JP2017506940A - グルコースセンサの較正 - Google Patents

Abstract

滅菌状態でグルコースセンサを較正する為の方法であって、各流体が異なるグルコース濃度を有する、異なる滅菌されたグルコース較正流体を提供するステップと、同様に、グルコースセンサの感知プローブを含む感知ゾーンに上記流体を提供するステップと、を含む。同様に、各溶液も、通常、感知ゾーンの中に前進されるので、感知ゾーンに既に存在する使用済み流体を洗い流す。当該方法は、滅菌様式でグルコースセンサの迅速較正を提供するので、使用段階の較正に適している。【選択図】 図１

Description

分野

本願で説明されているのは、使用段階の較正に適した方式で滅菌状態の下でグルコースセンサを較正する為の方法、較正ユニットおよび較正ユニットとグルコースセンサ用プローブを含むグルコースセンサキット、滅菌較正ユニットの準備の為の方法である。

背景

化学センサ又はバイオセンサの開発における通常の目標は、特定の化学物質又は一連の化学物質（検体）の濃度に比例した信号を生成することである。センサは通常、２つの主要構成要素、化学的または生物学的部分を有し、これは、新しい化学的又は生物学的生成物を形成するように（理想的には特に）対象の検体と反応若しくは錯体形成し、あるいは、第２の構成要素であるトランスデューサを用いて検出することができるエネルギの変化を生じさせる。化学的／生物学的構成要素は、検体に対するレセプタ／インジケータとして作用するといわれる。電気化学（電位差測定、電流測定、伝導度測定、インピーダンス測定など）、光学、熱量測定、音響を含む、様々なエネルギ変換方法を使用することができる。エネルギ変換後、信号は通常、電子デジタル信号に変換される。

検体との化学的／生物学的反応によって発生した信号は、通常、検体の濃度だけではなく、センサ自体の特性にも依存するので、そのようなセンサは通常、定量的に利用可能になる前に較正を要する。信号が検体濃度に伴って変動する方法が、較正曲線（信号対検体濃度）の形状を定め、較正点の数を規定する場合がある。一般的な較正曲線は、直線、指数関数、Ｓ字形などであるが、較正の原理は、化学又は生物学的センサの為のエネルギ変換の全ての方法論に当てはまる。

侵襲性医療用途によるセンサの較正は、それ自体の一連の特定課題を有する。侵襲性又は埋込み可能な医療用センサは、滅菌状態で患者に提供されなければならず、一回使用の、使い捨て式デバイスが多い。理想的には、較正曲線に影響し得る幾つかのセンサ特性は時間に伴って変動するので（経時効果）、センサは使用直前に較正されるべきである。センサの製造および使用間の時間は何ヶ月にもなり得る場合が多いので、製造段階での較正は、最終結果において不正確になり得る。これは、付き添いの医師または看護師がセンサの滅菌性を維持したまま、較正を実行することが必要であることを意味する。医師／看護師により加えられる更なる制約は、較正プロセスが簡単に行えること、理想的には較正を実施する人に見えないこと、素早く（好ましくは、１０分未満に）完了されることである。

多くの、現時点で利用可能な医療用センサの較正は、数多くの特定ステップを医師／看護師が実行することを必要とし、これらは、プロセスが正確に追従されない場合に誤差や間違いに至る。そのため、前述した要件を満足する、侵襲性または埋め込み可能なセンサとの接続に使用可能な、より単純な較正プロセスが必要である。

そのようなデバイスの滅菌も、困難をもたらす場合がある。一般的に、病院又は診療所での不十分若しくは不完全な滅菌処置による困難を回避し、医師又は看護師に代わって時間を節約するため、製造の段階で実施される。しかしながら、グルコースの場合、グルコース含有溶液は、熱またはγ線を用いた滅菌で劣化することが分かってきた。そのため、製造の際、そのような溶液を予め滅菌することは避けなければならない。この状態において滅菌は、劣化を引き起こすことなく実施可能であることから、グルコースは、その代わり、固体形態で提供される場合がある。しかしながら、ユーザは、その後、使用段階で、必要なグルコース含有較正溶液を作成することが要求される。これが、処置に追加ステップを加えるので、時間浪費になる場合がある。グルコースが十分に分解され、溶液内に平衡化されたことを確実にするのに、例えば、４５分を越える時間が必要である場合がある。

さらに、較正中に滅菌性を維持することが必要であり、実現困難な要因は、較正ユニットおよびセンサの異なる部分に必要になる異なる滅菌プロセスを与える。較正を完了するためにプロセスがユーザに滅菌パッケージを押し破ることを要求する場合、滅菌性は失われる。

そのため、プロセス中に滅菌性を失うことなく、滅菌状態で実施され、短時間で実施可能なグルコースセンサの較正手段が特に必要である。

概要

本願で提供されているのは、滅菌された環境でグルコースセンサを較正する為の方法であって、グルコースセンサは、グルコースを検出する為の感知プローブを備え、当該方法は、

（ｉ）較正ユニットを提供するステップであって、較正ユニットは、（ａ）各較正流体が異なる濃度を有する第１滅菌較正流体および第２滅菌較正流体のうちの少なくとも１つの較正流体、

