺旋体(Treponema pallidium)、细弱密螺旋体(Treponema pertenue)、钩端螺旋体属(Leptospira)、立克次氏体属(Rickettsia)、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)和衣氏放线菌(Actinomyces israelli)。
抗原可来源于任何前述的细菌。
适合的细菌抗原的非限制性实例包括百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌粘附素、FIM2、FIM3、腺苷酸环化酶和其他百日咳细菌抗原组分；白喉细菌抗原，诸如白喉毒素或类毒素和其他白喉细菌抗原组分；破伤风细菌抗原，诸如破伤风毒素或类毒素和其他破伤风细菌抗原组分；链球菌细菌抗原，诸如M蛋白、粘附素、脂磷壁酸、肺炎球菌溶血素和其他链球菌细菌抗原组分；革兰阴性杆菌细菌抗原，诸如脂多糖、毒素和其他革兰氏阴性菌抗原组分；疏螺旋体细菌抗原，诸如OspA、OspC、DbPA或DbPB；结核分枝杆菌细菌抗原，诸如分支菌酸、热休克蛋白65(HSP65)、30kDa主要分泌性蛋白、ESAT-6、抗原85A、85B和85C、ID83、ID93和其他分支杆菌抗原组分；幽门螺杆菌细菌抗原组分，诸如脲酶、过氧化氢酶、空泡毒素；肺炎球菌细菌抗原，诸如肺炎球菌溶血素、肺炎球菌荚膜多糖、肺炎球菌表面蛋白A和其他肺炎球菌细菌抗原组分；流感嗜血杆菌细菌抗原，诸如荚膜多糖、粘附素、脂蛋白和其他流感嗜血杆菌细菌抗原组分；炭疽细菌抗原，诸如炭疽保护性抗原和其他炭疽细菌抗原组分；奈瑟氏菌属细菌抗原，诸如荚膜多糖、转铁结合蛋白、乳铁结合蛋白和粘附素、立克次体细菌抗原，诸如rompA和其他立克次体细菌抗原组分；衣原体细菌抗原，诸如Momp、肝素结合蛋白、ORF3和其他蛋白质。也与本文描述的细菌抗原一起包括的是任何其他细菌抗原、分枝杆菌抗原、支原体抗原、立克次氏体抗原或衣原体抗原。
可将细菌抗原纯化(例如，至少50％纯、至少60％纯、至少70％纯、至少80％纯、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯或多于99％纯)。细菌抗原可为来自细菌细胞的提取物。细菌抗原可例如通过重组手段来合成地生产。
真菌抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种真菌的一种或多种真菌抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种真菌抗原。
适用于包含在本公开的免疫调节组合物中的真菌抗原包括但不限于例如假丝酵母真菌抗原组分；组织胞浆菌真菌抗原，诸如热休克蛋白60(HSP60)和其他组织胞浆菌真菌抗原组分；隐球菌真菌抗原，诸如荚膜多糖和其他隐球菌真菌抗原组分；球孢子菌属真菌抗原，诸如小球抗原和其他球孢子菌属真菌抗原组分；以及癣真菌抗原，诸如毛癣菌素和其他球孢子菌属真菌抗原组分。
适用于包含在本公开的免疫调节组合物中的真菌抗原可获自包括白色念珠菌(C.albicans)的假丝酵母属(Candida spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、包括新型细球菌(C.neoformans)的隐球菌属(Cryptococcus spp.)、芽生菌属(Blastomyces sp.)、肺细胞菌属(Pneumocytes spp.)或球孢子菌属(Coccidioides spp)。
寄生虫抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含寄生虫抗原。寄生虫包括原生动物寄生虫和蠕虫。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种寄生虫的一种或多种寄生虫抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种寄生虫抗原。
寄生虫的实例包括疟原虫属(Plasmodium spp.)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、巴贝西虫属(Babesia spp.)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、肠兰伯氏鞭毛虫(Giardia lamblia)、毕氏肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)、纳氏虫属(Naegleria)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、罗得西亚锥虫(Trypanosoma rhodesiense)和冈比亚锥虫(Trypanosoma gambiense)、等孢子球虫属(Isospora spp.)、隐孢子虫属(Cryptosporidium spp)、艾美球虫属(Eimeria spp.)、新胞子虫属(Neospora spp.)、肉孢子虫属(Sarcocystis spp.)和血吸虫属(Schistosomaspp)。
寄生虫抗原可来源于疟原虫属(诸如，RTS、S、TRAP、MSP-1、MSP-3、RAP1、RAP2等)、包括刚地弓形虫的弓形虫属(Toxoplasma spp.)(诸如，SAG2、SAG3、Tg34)、包括溶组织内阿米巴的内阿米巴属(Entamoeba spp.)、血吸虫属、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、隐孢子虫属、血管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、钩口线虫属(Ancyclostoma spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)、布鲁格丝虫属(Brugia spp.)、贾第虫属(Giardia spp.)、利什曼原虫属(Leishmania spp.)、肺囊虫属(Pneumonocystis spp.)、蛲虫属(Enterobiusspp.)、蛔虫属(Ascaris spp.)、鞭虫属(Trichuris spp.)、毛滴虫属(Trichomonas spp.)、板口线虫属(Necator spp.)、盘尾属(Onchocerca spp.)、龙线属(Dracanculus spp.)、旋毛虫属(Trichinella spp.)、类圆线虫属(Strongyloides spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、并殖吸虫属(Paragonimus spp.)、片吸虫属(Fasciola spp.)或绦虫属(Taenia spp)。
原生动物抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含原生动物抗原。原生动物抗原可来源于任何原生动物寄生虫，包括但不限于贾第虫属；疟原虫属种(例如，镰状疟原虫(Plasmodium falciparum))；刚地弓形虫；隐孢子虫属；毛滴虫属种；锥虫(例如，克氏锥虫)；或利什曼原虫属。
原生动物抗原包括但不限于例如镰状疟原虫抗原，诸如裂殖子表面抗原、子孢子表面抗原、环子孢子抗原、配子体/配子表面抗原、红内期抗原pf 155/RESA以及其他疟原虫抗原组分和通过冻融杀死的寄生虫等；弓形虫抗原，诸如SAG-1、p30和其他弓形虫抗原组分；血吸虫抗原，诸如谷胱甘肽-S-转移酶、副肌球蛋白和其他血吸虫抗原组分；硕大利什曼原虫(leishmania major)和其他利什曼原虫抗原，诸如gp63、脂磷聚糖及其相关蛋白质和其他利什曼原虫抗原组分；以及克氏锥虫抗原，诸如75-77kDa抗原、56kDa抗原和其他锥虫抗原组分。
蠕虫抗原
可包含在本公开的免疫调节组合物中的蠕虫抗原包括来源于扁形虫、棘头虫和蛔虫(线虫)的抗原。
病毒抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种病毒的一种或多种病毒抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种病毒抗原。
可为病毒抗原的来源的病毒包括但不限于疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、CMV、HHV-6、HHV-8)、流感病毒(A型流感、B型流感)、肝炎病毒(HepA、HepB、HepC、HepD、HepE)、人免疫缺陷病毒(HIV-1、HIV-2)、呼吸道合胞体病毒、麻疹病毒、鼻病毒、腺病毒、SARS病毒、乳头瘤病毒、正痘病毒、西尼罗河病毒和登革热病毒。可为病毒抗原的来源的病毒包括黄病毒科病毒的成员。可为病毒抗原的来源的病毒包括选自由登革热病毒、昆津病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒和黄热病病毒组成的组的黄病毒。可为病毒抗原的来源的病毒包括淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、乙型肝炎病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus)和人免疫缺陷病毒。可为病毒抗原的来源的病毒包括但不限于：逆转录病毒科(例如人免疫缺陷病毒，诸如HIV-1，也称为LAV或HTLV-III/LAV或HIV-III；以及其他分离株，诸如HIV-LP；小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒；肠病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒、埃可病毒)；嵌杯状病毒科(例如，导致胃肠炎的病毒株)；披盖病毒科(例如，马脑炎病毒、风疹病毒)；黄病毒科(例如，登革热病毒、脑炎病毒、黄热病病毒)；冠状病毒科(例如，冠状病毒)；弹状病毒科(例如，水泡性口炎病毒、狂犬病病毒)；纤丝病毒科(例如，埃博拉样病毒、马尔堡病毒)；副粘病毒科(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道融合性病毒)；正粘病毒科(例如，流感病毒)；本扬病毒科(Bungaviridae)(例如，汉坦病毒、布尼亚病毒(bungavirus)、白蛉病毒和纳伊罗病毒)；沙粒病毒科(出血热病毒)；呼肠孤病毒科(例如，呼肠孤病毒、环状病毒和轮状病毒)；波纳病毒科；肝脱氧核糖核酸病毒科(乙型肝炎病毒)；细小病毒科(细小病毒)；乳多空病毒科(乳头瘤病毒、多形瘤病毒)；腺病毒科(例如，腺病毒)；疱疹病毒科(单纯疱疹病毒(HSV)1和2)、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒；痘病毒科(天花病毒、牛痘病毒、痘病毒)；本扬病毒科(例如，裂谷热病毒、施马伦贝格病毒)；虹彩病毒科(例如，非洲猪瘟病毒)；未分类的病毒(例如，海绵状脑病的病因、丁型肝炎的剂，被认为是乙型肝炎病毒的缺陷性卫星)、非甲、非乙型肝炎的剂(1类，内部地传播；2类，胃肠外地传播，即丙型肝炎)；诺瓦克病毒以及相关病毒和星状病毒。
适合的病毒抗原包括来自疱疹病毒科的抗原，包括来源于1型和2型单纯性疱疹病毒(HSV)的蛋白质，诸如HSV-1和HSV-2糖蛋白gB、gC、gD、gE、gH和ICP27；来源于水痘带状疱疹病毒(VZV)的抗原诸如gpI、II、IE-63、来源于埃-巴二氏病毒(EBV)的抗原诸如gp350以及来源于巨细胞病毒(CMV)的抗原，其包括CMV gB和gH；以及来源于其他人巨细胞病毒诸如HHV6和HHV7的抗原。(参见，例如，Chee等，Cytomegaloviruses(J.K.McDougall,编，Springer-Verlag 1990)第125-169页，关于巨细胞病毒的蛋白质编码内容的综述；McGeoch等，J.Gen.Virol.(1988)69:1531-1574，关于各种HSV-1编码的蛋白质的讨论；美国专利No.5,171,568，关于HSV-1和HSV-2gB和gD蛋白以及编码它们的基因的讨论；Baer等，Nature(1984)310:207-211，关于EBV基因组中蛋白质编码序列的鉴别；以及Davison和Scott，J.Gen.Virol.(1986)67:1759-1816，关于VZV的综述)。
适合的抗原包括来自肝炎病毒科(包括甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)和庚型肝炎病毒(HGV))的抗原，也可方便用于本文描述的技术中。举例来说，HCV的病毒基因组序列是已知的，用于获得所述序列的方法也是已知的。参见，例如，国际公布No.WO 89/04669；WO 90/11089；以及WO90/14436。HCV基因组编码若干病毒蛋白，包括E1(又称E)和E2(又称E2/NSI)和N末端核壳蛋白(被称为“核心”)(参见，Houghton等，Hepatology(1991)14:381-388，关于HCV蛋白(包括E1和E2)的讨论)。这些蛋白质中的每个以及其抗原片段将应用于本发明的组合物和方法中。
适合的病毒抗原包括来自HDV的6-抗原(参见，例如，美国专利No.5,378,814)。此外，来源于HBV的抗原诸如核心抗原、表面抗原sAg以及前表面序列pre-S1和pre-S2(以前称为pre-S))，以及以上组合，诸如sAg/pre-S1、sAg/pre-S2、sAg/pre-S1/pre-S2和pre-S1/pre-S2是适合的。参见，例如，Mackett，M.和Williamson，J.D.，Human Vaccines andVaccination,第159-176页中的“HBV Vaccines--from the laboratory to license：acase study”，关于HBV结构的讨论；以及美国专利No.4,722,840、5,098,704、5,324,513；Beames等，J.Virol.(1995)69:6833-6838、Birnbaum等，J.Virol.(1990)64:3319-3330；以及Zhou等，J.Virol.(1991)65:5457-5464。
适合的病毒抗原包括但不限于来自以下病毒科的成员的蛋白质：小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒等)；杯状病毒科；囊膜病毒科(例如，风疹病毒、登革热病毒等)；黄病毒科(例如，核蛋白、VP35、VP40、糖蛋白、L蛋白)；冠状病毒科；呼肠病毒科；双核糖核酸病毒科；弹状病毒科(例如，狂犬病病毒等)；纤丝病毒科；副粘病毒科(例如，腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞体病毒等)；正粘病毒科(例如，流感A、B和C型等)；本扬病毒科；沙粒病毒科(例如，沙粒病毒、蜱热病毒)；逆转录病毒科(Retroviradae)(例如，HTLV-I；HTLV-II；HIV-1(又称为HTLV-III、LAV、ARV、hTLR等))，包括但不限于来自分离株HIV-IIIb、HIV-SF2、HIV-LAV、HIV-LAI、HIV-MN的抗原)；HIV-1-CM235、HIV-1-US4；HIV-2；猴免疫缺陷病毒(SIV)。此外，抗原还可来源于人乳头瘤病毒(例如，HPV6；HPV11、HPV16；HPV18)，诸如E1、E2、E5、E6、E7、L1、L2蛋白和蜱传脑炎病毒。参见，例如，Virology,第3版(W.K.Joklik编1988)；Fundamental Virology,第2版(B.N.Fields和D.M.Knipe，编1991)，关于这些和其他病毒的描述。
适合的病毒抗原包括来自任何以上HIV分离株(包括各种基因亚型HIV的成员)的gp120或gp140包膜蛋白，是已知并被报告的(参见，例如，Myers等，Los Alamos Database，Los Alamos National Laboratory，Los Alamos，N.Mex.(1992)；Myers等，HumanRetroviruses and Aids，1990，Los Alamos，N.Mex.：Los Alamos National Laboratory；以及Modrow等，J.Virol.(1987)61:570-578，关于多种HIV分离株的包膜序列的比对)，并且来源于这些分离株中的任一株的抗原将应用于本方法中。适合的病毒抗原包括来源于任何各种HIV分离株的蛋白质，包括各种包膜蛋白诸如gp160和gp41、gag抗原诸如p24gag和p55gag，以及来源于pol、nef和tat区以及核心区的蛋白质中的任一种。
适合的病毒抗原包括流感病毒抗原。具体地说，可使用甲型流感的包膜糖蛋白HA和NA。已鉴别了甲型流感的多个HA亚型(Kawaoka等，Virology(1990)179:759-767；Webster等，"Antigenic variation among type A influenza viruses,"第127-168页.In：P.Palese和D.W.Kingsbury(编)，Genetics of influenza viruses.Springer-Verlag，NewYork)。流感的保守抗原诸如核蛋白、M2和M1也可用于疫苗组合物中。因此，来源于这些分离株中的任一株的蛋白质也可用于本文描述的组合物和方法中。
适合的病毒抗原包括呼吸道合胞体病毒抗原，诸如F、N、M、G蛋白。适合的病毒抗原包括登革热病毒抗原，诸如NS1、NS3和NS5蛋白。因此，来源于这些分离株中的任一株的蛋白质也可用于本文描述的组合物和方法中。用于非人哺乳动物及其他动物的适合的病毒抗原包括但不限于以下病毒的抗原：猪流行性腹泻(PED)病毒、口蹄疫病毒、经典猪瘟病毒、狂犬病病毒、伪狂犬病病毒、牛传染性鼻气管炎(IBR)病毒、禽流感、西尼罗河病毒、鸡传染性贫血病病毒、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、马疱疹病毒、猿免疫缺陷病毒、猫白血病病毒、猫肉瘤病毒等。
癌相关抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含癌相关抗原。癌相关抗原可来源于肿瘤组织细胞的细胞表面、细胞质、细胞核、细胞器等。癌相关抗原还可与肿瘤支持机制(例如，血管生成和肿瘤侵袭)相关。肿瘤相关抗原(TAA)可为自体肿瘤细胞(例如，辐射过的、超声处理的、裂解的等)。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种癌的一种或多种癌抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种癌抗原。
癌相关抗原的实例包括但不限于与以下癌相关的抗原：血液学癌症诸如白血病和淋巴瘤、神经学肿瘤诸如星形细胞瘤或成胶质细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠肿瘤诸如胃癌或结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤诸如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤或唇、鼻咽、咽喉和口腔、食管、直肠、胆囊、胆系、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
癌相关抗原包括例如突变的致癌基因；与肿瘤相关的病毒蛋白；以及肿瘤粘蛋白和糖脂。抗原可为与肿瘤相关的病毒蛋白。某些抗原可以是肿瘤的特征(成为通常不由肿瘤前体细胞表达的蛋白质的一个亚类)，或者可以是在肿瘤前体细胞中正常表达但具有肿瘤的突变特征的蛋白质。其他抗原包括具有改变的活性或亚细胞分布的正常蛋白质的突变型变体，例如，生成肿瘤抗原的基因的突变。
适合的肿瘤抗原的特定非限制性实例包括：CEA、前列腺特异性抗原(PSA)、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1-4、6和12、MUC(粘蛋白)(例如，MUC-1、MUC-2等)、GM2神经节苷脂和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART(黑色素瘤抗原)、Pmel 17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V内含子V序列)、前列腺Ca psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、MUM-1-B(黑色素瘤普遍存在的突变基因产物)、GAGE(黑色素瘤抗原)1、BAGE(黑色素瘤抗原)2-10、c-ERB2(Her2/neu)、EBNA(埃-巴二氏病毒核抗原)1-6、gp75、人乳头瘤病毒(HPV)E6和E7、p53、肺耐药蛋白(LRP)、Bcl-2和Ki-67。
适合的癌相关抗原包括例如Melan-A/MART-1、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环蛋白b、结直肠癌相关抗原(CRC)-C017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)及其免疫原性表位CAP-1和CAP-2、etv6、aml1、前列腺特异性抗原(PSA)及其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链、MAGE家族肿瘤抗原(例如，MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-05)、GAGE家族肿瘤抗原(例如，GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC家族、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎蛋白、E-钙粘蛋白、α-连环蛋白、β-连环蛋白和γ-连环蛋白、p120ctn、gp100.sup.Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1、CT-7、cdc27、腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、胞衬蛋白、P1A、联接蛋白37、Ig独特型、p15、gp75、GM2神经节苷脂和GD2神经节苷脂、诸如人乳头瘤病毒蛋白的病毒产物、Smad家族肿瘤抗原、1mp-1、EBV编码的核抗原(EBNA)-1或c-erbB-2。
自身抗原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含自身抗原。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含来自一种或多种自身组织的一种或多种自身抗原，例如1、2、3、4、5种或更多种抗原。
例如，当自身免疫疾病是1型糖尿病时，抗原可以是胰岛β细胞相关抗原、HSP60；对于系统性红斑狼疮，抗原可以是snRNP；对于格雷夫斯氏病(Grave’s disease)，抗原可以是甲状腺球蛋白、促甲状腺素受体或甲状腺上皮细胞；对于血小板减少性紫癜，抗原可以是血小板、GPIIB/IIIa；对于多发性硬化症，抗原可以是髓磷脂碱性蛋白、MOG、PLP；对于乳糜泻，抗原可以是谷氨酰胺转移酶(transglutaminidase)。
适合的自身抗原可以是涉及自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮(SLE)或重症肌无力(MG))的引发和/或扩展的自身抗原，所述自身免疫疾病的病理可以是由于存在由相关靶器官、组织或细胞表达的分子的特异性抗体。在此类疾病中，可以希望将对相关自身抗原的进行的抗体介导的(即，Th2型)免疫应答引向细胞(即，Th1型)免疫应答。另选地，可以希望通过预防性地诱导对适当自身抗原的Th1应答来在不患有相关自身免疫疾病但被怀疑易受相关自身免疫疾病影响的受试者中防止对自身抗原的Th2应答的开始或者降低对自身抗原的Th2应答的水平。可包含在主题免疫调节组合物中的自身抗原包括但不限于：(a)关于SLE，Smith蛋白、RNP核糖核蛋白以及SS-A和SS-B蛋白；以及(b)关于MG，乙酰胆碱受体。涉及一种或多种类型的自身免疫应答的其他抗原的实例包括例如内源激素，诸如促黄体激素、卵泡刺激素、睾酮、生长激素、催乳素及其他激素。
适合的自身抗原的其他实例包括与以下疾病相关的抗原：神经疾病诸如精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁、垂体机能减退，以及心血管疾病诸如动脉粥样硬化(例如，动脉粥样硬化的抗原可以是胆固醇酯转移蛋白、氧化的LDL、apoB210、apoB100)等。
过敏原
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含过敏原。适合的过敏原可使用已知方法来获得和/或生产。适合的过敏原种类包括但不限于花粉、除了猫皮屑之外的动物皮屑、草、霉菌、粉尘、抗生素、蛰刺昆虫毒液以及多种环境(包括化学和金属)、药物和食物过敏原。常见树木过敏原包括来自三角叶杨、杨树(popular)、水曲柳、桦树、枫树、橡树、榆树、山核桃树和美洲山核桃树的花粉；常见植物过敏原包括来自艾蒿、豚草、英国车前草、酸模和藜草的那些过敏原；植物接触过敏原包括来自毒栎、毒常春藤和荨麻的那些过敏原；常见的草过敏原包括黑麦草、梯牧草(Timothy)、约翰逊草(Johnson)、百慕大草(Bermuda)、牛毛草和蓝草过敏原；常见过敏原还可获自霉菌或真菌，诸如链格孢属(Alternaria)、镰刀菌属(Fusarium)、单孢枝霉属(Hormodendrum)、曲霉属(Aspergillus)、小多孢菌属(Micropolyspora)、毛霉属(Mucor)和嗜热放线菌(thermophilicactinomycete)；表皮过敏原可获自房屋粉尘或有机粉尘(来源通常为真菌)、节肢动物诸如家螨(屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus))或动物来源诸如羽毛和狗皮屑；常见食物过敏原包括牛奶和奶酪(乳制品)、蛋、小麦、坚果(例如，花生)、海鲜(例如，贝类)、豌豆、豆类和谷蛋白过敏原；常见环境过敏原包括金属(镍和金)、化学品(甲醛、三硝基苯酚和松节油)、乳胶、橡胶、纤维(棉花或羊毛)、粗麻布、染发剂、化妆品、去垢剂和香水过敏原；常见药物过敏原包括局部麻醉剂和水杨酸盐过敏原；抗生素过敏原包括青霉素、四环素和磺胺类药过敏原；并且常见昆虫过敏原包括蜜蜂、黄蜂和蚂蚁毒液以及蟑螂萼(cockroachcalyx)过敏原。尤其良好鉴定的过敏原包括但不限于Der p I过敏原(Hoyne等(1994)Immunology 83190-195)、蜜蜂毒液磷脂酶A2(PLA)(Akdis等(1996)J.Clin.Invest.98:1676-1683)、桦树花粉过敏原Bet v 1(Bauer等(1997)Clin.Exp.Immunol.107:536-541)以及多表位重组草过敏原rKBG8.3(Cao等(1997)Immunology 90:46-51)的主要表位和隐蔽表位。这些和其他适合的过敏原可商购获得，并且/或者可易于按照已知技术制备为提取物。
适合的过敏原包括树木花粉过敏原、杂草花粉过敏原、药草花粉过敏原、草花粉过敏原、螨虫过敏原、昆虫过敏原、毒液过敏原、动物毛发过敏原、皮屑过敏原和食物过敏原。
在一些情况下，过敏原呈以下形式：提取物、纯化的过敏原、修饰的过敏原或重组过敏原或重组过敏原的突变体或其任何组合。在一些情况下，过敏原选自由草花粉过敏原、尘螨过敏原、豚草过敏原、猫过敏原和桦树过敏原组成的组。
过敏原可以每单位剂型约2.5μg至约75μg的量存在于本公开的免疫调节组合物中。例如，过敏原可以每单位剂型约2.5μg至约5μg、约5μg至约10μg、约10μg至约15μg、约15μg至约20μg、约20μg至约25μg、约25μg至约50μg或约50μg至约75μg或多于75μg的量存在于本公开的免疫调节组合物中。
在一些情况下，包含过敏原的本公开的免疫调节组合物的剂量的效价为约65至约17,600生物学过敏原单位(BAU)。在一些情况下，包含过敏原的本公开的免疫调节组合物的剂量包含约650BAU至约6,000BAU。
抗体
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含抗癌抗原或病原性抗原的抗体(例如，治疗性抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、化学免疫学缀合抗体、辐射免疫学缀合抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体抗原融合蛋白、抗体免疫毒素融合蛋白等)。
可包含在本公开的免疫调节组合物中的抗体包括但不限于针对共刺激或共抑制分子(CD28、CD40、CTLA-4、PD-1等)的抗体；以及其他治疗性抗体。
适合的抗体的非限制性实例包括但不限于阿达木单抗、贝伐单抗、英夫利昔单抗、阿昔单抗、阿仑单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、布雷奴单抗、布罗达单抗(brodalumab)、康纳单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、可那木单抗(conatumumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗、etrolizumab、吉妥珠单抗奥唑米星、戈利木单抗(golimumab)、替伊莫单抗、拉贝珠单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫他珠单抗、莫罗单抗CD3、那他珠单抗、帕利珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗、帕尼单抗、pemtumornab、培妥珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、罗维珠单抗、塔西单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维多珠单抗(vedolizomab)、扎芦木单抗和扎木单抗。
