JP2017505758A - 黄色ブドウ球菌のlukgh(lukab)毒素に対する抗体及び抗体配列 - Google Patents
黄色ブドウ球菌のlukgh(lukab)毒素に対する抗体及び抗体配列 Download PDFInfo
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Abstract
Description
i)
A)以下を含む抗体
a)配列番号2又は配列番号15のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号4のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号6のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号2又は配列番号15のアミノ酸配列からなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号4のアミノ酸配列からなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号6のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号26、配列番号36又は配列番号38のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号28、配列番号37、配列番号39又は配列番号40のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号30のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号26、配列番号36又は配列番号38のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号28、配列番号37、配列番号39又は配列番号40のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号30のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号47、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63又は配列番号64のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号49、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号65又は配列番号66のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号51のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号47、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63又は配列番号64のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号49、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号65又は配列番号66のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号51のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iv)
A)以下を含む抗体
a)配列番号71、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83又は配列番号85のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号72、配列番号78、配列番号84又は配列番号4のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号73のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号71、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83又は配列番号85のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号72、配列番号78、配列番号84又は配列番号4のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号73のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
v)
A)以下を含む抗体
a)配列番号87、配列番号97、配列番号99又は配列番号101のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号88、配列番号98、配列番号100又は配列番号102のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号89のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号87、配列番号97、配列番号99又は配列番号101のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号88、配列番号98、配列番号100又は配列番号102のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号89のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vi)
A)以下を含む抗体
a)配列番号104、配列番号110、配列番号112、配列番号38、配列番号114、配列番号119又は配列番号120のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号105、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号102、配列番号115又は配列番号121のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号106のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号104、配列番号110、配列番号112、配列番号38、配列番号114、配列番号119又は配列番号120のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号105、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号102、配列番号115又は配列番号121のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号106のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号125のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号126のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号127のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号125のアミノ酸配列からなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号126のアミノ酸配列からなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号127のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
viii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号134のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号135のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号137のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号134のアミノ酸配列からなる親CDR1;及び/又は
b)配列番号135のアミノ酸配列からなる親CDR2;及び/又は
c)配列番号137のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ここで、前記機能的に活性なCDR変異体のいずれか(特に、上記グループメンバーi)〜viii)の1つに規定されたもの)は、前記親CDR配列内に少なくとも1つの点変異を含み、且つ、親CDR配列と少なくとも60%の配列同一性、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は それからなる。
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;及び/又は
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;及び/又は
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;及び/又は
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;及び/又は
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;及び/又は
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;及び/又は
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;及び/又は
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;及び/又は
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;及び/又は
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである。
a)親CDR配列中の1,2又は3つの点変異;又は
b)親CDR配列の4つのC末端あるいは4つのN末端、又は4つの中心アミノ酸位のいずれかにおける1又は2つの点変異。
a)以下を含む抗体
a.配列番号38のCDR1配列;及び
b.配列番号39のCDR2配列;及び
c.配列番号30のCDR3配列;
b)以下を含む抗体
a.配列番号47のCDR1配列;及び
b.配列番号49のCDR2配列;及び
c.配列番号51のCDR3配列;
c)以下を含む抗体
a.配列番号83のCDR1配列;及び
b.配列番号84のCDR2配列;及び
c.配列番号73のCDR3配列;
d)以下を含む抗体
a.配列番号104のCDR1配列;及び
b.配列番号105のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;