（ｂ）感知ゾーン、上記感知ゾーン内に置かれたグルコースセンサのプローブの感知領域、（ｃ）使用済み較正流体を収集する為の廃棄チャンバを備える、上記ステップと、

（ｉｉ）上記流体が感知領域に接触するように第１較正流体を感知ゾーンに提供し、センサ出力を定めるステップと、

（ｉｉｉ）廃棄チャンバに第１較正流体を流すステップと、

（ｉｖ）流体が感知領域に接触するように第２較正流体を感知ゾーンに提供し、センサ出力を定めるステップと、

（ｖ）センサ出力の測定値を使用してグルコースセンサを較正するステップと、を含み、

上記較正方法は、滅菌された状態で実施される。

一般的に、前記方法は、蛍光性グルコースインジケータシステムを含む侵襲性光ファイバグルコースセンサを較正する為の方法であり、センサプローブは、生体内でグルコースを検出するように適合される。

同様に提供されるのは、グルコースを検出する為の感知プローブおよび較正ユニットを備えるグルコースセンサキットであって、較正ユニットは、

−少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有する感知ゾーンおよび感知ゾーンに置かれたプローブの感知領域と、

−滅菌された第１較正流体を含み、感知ゾーンへの入口に接続された、あるいは、接続されるように適合された第１較正チャンバと、

−第１較正流体のグルコース濃度とは異なるグルコース濃度を有する滅菌された第２較正流体を含み、感知ゾーンへの入口に接続された、あるいは、接続されるように適合された第２較正チャンバと、

−較正チャンバから感知ゾーンまで較正流体を前進させる為の、少なくとも１つの流体前進手段（例えば、手動または自動前進手段）と、

−感知ゾーンの、洗い流される使用済み較正流体を収集するように配置された廃棄チャンバと、

を備え、

グルコースセンサキットは、滅菌された状態でセンサの較正を行うように配置される。

一般的に、前記キット内に備えられる感知プローブは、蛍光性グルコースインジケータシステムを含む侵襲性光ファイバグルコースセンサの一部であり、センサプローブは生体内でグルコースを検出するように適合される。

そのため、前述された方法およびキットは、滅菌された較正に備え、滅菌された較正は、滅菌性を維持している間、短い時間尺度で完了可能である。これは、使用段階で較正が実施される場合、特に有益である。特に、以前の滅菌された較正方法は、ユーザによって準備された較正溶液に依存していたが、本願で提供される較正方法、システム、デバイスは、すぐに使用できる形態でグルコース溶液を提供することによって、この時間のかかるステップを避けることができる。これは、ユーザが直接、較正ユニットの感知ゾーンに溶液を提供でき、すぐに測定値がとられることを意味する。ユーザによって実施される較正において、著しい時間の節約が可能である。

すぐに使用できる滅菌されたグルコース較正溶液は、以下のステップを含む方法によって準備することができる。

（ｉ）第１混合チャンバ内で固体形態のグルコース、第２混合チャンバ内で水または水溶液を提供するステップ

（ｉｉ）熱または照射の使用によって第１混合チャンバおよび第２混合チャンバを滅菌するステップと、

（ｉｉｉ）第１混合チャンバおよび第２混合チャンバの内容物を混合して滅菌された第１グルコース含有較正流体を提供するステップ

（ｉｖ）流体の滅菌性を維持しつつ、第１較正流体の少なくとも一部分を第１較正チャンバに提供するステップ

（ｖ）少なくとも一つの更なる滅菌された較正流体を提供するステップであって、各々の更なる流体は、互いに異なり、第１較正流体とも異なるグルコース濃度を有し、更なる較正流体は、１つ又は複数の更なる較正チャンバ内に提供される上記ステップ

（ｖｉ）較正チャンバが較正ユニットの感知ゾーンへの入口に接続され、又は、接続されるように適合されるように、第１較正チャンバおよび１つ又は複数の更なる較正チャンバを較正ユニットに接続するステップ

（ｖｉｉ）表面滅菌剤を使用して較正ユニットを滅菌するステップであって、前記滅菌するステップは、ステップ（ｖｉ）の前または後に実施され、少なくとも二つの滅菌された較正流体を含む滅菌された較正ユニットを提供する、上記ステップ

そのため、上記プロセスは、すぐに使用できる滅菌されたグルコース較正流体を、滅菌された較正ユニット内に提供する便利な製造方法を提供する。前述された方法は、滅菌されたグルコース含有溶液を準備する為に、単に単純設備だけを必要とする。これは、熱（例えば、標準の加圧滅菌）による滅菌に耐えることができる設備が使用でき、単純な製造プロセスを提供できる点で有利である。

同様に提供されるのは、グルコースセンサを較正する為の較正ユニットであり、

−少なくとも一つの入口、少なくとも一つの出口を有し、グルコースセンサの感知プローブの感知領域を収容するように配置された感知ゾーンと、

−滅菌された第１較正流体を含み、感知ゾーンへの入口に接続され、或いは、接続されるように適合された第１較正チャンバと、

−滅菌された第２較正流体を含み、第１較正流体のグルコース濃度とは異なるグルコース濃度を有する滅菌された第２較正流体を含み、感知ゾーンへの入口に接続され、或いは、接続されるように適合された第２較正チャンバと、

−較正チャンバから感知ゾーンまで較正流体を前進させる為の、少なくとも一つの前進手段（例えば、手動または自動前進手段）と、

−感知ゾーンの、洗い流される使用済み較正流体を収集するように配置された廃棄チャンバと、

を備え、較正ユニットは、滅菌された状態でセンサの較正を行うように配置される。

一般的に、前記較正ユニットは、侵襲性光ファイバグルコースセンサを較正するのに適しており、前記センサは、蛍光性グルコースインジケータシステムを含み、センサプローブは、生体内でグルコースを検出するように適合される。