可与本公开的免疫调节组合物组合使用的治疗性和预防性抗体的非限制性实例包括MDX-010(Medarex，N.J.)，其为用于治疗前列腺癌的人源化抗CTLA-4抗体；SYNAGISTM(MedImmune，Md.)，其为用于治疗RSV感染的人源化抗呼吸道合胞体病毒(RSV)单克隆抗体；以及HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)(Genentech，Calif.)，其为用于治疗转移性乳腺癌的人源化抗HER2单克隆抗体。其他实例为人源化抗CD18F(ab')2(Genentech)；CDP860，其为人源化抗CD18F(ab')2(Celltech，UK)；PRO542，其为与CD4融合的抗HIV gp120抗体(Progenics/Genzyme Transgenics)；Ostavir，其为人抗乙型肝炎病毒抗体(Protein Design Lab/Novartis)；PROTOVIRTM，其为人源化抗CMV IgGI抗体(Protein Design Lab/Novartis)；MAK-195(SEGARD)，其为小鼠抗TNF-αF(ab')2(Knoll Pharma/BASF)；IC14，其为抗CD14抗体(ICOS Pharm)；人源化抗VEGF IgG1抗体(Genentech)；OVAREXTM，其为小鼠抗CA 125抗体(Altarex)；PANOREXTM，其为小鼠抗17-IA细胞表面抗原IgG2a抗体(Glaxo Wellcome/Centocor)；BEC2，其为小鼠抗独特型(GD3表位)IgG抗体(ImClone System)；IMC-C225，其为嵌合抗EGFR IgG抗体(ImClone System)；VITAXINTM，其为人源化抗αVβ3整联蛋白抗体(Applied Molecular Evolution/MedImmune)；Campath 1H/LDP-03，其为人源化抗CD52IgG1抗体(Leukosite)；Smart M195，其为人源化抗CD33IgG抗体(Protein DesignLab/Kanebo)；RITUXANTM，其为嵌合抗CD20IgG1抗体(IDEC Pharm/Genentech，Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDETM，其为人源化抗CD22IgG抗体(Immunomedics)；Smart ID10，其为人源化抗HLA抗体(Protein Design Lab)；ONCOLYMTM(Lym-1)，其为放射性标记的小鼠抗HLADIAGNOSTIC REAGENT抗体(Techniclone)；ABX-IL8，其为人抗IL8抗体(Abgenix)；抗CD11a，其为人源化IgG1抗体(Genentech/Xoma)；ICM3，其为人源化抗ICAM3抗体(ICOS Pharm)；IDEC-114，其为灵长类源化抗CD80抗体(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALINTM，其为放射性标记的小鼠抗CD20抗体(IDEC/Schering AG)；IDEC-131，其为人源化抗CD40L抗体(IDEC/Eisai)；IDEC-151，其为灵长类源化抗CD4抗体(IDEC)；IDEC-152，其为灵长类源化抗CD23抗体(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3，其为人源化抗CD3IgG(Protein Design Lab)；5G1.1，其为人源化抗补体因子5(C5)抗体(Alexion Pharm)；D2E7，其为人源化抗TNF-α抗体(CAT/BASF)；CDP870，其为人源化抗TNF-αFab片段(Celltech)；IDEC-151，其为灵长类源化抗CD4IgG1抗体(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4，其为人抗CD4IgG抗体(Medarex/Eisai/Genmab)；CDP571，其为人源化抗TNF-αIgG4抗体(Celltech)；LDP-02，其为人源化抗α4β7抗体(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A，其为人源化抗CD4IgG抗体(Ortho Biotech)；ANTOVATM，其为人源化抗CD40L IgG抗体(Biogen)；ANTEGRENTM，其为人源化抗VLA-4IgG抗体(Elan)；MDX-33，其为人抗CD64(FcγR)抗体(Medarex/Centeon)；SCH55700，其为人源化抗IL-5IgG4抗体(Celltech/Schering)；SB-240563和SB-240683，它们各自为人源化抗IL-5和IL-4抗体(SmithKline Beecham)；rhuMab-E25，其为人源化抗IgEIgG1抗体(Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems)；ABX-CBL，其为小鼠抗CD-147IgM抗体(Abgenix)；BTI-322，其为大鼠抗CD2IgG抗体(MedImmune/Bio Transplant)；Orthoclone/OKT3，其为小鼠抗CD3IgG2a抗体(ortho Biotech)；SIMULECTTM，其为嵌合抗CD25IgG1抗体(Novartis Pharm)；LDP-01，其为人源化抗β2-整联蛋白IgG抗体(LeukoSite)；抗LFA-1，其为小鼠抗CD18F(ab').sub.2(Pasteur-Merieux/Immunotech)；CAT-152，其为人抗TGF-β2抗体(Cambridge Ab Tech)；以及Corsevin M，其为嵌合抗因子VII抗体(Centocor)。以上列出的免疫反应性试剂以及任何其他免疫反应性试剂可根据本领域技术人员已知的任何方案(包括由所述免疫反应性试剂的供应商推荐的方案)来施用。
细胞因子
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含细胞因子。可包含在本公开的免疫调节组合物中的细胞因子包括但不限于白细胞介素、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、集落刺激因子(CSF)、结缔组织活化肽(CTAP)、成骨因子和生物活性类似物、片段以及此类生长因子的衍生物。适合的细胞因子包括B/T细胞分化因子、B/T细胞生长因子、促有丝分裂细胞因子、趋化细胞因子、集落刺激因子、血管生成因子、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、IL16、IL17、IL18、IL22等，瘦蛋白、肌肉生长抑制素、巨噬细胞刺激蛋白、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子(TNF)-α(TNF-α)、TNF-β、神经生长因子(NGF)、CD40L、CD137L/4-1BBL、人淋巴毒素β、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-1α、IL1-β、IP-10、PF4、GRO、9E3、促红细胞生成素、内皮抑素、血管抑素、血管内皮生长因子(VEGF)或其任何片段或组合。其他细胞因子包括以下细胞因子的成员：转化生长因子(TGF)超基因家族，其包括β转化生长因子(例如，TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；骨形态生成蛋白(例如，BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)；肝素结合生长因子(例如，成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF))；造血生长因子(Flt3)；垂体生长激素或衍生物；生长激素、神经活性激素、抑制素(例如，抑制素-A、抑制素-B)；分化因子(例如，GDF-1)；以及活化素(例如，活化素A、活化素B、活化素AB)。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还包含调节细胞因子的化合物或药剂。
新月柄杆菌
本公开的免疫调节组合物包含失活的柄杆菌，其中所述柄杆菌是非病原性的。非病原性柄杆菌属包括19个不同的种，包括两个不粘柄菌属种(C.vibroides、享氏柄杆菌(C.henricii)、中间柄杆菌(C.intermedius)、C.robiginosus、C.rutilis、C.subvibriodes、C.fusiformis、C.rossii、离中不粘柄菌(A.excentricus)、双鞘不粘柄菌(A.biprosthecum)等)。参见，例如，JS Poindexter，The Caulobacters：UbiquitousUnusual Bacteria，Microbiol Rev 45，123-179，1981)。若干柄杆菌属购自美国典型培养物保藏所(ATCC)，诸如CB35、CB26、CB28、KA5、CB66、FC4等。呈热灭活的、失活的、突变的或减毒形式的所有这些柄杆菌属种均可用作本文描述的免疫调节剂。此外，新月柄杆菌可呈非运动性柄、运动性游动孢子、粗短的鞭毛蛋白和鞭毛蛋白阳性、鞭毛蛋白阴性、分裂和/或非分裂的形式。柄杆菌属可在18°-42℃的范围的温度以及5-9的范围的pH下生长，但在23-25℃的范围的温度以及pH 7下最佳地生长。
可通过改变培养条件的营养物、化学品、pH、温度、紫外线或红外线、辐射等或者遗传修饰活细菌中的各种酶、代谢途径、表面分子、核酸、质粒、细胞组分和细胞壁组分、光滑和粗糙的LPS来产生柄杆菌属的突变或遗传修饰的形式(JS Poindexter，TheCaulobacters：Ubiquitous Unusual Bacteria，Microbiol Rev 45，123-179，1981)。
新月柄杆菌可充当载剂和/或递送媒介物以递送抗原。作为非基因修饰(GM)，诸如静电和疏水相互作用，抗原与新月柄杆菌表面的结合可使新月柄杆菌充当抗原载剂和/或递送媒介物。此外，由于生物粘着/粘膜粘着，新月柄杆菌可促进抗原被M细胞摄取、转运、递送和DC/APC随后的活化/成熟、诱导粘膜表面处的NK、NKT、B和T细胞应答。
虽然以下讨论集中在新月柄杆菌上，但是多种非病原性柄杆菌属种中的任一种均可包含在本公开的免疫调节组合物中。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物包含热灭活的新月柄杆菌(HKCC)。在一些情况下，新月柄杆菌为野生型。在一些情况下，新月柄杆菌为脂多糖阴性的菌株。在一些情况下，新月柄杆菌为S层阴性的菌株。在一些情况下，HKCC是突变减毒的，或者含有自杀性突变。在一些情况下，CC是化学地或物理地失活的。在一些情况下，新月柄杆菌具有或没有抗药质粒，诸如氯霉素、青霉素抗性质粒。
在一些情况下，新月柄杆菌经过遗传修饰以产生一种或多种异源多肽。多肽可为各式各样的大小。适合的异源多肽包括但不限于CD40，存在于抗原呈递细胞或T细胞上的共刺激蛋白；DEC205(参见，例如，Lahoud等(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 109:16270)；CD40L；存在于抗原呈递细胞(APC)或T细胞上的共抑制蛋白；细胞因子(例如，GM-CSF；或任何以上列出的细胞因子)；趋化因子；抗原(例如，如本文以上所述的病毒抗原；细菌抗原；肿瘤相关抗原；蠕虫抗原；原生动物抗原；自身抗原)；抗抗原(例如，如本文以上所述的病毒抗原；细菌抗原；肿瘤相关抗原；蠕虫抗原；原生动物抗原)的抗体；信号分子、受体、细胞因子；融合蛋白(例如，抗原和细胞因子、抗原和载体蛋白)等。在一些情况下，新月柄杆菌经过遗传修饰以在表面上以分泌形式或以细胞内方式表达抗癌肽(例如，纺锤体驱动蛋白)、抗病毒肽(例如，进入抑制剂和融合抑制剂)、抗菌肽、抗真菌肽和/或抗微生物肽。
在一些情况下，通过用荧光标签、放射性同位素标签、光标签等标记细菌或使细菌与荧光标签、放射性同位素标签、光标签标等结合来修饰新月柄杆菌。
在一些情况下，新月柄杆菌经过遗传修饰以提供所需免疫应答。在一些情况下，新月柄杆菌经过遗传修饰以便使微生物减毒。在一些情况下，新月柄杆菌的核酸经过修饰以便使微生物减毒以增殖。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物包含全HKCC。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物包含可分离、合成或遗传制备的HKCC的单个或多个组分。可通过用各种有机溶剂、酶诸如糖苷酶、脂肪酶、DNA酶、RNA酶、蛋白酶、溶菌酶等处理来获得失活的新月柄杆菌的部分。
在一些情况下，新月柄杆菌在其外膜囊泡方面经过生物工程改造以包装和递送化学治疗剂和/或免疫治疗剂。
佐剂
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种附加的佐剂。
示例性附加的佐剂包括但不限于：(1)水包油乳剂制剂(具有或没有其他特异性免疫刺激剂，诸如胞壁酰肽(见下文)或细菌细胞壁组分)，例如像(a)MF59TM(WO 90/14837；Vaccine design：the subunit and adjuvant approach中的第10章，Powell和Newman，Plenum Press 1995)，含有使用微流化器来配制成亚微米颗粒的5％角鲨烯、0.5％Tween80和0.5％Span 85(任选地含有MTP-PE)，(b)SAF，含有被微流化成亚微米乳剂或者被涡旋以产生更大的粒度乳剂的10％Squalane、0.4％Tween 80、5％普朗尼克封阻的聚合物L121和thr-MDP，以及(c)RIBI TM佐剂系统(RAS)，(Ribi Immunochem，Hamilton，Mont.)，其含有2％角鲨烯、0.2％Tween 80和一种或多种细菌细胞壁组分(诸如单磷酰脂A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM))以及细胞壁骨架(CWS)，例如MPL+CWS(Detox TM)；(2)皂苷佐剂，诸如QS21或StimulonTM(Cambridge Bioscience，Worcester，Mass.)可被使用，或者由此产生的颗粒诸如ISCOM(免疫刺激复合物)，所述ISCOM可以缺乏附加的清洁器，例如WO 00/07621；(3)完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)；(4)细胞因子，诸如白细胞介素(例如，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-28等)(WO99/44636)等)、干扰素(例如，γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(例如，GM-CSF)等；(5)单磷酰脂质A(MPL)或3-O-脱酰基MPL(3dMPL)，例如GB-2220221、EP-A-0689454，当与肺炎球菌糖类一起使用时任选地基本上不存在明矾，例如WO 00/56358；(6)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳剂的组合，例如EP-A-0835318、EP-A-0735898、EP-A-0761231；(7)寡核苷酸，其包含CpG基序(Krieg Vaccine 2000，19，618-622；WO 96/02555、WO 98/16247、WO98/18810、WO 98/40100、WO 98/55495、WO 98/37919和WO 98/52581)，即含有至少一个CG二核苷酸的寡核苷酸，其中胞嘧啶是未甲基化的；(8)聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯，例如WO 99/52549；(9)与辛苯聚醇组合的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯表面活性剂(WO 01/21207)，或与至少一种附加的非离子型表面活性剂诸如辛苯聚醇组合的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂(WO 01/21152)；(10)皂苷和免疫刺激寡核苷酸(例如，CpG寡核苷酸)(WO 00/62800)；(11)免疫刺激剂和金属盐颗粒，例如WO 00/23105；(12)皂苷和水包油乳剂，例如WO 99/11241；(13)皂苷(例如，QS21)+3dMPL+IM2(任选地包括固醇)，例如WO 98/57659；(14)αGalCer及其衍生物；(16)toll样受体(TLR)激动剂、NOD样受体(NLR)激动剂、RIG-I激动剂、C型凝集素受体的激动剂和其他病原体识别受体(PRR)激动剂，例如CpG ODN、ISS-ODN、rinatolimod、polyI:C及其衍生物、鞭毛蛋白、安普利近(ampligen)、咪唑喹啉(imidazoquinaline)(例如，咪喹莫特、瑞喹莫德)、胞壁酰二肽；(17)充当免疫刺激剂以增强组合物效力的其他物质。胞壁酰肽包括N-乙酰-胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-25乙酰-去甲胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰-sn-丙三基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺MTP-PE)等。在一些情况下包括了适用于向人施用的佐剂。
另外的示例性其他佐剂包括但不限于：霍乱毒素B亚单位、BCG、铜绿假单胞菌胞外蛋白A、生育酚、HBV核心、大肠杆菌不耐热毒素(诸如，LT-A、LT-B)、百日咳毒素、白喉类毒素、破伤风类毒素、衍生的霍乱毒素(CTA1-DD、CT)、突变的LT和CT、基于铝盐的佐剂(诸如，明矾、磷酸铝、硫酸铝、铝胶)、磷酸钙、高岭土、单磷酰脂质A(MPLR)及其衍生物、吡喃葡萄糖基脂质A、合成脂质A、脂质A模拟物、维生素E、DepovaxTM、皂苷(Quil-A、AS01、AS02(角鲨烯+MPL+QS-21))、AS03、AS04(明矾+MPLR)、番茄素、Protolin、RC-529、PluronicTM、Monatide、基质-M、OM-174、Lipovac、IC-31、细菌/分枝杆菌肽(例如KLK、阳离子(多)肽、抗菌微生物肽、防卫素、特夫素、凯萨林菌素)、二肽(诸如，匹多莫德)、苯丁抑制素、Hepon(十四肽)、SCV-07(γ-D-谷氨酰基-L-色氨酸)、胸腺素-a、Immunofan、Thymogen、吲哚力西丁(Indolicidin)及其衍生物、聚磷腈(polyphosphagene)及其衍生物、结冷胶、核苷酸(单核苷酸、二核苷酸、多核苷酸、环核苷酸)、Eurocine等。
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种粘膜粘着剂，诸如藻酸钠、淀粉、凝集素、硫醇化聚合物、GelVacTM、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、卡波姆(carbomer)、十六烷基三甲基溴化铵。
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种附加佐剂制剂，诸如水包油乳剂、油包水乳剂、纳米乳剂、微粒递送系统、脂质体、微球、生物可降解微球、贴剂(patches)病毒颗粒、脂蛋白体、蛋白酶体、免疫刺激复合物(ISCOM、ISCOMATRIX)、微粒、纳米颗粒、生物可降解纳米颗粒、硅纳米颗粒、聚合的微粒/纳米颗粒、聚合的层状基底颗粒(PLSP)、微粒树脂、纳米脂质体凝胶、合成的/生物可降解的和生物相容性半合成的或天然聚合物或树状物(诸如PLG、PLGA、PLA、聚已酸内酯、硅酮聚合物、聚酯、聚二甲基硅氧烷、聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯基苄基三甲基氯化铵、聚苯乙烯二乙烯基苯树脂、聚磷腈、聚[二(羧基苯氧基)磷腈](PCPP)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、多糖、三角洲菊粉多糖、糖脂(合成的或天然的)、脂多糖、聚阳离子化合物(诸如聚氨基酸、聚(γ-谷氨酸)、聚精氨酸-HCl、聚L-赖氨酸、多肽、生物聚合物)、阳离子型二甲基双十八烷基铵(DDA)、α-半乳糖神经酰胺及其衍生物、古细菌脂质及其衍生物、内酯(lactanes)、gallen、甘油脂、磷脂、脂质卷等或其混合物。
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种附加的佐剂制剂，诸如水包油乳剂或油包水乳剂，其包括食用油(诸如，橄榄油、芥子油、植物油、大豆油、矿物油等)。
本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含一种或多种附加的表面活性剂和去垢剂(例如，非离子型去垢剂或类脂质体)(诸如，Tween-80、聚山梨酸酯80、Span 85、硬脂酰酪氨酸等)。本公开的免疫调节组合物除HKCC之外还可包含提供贮库作用的上述附加组分或佐剂。
方法
本公开提供了调节个体中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。
本公开还提供一种增强树突细胞上的抗原呈递的方法，所述方法包括：a)使获自个体的树突细胞(DC)接触组合物，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原；接触步骤是在体外，并且增强抗原在DC上的抗原呈递，从而产生抗原呈递DC群体。然后可向DC获自的个体施用抗原呈递DC群体。
在一些情况下，各种免疫细胞可获自淋巴组织、外周血、器官和组织，并且/或者可由获自骨髓或各种器官的干细胞分化。
本公开还提供一种诱导干细胞的增殖和/或分化的方法，所述方法包括使获自个体的干细胞与包含热灭活的新月柄杆菌的组合物接触。使干细胞与HKCC接触导致了干细胞的增殖和分化，从而产生扩大的和分化的细胞群体。然后可向干细胞获自的个体施用扩大的和分化的细胞群体。
本公开还提供一种活化效应淋巴细胞诸如NK、NKT、T细胞和B细胞的方法，所述方法包括：a)在存在或不存在抗原呈递细胞时使获自个体的效应细胞(NK、NKT、T细胞、B细胞)接触组合物，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原)。使效应淋巴细胞与HKCC接触增强了效应淋巴细胞的活化，从而产生活化的效益淋巴细胞群体。然后可向淋巴细胞获自的个体施用活化的效应淋巴细胞群体。
调节免疫应答的方法
本公开提供了调节个体中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。
在一些情况下，免疫应答是体液免疫应答。在一些情况下，本公开提供了增强个体中的体液免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，免疫调节组合物不包含任何附加的抗原(除了存在于HKCC上的抗原之外)。在一些情况下，免疫调节组合物包含抗原(例如，除了存在于HKCC上的抗原之外的抗原)。如上所述，适合的抗原包括细菌抗原、病毒抗原、肿瘤相关抗原、原生动物抗原和蠕虫抗原。
在一些情况下，免疫应答是细胞免疫应答。在一些情况下，本公开提供了增强个体中的细胞免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，免疫调节组合物不包含任何附加的抗原(除了存在于HKCC上的抗原之外)。在一些情况下，免疫调节组合物包含抗原(例如，除了存在于HKCC上的抗原之外的抗原)。如上所述，适合的抗原包括细菌抗原、病毒抗原、肿瘤相关抗原、原生动物抗原和蠕虫抗原。
在一些情况下，免疫应答包括B细胞个数的增加。在一些情况下，主题方法包括向有需要的个体施用有效量的免疫调节组合物，其中免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量向所述个体施用时有效使个体中B细胞的个数增加的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中B细胞的个数增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中B细胞的个数相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性B细胞的个数的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性B细胞的个数增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性B细胞的个数相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中B细胞的活化的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中B细胞的活化增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中B细胞的活化水平相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中对给定抗原特异性的抗体的量的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中对给定抗原特异性的抗体的量增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中对给定抗原特异性的抗体的量相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中一种或多种细胞因子的产生的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中一种或多种细胞因子的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中细胞因子的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中GM-CSF的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中GM-CSF的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中IL-22的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IL-22的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中干扰素(IFN)-α和/或IFN-β和/或IFN-γ的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IFN-α或IFN-β或IFN-γ的量相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中IL-17A、IL-2、IL-10、IL-6和/或TNF-α中的一种或多种的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍或多于10倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中IL-17A、IL-2、IL-10、IL-6或TNF-α的量相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中的Th1应答的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中的Th1应答增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th1应答的水平相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中CD4+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中CD4+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中CD4+T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性CD4+T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中CD8+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中CD8+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中CD8+T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性CD8+T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中溶细胞性T细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性溶细胞性T细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中天然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)中的一种或多种的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和DC中的一种或多种的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和DC中的一种或多种的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加、减少或平衡个体中Treg的个数和/或功能的量。Treg(调节性T细胞)为CD4+或CD8+，并且还可为FoxP3+。Treg还可通过其他标志诸如PD-1、CTLA-4等来界定。调节细胞还可由其他先天性细胞诸如NK、NKT和DC和B淋巴细胞组成。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Treg的个数调节至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％或多于75％(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Treg的个数相比)的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Treg的个数减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％或多于75％(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Treg的个数相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中Th17细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Th17细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th17细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性Th17细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中Th22细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中Th22细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中Th22细胞的个数和/或活性相比)的量。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效增加个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中抗原特异性Th22细胞的个数和/或活性相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效引起、加强和/或调控个体中先天性和/或适应性(包括细胞的和体液的)免疫应答的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使个体中先天性和/或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能调节至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中一种或多种先天性或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效保护先天性和/或适应性免疫细胞免受损耗或防止它们的凋亡的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效保护先天性和/或适应性免疫细胞免受损耗或防止它们的凋亡至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时个体中一种或多种先天性或适应性免疫细胞的个数和/或活性和/或它们的效应子功能相比)的量。