e)以下を含む抗体
a.配列番号114のCDR1配列;及び
b.配列番号115のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;
a)図2に示される任意のVH配列から選択されるVHアミノ酸配列;
b)配列番号147、配列番号149、配列番号151 、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161 、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、及び配列番号171からなる群より選択される抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;
c)配列番号147、配列番号149、配列番号151 、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161 、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、及び配列番号171からなる群より選択される抗体重鎖(HC)アミノ酸配列、これはさらに、前記VH配列の第一アミノ酸がQであれば、C末端アミノ酸の欠失及び/又はQ1E点変異を含む。
i)
A)以下を含む抗体
a)配列番号9又は配列番号19のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号11、配列番号16又は配列番号21のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号13、配列番号17、配列番号23又は配列番号24のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号9又は配列番号19のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号11、配列番号16又は配列番号21のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号13、配列番号17、配列番号23又は配列番号24のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号33又は配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号35、配列番号42、配列番号43又は配列番号45のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号33又は配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号35、配列番号42、配列番号43及び/又は配列番号45のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号53、配列番号67又は配列番号19のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号21のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号54、配列番号68、配列番号69又は配列番号70のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号53、配列番号67又は配列番号19のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号21のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号54、配列番号68、配列番号69又は配列番号70のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iv)
A)以下を含む抗体
a)配列番号75又は配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号76又は配列番号86のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号75又は配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号76又は配列番号86のアミノ酸配列からなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
v)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号96又は配列番号103のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号94のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号96又は配列番号103のアミノ酸配列からなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vi)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94又は配列番号117のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号108、配列番号118又は配列番号123のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号94又は配列番号117のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号108、配列番号118又は配列番号123のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号129、配列番号130、配列番号131又は配列番号132のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号129、配列番号130、配列番号131又は配列番号132のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
viii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号140、配列番号96、配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列からなる親CDR4;及び/又は
b)配列番号94のアミノ酸配列からなる親CDR5;及び/又は
c)配列番号140、配列番号96、配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ここで、前記機能的に活性なCDR変異体のいずれか(特に、上記グループメンバーi)〜viii)の1つに規定されたもの)は、前記親CDR配列内に少なくとも1つの点変異を含み、且つ、親CDR配列と少なくとも60%の配列同一性、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は それからなる。
a)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;及び/又は
b)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;及び/又は
c)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;及び/又は
d)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;及び/又は
e)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
f)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
g)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される
a)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;及び/又は
b)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;及び/又は
c)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;及び/又は
d)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;及び/又は
e)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
f)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
g)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される
a)以下を含む抗体
a.配列番号38のCDR1配列;及び
b.配列番号39のCDR2配列;及び
c.配列番号30のCDR3配列;及び
d.配列番号32のCDR4配列;及び
e.配列番号33のCDR5配列;及び
f.配列番号35のCDR6配列
b)以下を含む抗体
a.配列番号47のCDR1配列;及び
b.配列番号49のCDR2配列;及び
c.配列番号51のCDR3配列;及び
d.配列番号53のCDR4配列;及び
e.配列番号21のCDR5配列;及び
f.配列番号54のCDR6配列
c)以下を含む抗体
a.配列番号83のCDR1配列;及び
b.配列番号84のCDR2配列;及び
c.配列番号73のCDR3配列;及び
d.配列番号75のCDR4配列;及び
e.配列番号41のCDR5配列;及び
f.配列番号76のCDR6配列
d)以下を含む抗体
a.配列番号104のCDR1配列;及び
b.配列番号105のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;及び
d.配列番号92のCDR4配列;及び
e.配列番号94のCDR5配列;及び
f.配列番号108のCDR6配列
e)以下を含む抗体
a.配列番号114のCDR1配列;及び
b.配列番号115のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;及び
d.配列番号116のCDR4配列;及び
e.配列番号117のCDR5配列;及び
f.配列番号118のCDR6配列
又は、前述したいずれかの機能的に活性なCDR変異体(特に、上記グループメンバーa)〜e)の1つに規定された抗体)であって、LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満、好ましくは10-10M未満、好ましくは10-11M未満のKdで結合する親和性(例えば、ピコモル範囲の親和性)を有する。
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;及び/又は
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;及び/又は
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;及び/又は