図１は、本願で提供されるようなグルコースセンサキットを概略的に表す。 図２は、本願で説明される方法による較正の為のセンサを概略的に表す。 図２ａは、本願で説明される方法による較正の為のセンサを概略的に表す。 図３は、本願で説明されるような、滅菌された較正ユニットを準備する為の方法を表すフローチャートを提供する。 図４は、本願で記載されるような、滅菌された較正ユニットを準備する為の方法を概略的に表す。

詳細な説明

以下、実施例として役立つが、本発明の範囲を限定することが意図されていない添付図面を参照して、グルコースキットを更に説明する。

ここでは、滅菌された較正流体と、滅菌された状態で実施される較正とを参照する。用語「滅菌」とは、流体または条件に、生きた細菌や微生物がいないことを示す。本願で参照される滅菌性は、周知技術の滅菌の標準技術によって達成可能であり、例えば、高圧滅菌、γ線、例えば、酸化エチレンによる化学滅菌がある。

グルコースセンサ

本願で説明された較正方法は、（埋め込み可能なものを含む）侵襲性グルコースセンサ、例えば、血液内（例えば、血管内）または間質組織内（例えば、皮下）のグルコース濃度を定めるセンサと共に使用可能である。場合によっては、センサプローブが生体内のグルコースを検出する為に適合される。そのようなセンサは、使用直前の滅菌が必要であり、それに応じて、使用段階で較正される場合、これは、滅菌性を失うことなく行われなければならない。場合によっては、較正方法は、蛍光インジケータシステムを含む光ファイバと共に使用される。そのようなセンサおよびインジケータシステムは、例えば、US 6,387,672およびWO 2012/095628から知られている。しかしながら、説明された較正方法およびキットは、滅菌された較正を必要とする、どんな形式のグルコースセンサとも共に使用できる。

一つの特定の侵襲性グルコースセンサは、光ファイバ技術に基づいており、図２に表されている。センサ１は、プローブ２を含み、プローブ２は、患者に挿入するように適合され、例えば、カニューレを通して血管の中に挿入される。プローブは、感知領域３を含み、感知領域３は、（図２ａにより詳細に表された）試験されるサンプルと接触するように設計され、ここで、グルコースインジケータシステム４，一般的には温度センサ５も位置される。グルコース表示システムは、表示システムによって放射される信号が光ファイバを通って送信されるように、光ファイバ６上で、或いは、光ファイバ６内で移動不能にされている。光ファイバは、ケーブル７を通ってコネクタ８まで伸び、コネクタ８は、（例えば、図１に表されているように）コントローラと組み合わせられるように適合されている。コントローラは、一般的には更なる光ケーブルと接続され、光ケーブルは、一端でコネクタと組み合わせられ、他端で二叉に分かれて、（ａ）適した光センサ用光源、（ｂ）放射された信号の為の検出器に接続されている。温度センサに対する電気接続は、コネクタ８を通じても提供され、適した検出設備は、モニタによって提供される。

プローブは、使い捨て可能でないコントローラに接続するように適合される使い捨て式ユニットとして提供されてもよい。そのため、たとえば、使い捨て可能なユニットは、プローブ２，ケーブル７，コネクタ８を含んでもよい。本願で説明されるセンサキットは、使い捨て式プローブユニットを含んでもよく、使い捨て式プローブユニットは、プローブ、ケーブル、コネクタを含み、コネクタは、プローブユニットをコントローラに光学的に接続するように配置される。

センサの感知領域は、膜９によって囲まれ（或いは、内部に収容され）、または、膜９に血液適合性被覆が備えられ、囲んでいる血管や体液から表示システム４までグルコースの拡散を許容することができる。

適したインジケータシステムは、受容体として作用するボロン酸化合物（例えば、ジボロン酸）およびフルオロフォアを含み得る。ボロン酸種は、グルコースと錯体を形成する能力を与えることができ、蛍光の放出パターンは、グルコースが存在すると変えられ、それが、光学的検出を可能にする。

場合によっては、インジケータシステムは、ヒドロゲル中の光ファイバに対して移動不能にされ、ヒドロゲルは、受容体化合物に対する水およびグルコースの拡散を許容する。架橋ポリアクリルアミド又はポリヒドロキシエチルメタクリレート（p-HEMA）は、使用可能なヒドロゲルの例である。

較正ユニット

一実施形態に従う較正ユニットは、図１に表されている。較正ユニットは、感知ゾーンＳＺを含むことができ、感知ゾーンＳＺは、グルコースセンサＧＳのプローブＰの感知領域３を収容するように配置される。センサは、感知ゾーン内の位置に表わされているが、較正ユニットは、ハウジング内部でプローブを有することなく、提供されてもよい。この場合、プローブは、一般的には滅菌状態の下で、別個に挿入される。これは、例えば、シール１０を通ってプローブ３を挿入することによって行われてもよい。さらに、図１は、ケーブル７に接続され、最終的にはコントローラＣＯＮに接続されたプローブ３を表す。あるいは、プローブ３，ケーブル７，コネクタ８（図示せず）を含む使い捨て式プローブユニットが提供されてもよく、コネクタは、適したコントローラに後で接続するように適合されている。

感知ゾーンＳＺは、グルコース検出用流体を含むことができる。そのため、感知ゾーンは、較正流体を含むように配置可能であり、同時に、プローブＰの感知領域３を使用してセンサ測定値がとられる。較正流体を感知ゾーンに入れたり、出したりできるように、少なくとも一つの入口（ＩＮ）及び少なくとも一つの出口（ＯＵＴ）を設けることができる。