在一些情况下，本公开的免疫调节组合物包含HKCC和抗原。当本公开的免疫调节组合物包含HKCC和抗原时，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的免疫应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的免疫应答相比)的量。例如，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的免疫应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的免疫应答相比)的量。免疫应答可以是体液免疫应答，例如B细胞或抗体免疫应答。因此，例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的B细胞应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的B细胞应答相比)的量。例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原特异性的抗体的量增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原特异性的抗体的量相比)的量。免疫应答可以是细胞免疫应答，例如T细胞免疫应答。因此，例如，在一些情况下，当抗原是与癌细胞、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物有关或来源于癌、病原菌、病原性病毒或病原性原生动物的抗原时，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效使对抗原的T细胞应答增加至少约10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时对抗原的T细胞应答相比)的量。在一些情况下，免疫应答可以是体液免疫应答和细胞免疫应答。
佐剂
在一些实施方案中，主题方法涉及主题免疫调节组合物的施用，其中所述免疫调节组合物包含HKCC和一种或多种附加的佐剂。
示例性附加的佐剂包括但不限于：(1)水包油乳剂制剂(具有或没有其他特异性免疫刺激剂，诸如胞壁酰肽(见下文)或细菌细胞壁组分)，例如像(a)MF59TM(WO 90/14837；Vaccine design：the subunit and adjuvant approach中的第10章，Powell和Newman，Plenum Press 1995)，含有使用微流化器来配制成亚微米颗粒的5％角鲨烯、0.5％Tween80和0.5％Span 85(任选地含有MTP-PE)，(b)SAF，含有被微流化成亚微米乳剂或者被涡旋以产生更大的粒度乳剂的10％Squalane、0.4％Tween 80、5％普朗尼克封阻的聚合物L121和thr-MDP，以及(c)RIBI TM佐剂系统(RAS)，(Ribi Immunochem，Hamilton，Mont.)，其含有2％角鲨烯、0.2％Tween 80和一种或多种细菌细胞壁组分(诸如单磷酰脂A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM))以及细胞壁骨架(CWS)，例如MPL+CWS(Detox TM)；(2)皂苷佐剂，诸如QS21或StimulonTM(Cambridge Bioscience，Worcester，Mass.)可被使用，或者由此产生的颗粒诸如ISCOM(免疫刺激复合物)，所述ISCOM可以缺乏附加的清洁器，例如WO 00/07621；(3)完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)；(4)细胞因子，诸如白细胞介素(例如，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-28等)(WO99/44636)等)、干扰素(例如，γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(例如，GM-CSF)等；(5)单磷酰脂质A(MPL)或3-O-脱酰基MPL(3dMPL)，例如GB-2220221、EP-A-0689454，当与肺炎球菌糖类一起使用时任选地基本上不存在明矾，例如WO 00/56358；(6)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳剂的组合，例如EP-A-0835318、EP-A-0735898、EP-A-0761231；(7)寡核苷酸，其包含CpG基序(Krieg Vaccine 2000，19，618-622；WO 96/02555、WO 98/16247、WO98/18810、WO 98/40100、WO 98/55495、WO 98/37919和WO 98/52581)，即含有至少一个CG二核苷酸的寡核苷酸，其中胞嘧啶是未甲基化的；(8)聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯，例如WO 99/52549；(9)与辛苯聚醇组合的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯表面活性剂(WO 01/21207)，或与至少一种附加的非离子型表面活性剂诸如辛苯聚醇组合的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂(WO 01/21152)；(10)皂苷和免疫刺激寡核苷酸(例如，CpG寡核苷酸)(WO 00/62800)；(11)免疫刺激剂和金属盐颗粒，例如WO 00/23105；(12)皂苷和水包油乳剂，例如WO 99/11241；(13)皂苷(例如，QS21)+3dMPL+IM2(任选地包括固醇)，例如WO 98/57659；(14)αGalCer及其衍生物；(16)toll样受体(TLR)激动剂、NOD样受体(NLR)激动剂、RIG-I激动剂、C型凝集素受体的激动剂和其他病原体识别受体(PRR)激动剂，例如CpG ODN、ISS-ODN、rinatolimod、polyI:C及其衍生物、鞭毛蛋白、安普利近(ampligen)、咪唑喹啉(imidazoquinaline)(例如，咪喹莫特、瑞喹莫德)、胞壁酰二肽；(17)充当免疫刺激剂以增强组合物效力的其他物质。胞壁酰肽包括N-乙酰-胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-25乙酰-去甲胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰-sn-丙三基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺MTP-PE)等。在一些情况下包括了适用于向人施用的佐剂。
另外的示例性其他佐剂包括但不限于：霍乱毒素B亚单位、BCG、铜绿假单胞菌胞外蛋白A、生育酚、HBV核心、大肠杆菌不耐热毒素(诸如，LT-A、LT-B)、百日咳毒素、白喉类毒素、破伤风类毒素、衍生的霍乱毒素(CTA1-DD、CT)、突变的LT和CT、基于铝盐的佐剂(诸如，明矾、磷酸铝、硫酸铝、铝胶)、磷酸钙、高岭土、单磷酰脂质A(MPLR)及其衍生物、吡喃葡萄糖基脂质A、合成脂质A、脂质A模拟物、维生素E、DepovaxTM、皂苷(Quil-A、AS01、AS02(角鲨烯+MPL+QS-21))、AS03、AS04(明矾+MPLR)、番茄素、Protolin、RC-529、PluronicTM、Monatide、基质-M、OM-174、Lipovac、IC-31、细菌/分枝杆菌肽(例如KLK、阳离子(多)肽、抗菌微生物肽、防卫素、特夫素、凯萨林菌素)、二肽(诸如，匹多莫德)、苯丁抑制素、Hepon(十四肽)、SCV-07(γ-D-谷氨酰基-L-色氨酸)、胸腺素-a、Immunofan、Thymogen、吲哚力西丁(Indolicidin)及其衍生物、聚磷腈(polyphosphagene)及其衍生物、结冷胶、核苷酸(单核苷酸、二核苷酸、多核苷酸、环核苷酸)、Eurocine等。
组合疗法
在一些实施方案中，主题方法涉及作为单一疗法的主题免疫调节组合物的施用，例如仅主题免疫调节组合物的施用，而没有任何其他治疗剂的共施用。在其他实施方案中，主题治疗方法是涉及施用：a)主题免疫调节组合物；以及b)至少一种附加治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐、前药、前药的盐、立体异构体、互变异构体等)的组合疗法，其中以有效调节免疫应答的组合量施用所述免疫调节组合物和所述至少一种附加的治疗剂。以下描述适合的附加治疗剂。
主题组合疗法可涉及：a)以相同制剂或单独制剂同时施用免疫调节组合物和至少一种附加治疗剂；b)在施用免疫调节组合物的约5分钟至约4周内施用至少一种附加治疗剂，例如在施用免疫调节组合物的约5分钟至约15分钟、约15分钟至约30分钟、约30分钟至约60分钟、约1小时至约2小时、约2小时至约4小时、约4小时至约8小时、约8小时至约12小时、约12小时至约24小时、约24小时至约2天、约2天至约4天、约4天至约7天、约1周至约2周或约2周至约4周内施用至少一种附加治疗剂。
在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗剂与免疫调节组合物共配制。在其他实施方案中，将所述至少一种附加治疗剂和所述免疫调节组合物单独地配制。
在一些实施方案中，免疫调节组合物和至少一种附加治疗剂的有效量为协同量。如本文所用，主题免疫调节组合物和附加(例如，第二种)治疗剂的“协同组合”或“协同量”是在疾病的治疗性或预防性治疗中比治疗结果的增量改善更加有效的组合或量，所述治疗结果的增量改善可从(i)当以作为单一疗法的相同剂量使用时的免疫调节组合物的治疗性或预防性益处以及(ii)当以作为单一疗法的相同剂量使用时的附加治疗剂的治疗性或预防性益处的仅仅附加的组合中预测或预期。
主题组合疗法可涉及：施用在相同或不同时间给予的免疫调节组合物和至少一种附加形式的疗法，诸如放射疗法(包括放射性同位素，诸如125I、锶-89、32P、α-放射性同位素、β-放射性同位素等)、光动力疗法、激光疗法、天然产物疗法、营养食品疗法、细胞疗法、益生元疗法、益生菌疗法、牛初乳疗法、paraprobiotic疗法等。
在一些实施方案中，有效量的免疫调节组合物可以异源或同源初次免疫-加强免疫疫苗(prime-boost vaccine)、免疫疗法和/或化学疗法方案来施用。
主题组合疗法可涉及：施用免疫调节组合物和治疗性疫苗。
主题组合疗法可涉及：施用免疫调节组合物和治疗性抗体。例如，在一些实施方案中，主题方法涉及：a)施用本公开的免疫调节组合物；以及b)施用至少一种抗体。HKCC和抗体可在相同制剂或单独制剂中。HKCC和抗体可同时或在不同时间施用。适合的抗体包括抗癌抗原或病原性抗原的抗体(例如，治疗性抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、化学免疫学缀合抗体、辐射免疫学缀合抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体抗原融合蛋白、抗体免疫毒素融合蛋白等)。适合的抗体包括但不限于针对共刺激或共抑制分子(CD28、CD40、CTLA-4、PD-1等)的抗体；以及其他治疗性抗体。适合的抗体的非限制性实例包括但不限于阿达木单抗、贝伐单抗、英夫利昔单抗、阿昔单抗、阿仑单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、布雷奴单抗、布罗达单抗(brodalumab)、康纳单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、可那木单抗(conatumumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗、etrolizumab、吉妥珠单抗奥唑米星、戈利木单抗(golimumab)、替伊莫单抗、拉贝珠单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫他珠单抗、莫罗单抗CD3、那他珠单抗、帕利珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗、帕尼单抗、pemtumornab、培妥珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、罗维珠单抗、塔西单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维多珠单抗(vedolizomab)、扎芦木单抗和扎木单抗。
可与本公开的免疫调节组合物一起用于组合疗法的治疗性和预防性抗体的非限制性实例包括MDX-010(Medarex，N.J.)，其为用于治疗前列腺癌的人源化抗CTLA-4抗体；SYNAGISTM(MedImmune，Md.)，其为用于治疗RSV感染的人源化抗呼吸道合胞体病毒(RSV)单克隆抗体；以及HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)(Genentech，Calif.)，其为用于治疗转移性乳腺癌的人源化抗HER2单克隆抗体。其他实例为人源化抗CD18F(ab')2(Genentech)；CDP860，其为人源化抗CD18F(ab')2(Celltech，UK)；PRO542，其为与CD4融合的抗HIV gp120抗体(Progenics/Genzyme Transgenics)；Ostavir，其为人抗乙型肝炎病毒抗体(ProteinDesign Lab/Novartis)；PROTOVIRTM，其为人源化抗CMV IgGI抗体(Protein Design Lab/Novartis)；MAK-195(SEGARD)，其为小鼠抗TNF-αF(ab')2(Knoll Pharma/BASF)；IC14，其为抗CD14抗体(ICOS Pharm)；人源化抗VEGF IgG1抗体(Genentech)；OVAREXTM，其为小鼠抗CA125抗体(Altarex)；PANOREXTM，其为小鼠抗17-IA细胞表面抗原IgG2a抗体(GlaxoWellcome/Centocor)；BEC2，其为小鼠抗独特型(GD3表位)IgG抗体(ImClone System)；IMC-C225，其为嵌合抗EGFR IgG抗体(ImClone System)；VITAXINTM，其为人源化抗αVβ3整联蛋白抗体(Applied Molecular Evolution/MedImmune)；Campath 1H/LDP-03，其为人源化抗CD52IgG1抗体(Leukosite)；Smart M195，其为人源化抗CD33IgG抗体(Protein DesignLab/Kanebo)；RITUXANTM，其为嵌合抗CD20IgG1抗体(IDEC Pharm/Genentech，Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDETM，其为人源化抗CD22IgG抗体(Immunomedics)；Smart ID10，其为人源化抗HLA抗体(Protein Design Lab)；ONCOLYMTM(Lym-1)，其为放射性标记的小鼠抗HLADIAGNOSTIC REAGENT抗体(Techniclone)；ABX-IL8，其为人抗IL8抗体(Abgenix)；抗CD11a，其为人源化IgG1抗体(Genentech/Xoma)；ICM3，其为人源化抗ICAM3抗体(ICOS Pharm)；IDEC-114，其为灵长类源化抗CD80抗体(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALINTM，其为放射性标记的小鼠抗CD20抗体(IDEC/Schering AG)；IDEC-131，其为人源化抗CD40L抗体(IDEC/Eisai)；IDEC-151，其为灵长类源化抗CD4抗体(IDEC)；IDEC-152，其为灵长类源化抗CD23抗体(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3，其为人源化抗CD3IgG(Protein Design Lab)；5G1.1，其为人源化抗补体因子5(C5)抗体(Alexion Pharm)；D2E7，其为人源化抗TNF-α抗体(CAT/BASF)；CDP870，其为人源化抗TNF-αFab片段(Celltech)；IDEC-151，其为灵长类源化抗CD4IgG1抗体(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4，其为人抗CD4IgG抗体(Medarex/Eisai/Genmab)；CDP571，其为人源化抗TNF-αIgG4抗体(Celltech)；LDP-02，其为人源化抗α4β7抗体(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A，其为人源化抗CD4IgG抗体(Ortho Biotech)；ANTOVATM，其为人源化抗CD40L IgG抗体(Biogen)；ANTEGRENTM，其为人源化抗VLA-4IgG抗体(Elan)；MDX-33，其为人抗CD64(FcγR)抗体(Medarex/Centeon)；SCH55700，其为人源化抗IL-5IgG4抗体(Celltech/Schering)；SB-240563和SB-240683，它们各自为人源化抗IL-5和IL-4抗体(SmithKline Beecham)；rhuMab-E25，其为人源化抗IgEIgG1抗体(Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems)；ABX-CBL，其为小鼠抗CD-147IgM抗体(Abgenix)；BTI-322，其为大鼠抗CD2IgG抗体(MedImmune/Bio Transplant)；Orthoclone/OKT3，其为小鼠抗CD3IgG2a抗体(ortho Biotech)；SIMULECTTM，其为嵌合抗CD25IgG1抗体(Novartis Pharm)；LDP-01，其为人源化抗β2-整联蛋白IgG抗体(LeukoSite)；抗LFA-1，其为小鼠抗CD18F(ab').sub.2(Pasteur-Merieux/Immunotech)；CAT-152，其为人抗TGF-β2抗体(Cambridge Ab Tech)；以及Corsevin M，其为嵌合抗因子VII抗体(Centocor)。以上列出的免疫反应性试剂以及任何其他免疫反应性试剂可根据本领域技术人员已知的任何方案(包括由所述免疫反应性试剂的供应商推荐的方案)来施用。
主题组合疗法可涉及：施用本公开的免疫调节组合物和一种或多种细胞因子。例如，在一些实施方案中，主题方法涉及：a)施用本公开的免疫调节组合物；以及b)施用一种或多种细胞因子。HKCC和一种或多种细胞因子可在相同制剂或单独制剂中。HKCC和一种或多种细胞因子可同时或在不同时间施用。适合的细胞因子包括但不限于白细胞介素、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、集落刺激因子(CSF)、结缔组织活化肽(CTAP)、成骨因子和生物活性类似物、片段以及此类生长因子的衍生物。适合的细胞因子包括B/T细胞分化因子、B/T细胞生长因子、促有丝分裂细胞因子、趋化细胞因子、集落刺激因子、血管生成因子、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、IL16、IL17、IL18、IL22等，瘦蛋白、肌肉生长抑制素、巨噬细胞刺激蛋白、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子(TNF)-α(TNF-α)、TNF-β、神经生长因子(NGF)、CD40L、CD137L/4-1BBL、人淋巴毒素β、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-1α、IL1-β、IP-10、PF4、GRO、9E3、促红细胞生成素、内皮抑素、血管抑素、血管内皮生长因子(VEGF)或其任何片段或组合。其他细胞因子包括以下细胞因子的成员：转化生长因子(TGF)超基因家族，其包括β转化生长因子(例如，TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；骨形态生成蛋白(例如，BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)；肝素结合生长因子(例如，成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF))；造血生长因子(Flt3)；垂体生长激素或衍生物；生长激素、神经活性激素、抑制素(例如，抑制素-A、抑制素-B)；分化因子(例如，GDF-1)；以及活化素(例如，活化素A、活化素B、活化素AB)。
主题组合疗法可涉及：施用本公开的免疫调节组合物和一种或多种治疗剂，诸如抗血管生成剂(例如，在用于治疗实体瘤以及用于治疗和预防转移瘤的方法中)和抗激素剂(特别是在用于治疗激素依赖性癌症诸如乳腺癌和前列腺癌的方法中)。
在一个实施方案中，本公开的免疫调节组合物与一种或多种抗血管生成剂组合施用。此类药剂包括但不限于血管抑素、沙利度胺(thalidomide)、kringle 5、内皮抑素、Serpin(丝氨酸蛋白酶抑制剂)抗凝血酶、纤连蛋白的29kDa N端和40kDa C端蛋白水解片段、催乳激素的16kDa蛋白水解片段、血小板因子4的7.8kDa蛋白水解片段、对应于血小板因子4的片段的13氨基酸肽(Maione等，1990，Cancer Res.51:2077-2083)、对应于胶原I的片段的14氨基酸肽(Tolma等，1993，J.Cell Biol.122:497-511)、对应于血小板反应蛋白I的片段的19氨基酸肽(Tolsma等，1993，J.Cell Biol.122:497-511)、对应于SPARC的片段的20氨基酸肽(Sage等，1995，J.Cell.Biochem.57:1329-1334)或其任何片段、家族成员或变体(包括其药学上可接受的盐)。
还已描述了抑制血管生成并且相当于层粘连蛋白、纤连蛋白、原骨胶原和EGF的片段的其他肽(参见，例如，Cao，1998，Prog Mol Subcell Biol.20:161-176)。封阻某些结合RGD蛋白(即，具有肽基序Arg-Gly-Asp)的整联蛋白的单克隆抗体和环状五肽已被证明具有抗血管形成活性(Brooks等，1994，Science 264:569-571；Hammes等，1996，NatureMedicine 2:529-533)。此外，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体被受体拮抗剂的抑制抑制血管生成、肿瘤生长和转移(Min等，1996，Cancer Res.56：2428-33；Crowley等，1993，ProcNatl Acad Sci.90:5021-25)。
在另一个实施方案中，本公开的组合疗法包括与激素治疗方式一起施用本公开的免疫调节组合物。此类治疗形式包括施用激素拮抗剂(例如，氟他胺、比卡鲁胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、醋酸亮丙瑞林(LUPRON)、LH-RH拮抗剂)、激素生物合成和加工的抑制剂和类固醇(例如，地塞米松、类维生素A、deltoid、倍他米松、氢化可的松、可的松、泼尼松、去氢睾酮、糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、睾酮、孕酮)、维生素A衍生物(例如，全反式维甲酸(ATRA))；维生素D3类似物；抗促孕激素物质(例如，米非司酮、奥那司酮)以及抗雄激素物质(例如，醋酸环丙孕酮)。
在另一个实施方案中，本公开的免疫调节组合物与利用多核苷酸化合物(诸如，反义多核苷酸、核糖酶、RNA干扰分子、三股螺旋多核苷酸等)的治疗形式联合使用。
在某些实施方案中，本公开的免疫调节组合物与免疫调节剂组合施用。在一些实施方案中，免疫调节组合物用免疫调节剂来配制。“免疫调节剂”是抑制、掩蔽或增强其所施用到的受试者的免疫系统的物质。示例性药剂是抑制细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达或掩蔽MHC抗原的那些药剂。此类药剂的实例包括2-氨基-6-芳基-5-取代嘧啶(参见，美国专利No.4,665,077)、硫唑嘌呤(或环磷酰胺，如果存在硫唑嘌呤的不良反应)；溴隐定；戊二醛(其掩蔽MHC抗原，如在美国专利No.4,120,649中所述)；用于MHC抗原和MHC片段的抗独特型抗体；环胞菌素A；类固醇，诸如糖皮质类固醇例如泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，其包括抗干扰素γ、β或α抗体；抗肿瘤坏死因子-a抗体；抗肿瘤坏死因子-β抗体；抗白细胞介素-2抗体和抗IL-2受体抗体；抗L3T4抗体；异源性抗淋巴细胞球蛋白；pan-T抗体，优选地为抗CD3或抗CD4/CD4a抗体；可溶性肽，其含有LFA-3结合域；链激酶；TGF-β；链道酶；FK506；RS-61443；脱氧精胍菌素；以及雷帕霉素。细胞因子的实例包括但不限于淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。包括在细胞因子之中的是：生长激素，诸如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素以及牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，诸如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)以及促黄体激素(LH)；肝细胞生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子α；苗勒抑制物质；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整联蛋白；促血小板生成素(thrombopoiotin)(TPO)；神经生长因子，诸如NGF-α；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)，诸如TGF-α和TGF-β；胰岛素样生长因子I和II；促红细胞生长素(EPO)；骨诱导因子；干扰素；集落刺激因子(CSF)，诸如巨噬细胞CSF(M-CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CgP(GM-CSP)；以及粒细胞CSF(G-CSF)；白细胞介素(IL)，诸如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子，诸如TNF-α或TNF-β；以及其他多肽因子，其包括LIF和kit配体(KL)。如本文所用，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
在某些实施方案中，本公开的免疫调节组合物与一种或多种免疫调节剂(例如，细胞因子)一起施用于组合疗法中。适合的细胞因子包括但不限于白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、GM-CSF、促血小板生成素和γ干扰素。
在某些实施方案中，本公开的免疫调节组合物与增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物组合施用。在某些实施方案中，增强单核细胞或巨噬细胞功能(例如，至少约25％、50％、75％、85％、90％、9％或更多)的化合物可与本公开的免疫调节组合物一起使用。此类化合物是本领域已知的，并且包括但不限于细胞因子诸如白细胞介素(例如，IL-12)和干扰素(例如，α干扰素或γ干扰素)。在某些实施方案中，增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物与本公开的免疫调节组合物一起配制，并且因此同时与本公开的免疫调节组合物一起施用。在其他实施方案中，增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物独立于本公开的免疫调节组合物而施用，并且可与本公开的免疫调节组合物并行地(在彼此的数小时期间内)、在相同疗程期间或依次地施用。在一些实施方案中，向人类受试者施用增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物。在一个实施方案中，人类受试者具有在人的正常范围内的血液白细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞和/或嗜碱性粒细胞计数。人血液白细胞的正常范围(总数)为约3.5-10.5(109/L)。人血液嗜中性粒细胞的正常范围为约1.7-7.0(109/L)，单核细胞为约0.3-0.9(109/L)，淋巴细胞为约0.9-2.9(109/L)，嗜碱性粒细胞为约0-0.3(109/L)，并且嗜酸粒细胞为约0.05-0.5(109/L)。在其他实施方案中，人类受试者具有小于人的正常范围的血液白细胞计数，例如至少约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(109/L)白细胞。