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;及び/又は
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;及び/又は
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;及び/又は
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;及び/又は
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;及び/又は
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;及び/又は
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである;及び/又は
k)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;及び/又は
l)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;及び/又は
m)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;及び/又は
n)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;及び/又は
o)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
p)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
q)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される
a)以下を含む抗体
a.配列番号147のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号148のLCアミノ酸配列
b)以下を含む抗体
a.配列番号149のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号150のLCアミノ酸配列
c)以下を含む抗体
a.配列番号151のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号152のLCアミノ酸配列
d)以下を含む抗体
a.配列番号153のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号154のLCアミノ酸配列
e)以下を含む抗体
a.配列番号155のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号156のLCアミノ酸配列
f)以下を含む抗体
a.配列番号157のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号158のLCアミノ酸配列
g)以下を含む抗体
a.配列番号159のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号160のLCアミノ酸配列
h)以下を含む抗体
a.配列番号161のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号162のLCアミノ酸配列
i)以下を含む抗体
a.配列番号163のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号164のLCアミノ酸配列
j)以下を含む抗体
a.配列番号165のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号166のLCアミノ酸配列
k)以下を含む抗体
a.配列番号167のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号168のLCアミノ酸配列
l)以下を含む抗体
a.配列番号169のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号170のLCアミノ酸配列
m)以下を含む抗体
a.配列番号171のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号172のLCアミノ酸配列
又は、前述したいずれかの(特に、上記グループメンバーa)〜m)の1つに規定された抗体の)機能的に活性なCDR変異体であって、LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満、好ましくは10-10M未満、好ましくは10-11M未満のKdで結合する親和性(例えば、ピコモル範囲の親和性)を有する。
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;及び/又は
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;及び/又は
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;及び/又は
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;及び/又は
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;及び/又は
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;及び/又は
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;及び/又は
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;及び/又は
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;及び/又は
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである;及び/又は
k)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;及び/又は
l)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;及び/又は
m)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;及び/又は
n)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;及び/又は
o)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
p)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
q)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される
抗体軽鎖を発現するコード配列を組み込んだ、本発明のプラスミド又は発現カセット;
及び
抗体重鎖を発現するコード配列を組み込んだ、本発明のプラスミド又は発現カセット
を含む。
−LukGH複合体に、10-8M未満、好ましくは10-9M未満、好ましくは10-10M未満、好ましくは10-11未満のKdで、結合する親和性(例えばピコモル範囲の親和性)、及び/又は
−親抗体と競合する、LukGH複合体への前記変異抗体の結合、
ここで、当該機能的活性の測定により、機能的に活性な変異体が、組換え産生方法による産生のために選択される。
(a)本明細書で定義されるエピトープの三次元構造で、非ヒト動物を免疫し;
(b)単離B細胞から不死化細胞株を形成し;
(c)前記細胞株をスクリーニングして、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体、及び任意で、少なくとも1つのLukGH複合変異体に結合するモノクローナル抗体を産生する細胞株を同定し;及び
(d)モノクローナル抗体、あるいは当該抗体のヒト化型又はヒト型、あるいは当該モノクローナル抗体と同じエピトープ結合特異性を持つその誘導体を産生する
工程を含む、方法を提供する。
(a)黄色ブドウ球菌のLukGH複合体で、非ヒト動物を免疫し、そして抗体を産生するB細胞を単離し;
(b)単離B細胞から不死化細胞株を形成し;
(c)前記細胞株をスクリーニングして、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体、及び任意で、少なくとも1つのLukGH複合変異体に結合するモノクローナル抗体を産生する細胞株を同定し;及び
(d)モノクローナル抗体、あるいは当該抗体のヒト化型又はヒト型、あるいは当該モノクローナル抗体と同じエピトープ結合特異性を持つその誘導体を産生する
工程を含む、方法を提供する。
a)LukGの縁領域、及び接触アミノ酸残基Asn71 、Tyr73、Trp74、Asn206、Leu207、Trp208、Lys210、Asp211 、Trp262、及びPhe267の構造座標を含む、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体の三次元構造;あるいは
b)a)の相同体である三次元構造、ここで当該相同体は、接触アミノ酸残基の骨格原子からの平均二乗偏差0.00A〜2.00Aを有する結合部位を含む。
−候補化合物を本明細書に記載の三次元構造(特に、立体構造エピトープを特徴とする)と接触させる工程、及び、
−前記候補化合物と前記三次元構造間の結合を評価する工程、ここで、前記候補化合物と前記三次元構造間の結合は、当該候補化合物が、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体を認識する特異的結合剤であることを同定する
を含むスクリーニング法又はアッセイが提供される。例えば、前記候補化合物と前記三次元構造又は前記エピトープ間の、正の機能的結合反応は、前記化合物が防御的結合剤であることを特定する。
(a)本明細書に記載のエピトープ;及び、
(b)キャリアー、好ましくは薬学的に許容されるキャリアー、好ましくはバッファー及び/又はアジュバント物質を含む
を含む、免疫原が提供される。
説明:欄
A・・・配列番号 VH FR1
B・・・配列番号 VH CDR1
C・・・配列番号 VH FR2
D・・・配列番号 VH CDR2
E・・・配列番号 VH FR3
F・・・配列番号 VH CDR3
G・・・配列番号 VH FR4
H・・・配列番号 VL FR1
I・・・配列番号 VL CDR4
J・・・配列番号 VL FR2
K・・・配列番号 VL CDR5
L・・・配列番号 VL FR3
M・・・配列番号 VL CDR6
N・・・配列番号 VL FR4
図1で使用される命名法は、以下の意味を有するものとする:
VH CDR1 = CDR1
VH CDR2 = CDR2
VH CDR3 = CDR3
VL CDR4 = CDR4 = VL CDR1
VL CDR5 = CDR5 = VL CDR2
VL CDR6 = CDR6 = VL CDR3
表1は、8つの部分に分割される(グループ1〜8の抗体のために):表1.1−1.8.