一部の実施形態において、センサは侵襲性グルコースセンサである。そのような実施形態において、プローブＰは、サンプル内の検体を検出するように構成され、同時に、被験者の体内に置かれる（例えば、被験者の皮膚のように組織に単に載せられるわけではない）。しかしながら、較正ユニットは、センサが生体内にある間、典型的にはセンサを較正する為に使用されない。なぜなら、被験者の体内に較正流体を導入することは一般的には望ましくないからである。

侵襲性光ファイバグルコースセンサを較正することが適切であるため、サンプル内の検体を検出するようにセンサを使用する前に、較正ユニットは、侵襲性センサから取り除かれるように一般的に構成される。そのため、その機能を侵襲性センサが生体内で行う為に、較正ユニットの存在は、一般的には必要ない。一般的に、較正器の感知ゾーンＳＺは、その機能を生体内で行うときにプローブＰの感知領域３が置かれるゾーンではない。

較正ユニットは、少なくとも二つの較正チャンバを含み得る。図１に表されるように、３つの較正チャンバが、グルコースの較正には好ましい。グルコースは非線形較正曲線を有し、それほど正確な較正が、各々が異なるグルコース濃度を有する少なくとも３つの較正流体を使用することによって実施することができる。３つの較正チャンバＣ１，Ｃ２，Ｃ３は、それぞれ、３つの較正流体を含むことができる。各較正流体のグルコース濃度は、他の流体と異なり、既知の（すなわち、所定の）量である。

場合によっては、各較正流体は、所望のグルコースと共に、水または水溶液からなる。場合によっては、純粋な水または等張溶液が使用され、これに、所望のグルコース濃度が追加される。たとえば、較正流体内のグルコースの濃度は、ゼロでもよく、較正流体の上端および下端は、センサによって測定されるようである。集中治療患者と共に使用するグルコースセンサの較正実施例において、一つの較正流体は、一般的にゼロ濃度を有する一方、他の較正流体は、一般的に、例えば、５mmol／L、１０mmol／Lの濃度を有する。しかしながら、代わりの濃度は、センサの最終用途に依存して選択され得る。

較正流体が提供される順序は、重要ではない。一つの実施例において、第１較正流体のグルコース濃度はゼロであり、第２較正流体のグルコース濃度は５mmol／Lであり、任意の第３較正流体の濃度は、１０mmol／Lである。代わりの実施例において、グルコース濃度がゼロの較正流体は、（さらに本願で説明されるように較正前の感知ゾーン内部に存在する）予備較正流体として提供され、第１較正流体および第２較正流体は、それぞれ、ゼロでない濃度（例えば、５mmol／L、１０mmol／L）を有する。

各々の較正流体は、滅菌形態で提供される。グルコース含有溶液は、滅菌の際、熱またはγ線によって劣化するそのため、滅菌のグルコース含有溶液は、以下に説明されるプロセスによって提供される。

各々の較正チャンバは、実施されるべき感知の為に十分な感知ゾーンＳＺを満たすように、十分な較正流体を含むことができる。一態様において、較正流体自身は、感知ゾーンに存在する、先の、使用済み較正流体を洗い流すように使用可能である。この場合、流体量は、使用済み流体の感知ゾーンを十分に一掃するのに十分であるはずである。使用される量は、感知ゾーン自身の量と、例えば、その入口にも依存する。較正流体の適した量は、例えば、少なくとも１mLであり、例えば、少なくとも２mL、或いは、少なくとも５mLである。

較正流体Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３は、図１において、感知ゾーンに対する入口ＩＮに接続されている。しかしながら、較正チャンバは同時に入口に接続されない代替実施形態も認識されている。例えば、較正チャンバは、カートリッジ内に提供され、入口に接続される位置へと、各々の較正チャンバを順に移動させるように回転され、平行移動可能である。一方向バルブ（図示せず）は、既存の較正チャンバを制御し、チャンバＣ１，Ｃ２，Ｃ３間の相互汚染を防止する為に提供されてもよい。

流体前進手段（例えば、ポンプ）は、較正流体を感知ゾーンに前進させる為に提供可能である。較正流体を移動させる為に任意の適した手段が使用されてもよい。例えば、感知ゾーンにチャンバＣ１，Ｃ２，Ｃ３から較正流体を押し出すＰｕ１，Ｐｕ２，Ｐｕ３に表されている単純プランジャ。代替手段は、他の形式のポンプを含み、較正チャンバの末端における圧縮ゾーンは、圧縮されると、（例えば、ピペットとして）チャンバから流体を押し出す図１は、較正チャンバ毎に一つのプランジャを表している。しかしながら、例えば、前述されたカートリッジ内に較正流体が提供される場合、単一の前身手段が提供されてもよい。前進手段は、自動化されても手動でもよい。

センサ測定値がとられた後、感知ゾーンから出口ＯＵＴを経て廃棄チャンバに、較正流体を洗い出すことが可能である。感知ゾーンへの交差汚染を防止する為に、廃棄チャンバを一方向バルブ（図示せず）によって感知ゾーンから分離することができる。例えば、廃棄チャンバ内に減圧領域を生成することによって、別個の抽出手段を使用して、感知ゾーンから較正流体を抽出してもよい。例えば、チャンバ量を拡大するように廃棄チャンバＷ内に設けられたプランジャを延長することによって、例えばポンプの使用によって、これを達成することができる。場合によっては、別個の抽出手段は提供されず、その代わり、較正流体は、試験の為の次の流体の進入によって、感知ゾーンから洗い出される。そのため、いったんセンサ測定値が第１較正流体の為にとられたら、第２較正流体を感知ゾーンに提供することができ、第２較正流体が、第１較正流体を廃棄チャンバに洗い流す。