增强抗菌免疫应答的方法
本公开提供了增强对细菌或细菌所产生的物质的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，增强对细菌或细菌所产生的物质的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含细菌抗原(除了HKCC抗原之外)。以上描述了适合的细菌抗原。
在一些情况下，增强对细菌或细菌所产生的物质的免疫应答的本公开的方法有效使个体中细菌(例如，病原菌)个数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前个体中病原菌个数相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到病原菌的程度。
在一些情况下，增强对细菌或细菌所产生的物质的免疫应答的本公开的方法有效诱导或增强对病原菌的免疫应答。病原菌包括例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、分枝杆菌等。病原菌的非限制实例包括分枝杆菌属、链球菌属、葡萄球菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、奈瑟氏菌属和李斯特菌属。在一些情况下，细菌为淋病奈瑟氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或牛链球菌。
设想的病原菌的其他实例包括但不限于革兰氏阳性菌(例如，李斯特菌属、芽胞杆菌属诸如炭疽杆菌、丹毒丝菌属种)、革兰氏阴性菌(例如，巴尔通氏体属、布鲁氏菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌属、埃希氏杆菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、克雷伯氏菌属、摩根氏菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌属、弧菌属和耶尔森氏菌属种)、螺旋体细菌(例如，疏螺旋体属种，其包括引起莱姆病的伯氏疏螺旋体)、厌氧细菌(例如，放线菌属和梭菌属种)、革兰氏阳性和阴性球菌、肠球菌属种、链球菌属种、肺炎球菌属种、葡萄球菌属种、奈瑟氏菌属种。
特异性感染菌的另外的非限制性实例包括柠檬酸杆菌属、幽门螺杆菌、伯氏疏螺旋体、嗜肺军团菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、非洲分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏菌、白喉杆菌、猪红斑丹毒丝菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、多杀巴斯德氏菌、具核梭杆菌、念珠状链杆菌、苍白密螺旋体、细弱密螺旋体、钩端螺旋体属、立克次氏体、牙龈卟啉单胞菌和衣氏放线菌。
在一些情况下，增强对细菌或细菌所产生的物质的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的抗菌剂或抗分枝杆菌剂。抗菌剂和抗分枝杆菌剂是本领域已知的，并且包括例如β-内酰胺类抗生素、四环素、链霉素、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺类、呋喃西林、萘啶酸、利福平、氟喹诺酮、异烟肼、吡嗪酰胺、万古霉素、甲氧西林等。
适合的抗菌剂包括例如氨基糖苷类，诸如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素，布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素(Dihdrostreptomycin)、健霉素、庆大霉素、异帕米星(Ispamicin)、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、链异烟肼和妥布霉素；安沙霉素类，诸如利福米特、利福平、利福霉素和利福昔明；β-内酰胺诸如碳青霉烯类，诸如亚胺培南；头孢菌素，诸如头孢克洛(Cefactor)、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑林、头孢克肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢地嗪，头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺(Cefpirimide)、头孢泊肟酯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定和特头孢氨苄(pivcefalexin)；头霉素类，诸如头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦(Cefetan)和头孢西丁；单菌胺类，诸如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南；氧头孢烯类，诸如氟氧头孢、拉氧头孢(Moxolactam)；青霉素类，诸如美西林(Amidinocillin)、匹美西林(Amdinocillin Pivoxil)、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林(Azidocillan)、阿洛西林(Azlocillan)、巴氨西林、苄基青霉素酸(Benzylpenicillinic Acid)、苄基青霉素钠、羧苄西林、卡非西林钠、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、联苯青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林(Floxicillin)、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、苄胺青霉素G、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N(Penicillen N)、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林(Pivapicillin)、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林和替卡西林；林可胺类，诸如克林霉素和林可霉素；大环内酯类，诸如阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素和醋竹桃霉素；多肽类，诸如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽、短杆菌肽S、米卡霉素、多粘菌素、甲磺酸多粘菌素B、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、泛酸紫霉素、维吉霉素和杆菌肽锌；四环素类，诸如阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、Senociclin和四环素)；环丝氨酸；莫匹罗星；以及马铃薯球蛋白。适合的抗菌剂包括对细菌特异性的抗体。
增强抗病毒免疫应答的方法
本公开提供了增强对病毒的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含病毒抗原。以上描述了适合的病毒抗原。
在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法有效使个体中病毒(例如，病原性病毒)个数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到病原性病毒的程度。
例如，在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法有效使个体中病毒载量减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到病原性病毒的程度。在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法有效使个体中病毒的基因组拷贝数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前个体中病毒的基因组拷贝数相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)未能检测到病毒的基因组拷贝的程度。
在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法诱导或增加对病原性病毒的免疫应答。病原性病毒包括但不限于疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、CMV、HHV-6、HHV-8)、流感病毒(A型流感、B型流感)、肝炎病毒(HepA、HepB、HepC、HepD、HepE)、人免疫缺陷病毒(HIV-1、HIV-2)、呼吸道合胞体病毒、麻疹病毒、鼻病毒、腺病毒、SARS病毒、乳头瘤病毒、正痘病毒、西尼罗河病毒和登革热病毒。病原性病毒包括黄病毒科病毒的成员。病原性病毒包括选自由登革热病毒、昆津病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒和黄热病病毒组成的组的黄病毒。病原性病毒包括淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、乙型肝炎病毒、埃-巴二氏病毒和人免疫缺陷病毒。病原性病毒包括但不限于：逆转录病毒科(例如人免疫缺陷病毒，诸如HIV-1，也称为LAV或HTLV-III/LAV或HIV-III；以及其他分离株，诸如HIV-LP；小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒；肠病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒、埃可病毒)；嵌杯状病毒科(例如，导致胃肠炎的病毒株)；披盖病毒科(例如，马脑炎病毒、风疹病毒)；黄病毒科(例如，登革热病毒、脑炎病毒、黄热病病毒)；冠状病毒科(例如，冠状病毒)；弹状病毒科(例如，水泡性口炎病毒、狂犬病病毒)；纤丝病毒科(例如，埃博拉样病毒；马尔堡病毒)；副粘病毒科(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道融合性病毒)；正粘病毒科(例如，流感病毒)；本扬病毒科(例如，汉坦病毒、布尼亚病毒、白蛉病毒和纳伊罗病毒)；沙粒病毒科(出血热病毒)；呼肠孤病毒科(例如，呼肠孤病毒、环状病毒和轮状病毒)；波纳病毒科；肝脱氧核糖核酸病毒科(乙型肝炎病毒)；细小病毒科(细小病毒)；乳多空病毒科(乳头瘤病毒、多形瘤病毒)；腺病毒科(例如，腺病毒)；疱疹病毒科(单纯疱疹病毒(HSV)1和2)、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒；痘病毒科(天花病毒、牛痘病毒、痘病毒)；以及虹彩病毒科(例如，非洲猪瘟病毒)；未分类的病毒(例如，海绵状脑病的病因、丁型肝炎的剂，被认为是乙型肝炎病毒的缺陷性卫星)、非甲、非乙型肝炎的剂(1类，内部地传播；2类，胃肠外地传播，即丙型肝炎病毒)；诺瓦克病毒以及相关病毒和星状病毒。
在一些情况下，增强对病毒的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂，例如抗病毒剂。
抗病毒剂是本领域已知的，并且包括例如抗HCV剂，诸如利巴韦林及其类似物；糖苷酶抑制剂；葡糖苷酶抑制剂；IRES(内部核糖体进入位点)、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、解旋酶抑制剂、组装抑制剂、外出抑制剂、NS2抑制剂、NS3抑制剂、NS4抑制剂、NS5a抑制剂和NS5B抑制剂；肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂；亲环蛋白抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；抗HCV核苷和非核苷RNA聚合酶抑制剂等；抗HIV剂；抗HBV剂等。
在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗剂为干扰素(例如，干扰素α、干扰素β、干扰素γ、干扰素λ、干扰素τ、干扰素ω等)。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗剂为IFN-α。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗剂为IFN-β。
用于治疗HCV感染的适合的附加抗病毒剂包括但不限于利巴韦林及其前药诸如韦拉米啶(viramidine)、特拉匹韦(telaprevir)、索菲布韦(sofosbuvir)、波西普韦(boceprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、斯密普韦(simeprevir)、丹诺普韦(danoprevir)、伐尼普韦(vaniprevir)、MK-5172、MK-0608、2’-C-甲基-7-去氮腺苷、2’-C-甲基腺苷、BI201335、那拉匹韦(narlaprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、GS-9256、GS-9451、ABT-450、IDX-320、ACH-1625、瓦洛他滨(Valopicitabine)、美立他滨(mericitabine)、R1626、PSI-938、INX-189、BILN1941、BI-207127、VCH222、VX-135、ANA598、ANA773、ABT-072、ABT-333、HCV-796、GS-9190、达卡他韦(Daclatasavir)、BMS-824393、BMS-791325、PPI-461、GS-5885、阿拉泊韦(alisporivir)(Debio-025)、NIM-811、SCY-635、硝唑尼特、克立咪唑、miravirasen、西戈斯韦(celgosivir)、BCX-5191、GSK-2336805、抗PD-1抗体(CT-011)、巴维昔单抗(抗磷脂酰丝氨酸Mab)、治疗性疫苗(GI-5005、IC-41、TG-4040)、预防性疫苗(诸如，HCV E1/E2/MF-59)及其前药。适合的附加治疗剂包括例如用于治疗乙型肝炎病毒感染的治疗剂，包括但不限于拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定(telbuvudine)、替诺福韦(tenofovir)及其前药。
例如，用于治疗HCV感染的适合的附加抗病毒剂包括与每日两次口服剂量的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)组合的每周注射的聚乙二醇化IFN-α。
适合的附加治疗剂包括例如用于治疗免疫缺陷病毒感染或用于治疗可伴有免疫缺陷病毒感染的病症(例如，细菌感染、真菌感染等)的治疗剂。适合的附加治疗剂包括例如β-内酰胺抗生素、四环素、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺类药、呋喃西林、萘啶酸、可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、泼尼松龙、曲安西龙、吲哚美辛、舒林酸、阿昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、重组可溶性CD4(rsCD4)、cyanovirin-N、microvirin、fuzeon、抗受体抗体(例如，用于鼻病毒属)、奈韦拉平、西多福韦(VistideTM)、磷酸三钠甲酸盐(FoscarnetTM)、泛昔洛韦(famcyclovir)、喷昔洛韦(pencyclovir)、伐昔洛韦、核酸/复制抑制剂、干扰素、齐多夫定(AZT，RetrovirTM)、去羟肌苷(双脱氧肌苷，ddI，VidexTM)、司他夫定(d4T，ZeritTM)、扎西他滨(双脱氧胞嘧啶，ddC，HividTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)、拉米夫定(EpivirTM，3TC)、蛋白酶抑制剂、沙奎那韦(InviraseTM、FortovaseTM)，利托那韦(NorvirTM)、奈非那韦(ViraceptTM)，依法韦仑(SustivaTM)、阿巴卡韦(ZiagenTM)，安普那韦(AgeneraseTM)、茚地那韦(CrixivanTM)、更昔洛韦、AzDU、地拉韦啶(RescriptorTM)、克力芝(kaletra)、三协唯(trizivir)、利福平、clathiromycin、促红细胞生成素、集落刺激因子(G-CSF和GM-CSF)、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒进入抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂、亚德里亚霉素、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤钠、天冬酰胺酶及其组合。用于HIV的其他适合的治疗剂包括整合酶抑制剂和融合抑制剂，诸如拉替拉韦(Raltegravir)、埃替拉韦(Elvitegravir)、恩夫韦地、马拉韦罗(Maraviroc)等。
在一些实施方案中，例如当流感病毒为甲型流感或乙型流感时，所述至少一种附加治疗剂为神经氨酸酶抑制剂。适合的神经氨酸酶抑制剂包括例如奥塞米韦((3R,4R,5S)-5-氨基-4-乙酰胺基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯；TamifluTM)、扎那米韦(2R,3R,4S)-4-[(二氨基亚甲基)氨基]-3-乙酰胺基-2-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸；RelenzaTM)，以及帕拉米韦(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸)。在一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂为M2阻断剂，例如阻断病毒离子通道(M2蛋白)。抗病毒药金刚烷胺和金刚乙胺为M2阻断剂，并且可用于主题方法中。
例如用于治疗HSV-1或HSV-2感染的适合的附加治疗剂包括但不限于阿昔洛韦(苏维乐(Zovirax))、缬更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦(维德思(Valtrex))、更昔洛韦(赛美维(Cytovene))、西多福韦(Vistide)、反义寡核苷酸福米韦生(Vitravene)、膦甲酸(Foscavir)、喷昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷以及曲氟尿苷。
在一些实施方案中，所述一种或多种不同的治疗剂是靶向两种或更多种不同病毒的选定的抗病毒剂；例如，HIV抑制剂、HBV抑制剂、HCV抑制剂、疱疹病毒抑制剂、流感病毒抑制剂、RNA抑制剂、干扰RNA(RNAi)抑制剂、天然产物等。在一些情况下，治疗病毒感染的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加治疗剂(例如，针对病毒抗原的单克隆抗体或抗体产物)，其中适合的单克隆抗体包括但不限于HBIg、抗流感病毒株的抗体、抗甲型肝炎病毒抗体、SYNAGIS(抗RSVMab)、抗狂犬病抗体、ostavir(抗HBV Mab)、Pro542(抗HIV gp120)、Potovir(抗CMV Mab)、抗PD-1抗体(CT-011)、巴维昔单抗(bavituximab)(抗磷脂酰丝氨酸Mab)等。
增强对寄生虫感染的免疫应答的方法
本公开提供了增强对微生物性寄生虫(例如，病原性原生动物；蠕虫等)的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，增强对微生物性寄生虫的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含来源于微生物性寄生虫的抗原(例如，原生动物抗原；蠕虫抗原)。以上描述了适合的微生物性寄生虫抗原。
在一些情况下，增强对微生物性寄生虫的免疫应答的本公开的方法有效使个体中微生物性寄生虫(例如，病原性原生动物；病原性蠕虫)个数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前个体中微生物性寄生虫个数相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到微生物性寄生虫的程度。
在一些情况下，增强对微生物性寄生虫的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。抗寄生虫剂是本领域已知的，并且包括例如氯喹等。例如，抗疟剂包括例如奎宁、氯喹、阿托伐醌、氯胍、伯氨喹、阿莫地喹、甲氟喹、哌喹、青蒿素、亚甲蓝、乙胺嘧啶、磺胺多辛、蒿甲醚-本芴醇、氨苯砜-氯丙胍、青蒿琥酯、奎尼丁、氯吡多、吡啶/羟基吡啶类似物、4(1H)-喹诺酮类似物、双氢青蒿素、阿托伐醌和氯胍的混合物、内过氧化物以及吖啶酮。抗寄生虫剂包括对寄生虫特异性的抗体。
在一些情况下，增强对微生物寄生虫的免疫应答的本公开的方法诱导或增加对诸如以下的微生物寄生虫的免疫应答：疟原虫属、刚地弓形虫、巴贝西虫属、旋毛虫、溶组织内阿米巴、肠兰伯氏鞭毛虫、毕氏肠微孢子虫、纳氏虫属、棘阿米巴属、罗得西亚锥虫和冈比亚锥虫、等孢子球虫属、隐孢子虫属、艾美球虫属、新胞子虫属、肉孢子虫属和血吸虫属。
在一些情况下，增强对原生动物寄生虫的免疫应答的本公开的方法诱导或增加对诸如以下的原生动物寄生虫的免疫应答：贾第虫属；疟原虫属种(例如，镰状疟原虫)；刚地弓形虫；隐孢子虫属；毛滴虫属种；锥虫(例如，克氏锥虫)；或利什曼原虫属。
增强对病原性真菌的免疫应答的方法
本公开提供了增强对病原性真菌的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，增强对病原性真菌的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含来源于病原性真菌的抗原。以上描述了适合的真菌抗原。
在一些情况下，增强对病原性真菌的免疫应答的本公开的方法有效使个体中真菌体个数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前个体中真菌体个数相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到病原性真菌的程度。
在一些情况下，增强对病原性真菌的免疫应答的本公开的方法诱导或增加对真菌诸如包括白色念珠菌的假丝酵母属、曲霉属、包括新型细球菌的隐球菌属、芽生菌属、肺细胞菌属或球孢子菌属的免疫应答。
在一些情况下，增强对病原性真菌的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。抗真菌剂是本领域已知的，并且包括例如氟康唑(flucanazole)、5-氟胞嘧啶等。
适合的抗真菌剂包括例如多烯类，诸如两性霉素B(包括两性霉素B的不同制剂)、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星和真菌霉素；及其他，诸如偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素和绿胶霉素；烯丙胺类，诸如萘替芳和特比萘芬；咪唑类，诸如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、硝酸盐、硫康唑和噻康唑；三唑类，诸如氟康唑、伊曲康唑和特康唑；及其他其他，诸如吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚(Chlophenesin)、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特(Coparaffinate)、地马唑、二盐酸盐、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑(Halethazole)、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡硫翁、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、Tricetin、苄硫噻二嗪乙酸(Ujothion)、十一烯酸和丙酸锌。
治疗变态反应病的方法
本公开提供了治疗个体中的变态反应病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，治疗变态反应病的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含过敏原。以上描述了适合的过敏原。
在一些情况下，治疗变态反应病的本公开的主题方法有效使免疫应答从Th2免疫应答转换至Th1免疫应答，并且/或者调控免疫应答。在一些情况下，治疗变态反应病的本公开的主题方法有效减少(与治疗前水平相比)以下情况中的一种或多种：a)个体中IgE的水平；b)个体中过敏原特异性IgE的水平；c)个体中肥大细胞的个数；d)个体中组胺的水平；e)个体中Th2相关细胞因子的水平；f)Th2免疫应答；以及g)个体中IL-4的水平。
在一些情况下，治疗变态反应病的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。适合的附加治疗剂包括例如抗组胺剂、类固醇(例如，皮质类固醇)、前列腺素诱导剂、抗炎剂、白三烯拮抗剂、IL-4突变蛋白、可溶性IL-4受体、免疫抑制剂(诸如，耐受肽疫苗)、抗IL-4抗体、IL-4拮抗剂、抗IL-5抗体、可溶性IL-13受体-Fc融合蛋白、抗IL-9抗体、CCR3拮抗剂、CCR5拮抗剂、VLA-4抑制剂和IgE的下调剂。适合的类固醇包括但不限于倍氯米松、氟替卡松、曲安西龙(tramcinolone)、布地奈德、皮质类固醇和布地奈德。
治疗癌症的方法
本公开提供了治疗个体中的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，用于治疗癌症的本公开的方法涉及治疗位于组织中的癌症、治疗位于器官中的癌症或治疗转移扩散的癌症。在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含肿瘤相关抗原。以上描述了适合的肿瘤相关抗原。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的的方法适用于治疗选自以下的癌症：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、成骨髓细胞性、早幼粒细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性、(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、实体肿瘤，肉瘤和癌瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、成神经细胞瘤肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、脑瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、子宫癌、生殖道癌、结直肠癌、外阴癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、角化棘皮瘤和成神经细胞瘤成视网膜细胞瘤(neuroblastomaretinoblastoma)、卡波西肉瘤、皮肤淋巴瘤以及转移瘤。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的主题方法有效使个体中癌细胞个数减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前癌细胞个数相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到癌的程度。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的主题方法有效增加存活率并且抑制个体中的肿瘤生长。例如，在一些情况下，治疗癌症的本公开的主题方法有效使存活率增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％或多于25％(与不存在用本公开的方法治疗时的存活率相比)。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂，例如癌症化疗剂。
化疗剂是使癌细胞增殖减少的化合物，并且包括细胞毒性剂和细胞抑制剂。化疗剂的非限制性实例包括烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱、低氧剂(hypoxic agent)和类固醇激素。
用于减少细胞增殖的药剂是本领域已知的并且被广泛地使用。此类药剂包括烷基化剂，诸如氮芥类、亚硝基脲、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐和三氮烯，包括但不限于氮芥、环磷酰胺(Cytoxan.TM.)、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基CCNU)、链佐星、氯脲菌素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺，苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物药剂包括叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂，包括但不限于阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟脲嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫代鸟嘌呤、6-巯基嘌吟(6-MP)、喷司他丁、5-氟脲嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸(PDDF、CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、磷酸氟达拉滨、喷司他丁(pentostatine)、吉西他滨、环孢苷、胍那唑、肌苷乙醇二醛(inosineglycodialdehyde)、EICAR、利巴韦林、噻唑呋林、defroxamine和吡唑并咪唑(pyrazoloimidazole)。