表1.1aは、グループ1の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.1bは、グループ1の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.2aは、グループ2の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.2bは、グループ2の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.3aは、グループ3の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.3bは、グループ3の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.4aは、グループ4の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.4bは、グループ4の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.5aは、グループ5の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.5bは、グループ5の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.6aは、グループ6の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.6bは、グループ6の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.7aは、グループ7の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.7bは、グループ7の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表1.8aは、グループ8の抗体のVH FRおよびCDR配列を示す;
表1.8bは、グループ8の抗体のVL FRおよびCDR配列を示す;
表2:LukGHへのAB-32-9接触残基の変化による結合エネルギーの変化(ΔΔG)
[図2]選択されたLukGH特異的mAbの全長アミノ酸配列
[図3]黄色ブドウ球菌LukG及びLukH毒素配列
USA300 TCH1516株のLukHヌクレオチド配列(ジェンバンク、受入番号 CP000730)、配列番号173;
USA300 TCH1516株のLukHアミノ酸配列、配列番号174;
USA300 TCH1516株のLukGヌクレオチド配列、配列番号175;
USA300 TCH1516株のLukGアミノ酸配列、配列番号176;
MRSA252株のLukHヌクレオチド配列(ジェンバンク、受入番号 BX571856)、配列番号177;
MRSA252株のLukHアミノ酸配列、配列番号178;
MRSA252株のLukGヌクレオチド配列、配列番号179;
MRSA252株のLukGアミノ酸配列、配列番号180;
MSHR1132株のLukHヌクレオチド配列(ジェンバンク、受入番号 FR821777)、配列番号181;
MSHR1132株のLukHアミノ酸配列、配列番号182;
MSHR1132株のLukGヌクレオチド配列、配列番号183;
MSHR1132株のLukGアミノ酸配列、配列番号184;
H19株のLukHヌクレオチド配列(Patric、ゲノムID 72956;ジェンバンク、受入番号 ACSS01000001〜ACSS01000063)、配列番号185;
H19株のLukHアミノ酸配列、配列番号186;
H19株のLukGヌクレオチド配列、配列番号187;
H19株のLukGアミノ酸配列、配列番号188;
[図4]選択されたLukGH mAbの結合親和性
[図5]LukGH mAbのインビトロ中和能:mAbはアッセイ培地中で連続的に希釈され、ヒト好中球様分化型HL-60細胞(A、B)又はヒト好中球(C)の中毒化の前に、組換えLukGH_TCH1516(A)、LukGH_MRSA252(B) 及びLukGH_ MSHR1132(C)でプレインキュベートされた。4時間のインキュベーション後、細胞ATPレベルの発光測定によって、細胞生存率が測定された。以下の式:阻害%=[(通常活性−阻害された活性)/(通常活性)]×100を用いて、毒素活性の阻害%が計算された。無関係の抗原に対して産生されたヒトIgG1コントロールmAbが、コントロールとして含まれた。
[図6]LukGH:AB-32-9複合体の構造;LukGHは灰色の球として表され、接触残基は黒色の球として、AB-32-9のFabフラグメントは、軽鎖が黒色カートンで重鎖が灰色カートンで表される。
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;及び/又は
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;及び/又は
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;及び/又は
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;及び/又は
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;及び/又は
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;及び/又は
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;及び/又は
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;及び/又は
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;及び/又は
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである;及び/又は
k)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;及び/又は