ユニットは、較正流体を含むが、滅菌形態で提供可能である。そのため、較正流体と接触する場合があるセンサプローブおよび較正ユニットの全ての内面は、滅菌可能であり、すぐに使用できる滅菌性をプローブが維持することを確実にする。

滅菌性は、さらに本願で説明される準備プロセスの使用によって提供可能であり、これが、密封された、滅菌較正ユニットになる。ユニットは、較正ユニットのシールを破壊することなく、したがって、滅菌性を維持しつつ、較正が実施されるように適合可能である。即座の使用の為にセンサプローブにアクセスするため、較正後にシール（例えば、１０）が開けられてもよい。

較正ユニットは、少なくとも２つ、一般的には３つのセンサ出力測定値を使用してセンサを較正するように配置されたマイクロプロセッサのようなコントローラを含んでもよい。あるいは、センサ自身のコントローラが、較正プロセスを実行する為に使用されてもよい。後者の場合、較正ユニット、又は使い捨て式のセンサプローブは、例えば、較正流体の量や正確なグルコース濃度における情報を含んでもよく、この情報は、コントローラによって（例えば、バーコード形態で）読み取り可能である。

図１に表されているように、全ての較正流体は、較正チャンバＣ１，Ｃ２，Ｃ３内に存在し得る。しかしながら、グルコースセンサは、しばしば、ヒドロゲルを含み、例えば、ヒドロゲルがインジケータシステムを移動不能にする為に使用されてもよい。そのようなセンサは、都合の良いことに水和形態で維持される。そのため、代替態様において、較正流体の一つ（一般的には、グルコース濃度がゼロの予備較正流体）が、製造段階で（例えば、滅菌直後に）感知ゾーンに提供される。これは、感知ゾーン内に存在するプローブの感知領域が出荷および貯蔵中に水和されることを確実にする。これは、更なる予備的ステップを実行する必要もなく初期センサ出力測定値がとられることから、較正の時間を更に減少させることができる。

較正プロセス

較正は、例えばプランジャＰｕ１から、感知ゾーンに圧力をかけて、例えばＣ１から、較正流体を提供することによって実施可能である。その後、センサの出力を定めることができる。較正流体（一般的には、グルコースを含まない予備較正流体）が貯蔵前に感知ゾーンに提供される場合、このステップが、製造段階で実施可能である。そのため、較正プロセスは、感知ゾーンに既に存在する予備較正流体と共に始められるので、較正プロセスにおける第１ステップは、予備的較正流体のセンサ出力値を定めることができる。

その後、使用済み較正流体を感知ゾーンから流すことができる。感知ゾーンから較正流体を引き出す廃棄チャンバ内で減圧を生み出すことによって、これが実現されてもよい。しかしながら、場合によっては、使用済み較正流体を除去する別個のステップが実施されない。その代わり、Ｐｕ２が押し下げられ、次の較正流体が感知ゾーンに入るように強制し、次の較正流体が入ることによって、感知ゾーンから使用済み較正流体を強制的に押し出す。その後、第２センサの出力測定値をとることができる。

場合によっては、これらのステップは、更なる較正流体と共に繰り返されてもよいので、センサを較正する為に使用可能な３つのセンサ出力測定値を提供する。場合によっては、少なくとも２つのセンサ出力測定値が、センサを較正する為に使用される。場合によっては、少なくとも３つのセンサ出力測定値が、センサを較正する為に使用される。較正プロセスの様々なステップを自動化することが可能である。

侵襲性センサは、場合によっては、３５−３９℃の温度範囲で動作可能である。しかしながら、較正は、通常、室温で実施される。場合によっては、本願で提供された較正方法、システム、装置センサは、温度変動に対して感度を有し、この場合、室温で生成された較正曲線が異なるセットの数値（例えば、３７℃）にシフトされてもよい。

本願で説明されたセンサプローブは、較正が実施される温度を定められるように、温度センサ（図１の参照符合５）を含んでもよい。任意の特定センサの為の温度を用いた較正曲線のシフトが知られている場合、前述されたような較正曲線の、追従する生成は、３７℃に対する較正中にセンサによって測定される温度からの温度差に含まれるように必要に応じてシフトすることができる。あるいは、較正温度を制御するように加熱素子（図示せず）が設けられてもよい。例えば、加熱素子は、較正前に３７℃まで較正ユニット内部の温度を増加させてもよい。或いは、温度は、WO2012/164268に説明された方式で較正中に変更されてもよい。

結果として生じる較正済みセンサは、サンプルのグルコース濃度を定める為に使用されてもよい。場合によっては、ユーザは、較正ユニットの密封済みパッケージングの開放やシール（例えば、参照符合１０）の除去によって、センサにアクセスする。プローブの感知領域は、その後、サンプルの中に挿入可能であり、サンプルのグルコース濃度が定められる。サンプルは、血液やプラズマサンプルのような生体内のサンプルでもよく、或いは、プローブが被験者や被験動物に侵襲的に（例えば、カニューレを通して血管の中に）挿入される。センサは、その後、血液グルコース濃度を定める為に使用されてもよい。