适合的天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)包括但不限于Ara-C、紫杉醇多西他赛脱氧助间型霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤；布喹那；生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等；鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱等；抗生素，例如蒽环霉素、柔红霉素盐酸盐(道诺霉素、红比霉素、柔红霉素(cerubidine))、伊达比星、多柔比星、表柔比星和吗啉代衍生物等；吩噁嗪酮二环肽(phenoxizone biscyclopeptide)，例如更生霉素；碱性糖肽类例如博来霉素；蒽醌苷(anthraquinone glycoside)，例如普卡霉素(光辉霉素)；蒽二酮，例如米托蒽醌；azirinopyrrolo indolediones，例如丝裂霉素；大环免疫抑制剂，例如环孢菌素、FK-506(他克莫司、普乐可复(prograf))、雷帕霉素等；抗血管黄酮类(antivascular flavonoids)等。其他药剂包括矿物质、营养素、维生素、增补剂、抗氧化剂以及抗炎治疗和物理疗法。
其他抗增殖细胞毒性剂是诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、叶酸、视黄酸、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)。其他适合的抗增殖剂包括siRNA、干扰RNA(RNAi)和反义RNA。
具有抗增殖活性的微管影响剂也适于使用，并且包括但不限于别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC33410)、尾海兔素10(dolstatin 10)(NSC 376128)、美坦辛(maytansine)(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇 衍生物、多西他赛硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(trityl cysterin)、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、天然和合成的埃博霉素，其包括但不限于埃博霉素A(eopthilone A)、埃博霉素B、盘皮海绵内酯(discodermolide)；雌氮芥、诺考达唑等。
适于使用的激素调节剂和类因醇(包括合成类似物)包括但不限于肾上腺皮质激素类，例如泼尼松、地塞米松等；雌激素类和孕激素，例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雌二醇、氯米芬、他莫昔芬等；以及肾上腺皮质抑制剂，例如氨鲁米特；17α炔雌醇；己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(Drogenil)、托瑞米芬(法乐通(Fareston))和雌激素刺激增殖和分化；因此与雌激素受体结合的化合物用来阻断此活性。皮质类固醇可抑制T细胞增殖。
其它适当的化学治疗剂包括金属络合物，例如顺钼(顺-DDP)、卡钼等；尿素，例如羟基脲；以及肼类，例如N-甲基肼；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；甲酰四氢叶酸；替加氟等。其它目标抗增殖试剂包括免疫抑制剂，例如霉酚酸、沙立度胺、去氧精狐菌素(desoxyspergualin)、azasporine、来氟米特、咪唑立宾、氮杂螺烷(azaspirane)(SKF 105685)；(ZD 1839，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉等。
“紫杉烷”包括紫杉醇以及任何活性紫杉烷衍生物或前药。“紫杉醇”(在本文中应当理解其包括类似物、制剂和衍生物，例如像多西他赛、TAXOLTM、TAXOTERETM(多西他赛的制剂)、紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3'N-脱苯甲酰基-3'N-叔丁氧羰基类似物)可利用本领域技术人员已知的技术来容易地制备(另参见，WO 94/07882、WO 94/07881、WO94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美国专利No.5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；以及EP 590,267)或者获自多种商业来源，包括例如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.(T7402，其来自短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)；或T-1912，其来自云南红豆杉(Taxus yannanensis))。
适于与本公开的方法结合使用的生物应答修饰剂包括但不限于(1)酪氨酸激酶(RTK)活性抑制剂；(2)丝氨酸/苏氨酸激酶活性抑制剂；(3)肿瘤相关抗原拮抗剂，诸如与肿瘤抗原特异性结合的抗体；(4)细胞凋亡受体激动剂；(5)白细胞介素2；(6)干扰素α；(7)干扰素γ；(8)集落刺激因子；(9)血管生成抑制剂；(10)肿瘤坏死因子的拮抗剂；以及(11)BRAF抑制剂。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加治疗剂(例如，针对癌症抗原的单克隆抗体)，其中适合的单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫赛汀)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、奥戈伏单抗、Lambrolizumab、伊匹单抗(Ipilimumab)、培妥珠单抗、雷珠单抗(LucentisTM)、CetuximabR、CamptosarR、爱必妥(Erbitux)、Brevarex、Ovarex、喷托雷司(Pentorex)等；针对阴性受体诸如PD1和CTLA-4的抗体；针对共刺激性受体例如CD134和CD137的抗体；CDP-860(抗CD18)、针对细胞因子诸如IL-10和TGF-b的抗体等。
在一些实施方案中，所述一种或多种不同的治疗剂选自本文描述的不同类别的抗癌剂。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法包括使经受或已经受癌症治疗(例如，化疗、放射疗法、激光疗法、治疗性疫苗疗法、手术切除等)的个体的恢复增强。在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法除施用本公开的免疫原性组合物之外还包括施用活的、灭活的或减毒的微生物病原体诸如细菌细胞(例如，酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌)或病毒(例如，痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、牛痘病毒、轮状病毒、溶瘤病毒等)。
在一些情况下，治疗癌症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的疫苗(例如，BCG疫苗、麻疹疫苗、轮状病毒疫苗等)。
治疗自身免疫病症的方法
本公开提供了治疗个体中的自身免疫病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。自身免疫病状导致许多自身免疫病症诸如类风湿性关节炎、哮喘、1型糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、动脉粥样硬化、自身免疫性肝炎、乳糜泻、自身免疫性溶血性贫血等。可通过凭借本公开的免疫调节组合物调节先天性或适应性免疫机制来治疗自身免疫病症。在一些情况下，治疗自身免疫病症的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含自身抗原。以上描述了适合的自身抗原。
在一些情况下，治疗自身免疫病症的本公开的主题方法有效使个体中自身反应性T细胞的个数和/或活性减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前自身反应性T细胞的个数和/或活性相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到自身反应性T细胞的程度。
在一些情况下，治疗自身免疫病症的本公开的主题方法有效使个体中自身抗体的水平减少至少约25％、至少约50％、至少约75％或至少约99％(与治疗前自身抗体的水平相比)，或者减少到在个体中(例如，在获自个体的生物样品中)不能检测到自身抗体的程度。
在一些情况下，治疗自身免疫病症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。可用来治疗自身免疫病症的治疗剂的实例包括但不限于抗炎剂；免疫抑制剂(例如，皮质类固醇(例如，泼尼松、皮质醇、甲泼尼龙等)、环孢菌素A)；细胞毒性剂(例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、烷基化剂)；达那唑；秋水仙碱(colchisine)；左旋咪唑等。
治疗包括免疫调节异常的疾病的方法
本公开提供了调节和/或调控个体中的免疫功能异常的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。免疫功能异常病状导致许多疾病，诸如类风湿性关节炎、糖尿病、牛皮癣、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、结肠炎、克罗恩病、斑秃、哮喘、过敏性鼻炎、结膜炎、移植排斥、桥本氏甲状腺炎、炎性肠疾病、心血管疾病、肥胖、伤口愈合、烧伤恢复、衰老等。可通过凭借本公开的免疫调节组合物调节先天性或适应性免疫机制来预防和/或治疗免疫功能异常病症。
在一些情况下，治疗免疫功能异常病症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
在一些情况下，方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，所述本公开的免疫调节组合物在包含将调节对疾病相关抗原的功能异常性免疫应答的抗原的疫苗中。
治疗神经学病症的方法
本公开提供了调节和/或调控炎性应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。炎性病状导致许多神经学病症，诸如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、多发性硬化症、帕金森氏病、孤独症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脑型疟病症等。可通过凭借本公开的免疫调节组合物调节先天性或适应性免疫机制来治疗神经学病症。
在一些情况下，治疗神经学病症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
在一些情况下，方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，所述本公开的免疫调节组合物在包含将引起对疾病相关蛋白质(诸如，阿尔茨海默病或克雅氏病(CJD)的淀粉样蛋白斑特征)的免疫应答的抗原的疫苗中。
预防或治疗中风和其他外伤性脑损伤之后的免疫抑制和感染的方法
本公开提供了预防或限制中风和其他脑损伤之后的感染的方法，其包括向有需要的个体施用本公开的免疫调节组合物。各种形式的脑外伤(包括中风)导致长期的系统性免疫抑制，导致更高的感染率和死亡率。此外，肝不变的NKT细胞已显示对于改善系统性免疫抑制是重要的。本公开代表了通过活化NK、NKT和其他免疫细胞来预防这些患者中的系统性免疫抑制和感染的策略。
在一些情况下，治疗中风或脑外伤病症的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
用成瘾物质治疗成瘾的方法
本公开提供了诱导针对成瘾物质诸如尼古丁、可卡因、海洛因等的抗体应答的方法。所述方法总体上涉及向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，诱导对成瘾物质的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含成瘾物质(例如，尼古丁、可卡因、海洛因等)。意图是用包含作为接种的一部分的本公开的免疫调节组合物的疫苗来免疫患者；如果患者在接种后使用可卡因，则抗体将抑制可卡因活性的加强并且减少继续成瘾的可能性。
在一些情况下，治疗成瘾的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
增强现有疫苗的有效性的方法
本公开提供了增强和/或调控对现有疫苗的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，本公开的方法可允许减少疫苗的剂量、调节疫苗的途径和时间安排，以及在具有受损的免疫应答的个体中增加保护。在一些情况下，增强和/或调控对疫苗的免疫应答的本公开的方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物，其中所述免疫调节组合物包含现有的疫苗。一些非限制性适合的疫苗为BCG、HBV疫苗Fenderix、甲型肝炎疫苗、流感疫苗(三价和四价疫苗，Flumist，Nasovac)、轮状病毒疫苗(Rota Teq，Rotarix)、脊髓灰质炎疫苗(三价、二价、单价疫苗)、白喉-破伤风疫苗、伤寒沙门氏菌(S.typhi)(Vivotif，Ty21A)、肺炎链球菌(S.pneumoneae)疫苗、大肠杆菌疫苗、百日咳疫苗、HPV疫苗加卫苗(Gardisil)、麻疹疫苗、MMR疫苗、脑膜炎球菌疫苗、霍乱弧菌(Orochol)、霍乱(Dukoral)及其他已知的疫苗。
增强治疗性处理的效力和/或减少治疗性处理的毒性的方法
本公开还提供用于通过向个体、细胞或组织施用有效量(优选地是引起和/或调控免疫应答所需的量)的本公开的免疫调节组合物来增强治疗性处理(优选地是用抗感染或抗病毒药、抗癌剂、其他免疫刺激/调节化合物进行的处理或手术处理)的效力和/或减少治疗性处理的毒性的方法。
在一些情况下，增强效力和减少毒性的本公开的方法包括向有需要的个体施用免疫调节组合物，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
增加树突细胞上的抗原呈递的方法
本公开提供增强树突细胞上的抗原呈递的方法，所述方法包括：a)使获自个体的树突细胞(DC)接触组合物，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原。DC在体外与HKCC和抗原接触。使DC与抗原与HKCC接触增强了抗原在DC上的抗原呈递，从而产生抗原呈递DC群体。在一些情况下，可使用诸如扩散、电穿孔、主动运输、脂质体融合、吞噬作用、超声处理等方法来使抗原与DC接触。在一些情况下，所述方法还包括向DC获自的个体施用抗原呈递DC。在一些情况下，所述方法还包括向DC获自的个体施用与抗体、化疗剂或细胞因子组合的抗原呈递DC。向个体施用抗原呈递DC可治疗所述个体中的疾病。
以上描述了适合的抗原。在一些情况下，使包含HKCC和抗原的组合物与DC接触；并且将HKCC-抗原-DC混合物孵育约30分钟至约48小时的时间段，从而产生抗原呈递DC群体。主题方法可使作为抗原呈递DC的DC的比例增加至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍或多于100倍(与起始群体中作为抗原呈递DC的DC的比例相比)。
活化效应免疫细胞的方法
本公开提供活化效应淋巴细胞诸如NK、NKT、T细胞和B细胞的方法，所述方法包括：a)在存在或不存在抗原呈递细胞时使获自个体的效应细胞(NK、NKT、T细胞和/或B细胞)与组合物接触，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原。使效应淋巴细胞与HKCC接触增强了效应淋巴细胞的活化，从而产生活化的效益淋巴细胞群体。在一些情况下，可在体外/活体外用给定抗原来使初始T细胞致敏，包括在适合的条件和充足的时间下使初始T细胞与专职性抗原呈递细胞、抗原和本公开的免疫调节组合物接触以活化所述初始T细胞。在一些情况下，所述方法还包括向细胞获自的个体施用活化的效应淋巴细胞以预防和/或治疗宿主中的疾病。在一些情况下，所述方法还包括向细胞获自的个体施用与抗体、化疗剂或细胞因子组合的活化的效应淋巴细胞以预防和/或治疗宿主中的疾病。
治疗具有细胞内病原体的感染的方法
本公开提供了预防和/或治疗个体中的具有细胞内病原体(例如，病毒、分枝杆菌、细菌、寄生虫等)的感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。
在一些情况下，治疗细胞内病原体的本公开的方法包括向有需要的个体施用，并且还包括向所述个体施用有效量的至少一种附加的治疗剂。
增强细胞培养物中的免疫应答以用于研究、诊断和/或治疗性目的的方法
本公开提供活化各种TLR、NLR、DC和/或效应淋巴细胞诸如NK、NKT、T细胞和B细胞的方法，所述方法包括：a)在存在或不存在抗原呈递细胞时使获自个体的效应细胞(NK、NKT、T细胞和B细胞)与组合物接触，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原。使效应淋巴细胞与HKCC接触增强了效应淋巴细胞的活化，从而产生活化的效益淋巴细胞群体。在一些情况下，所述方法包括通过鉴定和扩大特异性抗原活性T细胞和/或B细胞来诊断疾病状态。在一些情况下，所述方法包括鉴定和扩大体外的特异性抗原活性T细胞和/或B细胞以用于研究目的。在一些情况下，所述方法包括向细胞获自的个体施用活化的效应淋巴细胞以预防和/或治疗宿主中的疾病。在一些情况下，所述方法包括活化TLR或NLR以用于研究和/或诊断目的。
诱导干细胞增殖和分化的方法
本公开提供诱导个体中干细胞的增殖、分化以及内稳态的恢复的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。本公开提供修饰干细胞的方法，所述方法包括使干细胞与包含热灭活的新月柄杆菌的组合物接触，其中所述接触产生扩大的和/或分化的干细胞群体。
本公开还提供诱导干细胞的增殖和/或分化的方法，所述方法包括使获自个体的干细胞与本公开的免疫调节组合物(例如，包含热灭活的新月柄杆菌的免疫调节组合物)接触。使干细胞与HKCC接触导致干细胞的增殖和分化，从而产生扩大的和分化的细胞群体。然后可向干细胞获自的个体施用扩大的和分化的细胞群体。
在一些实施方案中，诱导干细胞增殖和/或分化的本公开的方法包括：a)从个体获得干细胞；b)使体外的干细胞与HKCC接触，从而产生扩大的和分化的细胞群体；以及c)向所述个体施用扩大的和分化的细胞群体。
在一些实施方案中，诱导个体中干细胞增殖和/或分化的本公开的方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫调节组合物。在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时有效诱导造血干细胞的增殖和/或分化并且使内稳态恢复的量。例如，在一些情况下，本公开的免疫调节组合物的有效量是当以单剂量或多剂量施用时在个体中有效诱导造血干细胞的增殖和/或分化并且使内稳态恢复至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、多于10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或多于100倍(与在不存在用所述免疫调节组合物进行处理时的个体相比)的量。
施用的制剂、剂量和途径
本公开的免疫调节组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂；并且可以多种方式中的任一种来配制，这可取决于例如施用途径。药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，并且已在多种出版物(包括，例如A.Gennaro(1995)"Remington：TheScience and Practice of Pharmacy",第19版，Lippincott，Williams和Wilkins)中进行了充分的描述。适合的赋形剂媒介物包括例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇、惰性蛋白、亲水性聚合物、氨基酸、脂肪酸、表面活性剂、非离子型表面活性剂、碳水化合物、糊精、多元醇、螯合剂等及其组合。此外，如果需要，媒介物可以含有较少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的或者将是显而易见的。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania,第17版，1985；Remington：The Science and Practice ofPharmacy，A.R.Gennaro，(2000)Lippincott，Williams和Wilkins。
免疫调节组合物可掺入用于治疗性施用的多种制剂中。更具体地说，免疫调节组合物可通过与适当的药学上可接受的载剂、盐、防腐剂、缓冲剂或稀释剂组合来配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体、冻干或气态形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、皮肤贴剂、吸入剂和气雾剂。在其他实施方案中，所述制剂包含了包括例如脂质体、纳米颗粒、纳米乳剂、纳米胶囊剂、微球和聚合物的胶体递送系统。
在药物剂型中，免疫调节组合物可单独施用或与其他药物活性化合物适当结合施用，以及与其他药物活性化合物组合施用。免疫调节组合物、抗原、佐剂和/或治疗性药物可并行地、同时地、依次地或在不同时间、在相同或不同位置处以及通过不同途径施用。以下方法和赋形剂仅为示例性的，并且绝非限制性的。
对于口服制剂，免疫调节组合物可单独使用或与适当的添加剂(例如，常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘结剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁；以及(如果需要)稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂)组合使用以制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
可通过使组合物在水性或非水性溶剂诸如植物油或其他类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇中溶解、混悬或乳化来将免疫调节组合物配制成用于施用的液体制剂；并且如果需要，则用常规添加剂诸如增溶剂、等渗剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂来将免疫调节组合物配制成用于施用的液体制剂。
免疫调节组合物可用于气雾剂制剂中以通过吸入来施用。本公开的免疫调节组合物可配制到加压可接受的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等)中。
此外，免疫调节组合物可通过与多种基质诸如乳化基质或水溶性基质混合来制成栓剂。免疫调节组合物可通过栓剂以直肠方式来施用。所述栓剂可以包含媒介物，诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇，其在体温下熔化而在室温下固化。
本公开的免疫调节组合物还可以脂质体或脂质体聚合物凝胶的形式施用。脂质体可通过多种途径(口服、经鼻、经胃肠外、透皮、吸入等)来给出。如本领域所知的，脂质体来源于磷脂或其他脂质物质。脂质体通过分散于水性介质中的单层或多层含水液晶来形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本发明的组合物除本公开的免疫调节组合物之外还可含有一种或多种稳定剂、防腐剂、赋形剂等。示例性脂质为天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。脂质体可为小于100nm至几微米的粒度范围。形成脂质体的方法是本领域已知的。例如，Prescott，编，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976),第33页及以下。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型诸如糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂，其中各剂量单位(例如，茶匙、汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含一种或多种活性剂的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含作为在无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载剂中的溶液剂的免疫调节组合物。
主题免疫调节组合物可配制用于局部施用。局部施用包括向皮肤或粘膜(包括肺眼、鼻和耳的表面)的施用。适合的局部用制剂包括例如皮肤贴剂制剂、透皮贴剂制剂、微阵列、霜剂、洗剂、凝胶剂制剂、散剂、软膏剂、糊剂、鼻内滴剂或凝胶剂。
软膏剂为半固体制剂，其通常基于凡士林或其他凡士林衍生物。适合的软膏剂包括油脂性基质、可乳化基质；乳剂基质；以及水溶性基质。油脂性软膏剂基质包括例如植物油、获自动物的脂肪和获自石油的半固体烃。可乳化软膏剂基质(又称为吸收性软膏剂基质)含有极少水或不含水，并且包括例如硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏剂基质为油包水(WIO)乳剂或水包油(OIW)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。示例性水溶性软膏剂基质由具有不同分子量的聚乙二醇来制备。
洗剂通常是施用于皮肤表面而没有摩擦的制剂，并且通常为液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常为固体的混悬液，并且出于本发明的目的，优选地包括水包油型液体油性乳剂。洗剂可用于处理大体表面积，因为便于施用更多流体组合物。洗剂可含有产生更好的分散体的悬浮剂，以及适用于使活性剂定位并保持与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。用于与本发明结合使用的洗剂制剂的实例含有与亲水性凡士林混合的丙二醇，诸如可以商标从Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Coon.)获得的丙二醇。
适合的霜剂可为粘性液体或者水包油或油包水半固体乳剂。霜剂基质是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相(有时又称为“内”相)通常包含凡士林和脂肪醇，诸如鲸蜡醇或硬脂醇；在体积方面水相通常(然而不一定)超过油相，并且通常含有保湿剂。如Remington上文中所说明，霜剂制剂中的乳化剂通常为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
可使用凝胶剂制剂。凝胶剂为半固体、混悬液/型体系。单相凝胶剂含有基本上均匀遍及载体液体分布的有机大分子，所述载体液体可为水性的，但还可含有醇和(任选地)油。
使用常规“透皮”型贴剂还可将局部制剂递送至皮肤，其中药剂(免疫调节组合物)包含在充当递送装置以贴到皮肤的层压结构内。在这种结构中，免疫调节组合物包含在上背层下面的层或“贮库”中。层压结构可含有单个贮库，或者其可含有多个贮库。在一个实施方案中，所述贮库包含在药物递送期间用来将体系贴到皮肤的药学上可接受的接触型粘合剂材料的聚合物基质。适合的皮肤接触型粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。所选的特定聚合物粘合剂将取决于特定免疫调节组合物、媒介物等，即，粘合剂必须与含有药物的组合物的所有组分相容。在可选的实施方案中，含有免疫调节组合物的贮库和皮肤接触型粘合剂呈现为单独的和不同的层，其中粘合剂在贮库下面，在这种情况下所述贮库可为如以上所述的聚合物基质，或者其可为液体或水凝胶贮库，或者可采取另一些形式。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者的单一剂量的物理离散单元，各单元含有与药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂结合的预定量的活性剂(例如，HKCC；抗原等)，所述预定量经计算为足以产生所要效果的量。活性剂的规格取决于所采用的特定化合物和待实现的作用以及与宿主中各化合物相关的药效动力学。
还将发现使用其他方式的施用。例如，免疫调节组合物可配制成栓剂，并且在一些情况下为气雾剂和鼻内组合物。对于栓剂，媒介物组合物将包含传统粘结剂和载剂，诸如聚亚烷基二醇或甘油三酯。此类栓剂可由含有在约0.5％至约10％(w/w)或约1％至约2％范围内的活性成分的混合物形成。
鼻内制剂通常将包含既不引起对鼻粘膜的刺激也不显著干扰纤毛功能的媒介物。可采用稀释剂诸如水、水性盐水或其他已知的物质。鼻用制剂还可含有防腐剂，诸如但不限于氯代丁醇和苯扎氯铵。表面活性剂可呈现出增强主题蛋白质被鼻粘膜的吸收。
免疫调节组合物可作为可注射剂来施用。通常，将可注射的组合物制备为液体溶液或混悬液；还可制备适于在注射之前溶解或混悬于液体媒介物中的固体形式。还可使制剂乳化，或者将活性成分包封于脂质体媒介物中。
适合的赋形剂媒介物为例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。此外，如果需要，媒介物可以含有较少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的或者将是显而易见的。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania,第17版，1985；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.R.Gennaro，(2000)Lippincott，Williams和Wilkins。在任何情况下，待施用的组合物或制剂都将含有足以在被治疗的受试者中实现所需状态的一定量的活性剂(例如，HKCC；抗原等)。