滅菌較正ユニットの準備

滅菌較正ユニットを準備するプロセスは、図３のフローチャートに表されたステップ、図４の概略的なステップに従って実施されてもよい。場合によっては、較正溶液のベースを形成することが意図された固体グルコース４１および水、又は、第１ステップにおいて混合チャンバＡ，Ｂを分離するように水溶液（例えば、等張溶液）が提供される。チャンバＡ，Ｂは、滅菌中、チャンバの内容物が分離される方式で（例えば、滅菌中、チャンバの内容物の不必要なマイグレーションを防止するように）接続可能であるが、滅菌後は混合可能である。例えば、チャンバＡはチャンバＢに対する入口に接続されてもよく、その入口に接続するように適合されてもよい（或いは、チャンバＢはチャンバＡに対する入口に接続されてもよく、その入口に接続するように適合されてもよい）。場合によっては、チャンバは、取り外し可能なシールによって分離されてもよく、これらのチャンバは、シールの取り外しの際、互いに流体接続される（例えば、滅菌中、これらのチャンバは１つ又は複数のバルブＶ１，Ｖ２、取り外し可能なストッパによって分離されてもよい）。互いに流体接続されるチャンバが互いに流体接続されるということは、使用されているストッパ／バルブ手段がいったん開かれると、水／溶液４２が２つのチャンバ間を流れることを意味する。

滅菌は、分離された混合チャンバＡ、Ｂ内の材料を用いて実施される。適した滅菌手段は、熱（例えば、標準加圧滅菌）或いはγ線を含む。熱、例えば、標準加圧滅菌が好ましい。滅菌に続いて、例えば、２つの混合チャンバの間のバルブの開放あるいは２つのチャンバ間のストッパを除去することによって、混合が実施される。混合手段が設けられてもよい。例えば、一方のチャンバから他方のチャンバへと溶液の圧送を繰り返すことによって混合が生じるように、ポンプ（例えば、プランジャ）が各々の混合チャンバに提供されてもよい。しかしながら、滅菌性を失うことなく混合が生じる場合には、代替混合手段が認識される。混合は、手動または自動化されてもよい。

生成された全部又は一部の滅菌較正流体を較正チャンバに移動することができる。これは、予め滅菌された別個の較正チャンバでもよい。しかしながら、より都合の良いことに、混合チャンバＡ又は混合チャンバＢは較正チャンバとして使用される。図４は、較正チャンバとして混合チャンバＡを表している。チャンバは、必要であれば、密封され（ストッパＳＩ）、滅菌性を維持し、較正流体がチャンバ内部に残ることを確実にする。チャンバが密封されない場合、較正ユニットに対するアタッチメントは、滅菌状態で実施可能である。

較正流体の一部分だけが較正チャンバに提供される場合、残りの較正流体を、１つ又は複数の混合チャンバ（例えば、図４の混合チャンバＢ内の参照符合４４）に残すことができる。任意で、残りの較正流体のグルコース濃度が定められる。残りの流体のグルコース濃度は較正流体のグルコース濃度と同一であることから、これにより、較正流体のグルコース濃度に対し正確な値を与えることができ、供給された液体量および固体グルコース量からの濃度計算に依存しない。この利点は、固体グルコースや液体の分配における間違いが較正に影響しないことである。結果として生じるグルコース濃度は、較正の為に必要な情報の一部として較正ユニットに提供されてもよく、較正流体のグルコース濃度として較正に使用されてもよい。

そのため、上記ステップは、前述された較正プロセスにおいて使用可能な滅菌形態においてグルコース含有較正流体を提供することができる。場合によっては、少なくとも２つのグルコース含有較正流体が、グルコースセンサの正確な較正の為に必要である。そのため、異なるグルコース濃度を有する更なる較正流体を提供する為に、異なる量のグルコース４１、および／または異なる量の水／溶液４２を使用して上記ステップを繰り返すことができる。グルコースの無い溶液も提供可能である。グルコースの無い溶液は、較正流体を含む較正チャンバに熱またはγ線を直接加えることによって滅菌されてもよい。

較正チャンバを含む較正ユニットの様々な部分は、すぐに滅菌できる密封されたパッケージング内部に配置可能である。センサプローブ、例えば、使い捨て可能なプローブユニットも、密封されたパッケージング内部に少なくとも一部を含めることができる。場合によっては、プローブの少なくとも感知領域は、密封されたパッケージング内部にあり、コネクタ８は、滅菌を要しないことから、パッケージングの外側に残る。シール１０は、滅菌性が失われないことを確実にするため、プローブの周りに設けられてもよい。パッケージング自身は、滅菌剤の浸透を可能にするため気体透過性でもよい。全体ユニットは、その後、エチレンオキシドのような表面滅菌剤を使用して滅菌可能である。

較正ユニットの様々な部品の組立は、滅菌前後に実施されてもよい。場合によっては、ユニットの組立は、滅菌性を維持するため、密封された、滅菌パッケージング内部で、滅菌後に生じる。そのため、例えば、入口ＩＮへの取付けによる較正チャンバの取付けは、滅菌の前後に実施されてもよい。ストッパＳＩは、取付け前に較正チャンバから除去されてもよい。場合によっては、ストッパは、バルブ形態でもよく、バルブは、較正中、適切な時間に開けられてもよい。同様に、プローブの感知領域を感知ゾーンに挿入することによって、センサプローブ（例えば、使い捨て可能なプローブユニット）の較正ユニットへの組立は、滅菌の前後に実施されてもよい。前である場合、較正ユニットは、気体透過性でもよく、滅菌剤のセンサプローブへの浸透を可能にする。