药学上可接受的赋形剂诸如媒介物、佐剂、盐、载剂或稀释剂是公众易于获得的。此外，药学上可接受的辅助物质诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、乳化剂、表面活性剂、防腐剂、氨基酸、脂肪酸、润湿剂等是公众易于获得的。
口服制剂
在一些实施方案中，免疫调节组合物配制用于口服递送至需要这种免疫调节组合物的个体。
对于口服递送，在一些实施方案中包含免疫调节组合物的主题制剂将包含肠溶性包衣材料。适合的肠溶性包衣材料包括醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯邻苯二醋酸酯(PVPA)、EudragitTM和虫胶。
适合的口服制剂还包括用任何以下材料配制的免疫调节组合物：微颗粒剂(参见，例如，美国专利No.6,458,398)；生物可降解的大分子单体(参见，例如，美国专利No.6,703,037)；生物可降解的水凝胶(参见，例如，Graham and McNeill(1989)Biomaterials 5:27-36)；生物可降解的微粒载体(参见，例如，美国专利No.5,736,371)；生物可吸收的内酯聚合物(参见，例如，美国专利No.5,631,015)；缓释蛋白聚合物(参见，例如，美国专利No.6,699,504；Pelias Technologies，Inc.)；聚(丙交酯-共-乙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(参见，例如，美国专利No.6,630,155；Atrix Laboratories，Inc.)；包含生物相容性聚合物和分散在所述聚合物内的金属阳离子稳定剂颗粒的组合物(参见，例如，美国专利No.6,379,701；Alkermes Controlled Therapeutics，Inc.)；以及微球(参见，例如，美国专利No.6,303,148；Octoplus，B.V.)。
适合的口服制剂还包含用任何以下材料配制的免疫调节组合物：载剂，诸如(Emisphere Technologies，Inc.)；TIMERx、亲水性基质，其在右旋糖存在下组合黄原胶和槐树豆胶，在水中形成强粘结剂凝胶(Penwest)；GeminexTM(Penwest)；ProciseTM(GlaxoSmithKline)；SAVITTM(Mistral Pharma Inc.)；RingCapTM(Alza Corp.)；(Smartrix Technologies，Inc.)；SQZgelTM(MacroMed，Inc.)；GeomatrixTM(Skye Pharma，Inc.)；Tri-layer(Alza Corporation)等。
诸如在美国专利No.6,296,842(Alkermes Controlled Therapeutics，Inc.)；美国专利No.6,187,330(Scios，Inc.)等中描述的那些制剂也适于使用。
包含肠吸收增强剂的制剂也适用于本文。适合的肠吸收增强剂包括但不限于钙离子螯合剂(例如，柠檬酸盐、乙二胺四乙酸)；表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、胆盐、棕榈酰肉毒碱以及脂肪酸的钠盐)；毒素(例如，封闭带毒素)等。
适合的口服制剂还包括免疫调节组合物，其配制作为食品增补剂(例如，营养食品、酸奶、点心(bar)、饮料、益生元、牛初乳、paraprobiotic)等。
控释制剂
在一些实施方案中，免疫调节组合物配制成控释制剂。
控释可意指许多延长释放剂型中的任一种。出于本发明的目的，以下术语可被认为基本相当于控释：连续释放、控释、延迟释放、贮库释放、逐步释放、长期释放、程序化释放、持久释放、成比例的释放、拖延释放、储库、推延、缓慢释放、间隔释放、持续释放、时间包衣(time coat)、定时释放、延迟作用、延长作用、分层时间作用、长效、持久作用、重复作用、缓慢作用(slowing acting)、持续作用、持续作用药物以及延长释放。这些术语的进一步讨论可见于Lesczek Krowczynski，Extended-Release Dosage Forms，1987(CRC Press，Inc.)中。
各种控释技术涵盖非常广谱的药物剂型。控释技术包括但不限于物理系统和化学系统。
物理系统包括但不限于具有速率控制膜的贮库系统，诸如微囊化系统、巨囊化系统和膜系统；没有速率控制膜的贮库系统，诸如中空纤维、超微孔三醋酸纤维素和多孔聚合物基底和泡沫；单片(monolithic)系统，包括物理溶解于非多孔、聚合或弹性基质(例如，不易蚀的、易蚀的、周围药剂进入和可降解的)的那些系统，和物理分散于非多孔、聚合或弹性基质(例如，不易蚀的、易蚀的、周围药剂进入和可降解的)的材料；层压结构，包括化学上类似于或不类似于外控制层的贮库层；以及其他物理方法，诸如渗透泵或离子交换树脂上的吸附。
化学系统包括但不限于聚合物基质的化学侵蚀(例如，非均匀的或均匀的侵蚀)或聚合物基质的生物侵蚀(例如，非均匀的或均匀的)。用于控释的系统的类别的其他讨论可见于Agis F.Kydonieus，Controlled Release Technologies：Methods，Theory and Applications，1980(CRC Press，Inc.)中。
存在许多开发用于口服施用的控释药物制剂。这些包括但不限于渗透压控制的胃肠递送系统；流体压控制的胃肠递送系统；膜渗透控制的胃肠递送系统，其包括微孔膜渗透控制的胃肠递送装置；胃液抗性肠靶向的控释胃肠递送装置；凝胶扩散控制的胃肠递送系统；以及离子交换控制的胃肠递送系统，其包括阳离子药物和阴离子药物。关于控释药物递送系统的附加的信息可见于Yie W.Chien，Novel Drug Delivery Systems，1992(MarcelDekker，Inc.)中。现在将对这些制剂中的一些进行详细的讨论。
肠溶包衣被应用于片剂来防止活性剂在胃中的释放以减少令人不悦的副作用或维持否则可能经受暴露于胃环境中的降解的药物的稳定性。用于此目的的大多数聚合物是多酸，所述多酸根据以下功效或事实来发挥作用：它们在水介质中的溶解度是pH依赖性的，并且它们需要具有比胃中正常遇到的pH更高的pH的条件。
一个示例性类型的口服控释结构为固体或液体剂型的肠溶包衣。肠溶包衣旨在在肠液中分解以便迅速吸收。掺入具有肠溶包衣的制剂中的活性剂的吸收延迟取决于穿过胃肠道的速率，因此胃排空的速率是重要的因素。一些研究人员已报道了多单位类型剂型(诸如颗粒剂)可优于单一单位类型。
适合的肠溶包衣剂包括但不限于羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
另一种类型的实用口服控释结构为固体分散体。固体分散体可定义为一种或多种活性成分在通过熔融(融合)、溶剂或熔融-溶剂法制备的固体状态的惰性载剂或基质中的分散体。
用于固体分散体中的载剂的实例包括但不限于水溶性聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyraolidone)和羟丙甲基纤维素。另选的载剂包括磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱是两性但水不溶性的脂质，其可改善否则不溶的无定形状态的活性剂在磷脂酰胆碱固体分散体中的溶解度。
其他载剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油。免疫调节组合物可包含在具有肠溶聚合物(诸如，羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素)和非肠溶聚合物(羟丙甲基纤维素)的固体分散体体系中。其他固体分散体剂型包括目标药物(例如，活性剂)与乙基纤维素和硬脂酸以不同比例的掺入。
存在通常已知用于制备固体分散体的各种方法。这些方法包括但不限于熔融法、溶剂法和熔融-溶剂法。
可注射的微球是另一种控释剂型。可注射的微球可通过非水相分离技术和喷雾干燥技术来制备。微球可使用聚乳酸或共聚(乳酸/乙醇酸)来制备。
可使用的其他控释技术包括但不限于购自Elan Pharmaceutical Technologies的SODAS(口服小丸药物吸收系统)、INDAS(不溶性药物吸收系统)、IPDAS(肠保护性药物吸收系统)、MODAS(多孔性口服药物吸收系统)、EFVAS(泡腾性药物吸收系统)、PRODAS(可程序化口服药物吸收系统)以及DUREDAS(双重释放药物吸收系统)。SODAS是利用控释珠的多微粒剂型。INDAS是旨在增加难溶性药物的溶解度的药物递送技术的家族。IPDAS是利用高密度控释珠和速释颗粒的组合的多微粒片剂制剂。MODAS是控释单一单位剂型。各片剂均由被控制药物释放速率的半渗透性多产膜包围的内核构成。EFVAS是泡腾性药物吸收系统。PRODAS是利用速释和控释微型片剂的组合的多微粒制剂的家族。DUREDAS是在一个剂型内提供双重释放速率的双层片剂制剂。虽然这些剂型是技术人员已知的，但是现在将更加详细地论述这些剂型中的某些剂型。
本公开的免疫调节组合物可掺入前述控释剂型或其他常规剂型中的任一种中。可调节各剂量中含有的活性剂的量以满足个体患者和指示的需要。本领域中的以及阅读本公开的技术人员将容易认识到怎样调节控释制剂中活性剂的水平和释放速率，以便优化活性剂的递送及其生物利用率。
吸入制剂
在一些实施方案中本公开的免疫调节组合物将借助于用于吸入途径的药物递送系统来向患者施用。所述免疫调节组合物可以适用于通过吸入施用的形式来配制。施用的吸入途径提供了吸入的药物可绕过血脑屏障的优势。所述药物递送系统是适用于通过将活性剂递送至支气管被覆粘膜的呼吸疗法的一种药物递送系统。还可使用依赖压缩气体的动力以将免疫调节组合物从容器中排出的系统。气雾剂或加压包装可用于此目的。
如本文所用，术语“气雾剂”被以其常规意义来用作提及在压力下通过推进剂气体运载至治疗性施用的位置的极细液体或固体颗粒。当采用药物气雾剂时，所述气雾剂含有可在液体载剂和推进剂的混合物中溶解、混悬或乳化的治疗学活性化合物(例如，活性剂)。气雾剂可为溶液、混悬液、乳液、粉末或半固体制剂的形式。气雾剂可用于作为细小、固体颗粒或作为液体薄雾通过患者呼吸道来使用。可利用本领域技术人员已知的各种类型的推进剂。适合的推进剂包括但不限于烃类或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供值以便递送计量的量来确定剂量单位。
免疫调节组合物还可配制用于用喷雾剂来递送，所述喷雾器是在气体中产生具有基本上均匀大小的极细液体颗粒的器械。例如，使含有免疫调节组合物的液体分散为液滴。小的液滴可通过气流穿过喷雾器的出口管来运载。所得的薄雾渗透到患者呼吸道中。
存在可与本公开的免疫调节组合物结合采用的若干不同类型的吸入方法。免疫调节组合物可用低沸点推进剂来配制。此类制剂通常通过常规定量吸入器(MDI's)来施用。另选地，免疫调节组合物可配制于水溶液或乙醇溶液中，并且通过常规喷雾器来递送。在一些实施方案中，使用诸如在美国专利5,497,763；5,544,646；5,718,222；以及5,660,166中所公开的装置和系统来使此类溶液制剂气雾化。免疫调节组合物可配制成干粉制剂。此类制剂可通过在产生粉末的气雾剂薄雾之后仅仅吸入干粉制剂来施用。在1998年7月7日发布的美国专利5,775,320和1998年4月21日发布的美国专利5,740,794中描述了用于执行这的技术。
在一些实施方案中本公开的免疫调节组合物将配制用于阴道递送。用于阴道内施用的主题免疫调节组合物可配制作为阴道内生物粘附片剂、阴道内生物粘附微粒、阴道内霜剂、阴道内洗剂、阴道内泡沫剂、阴道内软膏剂、阴道内糊剂、阴道内溶液剂或阴道内凝胶剂。
在一些实施方案中主题免疫调节组合物将配制用于直肠递送。用于直肠内施用的主题制剂包含配制作为直肠内生物粘附片剂、直肠内生物粘附微粒、直肠内霜剂、直肠内洗剂、直肠内泡沫剂、直肠内软膏剂、直肠内糊剂、直肠内溶液剂或直肠内凝胶剂的主题免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物可用改善与粘膜的粘着的药剂(诸如粘膜粘着剂、生物粘着剂、颗粒、微球或脂质体)来配制。
主题免疫调节组合物可包含一种或多种赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低级取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)以及基质蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
包含免疫调节组合物的片剂可用适合的成膜剂(例如，羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素)来包衣，可任选地向所述成膜剂上添加适合的赋形剂，例如软化剂，诸如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或三醋酸甘油酯；填充剂，诸如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖；着色剂，诸如氢氧化钛等。
剂量
本公开的免疫调节组合物的剂量可根据诸如待实现的临床目标、受治疗的个体的年龄、受治疗的个体的身体状况等因素而变化。
本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约103HKCC至每单位剂型约1020HKCC的量的HKCC。例如，本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约103HKCC至每单位剂型约104HKCC、每单位剂型约104HKCC至每单位剂型约105HKCC、每单位剂型约105HKCC至每单位剂型约106HKCC、每单位剂型约106HKCC至每单位剂型约107HKCC、每单位剂型约108HKCC至每单位剂型约109HKCC、每单位剂型约109HKCC至每单位剂型约1010HKCC、每单位剂型约1015HKCC至每单位剂型约1020HKCC或每单位剂型多于1020HKCC的量的HKCC。
例如，本公开的免疫调节组合物可包含每ml约103HKCC至每ml约1020HKCC的量的HKCC。例如，本公开的免疫调节组合物可包含每ml约103HKCC至每ml约104HKCC、每ml约104HKCC至每ml约105HKCC、每ml约105HKCC至每ml约106HKCC、每ml约106HKCC至每ml约107HKCC、每ml约108HKCC至每ml约109HKCC、每ml约109HKCC至每ml约1010HKCC、每ml约1015HKCC至每ml约1020HKCC或每ml多于1020HKCC的量的HKCC。
本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约102至约1020菌落形成单位(cfu)的量的HKCC；例如，本公开的免疫调节组合物可包含每单位剂型约102至约103、约103至约105、约105至约107、约107至约109、约109至约1011、约1011至约1013、约1013至约1015、约1015至约1018或约1018至约1020cfu的量的HKCC。单位剂型可以是以单剂量施用的量；例如，单位剂型可以是0.5ml、1.0ml或适用于以单剂量施用的其他体积。
本公开的免疫调节组合物可包含每ml约102至约1020cfu的量的HKCC；例如，本公开的免疫调节组合物可包含每ml约102至约103、约103至约105、约105至约107、约107至约109、约109至约1011、约1011至约1013、约1013至约1015、约1015至约1018或约1018至约1020cfu的量的HKCC。
在一些实施方案中,施用多剂量的本公开的免疫调节组合物。本公开的免疫调节组合物的施用频率可根据多种因素(例如，症状的严重程度等)中的任一种而变化。例如，在一些实施方案中，每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每日(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)施用本公开的免疫调节组合物。
本公开的免疫调节组合物的施用持续时间(例如，施用本公开的免疫调节组合物的时间段)可根据多种因素(例如，患者反应等)中的任一种而变化。例如，本公开的免疫调节组合物可在约一小时至一天、约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年，或约2年至约4年或更多的范围的时间段内施用。
当免疫调节组合物包含抗原时，抗原剂量选为在没有显著不良副作用的情况下有效并且调节免疫应答的量。所述量可根据例如采用的特异性抗原、施用途径等而变化。当免疫调节组合物包含抗原时，抗原剂量可在每单位剂型1ng至每单位剂型约100mg的范围，例如每单位剂型约1ng至约25ng、约25ng至约50ng、约50ng至约100ng、约100ng至约250ng、约250ng至约500ng、约500ng至约750ng、约750ng至约1μg、约1μg至约25μg、约25μg至约50μg、约50μg至约100μg、约100μg至约250μg、约250μg至约500μg、约500μg至约750μg、约750μg至约1mg、约1mg至约25mg、约25mg至约50mg或约50mg至约100mg。
施用途径
使用适于药物递送的任何可用的方法和途径(包括体内和体外方法，以及全身性和局部性施用途径)来向个体施用本公开的免疫调节组合物。
常规的和药学上可接受的施用途径包括鼻内、肌内、气管内、皮下、皮内、结节内、经皮、透皮、瘤内、局部施用、静脉内、膀胱内(intravesicular)、直肠、鼻、口腔以及其他肠内和胃肠外施用途径。施用途径可根据药剂和/或所需效果而组合(如果需要)或调整。组合物可以单剂量或多剂量施用。
可使用适于递送常规药物的任何可用的常规方法和途径(包括全身性或局部性途径)来向宿主施用本公开的免疫调节组合物。一般而言，设想的施用途径包括但未必限于肠内、胃肠外或吸入途径。
除了吸入施用之外的胃肠外施用途径包括但未必限于局部、透皮、皮下、肌内、皮内、淋巴管内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、颅内、膀胱内和静脉内途径，即，除了通过消化道之外的任何施用途径。可进行胃肠外施用以影响免疫调节组合物的全身性或局部性递送。当希望全身性递送时，施用通常涉及药物制剂的侵入性或全身性吸收的局部或粘膜施用。
本公开的免疫调节组合物还可通过肠内施用来向受试者递送。肠内施用途径包括但未必限于口腔和直肠(例如，使用栓剂)递送。
本公开的免疫调节组合物还可通过粘膜递送途径来向受试者递送。粘膜递送途径包括鼻、颊、舌下、阴道、眼和直肠施用途径。
在某些实施方案中，本公开的免疫调节组合物通过按以下所示的顺序的不同途径的组合来向受试者施用：
i.全身、粘膜；
ii.全身、全身、粘膜、粘膜；
iii.全身、粘膜、全身；
iv.粘膜、粘膜、全身、全身；
v.粘膜、全身、全身；
vi.例如，粘膜、全身、粘膜。
当本公开的免疫调节组合物以全身方式或以粘膜方式施用多于一次时，两次或更多次全身性或粘膜施用可以是通过相同的全身途径(例如，两次肌内注射)或粘膜途径(两次IN/SL施用)或者不同(例如，一次肌内注射和一次静脉内注射；一次IN施用和一次SL施用)。
使用任何可用方法、递送或装置诸如疫苗贴剂、针头、微针(中空或实心)、滴剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、移液管、剂量喷雾泵、滴鼻管、吸入装置、液体或干粉、混悬剂或溶液剂、喷雾装置、AccusprayTM、热响应性凝胶剂、喷射注射器、NasovakTM、BespakTM、软膏剂、洗剂、栓剂、凝胶剂等来向个体施用本公开的免疫调节组合物。
适于治疗的个体
适于使用本公开的方法治疗的个体包括人；非人哺乳动物；鱼；以及鸟。在以下论述的任何以上实施方案中，使用主题方法治疗的个体可为非人哺乳动物，诸如牲畜(例如，猪、绵羊、山羊、牛、马科动物、山羊科动物、绵羊科动物、牛科动物等)；哺乳动物宠物(例如，猫；狗；马等)；鸟，诸如鸡、母鸡、火鸡、鹅、鹌鹑、鸭等；或其他动物，诸如鱼。
在以下论述的任何以上实施方案中，使用主题方法治疗的个体是约一个月大至约6个月大、约6个月大至约1岁或约1岁至约5岁的人。在以下论述的任何以上实施方案中，使用主题方法治疗的个体是约5岁至约12岁、约13岁至约18岁或约18岁至约25岁的人。在以下论述的任何以上实施方案中，使用主题方法治疗的个体是约25岁至约50岁、约50岁至约75岁或75岁以上的人。在以下论述的任何以上实施方案中，使用主题方法治疗的个体是免疫受损的人。
在一些实施方案中，个体患有病毒性疾病或者处于染上病毒性疾病的风险中。在一些情况下，疾病是选自包括但不限于以下的组的病毒性疾病：由乙型肝炎、丙型肝炎、轮状病毒、人免疫缺陷病毒、人嗜T淋巴细胞病毒、DNA病毒诸如细小病毒、腺病毒、乳多空病毒病毒(例如，乳头瘤病毒、多瘤病毒和SV40)、疱疹病毒(例如，单纯疱疹I型(HSV-I)、单纯疱疹Ⅱ型(HSV-II)和埃-巴二氏病毒)、痘病毒(例如，天花(天花(smallpox))和牛痘病毒)；RNA病毒，诸如逆转录病毒[例如，人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)、人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)、人嗜T淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)、人嗜T淋巴细胞病毒II型(HTLV-II)]、正粘病毒(例如，流感病毒)、副粘病毒(例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞体病毒)、弹状病毒(例如，狂犬病病毒)、仙台病毒、小核糖核酸病毒(例如，脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒)、呼肠孤病毒(例如，轮状病毒、科罗拉多蜱传热病毒)、外衣病毒(例如，风疹病毒(德国麻疹)、日本脑炎病毒和塞姆利基森林病毒)、虫媒病毒、嵌杯状病毒(calciviruses)(例如，戊型肝炎病毒)、黄病毒(例如，黄热病毒，登革热病毒)、冠状病毒、线状病毒(例如，埃博拉病毒和马尔堡病毒)以及布尼亚病毒(例如，汉坦病毒、加利福尼亚脑炎病毒)引起的病毒性疾病。
在一些实施方案中，个体患有细菌感染或者处于染上细菌感染的风险中。在一些实施方案中，个体患有分枝杆菌感染或者处于染上分枝杆菌感染的风险中。在一些实施方案中，个体被病原性细菌感染或者处于变成被病原性细菌感染的风险中。病原菌包括例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴细菌、分枝杆菌等。病原菌的非限制实例包括分枝杆菌属(例如，结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体)、链球菌属、葡萄球菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、奈瑟氏菌属和李斯特菌属。在一些情况下，细菌为淋病奈瑟氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌或牛链球菌。设想的病原菌的其他实例包括但不限于革兰氏阳性菌(例如，李斯特菌属、芽胞杆菌属诸如炭疽杆菌、丹毒丝菌属种)、革兰氏阴性菌(例如，巴尔通氏体属、布鲁氏菌属、弯曲杆菌属、肠杆菌属、埃希氏杆菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、克雷伯氏菌属、摩根氏菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌属、弧菌属和耶尔森氏菌属种)、螺旋体细菌(例如，疏螺旋体属种，其包括引起莱姆病的伯氏疏螺旋体)、厌氧细菌(例如，放线菌属和梭菌属种)、革兰氏阳性和阴性球菌、肠球菌属种、链球菌属种、肺炎球菌属种、葡萄球菌属种、奈瑟氏菌属种。
在一些实施方案中，个体患有肿瘤病，其中肿瘤病包括但不限于白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、成骨髓细胞性、早幼粒细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性、(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、实体肿瘤，肉瘤和癌瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤和成神经细胞瘤成视网膜细胞瘤。
在一些情况下，个体患有寄生虫病或者处于染上寄生虫病的风险中。可通过本公开的方法治疗或预防的寄生虫病包括但不限于变形虫病、疟疾、利什曼原虫、球虫、贾第虫病、隐孢子虫病、弓形虫病、锥虫病、血吸虫病和丝虫病。
在一些情况下，个体患有真菌性疾病或者处于染上真菌性疾病的风险中。可通过本公开的方法治疗或预防的真菌性疾病包括但不限于包括白色念珠菌的假丝酵母属、曲霉属、包括新型细球菌的隐球菌属、芽生菌属、肺细胞菌属或球孢子菌属。
在一些情况下，个体患有蠕虫感染、吸虫感染等或者处于染上蠕虫感染、吸虫感染等的风险中。还包括各种蠕虫的感染，诸如但不限于蛔虫病、钩虫病、鞭虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病(toxoccariasis)、旋毛虫病、盘尾丝虫病、丝虫病和恶丝虫病。还包括各种吸虫的感染，诸如但不限于吸血虫病、肺吸虫病和支睾吸虫病。
在一些实施方案中，个体患有自身免疫病症或免疫功能异常，或者处于发展自身免疫病症或免疫功能异常的风险中。在一些情况下，疾病选自包括但不限于以下的组：过敏症、类风湿性关节炎、哮喘、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、格雷夫斯氏病、动脉粥样硬化、多发性硬化症、精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁、垂体机能减退、神经变性疾病、心血管疾病、肥胖等。
实施例
提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完全公开和说明，并不意欲限制本发明人看待其发明的范围，也不意欲表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。已经努力确保使用的数值(例如量、温度等)的准确性，但也应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度以摄氏度计，并且压力为在大气压下或接近大气压。可使用标准缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌肉内(地)；i.p.，腹膜内(地)；i.n.,鼻内(地)；i.v.,静脉内(地)；s.c.，皮下(地)等。
实施例
材料和方法
在以下描述的实施例中使用以下材料和方法。
材料
AIM V无血清培养基获自Life Technologies(Burlington，Ontario，Canada)。尼龙毛购自Robbins Scientific(Sunnyvale，CA)，制成10ml柱，并且高压灭菌以使其无菌。Ficoll-Paque获自Pharmacia Biotech，(Quebec，Canada)。抗CD3(OKT3)抗体用作获自克隆的培养上清液的纯化的抗体，所述克隆购自美国典型培养物保藏所(ATCC)(Rockville，MD)。PHA获自Sigma Chemical Company。细胞因子试剂盒购自eBioscience(San Diego，CA)。Poly I:C、单磷酰脂质A(MPL)购自Sigma Chemical公司。利巴韦林购自TRC(Toronto，Canada)。特拉匹韦购自LGM Pharma(TN，USA)。聚乙二醇干扰素获自University ofAlberta Hospital pharmacy。使野生型、脂多糖(LPS)阴性、S层阴性和重组H5-HA新月柄杆菌在室温(22-27℃)下在培养箱中生长，并且在60-80℃下热灭活30-60分钟。表达人TLR或NLR的HEK 293细胞购自Invivogen(San Diego，CA)。
方法
PBMC和DC
使用Ficoll-Paque从正常人供体获得人外周血单核细胞(PBMC)。将T细胞使用尼龙毛柱纯化。简言之，将0.75g尼龙毛装载于10ml注射器上。将柱用培养基预孵育25分钟，并且将108PBMC装载于顶部。在37℃下孵育45分钟后，将非贴壁T细胞用温暖的AIM V培养基(37℃)洗脱。为获得树突细胞(DC)，使用文献中良好建立的规程来将贴壁的PBMC用重组GM-CSF和IL-4在RPMI培养基中培养5-6天。
增殖测定
在存在或不存在有丝分裂原(OKT3，1μg/ml；或植物凝集素(PHA)，5μg/ml；或同种异体经辐射的PBMC 2x105/孔)时，将PBMC或富集的T细胞在AIM V培养基中于96孔平底板中以每孔2X105个细胞来培养。将受试化合物以不同浓度(0.00001-100μg/ml)加入。在二甲亚砜(DMSO)中以10mg/ml来制备受试化合物的原液，并且将等效量的DMSO添加至受刺激的培养物中以获得培养基对照。将板在37℃下在潮湿的5％CO2中孵育4-5天，在50μl AIM V培养基中用1μCi/孔3H-胸苷脉冲最后12-18小时。使用多重自动化样品收获器将孔的内容物在玻璃纤维滤器上收获，并且将3H-胸苷掺入物通过液体闪烁计数器来测定，并且表示为掺入的每分钟计数(CPM)/孔。将各组以3-5个平行测定孔来建立，并且用平行测定的平均CPM来计算数据。按100X具有化合物的CPM/没有化合物的CPM来计算对照百分比。
细胞因子的释放
在具有或没有0.5μg植物凝集素(PHA)/孔的情况下，将如上所纯化的人PBMC在24孔板中于AIM V培养基中以2x 106个/孔/2ml培养。全部以10μg/ml添加受试化合物，其中将等效量的DMSO添加于对照孔中。将板在37℃下在潮湿的5％CO2培养箱中孵育3天，并且将培养上清液(1.6ml)收集以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)进行细胞因子分析。将未受刺激的细胞上清液用作阴性对照。使用R&D Systems(Minneapolis，Minnesota)或eBioscienceELISA试剂盒用制造商方案来检测上清液的细胞因子IL-2、IL-10、IL-17A、IL-22、IL-12、IL-6、IFN-γ、IFN-αTNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。各测定以一式两份进行。在初始测试中，以滴定浓度检测阳性和阴性对照孔(没有受试化合物)以测定恰好位于标准细胞因子浓度检测范围内的上清液稀释度。这是用各实验独立进行的，并且允许实验以标准曲线为直线并且实验组中分泌的细胞因子可精确定量的稀释范围来进行。然后考虑到稀释因子而测定最终细胞因子浓度。按100x存在受试化合物时的pg/ml细胞因子/不存在受试化合物时的pg/ml细胞因子来计算对照量的细胞因子百分比。