較正ユニットは、単独で提供されてもよく、センサキットの形態で、所定位置で（例えば、使い捨て式プローブユニットとして提供された）センサプローブと共に提供されてもよい。場合によっては、センサプローブは、センサプローブを露出させ、それを較正ユニット内に挿入しなければならないユーザによって滅菌性が失われることを避ける為に、較正ユニットにおいて所定位置にある。キットの密封は、除去可能なシールを使用することによって都合良く実現されてもよく、ユーザは、いったん較正が実施されると、センサを除去する為に、除去可能なシールを剥がすことができる。

ユニットの準備は、任意で、グルコース内容物がゼロの較正流体を感知ゾーンに提供する追加ステップを含む。これは、感知ゾーンに存在するセンサプローブが貯蔵中に水和されて残ること、エンドユーザーによる較正時間を減らすことを確実にできる。

Claims (24)

1. 滅菌された環境でグルコースセンサを較正する為の方法であって、前記グルコースセンサは、グルコースを検出する為の感知プローブを備え、前記方法は、
   （ｉ）較正ユニットを提供するステップであって、前記較正ユニットは、（ａ）各較正流体が異なる濃度のグルコースを有する、少なくとも滅菌された第１較正流体および滅菌された第２較正流体と、（ｂ）感知ゾーンおよび前記感知ゾーン内に置かれる前記グルコースセンサの前記プローブの感知領域、（ｃ）使用済み較正流体を収集する為の廃棄チャンバを備える、前記ステップと、
   （ｉｉ）前記流体が前記感知領域と接触するように前記感知ゾーンに前記第１較正流体を提供し、前記センサの出力を定めるステップと、
   （ｉｉｉ）前記廃棄チャンバに前記第１較正流体を流すステップと、
   （ｉｖ）前記流体が前記感知領域と接触するように前記感知ゾーンに前記第２較正流体を提供し、前記センサの出力を定めるステップと、
   （ｖ）前記センサの出力の測定値を使用して前記グルコースセンサを較正するステップと、を含み、前記較正の方法は、滅菌された状態で実施され、前記グルコースセンサは、蛍光性グルコースインジケータシステムを含む侵襲性光ファイバグルコースセンサであり、前記センサプローブは、生体内でグルコースを検出するように適合されている、方法。
2. ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、前記第２較正流体を前記感知ゾーンに提供する単一の工程を含み、前記感知ゾーンの中への第２較正流体の流れは、前記廃棄チャンバの中に流されるべき前記第１較正流体を押し込む、請求項１に記載の方法。
3. 前記第１較正流体および前記第２較正流体の両方とも異なるグルコース濃度を有する、滅菌された第３較正流体が提供される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記方法は、
   （ｉｉｉａ）前記廃棄チャンバに前記第２較正流体を流すステップと、
   （ｉｖａ）前記流体が前記感知ゾーンと接触するように前記感知ゾーンに前記第３較正流体を提供し、前記センサの出力を定めるステップと、
   を更に含み、
   ステップ（ｖ）は、３つの全てのセンサの出力測定値を使用して前記グルコースセンサを較正する工程を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記第３較正流体は、グルコース内容物がゼロの予備較正流体であり、前記較正ユニットの前記感知ゾーンに存在し、前記方法は、（ｉａ）前記予備較正流体が前記感知ゾーンにある間に前記センサの出力を定めるステップを含み、
   前記ステップ（ｉａ）は、前記感知ゾーンに前記第１較正流体を提供するステップ（ｉｉ）の前に実施される、請求項３に記載の方法。
6. サンプル内に前記プローブの前記感知領域を配置し、前記サンプルの前記グルコース内容物を定めるステップを更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. グルコースを決定する為の感知プローブと、較正ユニットとを備えるグルコースセンサキットであって、前記感知プローブは、請求項１または４に規定され、前記較正ユニットは、
   少なくとも１つの入口と少なくとも１つの出口とを有し、前記感知プローブの感知領域は前記感知ゾーンに置かれる、感知ゾーンと、
   滅菌された第１較正流体を含む第１較正チャンバであて、前記第１較正チャンバは、前記感知ゾーンへの入口に接続され、あるいは、接続されるように適合される、前記第１較正チャンバと、
   滅菌された第２較正流体を含む第２較正チャンバであって、前記第１較正流体とは異なるグルコース濃度を有し、前記第２較正チャンバは、前記感知ゾーンへの入口に接続され、あるいは、接続されるように適合される、前記第２較正チャンバと、
   前記較正チャンバから前記感知ゾーンに較正流体を前進させる為の少なくとも１つの流体前進手段と、
   前記感知ゾーンの、洗い流される使用済み較正流体を収集するように配置された廃棄チャンバと、
   を備え、
   前記グルコースセンサキットは、滅菌された状態にある前記センサの較正を行うように配置され、
   前記感知プローブは、蛍光性グルコースインジケータシステムを含む侵襲性光ファイバグルコースセンサの一部であり、前記センサプローブは、生体内でグルコースを検出するように適合される、グルコースセンサキット。
8. 前記較正流体からのセンサの出力測定値を使用して前記センサを較正するように配置されたコントローラを備える、請求項７に記載のグルコースセンサキット。
9. 前記流体前進手段は、前記感知ゾーンの中に較正流体を前進させ、同時に、前記感知ゾーン内に存在する流体を前記廃棄チャンバの中に流すように配置される、請求項７または８に記載のグルコースセンサキット。
10. 滅菌された第３較正流体を含む第３較正チャンバを更に備え、前記第３較正流体は、前記第１較正流体および第２較正流体とは異なるグルコース濃度を有し、前記第３較正チャンバは、前記感知ゾーンへの入口に接続され、または、接続されるように適合される、請求項７〜９のいずれか一項に記載のグルコースセンサキット。