人PBMC的活化以及体外抗病毒活性
将来自单个正常的健康供体的人PBMC(2x106/ml)在培养箱中在37℃下在AIM V培养基中用HKCC(105-107/ml)孵育24h，随后收集上清液。然后以不同浓度(对于总计1ml的培养基，300μl、450μl或500μl)使用上清液以测定如下抗HCV活性。简言之，将每孔含有1x105个HCV 1a复制子的Huh-7细胞铺在24孔板中在补充有胎牛血清(10％)和选择抗生素G418的DMEM培养基中。在第二天，将复制子细胞在37℃下用不同体积的上清液、指示药物(具有或没有特拉匹韦或利巴韦林)孵育。将细胞孵育五天。在5天孵育期后，将细胞用于RNA测定。使用RNAeasy-96试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)来提取总细胞RNA，使用iScript cDNA合成试剂盒(BioRAD，CA)来合成cDNA，并且使用定量聚合酶链式反应(PCR)(Q-PCR)试验用探针(BioRAD，CA)来测定HCV RNA的拷贝数。使用β-肌动蛋白来使HCV RNA拷贝数归一化。用于PCR试验的引物为：HCV UTR F：5’-CTG TCT TCA CGC AGA AAG CG-3’(SEQ ID NO:1)；HCVUTR R：5’-CAC TCG CAA GCA CCC TAT CA-3’(SEQ ID NO:2)；β-肌动蛋白F：5’-CGA TGCAGA AGG AGA TCA CTG-3’(SEQ ID NO:3)；β-肌动蛋白R：5’-CGA TCC ACA CGG AGT ACTTG-3’(SEQ ID NO:4)。示出的抑制％或HCV RNA拷贝数/106个细胞是3个平行测定的平均值，并且标准偏差在10％以内。相似地，用PBMC的HKCC处理收集的上清液可有效抗HCV 1b基因型和HCV的多个基因型(2a、2b、3a、4a、5a等)。
分枝杆菌的抑制
为了测定细胞内Mtb和鸟分枝杆菌的抑制，将人单核细胞系(THP-1)用鸟分枝杆菌或Mtb H37Ra使用公布的规程来感染，随后用收集自用HKCC或PBS在24孔板中处理24小时的人PBMC的上清液(50％)进行两次处理(在第0天和第4天)。将收集自用HKCC刺激的三种不同供体PBMC的上清液作为供体#1、#2和#3检测。在对照中，直接向感染的THP-1细胞中添加克拉霉素、利福平或HKCC。第二次治疗后五天时，将THP-1收集、裂解并铺在7H11琼脂板上以测定细菌CFU。
佐剂
使新月柄杆菌在25-30℃下在含有2μg/ml氯霉素的液体PYE培养基(0.2％蛋白胨、补充有1ml/L 20％MgSO4的0.1％酵母提取物和10％CaCl2)中生长。在600nm下，测定细菌细胞浓度为3.0x109CFU/ml/1光密度(O.D.)。通过相位差显微镜检查以及通过将细菌培养物铺在含有固体琼脂板的PYE上来检测细菌培养物的纯度。将野生型新月柄杆菌悬浮于PBS中，并且在水浴锅中在80℃下热灭活30-60分钟，并且称之为HKCC。
单磷酰脂质A(MPL)购自Sigma(USA)。按照每个制造商的说明书来制备含有4:1摩尔比MPL的水性制剂，等分试样并且在4℃下储存。聚精氨酸盐酸盐购自Sigma(USA)。IFA购自Pierce Biotech(USA)。
抗原/肽
含有来自A/加利福尼亚/7/2009(H1N1)、A/珀斯/16/2009(H3N2)和B/布里斯班/60/2008的病毒抗原的季节性三价流感疫苗VaxigripR(2009-2010季)购自Sanofi Pasteur(Canada)。重组HBV核心购自United States Biologicals(MA，USA)。重组HCV蛋白(NS3、NS3+NS4)来自Chiron Corp。肽和脂肽由Genscript Inc(NJ，USA)定制合成。使用未修饰的或在羧基端通过添加赖氨酸-棕榈酰基或赖氨酸-二棕榈酰基而修饰的HCV NS3肽(1127-46、1187-1206、1248-71、1367-86、1487-1506、1507-26、1547-66、1607-26、1621-40、1637-57)、流感M2e肽(SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD；SEQ ID NO:5)、Mtb Ag85B肽(68-88、93-112、126-142、143-167、199-218、240-251、257-273)和疟疾Spf66肽。将所有肽/脂肽以10mg/ml制备为DMSO中的储备溶液，并且冷冻储存。根据需要将原液用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释。根据公布的规程来制备含有HCV-NS3的重组腺病毒载体。
小鼠
6-8周龄C57BL/6或BALB/c雄性小鼠或雌性小鼠购自Charles River BreedingLaboratories。用于此研究的所有动物实验方案均由University of Alberta AnimalCare and Use Committee for Health Sciences核准，并且根据University of Alberta，Edmonton，Canada的指南来进行。
病毒、细菌和肿瘤细胞系
对于替代品牛痘HCV模型，将含有HCV BK菌株(基因型1b)的HCV NS3-NS5区的牛痘病毒(VV)[rVV-(NS3-NS5)]的Western Reserve(WR)菌株(1x107pfu/小鼠)用于以腹膜内方式激发雌性C57Bl/6小鼠。使病毒在BHK细胞中生长。通过BHK细胞上的噬菌斑试验来测定病毒滴度，并且在-80℃下储存直至使用。
在流感感染模型中，将小鼠适应的H1N1(A/PR8/34)流感病毒株以鼻内方式使用以激发小鼠。使病毒在MDCK细胞中生长。使用细胞ELISA方案检测细胞内流感核蛋白(NP)来定量病毒。简言之，将MDCK细胞以1x104/孔铺在96孔组织培养板中，并且允许贴壁24小时。将制备的流感病毒生物样品或原液添加于MDCK单层细胞上，并且孵育2小时。此时，将板洗涤并且培养另外36-72小时，其中在布雷菲德菌素A(Brefeldin A)存在下培养最后8小时。然后将细胞用甲醛固定，并且用抗NP抗体和皂苷溶液处理。通过使用山羊抗小鼠生物素标记的抗体来检测细胞内结合的抗NP抗体，然后通过Sreptavidin来检测所述山羊抗小鼠生物素标记的抗体。
在结核病模型中，将结核分枝杆菌(Mtb)H37Ra(0.5x106cfu/小鼠)以静脉内方式使用以感染BALB/c雌性小鼠。将所述小鼠饲养在无特定病原体设施中。
将EL-4(C57Bl/6小鼠来源的T细胞淋巴瘤细胞系)和B16(C57Bl/6小鼠来源的黑色素瘤细胞系)(ATCC)用于肿瘤激发实验。
小鼠的免疫/处理以及样品收集
使用如在不同附图中所述的途径将肽/脂肽/蛋白质抗原与热灭活(80℃，30-60分钟)的新月柄杆菌(HKCC)在PBS中的混合物向小鼠施用一次、两次或三次。
在预防性实验中，将具有或没有抗原的HKCC以鼻内方式、以皮下方式或以口服方式施用至小鼠，如各附图中所详细描述。
在治疗性实验中，将具有或没有抗原的HKCC以鼻内方式、以皮下方式、以肌内方式或以口服方式向预激发的小鼠施用，如各附图中所详细描述。
附图说明中描述了抗原或佐剂的量。给予未处理的小鼠相当于实验组的等效体积的PBS或盐水。在特定时间使小鼠安乐死后，收集血液、脾、腹股沟淋巴结、洗鼻液、洗肺液等。
脾T细胞的分离
在免疫后的特定时间，使小鼠安乐死以获得脾细胞。合并3-5只小鼠的脾，研磨至单细胞悬浮液，并且通过Falcon 100μm尼龙细胞滤网来过滤。离心后，将细胞沉淀物重悬于2ml无菌蒸馏水中，并且短暂地涡旋。立即添加2×PBS，并且在短暂涡旋后用1×PBS使体积成为25ml。将试管离心，并且将细胞沉淀物重悬于10ml完全RPMI中。将其再次通过Falcon100μm尼龙细胞滤网过滤，并且离心。将细胞沉淀物重悬于2ml培养基中，并且穿过平衡过的尼龙毛柱。在37℃下孵育45分钟后，洗涤柱，并且流出液含有脾T细胞。将这些T细胞取出以进行实验(～90％CD3+T细胞)。
T细胞增殖测定
以96孔平底微量滴定板中的三次实验培养物来测定脾T细胞的增殖应答。将来自免疫的小鼠的总计4×105个脾T细胞和4×105个抗原呈递细胞(APC)(来自用18Gy辐射的对照同基因小鼠的脾细胞)与不同浓度(0.5-10μg/mL)的重组NS3蛋白(c33c、aa 1192-1457NS3)、截短的多蛋白(c200、NS3-NS4、aa 1192-1931)或对照超氧化物歧化酶(SOD)混合，在RPMI培养基(具有10％胎牛血清(FBS))中在37℃(5％CO2)下培养4天。在具有不同示例性抗原的实验中，以各附图中描述的浓度来使用相关肽或蛋白质。
将细胞用0.5μCi/孔[3H]-胸苷(Amersham)脉冲12-18h，并且收获于滤纸(PerkinElmer)上。在Microbeta Trilux液体闪烁计数器(Perkin Elmer)中对掺入增殖细胞DNA中的[3H]-胸苷水平进行计数。将增殖表示为三次实验培养物的平均cpm±SE(标准误差)。
用于产生GrB的CD8+T细胞的ELISpot试验
酶联免疫吸附斑点(ELISPOT)试验试剂盒获自R&D Systems，并且根据制造商的说明书以进行ELISpot试验。简言之，将96孔硝化纤维素板在2-8℃下用捕获抗小鼠颗粒酶B(GrB)抗体包被过夜，随后将板用PBS洗涤2-3次。在室温下用封闭缓冲液封闭2小时后，将缓冲液吸出，并且将如在存在或不存在抗原时T细胞增殖测定中所述的活化3天的小鼠脾细胞以1-5x105/孔添加于RPMI培养基中。将板在37℃下孵育过夜，随后用PBS洗涤4次。然后将板添加检测抗体并且在2-8℃下孵育过夜，随后添加链霉亲和素-碱性磷酸酶(AP)并且在室温下孵育2小时。通过添加色原5-溴-4-氯-1H-吲哚-3-基/四唑氮蓝(BCIP/NBT)显色5-15分钟。将板用蒸馏水冲洗并且干燥后，使用ELISPOT读数器Biosys对斑点/孔的个数进行计数。
抗体应答的评估
使用酶联免疫吸附试验(ELISA)来测定血清、洗肺液和洗鼻液中的抗体(IgG、IgG1、IgG2a、IgA)的水平。简言之，将96孔硝化纤维素(Nunc)板用相关抗原(诸如，OVA、流感、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBV核心抗原、来自EL-4或B16的全细胞裂解物)包被，并且在4℃下孵育过夜。将板用含有正常小鼠血清的PBS封闭，随后在室温下用不同稀释度的实验样品孵育2小时。将板洗涤4次后，添加与碱性磷酸酶(AP)缀合的抗小鼠Ig同种型抗体，随后孵育2小时。将板洗涤后，添加PNPP底物，并且在Fluostar ELISA读数器上在405nm波长下读取显色。用于抗体检测的所有抗原均获自Southern Biotech(Birmingham，AL)。
表面标志、细胞内颗粒酶B和Foxp3的流式细胞术分析。
取出来自免疫小鼠的总计5×105个细胞以用多色荧光标记的mAb(根据制造商的说明书的浓度)进行细胞内和细胞外染色。将细胞用Fc小鼠血清(Sigma)孵育以防止非特异性结合，并且用荧光活化细胞分选器(FACS)缓冲液(1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的2％胎牛血清)洗涤。在4℃下用用于细胞外标志的抗小鼠CD3e-FITC、CD4-PECy-5、CD25-PE-Cy7、CD8a-APC-Cy7、抗PD-1-PerCP eFluore 710、抗CD49b-Alexafluor-700(对于BALB/c和C57bl/6小鼠)或抗NK1.1(对于C57bl/6小鼠)、抗CD11c、抗CD19、抗CD11b、抗CD40、抗CD69、抗CD25等(eBioscience)孵育30分钟后，将细胞洗涤两次，并且在固定液(FACS缓冲液中的1％低聚甲醛)中固定5分钟。洗涤两次后，将细胞用冷透化缓冲液(FACS缓冲液+0.3％皂苷(Sigma)+5％正常人血清于PBS中)孵育5分钟，随后添加抗GrB-PE(Caltag Laboratories，Burlingame，CA)和抗Foxp3-APC(eBioscience)，并且在4℃下另外孵育30分钟。将细胞用含有1％皂苷的FACS缓冲液洗涤一次，并且固定。将它们在FACS-Canto中读数，并且使用FACS-DIVA软件(Becton Dickinson，Mountain View，CA)分析。将各标志基于其各自同种型匹配的对照单克隆抗体来选通(gated)。在流式细胞术实验中，将相似的染色法与人DC一起使用以测定不同的活化标志(CD11c、CD80、CD86、DEC-205等)(eBioscience)。
小鼠细胞因子ELISA
将在增殖共培养物的上清液或小鼠血清样品中分泌的细胞因子使用夹心ELISA试剂盒按照制造商的方案(eBioscience，CA，USA)来测定IL-10、IL-12、GM-CSF、IL-17A、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IL-2、TGF-β和IL-4的存在。将1:2至1:50的稀释度用于具有5至2000pg/ml范围的标准物的样品。最终，读取ELISA板，并且用自动化ELISA读板仪(Fluostar Optima，BMG Labtech)来计算浓度。
通过噬菌斑试验来定量卵巢中表达HCV基因的牛痘病毒
感染后5天时将小鼠处死。将来自单只小鼠的成对卵巢收获，并且在1ml DMEM中均质化。将它们用3次重复的解冻冻结循环来处理，超声处理并且以3500rpm离心15分钟，将上清液在-80℃下储存直至用于噬菌斑试验或病毒核酸分离。为测定病毒滴度，将10倍稀释度的上清液铺到6孔板中的BHK-21细胞上。在37℃下在5％CO2中孵育90分钟后，然后施用2.5％DMEM。将板在37℃下在5％CO2中孵育48小时。然后将细胞用20％乙醇中的0.1％结晶紫染色，并且对噬菌斑的个数进行计数。
CFU试验测定不同器官中的Mtb载量
H37Ra感染后三周时，使小鼠安乐死，并且将肺、肝和脾无菌地移除并且单独均质化。在购自BD Biosciences的7H11选择性琼脂板上测定每10％器官的CFU计数。将板在37℃下在环境空气中孵育多达3-4周后，对菌落进行计数。
结果
以下实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
通过如下全身或粘膜途径在不同模型和适应症中用不同类型的疫苗检测HKCC的佐剂和免疫治疗效果。
实施例1：热灭活的新月柄杆菌(HKCC)作为粘膜佐剂
在鼻内免疫时使用卵清蛋白(OVA)来研究HKCC对于针对全蛋白抗原的免疫应答的作用。将C57/bl6雄性小鼠用OVA抗原(50μg/小鼠)和不同剂量(0.5-50x106个菌落形成单位(CFU)/小鼠，分别表示为0.5M、5M和50M)的HKCC的混合物免疫一次。单次免疫后8天时使小鼠安乐死，并且使用3H-Tdr掺入试验来检测OVA特异性T细胞增殖应答(图1)。
获得的结果表明在单次鼻内(粘膜)施用时HKCC诱导针对OVA的T细胞应答。剂量反应研究表明在单次鼻内免疫之后50x106CFU/小鼠的HKCC与较低剂量(0.5-5x106CFU/小鼠)相比诱导更高的抗原特异性T细胞应答(图1)。
实施例2：活新月柄杆菌(CC)和HKCC对于针对卵清蛋白(OVA)的抗原特异性免疫应答的作用：
测定了用于诱导OVA特异性细胞和体液免疫应答的活CC和热灭活的CC在体内的作用。将五只C57/bl6小鼠的组在第0天和第14天在尾部根部通过皮下(s.c.)途径免疫两次，或者用50x106CFU/小鼠的活CC或HKCC以及OVA抗原(20μg/小鼠)以100μl总体积/小鼠免疫一次。一次免疫后8天时或两次免疫后2周(周(wks))时使小鼠安乐死。从获自脾和淋巴结的T细胞来测定针对OVA抗原的T细胞增殖应答(图2A、2B、2D)。将产生GrB的抗原特异性CTL使用脾细胞来定量(ELISPOT试验)(图2C)。使用ELISA来测定血清抗体(IgG和IgG1)应答(图2E)。
实施例3：HKCC作为用于治疗性HBV疫苗的佐剂诱导细胞和体液免疫应答：
将C57/bl6雄性小鼠通过鼻内途径用重组HBV核心抗原(5μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物免疫两次(以14天间隔)。第二次免疫后1周和3周时使小鼠安乐死。将脾、血液、洗肺液收集，并且用于测定针对HBV核心抗原的细胞和体液免疫应答。与HBV核心单独免疫相比，获自用HBV核心和HKCC免疫的小鼠的脾细胞显示了高得多的T细胞增殖、IFN-γ和IL-12产生和产生颗粒酶B(GrB)的CTL(图3A-F)。此外，从短期和长期(第二次免疫后1周和3周时)来看，与仅有HBV核心抗原相比在用HBV核心加上HKCC免疫的小鼠中抗HBV核心抗原的全身性IgG和IgG2a以及粘膜(肺)IgG和IgA被诱导至更大的程度(图3G-L)。
这些结果证明在如图3A-L所示的动物模型中HKCC诱导针对保守HBV核心抗原的强的和持久的抗原特异性T细胞(CD4+、CD8+)和抗体应答。这些研究表明HKCC可充分地诱导针对HBV抗原的细胞和体液免疫应答，并且可用作治疗性疫苗方案。而且，这些结果表明使用HKCC作为佐剂用抗原进行的无针鼻腔免疫可为有效的接种法。
实施例4：HKCC显示了增强HCV来源的NS3特异性T细胞应答的强力佐剂活性。
就HCV感染而言，在急性期无法产生并且维持有效细胞免疫应答很可能是高慢性化率的原因。可诱导针对HCV保守抗原的有效T细应答的疫苗或可诱导广泛和有效的抗HCV免疫力的免疫治疗方法将有益于预防和/或治疗HCV感染。
为了确定HKCC是否可用作HCV疫苗的佐剂，将C57Bl/6雌性小鼠用10种不同脂肽(NS3 1248-71、1621-40、1127-46、1187-1206、1367-86、1487-1506、1507-26、1547-66、1607-26、1637-57，2.5μg各肽/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物s.c.免疫两次(以10天间隔)。第二次免疫后15天时使小鼠安乐死。将免疫小鼠的脾分离，并检测针对重组NS3抗原或对照抗原SOD的抗原特异性增殖应答(图4)。结果证明当与未免疫小鼠相比时HKCC佐剂极大地增加HCV抗原特异性T细胞。仅用NS3肽免疫的小鼠未显示出NS3特异性T细胞应答，并且与未免疫组相当。这些结果还表明HKCC佐剂对于肽特异性亚单位疫苗的适用性。
实施例5：HKCC作为用于结核病的亚单位疫苗的佐剂：减少肺、肝和脾中的分枝杆菌载量：
为了确定HKCC是否可用作佐剂以诱导可引起抗分枝杆菌的免疫力和细菌载量的减少的分枝杆菌抗原特异性免疫应答，将五只小鼠的组用来源于Ag 85B的7种单脂肽(68-88、93-112、126-142、143-167、199-218、240-251、257-273，5μg各肽/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式以12天间隔免疫两次。第二次免疫后六周时，将免疫的小鼠用0.5x106cfu/小鼠Mtb H37Ra以静脉内方式激发。Mtb激发后三周时使感染的小鼠安乐死。收集单只小鼠的肺、肝和脾，并且用于CFU试验以测定这些器官中的细菌载量(图5A-C)。获自五只单只小鼠的CFU数据证明用Mtb Ag85B来源的肽以及HKCC进行的预免疫部分地保护了小鼠免受Mtb感染，并且/或者与为免疫小鼠相比引起了肺、肝和脾中低得多的细菌载量(图5A-C)。与未免疫组相比，仅用Ag85B肽免疫的小鼠未显示出细菌载量的减少(数据未示出)。这些结果证明作为亚单位疫苗的佐剂的HKCC可提供抗细菌感染的有效保护，并且/或者在感染时减少细菌载量(图5A-C)。此外，在用基于肽的分枝杆菌蛋白抗原进行免疫时，HKCC代表在提供抗来自Mtb的肺、肝和脾感染的系统性保护方面的新型强力免疫刺激剂。相似地，当与TB细菌产生的和/或分泌的其他免疫调节蛋白组合时HKCC可提供较强保护。
实施例6：HKCC作为用于肿瘤疫苗的佐剂：在单次s.c.免疫后减少EL-4肿瘤：
全肿瘤细胞疫苗是令人关注的癌症疫苗的候选者，因为它们可提供与单抗原或基于亚单位的疫苗相反的由多抗原特异性T细胞和B细胞介导的保护。然而，这些策略由于响应于全肿瘤细胞而诱导的免疫力不足而受限。为了检测HKCC是否可支持对全肿瘤细胞的免疫应答，将五只C57Bl6小鼠的组用辐射过的EL-4细胞(1x106个/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将免疫的小鼠在左下侧腹用100μl PBS中的0.25x106个EL-4细胞/小鼠s.c.激发。激发后使用数字卡尺在两个垂直方向上测量肿瘤生长持续28天，并且人道地使小鼠安乐死。肿瘤面积以长度x宽度(以mm计)来计算。结果显示辐射过的肿瘤细胞与佐剂HKCC的施用在具有强健的全身性肿瘤特异性T细胞和抗体应答的接种疫苗的小鼠中产生了抗实体瘤的重要保护作用(图6A-D)。此外，作为全辐射过的肿瘤细胞疫苗中的佐剂的HKCC抑制肿瘤进展(图6A、图6B)。
实施例7：HKCC作为用于肺癌疫苗的佐剂：在单次s.c.免疫后减少肺转移瘤：
为检测HKCC是否可在转移性肺癌模型中支持对全肿瘤细胞的免疫应答，将五只C57Bl6小鼠的组用辐射过的B16细胞(1x106个/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将免疫的小鼠在尾静脉中用50μl PBS中的0.4x106个B16细胞/小鼠以静脉内方式激发。肿瘤激发后12天时，人道地使小鼠安乐死。收集肺和血清。通过拍摄的照片来检测肺结节，并且测定肺重量(图7A、图7B)。此外，检测血清的特异性抗B16细胞裂解物的IgG的存在(图7C)。获得的结果证明HKCC辅佐的全辐射过的肿瘤细胞疫苗(具有作为佐剂的HKCC的制剂中的全辐射过的肿瘤细胞)抑制转移性肺癌进展，并且诱导肿瘤特异性抗体应答(图7A-C)。
实施例8：在皮下处理后HKCC抗B16黑色素瘤肺转移的抗肿瘤活性：
在癌症或荷瘤个体中，特异性肿瘤抗原的存在通常会引起抗原特异性免疫应答的致敏(priming)，然而由于调控和/或抑制这些免疫应答的若干机制，它们在提供免受肿瘤进展的保护方面不是有效的。为确定用HKCC作为免疫调节剂进行的治疗是否可使肿瘤进展减少，将四只C57Bl6小鼠的组在尾静脉中用100μl PBS中的0.4x106个B16细胞/小鼠以静脉内方式激发。从用B16黑色素瘤癌细胞激发后第3天起，以一周间隔以皮下方式施用HKCC(50x106cfu/小鼠)两次。最终处理后三天时，使小鼠安乐死。收集肺和血清。获得的结果证明单独用HKCC进行的免疫疗法引起转移性肺癌进展的显著减少(图8A)、肺重量的正常化(图8B)以及肿瘤特异性全身IgG应答的诱导(图8C)。在其他器官中未观察到B16细胞的转移。此外，与未处理的B16荷瘤小鼠相比，B细胞、DC、NK和NKT细胞在处理的小鼠中的脾和肺中显著活化和/或增加(数据未示出)。除了在荷瘤小鼠中增加有效免疫力之外，HKCC疗法还调节Treg在肺和脾中的百分比。因此，HKCC疗法在高度侵袭性转移性小鼠癌症模型中引起肺癌的显著抑制。
虽然此实施例是基于单独用HKCC进行的癌症免疫疗法，但是存在可与HKCC组合以进一步增加抗肿瘤效果的其他免疫治疗剂和抗癌剂。本公开代表了作为用于一系列特定位置的癌或转移的引人注目的治疗性处理的HKCC。
实施例9：HKCC抗实体瘤的抗肿瘤活性。
为检测HKCC是否可通过防止和/或抑制肿瘤在体内生长来支持免疫力，使用了免疫疗法模型。将五只C57Bl6小鼠的组用100μl PBS中的0.25x106个EL-4细胞/小鼠在左下侧腹以s.c.方式激发。六天后，将小鼠用HKCC(50x106CFU/小鼠)或PBS对照以皮下方式每周处理一次，持续处理三次。激发后使用数字卡尺在两个垂直方向上测量肿瘤生长持续28天，并且人道地使小鼠安乐死。肿瘤面积以长度x宽度(以mm计)来计算。惊人地是，用HKCC进行的处理引起肿瘤进展的显著减少(图9A)。除了减少肿瘤负载之外，HKCC疗法还引起CD4+、CD8+和NKT细胞上的PD-1表达减少(FIG.9B)，表明了单独用HKCC进行的免疫疗法可通过调节免疫机制来发挥作用。这些研究表明HKCC可用作免疫疗法以预防、治疗或改善个体的特定器官或组织中多种癌细胞或肿瘤的转移或复发或者抑制个体的特定器官或组织中多种癌细胞或肿瘤的生长或增殖，提高患者存活率。此外，还可在化疗、放疗或手术治疗等之后进行HKCC处理以除去体内的残余肿瘤。
实施例10：活CC和HKCC的作用：在用低剂量抗原进行单次粘膜(i.n.)免疫时HKCC诱导针对TIV(季节性)流感疫苗的强健抗原特异性细胞(CD4+和CD8+T细胞)免疫应答
假定当前季节性流感疫苗通过诱导针对特异性流感抗原HA和NA的变体的抗体应答来起作用。然而，文献表明了在可能通过诱导针对存在于当前三价疫苗(TIV)中的HA保守区的细胞免疫应答和体液应答的某些实例中的异源性保护。因此，我们检测了HKCC是否可允许在用HKCC和流感TIV疫苗免疫的小鼠中诱导强细胞免疫力。此外，我们寻求了检测活CC对比热灭活CC作为诱导针对流感疫苗的细胞免疫力的有效佐剂来发挥作用的效果。将五只C57/bl6小鼠的组通过鼻内途径用50x106CFU/小鼠的活CC或HKCC以及凡尔灵(1.6μg/小鼠)以30μl总体积/小鼠免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(1.8μg/小鼠)。免疫后8天时使小鼠安乐死。有趣的是，获得的结果证明与活CC或无佐剂组相比，HKCC刺激针对季节性流感疫苗(凡尔灵)的强健细胞介导的CD4+和CD8+T细胞免疫力(增殖和GrB产生)(图10A、10B)。因此，在诱导细胞免疫应答方面，HKCC辅佐的凡尔灵(具有作为佐剂的HKCC的制剂中的凡尔灵)优于非辅佐的凡尔灵或活CC辅佐的凡尔灵。相比之下，在全部三组中对有丝分裂原ConA的T细胞应答是相似的(图10A)。
这些结果表明在单次免疫8天内的小鼠中，HKCC与含有来自H1、H3和B流感病毒株的血球凝集素和神经氨酸酶抗原的混合物的许可的三价疫苗(凡尔灵)的鼻内共施用显著增加抗原特异性CD4+T细胞以及产生GrB的细胞毒性T细胞应答。有趣的是，与单独用活CC或凡尔灵以鼻内方式免疫的小鼠中的那些细胞免疫应答相比，仅用HKCC以鼻内方式接种疫苗的小鼠产生显著的细胞免疫应答。CD8+T细胞在控制和消除呼吸道感染(尤其是由高度病原性流感病毒株引起的那些呼吸道感染)方面至关重要。已显示对保守或交叉反应性表位特异性的CD8+T细胞介导了针对在HA血清型方面不同的流感株的异亚型(heterosubtype)细胞介导的免疫力。重要的是，与凡尔灵不同，在用掺和有HKCC的含有HA和NA的蛋白质进行小鼠的鼻内免疫时产生T细胞应答，赋予了针对用如图14所述的异源性流感病毒株进行的鼻内激发的显著保护。因此，HKCC诱导广泛的交叉反应性T细胞免疫力，并且将提高可商购获得的流感疫苗的效力。
实施例11：在用低剂量抗原进行粘膜(i.n.)免疫时，HKCC诱导针对流感多抗原的共施用的持久体液和细胞抗原特异性细胞免疫应答：
当前流感疫苗的缺点是由于病毒变体特异性抗体应答的诱导，导致必须改变和更新用于每种流感株的疫苗制剂。靶向流感的多抗原和保守抗原以及诱导针对这些抗原的细胞和体液免疫力的通用疫苗将是朝着通用流感疫苗的发展前行的重要一步。因此，我们检测了HKCC是否可作为有效佐剂与多种流感抗原(含有M2e以及HA和NA的凡尔灵)一起使用以诱导针对这些抗原的体液和细胞免疫应答。
将五只C57/bl6雄性小鼠的组用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.8μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以鼻内方式免疫一次或两次(以21天间隔)。而且，将HKCC与其他佐剂例如MPL(TLR-4激动剂)(5μg/小鼠)或聚合化合物(例如，聚L-精氨酸盐酸盐(100μg/小鼠))组合使用。单次和两次免疫后8天和28天时收集血清样品，并且在两次免疫后8天或28天时使小鼠安乐死。
结果显示了在针对TIV和M2e抗原的一次或两次鼻内免疫后，HKCC诱导早期的、强健的和持久的抗原特异性T细胞和抗体应答(图11A-G)。重要的是，作为鼻用疫苗中的佐剂的HKCC诱导小鼠鼻灌洗液和肺灌洗液中的抗原特异性IgA(图11B-E)。在早期时间点和晚期时间点处未发展抗任何抗原的IgE。有趣的是，通过添加MPL以及聚L-精氨酸，HKCC的佐剂作用进一步增强(图11A-G)。
这些结果显示HKCC可诱导针对弱免疫原性抗原的强健的体液和细胞免疫应答，并且与其他佐剂或分子组合可进一步提高弱抗原的免疫原性。M2e(存在于甲型流感病毒表面上的M2蛋白的胞外域)是所述病毒的最高度保守的表面蛋白。HKCC的掺和诱导针对M2e以及HA和NA(存在于凡尔灵中)的强健免疫应答，并且提供了流感通用疫苗候选者的可能性。而且，甚至在单次接种中，HKCC及其与其他佐剂/分子的组合可允许同时产生针对多抗原的强细胞和体液免疫力。这些研究还证明了HKCC在与其他免疫增强剂组合以增加免疫原性时可提供增强的抗原特异性免疫应答以及抗原剂量的减少。
实施例12：HKCC介导的PRR信号转导：
使用稳定表达单个TLR或NLR的HEK293细胞来进行HKCC刺激各种先天性病原体识别受体(PRR)(TLR2/6、3、4、5、7、8、NOD-1和NOD-2)的能力的评估。将所述细胞系在37℃下用不同浓度(104-108cfu/ml)HKCC和作为对照的TLR/NLR特异性配体(LPS、热灭活大肠杆菌、瑞喹莫德、FSL-1、poly I:C、M-triDAP)孵育24小时。通过使用Quanti blue报告试验(使用由Invivogen提供的试剂和方案)测定分泌至细胞培养基中的SEAP来测定NF-κB活化。惊人的是，结果表明HKCC未活化TLR-4和TLR-5信号转导，但是活化了TLR-2/6、3、7、8、NOD-1和NOD-2(图12)。
除先天性和适应性免疫细胞之外，哺乳动物多能干细胞(CD34+祖细胞)也表达各种TLR，诸如TLR 2/6、7、8、9。因此，HKCC可刺激干细胞上的TLR以诱导干细胞的增殖、分化和内稳态的恢复。
实施例13：在粘膜(i.n.)免疫时S层阴性HKCC诱导针对流感多抗原的抗原特异性T细胞应答：
为确定CC的表面S蛋白在提供佐剂作用方面的作用，我们使用S层阴性HKCC作为此实验中的佐剂。将C57/bl6雄性小鼠用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.8μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和S层阴性HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物以21天间隔进行两次鼻内免疫。第二次免疫后8天时使小鼠安乐死，并且在体外测定针对凡尔灵和M2e抗原的T细胞增殖应答(图13)。有趣的是，S层阴性HKCC也提供对于针对这两个流感抗原的T细胞应答的支持作用(与使用野生型HKCC获得的那些支持作用相似)，表明CC的S层在其作为佐剂的活性方面不是必需的。