11. 前記感知ゾーンは、予備滅菌較正流体を含み、前記予備滅菌較正流体は、グルコース内容物がゼロであり、前記第１較正流体および第２較正流体は、グルコース内容物がゼロでない、請求項７〜９のいずれか一項に記載のグルコースセンサキット。
12. 侵襲性光ファイバグルコースセンサを較正する為の較正ユニットであって、前記センサは、蛍光性グルコースインジケータシステムと、生体内でグルコースを検出するように適合されたセンサプローブとを含み、前記較正ユニットは、
    少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有し、前記グルコースセンサの感知プローブの感知領域を収容するように適合される、感知ゾーンと、
    滅菌第１較正流体を含み、前記感知ゾーンへの入口に接続され、または、接続されるように適合される、第１較正チャンバと、
    前記第１較正流体とは異なるグルコース濃度を有する滅菌第２較正流体を含む第２較正チャンバであって、前記感知ゾーンへの入口に接続され、または、接続されるように適合される、前記第２較正チャンバと、
    前記較正チャンバから前記感知ゾーンまで較正流体を前進させる為の、請求項８または９に規定された少なくとも１つの流体前進手段と、
    前記感知ゾーンの、洗い流される使用済み較正流体を収集するように配置された廃棄チャンバと、
    を備え、
    前記較正ユニットは、滅菌された状態で前記センサの較正を行うように配置される、較正ユニット。
13. 前記較正流体からのセンサ出力測定値を使用して、前記センサを較正するように配置されたコントローラを更に備える、請求項１２に記載の較正ユニット。
14. 前記第１較正流体および第２較正流体とは異なるグルコース濃度を有する滅菌第３較正流体を更に備え、前記第３較正流体は、前記感知ゾーンへの入口に接続され、または、接続されるように適合される、請求項１２または１３に記載の較正ユニット。
15. 前記感知ゾーンは、予備滅菌較正流体を含み、前記予備滅菌較正流体は、グルコース内容物がゼロであり、前記第１較正流体および第２較正流体は、グルコース内容物がゼロでない、請求項１２に記載の較正ユニット。
16. グルコースセンサを較正する為の較正ユニットを準備する為の方法であって、
    （ｉ）第１混合チャンバ内に固体形態でグルコースを提供し、第２混合チャンバ内に水溶液を提供するステップと、
    （ｉｉ）熱または照射を使用することによって、前記第１混合チャンバおよび第２混合チャンバを滅菌するステップと、
    （ｉｉｉ）前記第１チャンバおよび第２チャンバの内容物を混合し、滅菌グルコース含有の第１較正流体を提供するステップと、
    （ｉｖ）前記流体の滅菌性を維持しつつ、前記第１較正流体の少なくとも一部分を第１較正チャンバに提供するステップと、
    （ｖ）少なくとも１つの更なる滅菌された較正流体を提供するステップであって、各々の更なる流体は、互いに異なり、前記第１較正流体のグルコース濃度とは異なるグルコース濃度を有し、前記更なる較正流体は、１つ又は複数の更なる較正チャンバに提供される、前記ステップと、
    （ｖｉ）前記第１較正チャンバおよび１つ又は複数の更なる較正チャンバを較正ユニットに接続するステップであって、前記較正チャンバは、前記較正ユニットの感知ゾーンへの入口に接続され、または、接続されるように適合される、前記ステップと、
    （ｖｉｉ）表面滅菌剤を使用して前記較正ユニットを滅菌するステップであって、前記滅菌するステップは、ステップ（ｖｉ）の前後に実施され、少なくとも二つの滅菌された較正流体を含む滅菌された較正ユニットを提供する、前記ステップと、
    を含む、方法。
17. 前記ステップ（ｉｖ）は、前記流体の滅菌性を維持するために、前記較正チャンバを密封する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
18. ステップ（ｖ）は、ステップ（ｉ）〜ステップ（ｉｖ）を繰り返し、第２較正チャンバの中に滅菌された第２較正流体を提供する工程を含み、前記第２較正流体の前記グルコース濃度は、前記第１較正流体の濃度とは異なる、請求項１６または１７に記載の方法。
19. ステップ（ｖ）は、ゼロのグルコース濃度を有する、滅菌された較正流体を提供する工程を含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記第１混合チャンバまたは前記第２混合チャンバは、前記第１較正チャンバを形成する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記較正流体の一部分は前記第１較正チャンバ内に提供され、前記残りの流体は、前記第１混合チャンバまたは前記第２混合チャンバのいずれか一方に提供され、前記方法は、前記残りの流体の前記グルコース濃度を定めるステップを更に含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. グルコースを検出する為のセンサプローブを更に備え、前記センサプローブの感知領域が前記較正ユニットの前記感知ゾーン内に収容される、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記方法は、ゼロのグルコース濃度を有する較正流体を前記感知ゾーンに提供するステップを更に含む、請求項２２に記載の方法。
24. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のグルコースセンサを較正するステップを更に含む、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。

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