实施例14：在单次粘膜或s.c.免疫时季节性流感TIV疫苗(凡尔灵)的保护范围的增强：保护免受异源性病毒感染：
将三只BALB/c雌性小鼠的组用HKCC(50x106CFU/小鼠)分别以30μl总体积/小鼠和100μl总体积/小鼠通过鼻内(1.8μg/小鼠凡尔灵)或皮下(3.6μg/小鼠凡尔灵)途径免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(3.6μg/小鼠)。免疫后八天时，用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发小鼠，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后四天时，使小鼠安乐死并且测定肺匀浆中的病毒滴度。还收集支气管肺泡灌洗液(BAL)以测定细胞因子和浸润性免疫细胞。有趣的是，在单次i.n.或s.c.免疫时，与仅凡尔灵或未免疫的组相比，作为季节性流感疫苗(凡尔灵)中的佐剂的HKCC提供了免受异源性病毒(H1N1)感染的保护以及免受重量损失的保护，并且增强了肺中先天性免疫细胞(DC、NK、NKT)和适应性免疫细胞(CD4和CD8T细胞)的浸润以及IL-2产生(图14A-D)。这些结果表明作为流感疫苗中的佐剂的HKCC可提供抗不匹配的病毒的交叉保护。这些结果证明了HKCC与HA和NA蛋白组合作为粘膜和胃肠外佐剂以诱导抗异源性流感病毒的适应性和先天性免疫应答以及细胞因子和保护的作用。因此，HKCC具有增加含有HA和NA的现有流感疫苗的保护性异亚型免疫力的宽度的潜能。这些结果还显示了用与HKCC组合的通常可用的流感疫苗进行的单次i.n.或s.c.接种大幅提高了可商购获得的流感疫苗的效力。
虽然此实施例是基于流感TIV疫苗，但是存在可以类似方式使用的其他流感疫苗，诸如活减毒的流感病毒疫苗和四价疫苗。因此，本公开代表了用于一系列流感疫苗的引人注目的目标。
实施例15：用WT-HKCC或LPS阴性HKCC辅佐的弱免疫原性抗原(M2e)的单次皮下免疫保护免受流感病毒感染后的重量损失：
为确定CC的脂多糖(LPS)在提供佐剂作用方面的作用，我们使用LPS阴性HKCC作为此实验中的佐剂。将五只BALB/c雌性小鼠的组在尾巴根部用M2e肽或脂肽(25μg/小鼠)和WTHKCC或LPS阴性HKCC(50x106CFU/小鼠)以100μl总体积/小鼠以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发小鼠，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后四天时，使小鼠安乐死并且收集BAL以测定浸润性细胞。与未免疫组相比，用WT-HKCC或LPS阴性HKCC辅佐的M2e(具有作为佐剂的HKCC的制剂中的M2e)部分地保护了小鼠免受由于流感感染所引起的重量损失，并且增强了肺中先天性和适应性免疫细胞(CD11c+DC、CD11c+CD40+DC、NKT、CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞)的浸润(图15A、15B)。这些结果证明了HKCC以及LPS-HKCC是先天性和适应性免疫应答的强力诱导剂，并且提供免受流感病毒感染的保护。此实验清楚地表明了CC的LPS分子对于HKCC的佐剂活性来说不是必需组分。
M2e是流感病毒的最高度保守的表面蛋白，因此，期望HKCC辅佐的M2e疫苗有效抗高度病原性流感株，诸如H5N1、H7N9等。若干发现表明了细胞(CD4+和CD8+T细胞)免疫应答和先天性免疫应答在其他RNA病毒诸如登革热病毒(DENV)方面的保护性作用。因此，HKCC辅佐的疫苗可通过诱导细胞免疫应答来提供抗其他RNA病毒诸如登革热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒等的保护。
实施例16：预防性免疫疗法：通过胃肠外或粘膜途径用HKCC进行的预处理(感染前24小时)时的病毒(H1N1)防护：
为确定HKCC是否可凭借其免疫调节活性来活化免疫应答以便保护个体免受感染，我们通过不同途径仅给予HKCC进行了预防性治疗实验。将五只BALB/c雌性小鼠的组用HKCC(50x106cfu/小鼠)通过皮下途径(在尾巴根部，100μl体积/小鼠)、鼻内途径(30μl总/小鼠)或口服途径(100μl体积/小鼠)来处理。处理后二十四小时时，将小鼠用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒的原液以鼻内方式激发，并且记录单只小鼠的每日重量。感染后两天和五天时，使小鼠安乐死并且收集BAL和肺样品。在此实验中，用HKCC进行的预防性治疗保护了小鼠免受由于流感感染所引起的重量损失，减少了病毒载量，增强了肺中先天性和适应性免疫细胞的浸润以及IL-2、IFN-g、IL-17A细胞因子的诱导(图16A-D)。
在流感感染后，与未处理小鼠相比，在用HKCC处理的小鼠的肺中检测到了显著量的IL-2和可测量水平的IFN-γ和IL-17A。而且，在HKCC处理的肺中没有任何炎症的小鼠中的BAL中检测到了细胞毒性T淋巴细胞、NK、NKT和DC。这些数据表明了HKCC是TH1、TH17、NK、NKT和CD8T细胞应答的强力诱导剂，并且可用于病毒感染的治疗。总而言之，此研究证明了HKCC是可通过所有s.c.、i.n和口服途径来提供抗流感和其他呼吸道病毒(诸如，RSV、SARS等)的抗病毒治疗效果的安全和有效的免疫治疗剂。在老年人中，对抗既定流感感染的适应性和先天性免疫应答的产生对抗击流感非常重要。在流感感染中，已由其他人证明了产生IL-17A的T细胞是保护性的，表明了TH17应答在抗病原体的免疫力方面的重要性。
实施例17：HKCC抗H1N1感染的抗病毒活性：免疫治疗效果
为确定HKCC是否可通过其免疫调节活性来用作免疫调节剂以治疗和/或改善感染，我们进行了免疫疗法实验，其中在用流感病毒感染24小时后单独用HKCC处理小鼠。将五只BALB/c雌性小鼠的组用30μl/小鼠的H1N1(PR8)原液以鼻内方式激发。感染后二十四小时时，将小鼠用HKCC(50x106cfu/小鼠)以皮下方式(在尾巴根部，100μl体积/小鼠)、以鼻内方式(30μl总/小鼠)或以口服方式(100μl体积/小鼠，一次或三次)来处理。感染后五天时，使小鼠安乐死并且收集肺以测定病毒滴度。使用皮下、鼻内和口服途径，HKCC在用H1N1感染的小鼠中的施用减少了病毒(H1N1)载量(图17)。这些研究表明HKCC可通过各种途径来在用于治疗疾病的治疗方案中有效地使用。这些结果还证明了HKCC可用来治疗其他RNA病毒和/或呼吸道病毒。
实施例18：抗病毒活性：HKCC从人PBMC中诱导细胞因子，所述细胞因子可单独或与其他抗病毒药组合在含有Huh-7复制子的细胞中抑制HCV复制。
持续五天用来自HKCC处理的来自不同个体供体的PBMC的上清液对含有Huh-7-1a复制子的细胞进行单次处理，引起病毒RNA持续减少，而没有影响细胞RNA(图18A、18B)。在HCV水平方面与未处理的PBMC的上清液不存在显著性差异。还检测上清液以评估HKCC在用其他抗HCV化疗剂特拉匹韦和利巴韦林进行的组合疗法中的潜在用途。获得的结果证明了用HKCC和靶向HCV蛋白酶或其他途径的抑制剂进行的复制子细胞的组合治疗引起协同性抗病毒作用(图18B)。作为无特异性作用的对照，对于对HCV复制没有作用的HCV复制子细胞，还直接测试HKCC。这些数据表明了HKCC的活性是由于抗病毒细胞因子的诱导，并且因此其可用来治疗不同基因型的HCV感染、IFN-α无应答HCV、抗药性HCV以及难以治疗的其他HCV群体，包括患有共感染和癌症的患者。
虽然此实施例是基于抗HCV的活性，但是存在其他病毒和微生物，所述其他病毒和微生物可通过单独使用HKCC和/或与其他化疗和免疫治疗剂组合使用HKCC刺激的PBMC产生的可溶性因子来抑制。因此，本公开的方法代表对一系列感染的引人注目的治疗。
实施例19：细胞内活性：HKCC从人PBMC中诱导可抑制细胞内细菌复制的细胞因子。
将人单核细胞系(THP-1)用鸟分枝杆菌或Mtb H37Ra来感染，随后用收集自用HKCC或PBS处理24小时的人PBMC的上清液(50％)进行两次处理(在第0天和第4天)。与收集自PBS处理的人PBMC的上清液相比，HKCC以宿主免疫依赖性方式有效地抑制细胞内分枝杆菌的生长(图19)。这些数据提供了HKCC具有有效抑制其他细胞内病原体诸如分枝杆菌、李斯特菌(lysteria)、利什曼原虫、细胞内G+和G-细菌以及疟疾寄生虫等的生长的强潜能的支持性证据。
实施例20：与化疗药物组合的HKCC在减少细菌负载方面是有效的。
将5只BALB/c雌性小鼠的组用H37Ra(0.5x106cfu/小鼠)以静脉内方式激发。感染后五天时，使用图20中示出的方案用HKCC(s.c.)和INH(口服)或PBS处理小鼠。与一线结核病药物INH组合的HKCC比起单独的INH在Mtb感染的小鼠模型中提供了增强的抗分枝杆菌作用。与INH组和未处理组相比，在肺、肝和脾中观察到分枝杆菌载量的显著更高的减少(图20)。因此，作为免疫治疗剂，HKCC可与抗微生物剂组合以实现更完整的病原体抑制，缩短治疗持续时间，减少化疗剂剂量并且还治疗抗药性病原体株。
实施例21：HKCC引起了增强疟疾来源的抗原Spf66特异性T细胞应答的强力佐剂活性。
为确定HKCC是否可用作疟疾疫苗的佐剂，将雄性C57/bl6小鼠用HKCC(50x106/小鼠)+Spf66肽(20ug/小鼠)、单独Spf66肽(20ug/小鼠)或PBS以皮下方式免疫两次(以12天间隔)。第二次免疫后八天时使小鼠安乐死。将免疫的小鼠的脾分离，并且检测抗原特异性增殖应答。结果证明当与单独的肽或未免疫小鼠相比时HKCC佐剂增加疟疾抗原特异性T细胞(图21)。有证据表明，抗多种疟疾抗原而诱导的人和小鼠T细胞可控制体外和体内寄生虫生长。获得的结果显示HKCC可诱导疟疾抗原特异性T细胞应答，并且因此可用作有效佐剂以调节和/或增大由疟疾疫苗所引起的保护性免疫应答。
实施例22：在口服免疫和病毒激发时HKCC诱导针对M2e抗原的特异性T细胞应答
为确定HKCC作为口服佐剂的作用，将五只BALB/c雌性小鼠的组用M2e脂肽(50μg/小鼠)+HKCC(50x106CFU/小鼠)、单独M2e脂肽(50μg/小鼠)或PBS以200μl总体积/小鼠以口服方式免疫两次(以12天间隔)。免疫后十二天时，将小鼠用30μl/小鼠的H1N1(PR8)病毒原液以鼻内方式激发。感染后四天时使小鼠安乐死。收集脾和BAL。与单独的M2e或PBS免疫组相比，用HKCC进行的口服免疫诱导脾细胞中抗原特异性增殖和CTL的活化，并且增强BAL中活化的CTL的浸润(图22)。这些结果证明了HKCC是强力的口服佐剂，并且可增强弱免疫原性抗原的免疫原性。CD8+T细胞在控制和消除呼吸道感染(尤其是由高度病原性流感病毒株引起的那些呼吸道感染)方面至关重要。重要的是，在用掺和有HKCC的M2e进行小鼠的口服免疫时，在免疫的小鼠的BAL和脾中产生T细胞应答。
实施例23：含有HCV-NS3的重组腺病毒载体诱导抗原特异性T细胞应答
与重组NS3或PBS免疫组相比，掺和有重组腺NS3的HKCC增强了针对NS3的抗原特异性应答(图23)。将雌性C57b/6小鼠(n＝5/组)用2x107PFU/小鼠的腺病毒载体(rAd-NS3)、rAd-NS3+HKCC或PBS以肌内方式免疫两次(以14天间隔)。第二次免疫后八天时，使小鼠安乐死。用HCV NS3抗原以及来自NS3的15-aa肽的混合物来测定脾T细胞增殖。此研究证明与HKCC组合的基于重组载体的疫苗引起所述基于载体的疫苗的免疫原性提高。这些数据表明HKCC可用作基于载体的疫苗的佐剂。
实施例24：用低剂量的抗原(凡尔灵)进行单次皮下免疫以及用异源性(H1N1)流感病毒进行激发之后，与IFA混合的HKCC引起强T细胞应答。
将五只BALB/c雌性小鼠的组用50x106CFU/小鼠的HKCC、IFA(20μl)和凡尔灵(0.5μg/小鼠)以100μl总体积/小鼠通过皮下途径免疫。在对照无佐剂组中，以皮下方式单独施用凡尔灵(0.5μg/小鼠)。免疫后8天时用H1N1以鼻内方式激发小鼠，并且感染后3天时使小鼠安乐死。有趣的是，获得的结果证明与无佐剂组相比，具有低剂量抗原和IFA的HKCC刺激针对季节性流感疫苗(凡尔灵)的强健T细胞免疫力(增殖)(图24)。因此，在异源性病毒激发后，在诱导细胞免疫应答方面，HKCC辅佐的凡尔灵(具有作为佐剂的HKCC的水包油制剂中的凡尔灵)优于非辅佐的凡尔灵。
实施例25：在鼻内免疫后，含有来自流感病毒的血凝素蛋白的重组HKCC(H5-HKCC)诱导流感抗原的特异性T增殖应答
将五只BALB/c雌性小鼠的组用重组H5-HKCC或野生型HKCC(50x106cfu/ml)以鼻内方式免疫两次(以8天间隔)，并且在第二次免疫后12天时用H1N1流感激发。感染后3天时使小鼠安乐死。H5-HKCC诱导流感病毒抗原的特异性T细胞应答，所述流感病毒抗原的特异性T细胞应答高于用野生型HKCC进行的免疫(图25)。
这些结果显示在通过粘膜途径进行免疫时，表达异源性病原体多肽相关抗原(流感病毒的H5)的遗传修饰的HKCC可诱导针对流感抗原的细胞免疫应答。
实施例26：活CC和/或HKCC的作用：在单次s.c.免疫以及用异源性流感病毒进行激发时，HKCC诱导针对流感多抗原的共施用的强健抗原特异性体液免疫应答。
检测了HKCC是否可作为有效佐剂与多种流感抗原(含有M2e以及HA和NA的凡尔灵)一起使用以在短时间段内诱导针对多抗原的抗原特异性体液免疫应答。将五只BALB/s雌性小鼠的组用季节性TIV流感疫苗(凡尔灵1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和HKCC(50x106CFU/小鼠)的混合物；凡尔灵(1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)和活CC(50x106CFU/小鼠)；凡尔灵(1.0μg/小鼠)、M2e单脂肽(20μg/小鼠)；或PBS以皮下方式免疫一次。免疫后八天时，将小鼠用H1N1流感病毒以鼻内方式激发。感染后4天(单次免疫后11天)，将血清样品收集并且检测抗凡尔灵和M2e的抗体(图26)。
结果显示，与无佐剂组或未免疫组相比，在单次皮下免疫之后HKCC诱导针对凡尔灵和M2e抗原的早期和强健的抗原特异性抗体(IgG、IgG1、IgG2a和IgG3)应答(图26)。相比之下，与没有佐剂的抗原进行的免疫相比，具有活CC的抗原免疫导致所有测定的抗体的整体减少(图26)。这些结果表明，在免疫和异源性病毒感染11天内的小鼠中，HKCC与含有HA和NA以及保守抗原M2e的混合物的许可的三价疫苗(作为通用疫苗)的共施用诱导强抗原特异性抗体应答。
实施例27：通过用HKCC刺激的人PBMC进行IFN-α的体外诱导。
表1
| IFN-α(pg/ml) | |
| 盐水 | 0 |
| HKCC 1x105CFU/ml | 13(供体#1) |
| HKCC 1x106CFU/ml | 9(供体#2) |
| HKCC 1x107CFU/ml | 9(供体#3) |
将人PBMC(4x106/孔)用HKCC(1x105、1x106和1x107CFU/ml)处理24小时。将上清液收集，并且通过ELISA来测定IFN-α。数据呈现于表1中。数据代表来自三个不同个体供体的三次实验。这些结果表明，HKCC从人PBMC中诱导IFN-α应答。刚出现的临床证据表明，干扰素是用于诸如HBV、HCV、流感、SARS、登革热、鼻病毒、HPV、HIV、痘病毒等多种病毒感染的有效和可行的治疗。还已在各种癌症(黑色素瘤、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、白血病、AIDS相关的卡波西氏肉瘤)中观察到了1型干扰素单独以及与化疗剂组合时的临床益处。因此，HKCC可用来治疗各种病毒性疾病和癌症。
实施例28：通过用HKCC刺激的人PBMC进行IL-12的体外诱导。
表2
| IL-12(pg/ml) | |
| 盐水 | 0 |
| HKCC 1x105CFU/ml | 250 |
| HKCC 1x106CFU/ml | 750 |
| LPS(1μg/ml) | 2160 |
IL-12可促进IFN-γ产生，并且增强CTL的增殖和细胞毒性。其还诱导抗血管形成程序，并且提供了调控效应记忆T细胞活性的共刺激性和抗凋亡性信号。因此，检测了在由HKCC刺激时通过人PBMC进行的IL-12的诱导。将人PBMC(4x106/孔)用HKCC(1x105和1x106CFU/ml)处理24小时。将上清液收集，并且通过ELISA来测定IL-12。数据呈现于表2中。数据代表来自三个不同个体供体的三次实验。结果显示了HKCC能够以剂量依赖性方式活化人PBMC，并且刺激体外IL-12的产生，表明了先天性免疫细胞的活化。HKCC诱导IL-12分泌的能力还是其诱导TH1免疫应答的佐剂潜能的良好度量。
实施例29：在用HKCC刺激时，由人PBMC进行细胞因子(pg/ml)的体外诱导。
表3
| IFN-γ | TNF-α | IL-2 | IL-6 | IL-10 | IL-17A | IL-22 | |
| PBS | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| HKCC 1x106CFU/ml | 135 | 41 | 35 | 1500 | 40 | 290 | 20 |
| HKCC 1x107CFU/ml | 420 | 54 | 41 | 1500 | 66 | 310 | 199 |
| HKCC 5x107CFU/ml | 1500 | 125 | 37 | 2000 | 183 | 392 | 228 |
将人PBMC(4x106/孔)用HKCC(1x106、1x107和5x107CFU/ml)处理96小时。将上清液收集，并且通过ELISA来测定细胞因子。数据呈现于表3中。数据代表来自三个不同个体供体的三次实验。这些结果表明HKCC从人PBMC中诱导了调控水平的不同范围多功能细胞因子，所述多功能细胞因子可通过存在于PBMC中各种先天性和/或适应性免疫细胞来产生，并且一直与人类受试者中若干疾病的保护相关。
实施例30：在小鼠中进行HKCC的i.n.和口服施用时，肺中IL-12的体内诱导。
表4
| IL-12(pg/ml) | |
| 盐水 | 0 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠i.n. | 20 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠口服 | 170 |
已证明单独的重组IL-12或与化学疗法和/或单克隆抗体组合的重组IL-12在乳腺癌、转移性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤等的小鼠模型和人类临床试验中是有效的。已显示紫杉醇和IL-12的依次使用减少了小鼠中的肿瘤负载。为确定HKCC是否可引起体内免疫刺激，通过鼻内和口服途径以50x106pfu/小鼠的剂量向C57bl/6小鼠施用HKCC或PBS，并且在5小时后收集洗肺液。通过ELISA来测定IL-12的产生。数据呈现于表4中。在体内实验中进行的小鼠中的鼻内和口服施用时，HKCC在肺中诱导IL-12的产生。IL-12水平是强的，并且在口服接受HKCC的小鼠中比在鼻内接受HKCC的那些小鼠中更高。接受PBS的小鼠未检测到IL-12。此数据巩固了我们用人PBMC进行的体外研究，并且证明通过两个粘膜途径施用的HKCC活化先天性免疫。
实施例31：在小鼠中进行HKCC的单次皮下、i.n.或口服施用时，血清和肺中IFN-β的体内诱导。
表6
| 血清中的IFN-β(pg/ml) | |
| 盐水 | 67 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠s.c. | 127.5 |
表7
| 肺中的IFN-β(pg/ml) | |
| 盐水 | 20 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠i.n. | 70 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠口服 | 80 |
在体内评估HKCC诱导1型干扰素的能力。将C57bl/6小鼠通过s.c.、口服和i.n.途径用HKCC(50x106cfu/ml)来施用一次。在HKCC施用后5小时时，将血清和洗肺液收集并且通过ELISA来测定IFN-β。数据呈现于表6和7中。与PBS组相比，在通过s.c.、i.n.和口服途径用HKCC处理的小鼠的血清和肺中检测到显著水平的IFN-β。1型干扰素具有作为用于治疗病毒感染、微生物感染和癌症的治疗剂的广泛潜能。发现IFN-β是流感和SARS-CoV(与冠状病毒相关的严重急性呼吸综合症)的强力抑制剂。干扰素β还被临床地用于治疗多发性硬化症。这些结果表明HKCC在体内是强力的IFN-β诱导剂。
实施例32：在小鼠中进行HKCC的单次i.n.施用时，肺中GM-CSF的体内诱导。
表8
评估HKCC在体内诱导GM-CSF的能力。将C57bl/6小鼠通过i.n.途径用HKCC(50x106cfu/ml)来施用一次。在HKCC施用后5小时时，将洗肺液收集并且通过ELISA来测定GM-CSF。数据呈现于表8中。与PBS处理的小鼠相比，HKCC处理的小鼠在肺中具有显著量的GM-CSF。
实施例33：在小鼠中进行HKCC的单次i.n.施用时，肺中IL-17A的体内诱导。
表9
| 肺中的IL-17A(pg/ml) | |
| 盐水 | 0 |
| HKCC 50x106CFU/小鼠i.n. | 20 |
产生IL-17A的T辅助(TH17)细胞是不同谱系的T细胞。这些细胞在抗各种病原体的宿主防御中起到重要作用。TH17记忆细胞在粘膜免疫力中是关键角色。TH17细胞在增加对细胞内和细胞外病原体的免疫力方面起到决定性作用，并且它们的主要功能是清除各种病原体。人体内在增加有效的TH17应答方面的遗传缺陷导致粘膜皮肤性和葡萄球菌性肺部感染。已发现由IL-17A的产生界定的效应CD4+T细胞提供了抗细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染的保护。TH17亚类在慢性HIV感染的患者中是缺失的。记忆CD4T细胞在HIV/AIDS根除和治愈方面具有关键作用。还已在γδT细胞、NK细胞、CD8+T细胞、T-滤泡辅助(Tfh)细胞和嗜中性粒细胞中检测到了IL-17A表达。
为确定HKCC是否可在体内引起IL-17A刺激，将C57bl/6小鼠通过i.n.途径用HKCC(50x106cfu/ml)来施用一次。在HKCC施用后5小时时，收集洗肺液并且通过ELISA来测定IL-17A。数据呈现于表9中。在HKCC处理的小鼠的肺中观察到了IL-17A的显著诱导。相比之下，在用盐水处理的小鼠中不存在IL-17A的诱导。这些研究证明了HKCC可在个体中诱导IL-17A，并且因此可用作免疫治疗剂以治疗病毒性疾病(诸如，HIV、HCV、HBV等)、真菌性疾病(诸如，白色念珠菌等)、分枝杆菌性性疾病(诸如，Mtb等)、细菌感染(诸如，肺炎克雷伯氏杆菌、卡氏肺孢子虫(P.carinii)、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、肺炎链球菌、炭疽杆菌等)以及寄生虫病(诸如，弓形虫病等)。
实施例34：通过HKCC进行的人DC的体外活化。
表10
在用HKCC处理人DC24小时以后，通过分析共刺激分子的表达来研究HKCC对人DC的作用。数据呈现于表10中。获得的结果显示了HKCC诱导CD11c、CD80、CD86和DEC-205在人DC上的表达的上调。
虽然本发明已经参考其特定实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可以进行各种改变以及可以进行等价物替换而不脱离本发明的真实精神和范畴。此外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质的组合物、方法、一个或多个方法步骤适于本发明的目标、精神和范围。所有此类修改意图处于所附权利要求书的范围内。
Claims (44)
1.一种免疫调节组合物，其包含：
a)热灭活的新月柄杆菌；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其还包含来源于致病性微生物的抗原。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述致病性微生物为病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或蠕虫。
4.如权利要求1所述的组合物，其还包含肿瘤相关抗原。
5.如权利要求1所述的组合物，其还包含过敏原。
6.如权利要求1所述的组合物，其还包含自身抗原。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述新月柄杆菌为野生型。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述新月柄杆菌为脂多糖阴性菌株。
9.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述新月柄杆菌为S层阴性菌株。
10.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述新月柄杆菌为失活的、突变的、减毒的或经基因修饰的。
11.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述新月柄杆菌经过遗传修饰以产生一种或多种异源多肽。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述异源多肽选自病原体相关抗原、肿瘤相关抗原、细胞因子、共刺激或共抑制分子、免疫球蛋白或其抗原结合片段、抗微生物剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其还包含治疗性抗体。
14.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其还包含至少一种附加的佐剂、细胞因子或免疫调节剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述至少一种附加的佐剂为单磷酰脂质A、明矾、含有CpG的核酸、皂苷、MF-59、toll样受体激动剂、NLR激动剂或聚L-精氨酸。
16.一种调节个体中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求1-15中任一项所述的免疫调节组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫应答包括一种或多种细胞因子的产生。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫应答为体液免疫应答。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫应答为细胞免疫应答。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫应答为先天性免疫应答。
21.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用病原体来源的抗原、肿瘤相关抗原、自身抗原或过敏原。
22.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用癌症化疗剂。
23.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用用于癌症的治疗性处理，诸如放射疗法、激光疗法、光动力疗法和/或手术。
24.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用抗菌剂或抗分枝杆菌剂。
25.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用抗病毒剂。
26.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用抗体。
27.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用细胞因子、附加的佐剂或免疫调节剂。
28.如权利要求16所述的方法，其还包括向所述个体施用抗原生动物剂、抗疟剂或抗蠕虫剂。
29.如权利要求16-28中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
30.如权利要求16-28中任一项所述的方法，其中所述个体是非人哺乳动物。
31.如权利要求16-28中任一项所述的方法，其中所述个体是鸟。
32.如权利要求16-31中任一项所述的方法，其中所述组合物通过口服、鼻、皮下、肌内、静脉内、阴道、透皮、局部、直肠、眼或粘膜施用途径来施用。
33.一种增强树突细胞上的抗原呈递的方法，所述方法包括：
a)使获自个体的树突细胞(DC)与组合物接触，所述组合物包含：i)热灭活的新月柄杆菌；以及ii)抗原，其中所述接触是在体外，并且所述接触增强所述抗原在所述DC上的抗原呈递，从而产生抗原呈递DC群体。
34.如权利要求33所述的方法，其还包括向所述个体施用所述抗原呈递DC。
35.一种活化效应淋巴细胞的方法，所述方法包括使所述效应淋巴细胞与包含热灭活的新月柄杆菌的组合物接触，其中所述接触产生活化的效应淋巴细胞群体。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述效应淋巴细胞为天然杀伤(NK)细胞、NK T细胞、T细胞或B细胞。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述组合物还包含抗原。
38.如权利要求35所述的方法，其还包括使所述效应细胞与抗原呈递细胞(APC)接触。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述APC为树突细胞。
40.如权利要求35所述的方法，其中所述接触发生在体外。
41.如权利要求35所述的方法，其还包括向所述个体施用所述活化的效应淋巴细胞。
42.一种调控个体中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求1-15中任一项所述的免疫调节组合物，其中调节了调节性T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和/或树突细胞的群体的个数、活性和/或效应子功能。
43.一种在个体中诱导干细胞的增殖、分化以及内稳态的恢复的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求1-15中任一项所述的免疫调节组合物。
44.一种修饰干细胞的方法，所述方法包括使所述干细胞与包含热灭活的新月柄杆菌的组合物接触，其中所述接触产生扩大的和/或分化的干细胞群体。
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