l)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;及び/又は
m)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;及び/又は
n)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;及び/又は
o)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
p)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
q)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される
a)抗体の生物学的活性フラグメントであり、当該フラグメントは、分子の配列の少なくとも50%を含み、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも97%、98%又は99%を含み;
b)少なくとも1つのアミノ酸置換、付加及び/又は欠失によって、抗体から得られ、ここで、機能的に活性な変異体は、分子又はその部分に配列同一性を有し、例えば少なくとも50%の配列同一性、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有する抗体;及び/又は
c)抗体又はその機能的に活性な変異体、及びさらに、当該ポリペプチド又はヌクレオチド配列に対して異種である少なくとも1つのアミノ酸又はヌクレオチドからなる。
アラニン:(Ala、A)非極性、中性;
アスパラギン:(Asn、N)極性、中性;
システイン:(Cys、C)非極性、中性;
グルタミン:(Gln、Q)極性、中性;
グリシン:(Gly、G)非極性、中性;
イソロイシン:(Ile、I)非極性、中性;
ロイシン:(Leu、L)非極性、中性;
メチオニン:(Met、M)非極性、中性;
フェニルアラニン:(Phe、F)非極性、中性;
プロリン:(Pro、P)非極性、中性;
セリン:(Ser、S)極性、中性;
スレオニン:(Thr、T)極性、中性;
トリプトファン:(Trp、W)非極性、中性;
チロシン:(Tyr、Y)極性、中性;
バリン:(Val、V)非極性、中性;及び
ヒスチジン:(His、H)極性、陽性(10%)中性(90%)
アルギニン:(Arg、R)極性、陽性;及び
リジン:(Lys、K)極性、陽性
アスパラギン酸:(Asp、D)極性、陰性;及び
グルタミン酸:(Glu、E)極性、陰性
組換え毒素の生成:
方法;8つの黄色ブドウ球菌毒素−LukH_TCH1516、LukH_MRSA252、LukH_MSHR1132、LukH_H19、LukG_TCH1516、LukG_MRSA252、LukG_MSHR1132及びLukG_H19−が、個別に、またはLukGH複合体として、大腸菌Tuner DE3中で組換え的に産生された。成熟タンパク質のための毒素遺伝子(SignalP 4.1 Server;http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/を用いて決定)が大腸菌発現のためにコドン最適化されて、黄色ブドウ球菌株USA300_TCH1516、MRSA252およびMSHR1132およびH19の公表されたゲノム配列に基づく遺伝子合成によって生成された。個別のLukH及びLukGタンパク質(USA300_TCH1516、MRSA252及びMSHR1132変異体の)が、不溶性型でタグ無しで発現され、封入体から単離され、リフォールディングされ、精製された。リフォールディングされたLukHタンパク質は、サイズ排除および陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製され、一方、変性LukGタンパク質が、陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製され、続いてリフォールディングされ、リフォールディングされたタンパク質は、pH10.2−11.0の陰イオン交換によりさらに精製された。4つのLukGH複合体(USA300_TCH1516、MRSA252、MSHR1132及びH19変異体)が、異なる抗生物質耐性マーカーを含み、LukH遺伝子またはLukG遺伝子のどちらか保有するを2つのプラスミドを有する大腸菌の同時形質移入によって産生された。LukGは、複合体の金属アフィニティー精製を可能にするため、N末端にNusA/His6を有する融合タンパク質として発現され、他方、LukHは、タグを伴わない形態で発現された。2つのタンパク質は、可溶性フラクション中で発見され、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMCA)によって同時精製された。NusA/His6タグは、エンテロキナーゼでタンパク質分解的に除去され、タグを伴わない、成熟LukGH複合体が生じ、これは陽イオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製された。前記タンパク質は、SDS-PAGEによって純度を、サイズ排除クロマトグラフィーによって単量体状態を、インビトロ毒素効力アッセイで機能性を分析された。
毒素-特異的抗体は、インビトロ酵母選択システム及び関連方法を使用して、全長ヒトIgG1抗体ライブラリーから単離された(WO2009/036379A2;WO2010105256;WO2012009568)。毒素-結合mAbは、ビオチン標識LukGH_TCH1516を、抗体発現酵母細胞と様々な濃度でインキュベートすること、続く磁気ビーズ選択(Miltenyi、Biotec)、及びいくつかの連続する選択周期でストレプトアビジン二次試薬を使用する蛍光活性化細胞分取(FACS、FACSAria II、BD Biosciences)によって濃縮された。濃縮の最終ラウンド後、酵母は選別され、アガープレート上に蒔かれ、クローン分離株が、配列決定及びIgG産生のために選択された。より高い親和性に関する抗体の最適化は、低濃度の毒素ベイトを使用する選択ラウンドの連続サイクル中で行われ、軽鎖シャフリングおよび重鎖のCDR1及びCDR2の標的突然変異誘発によって生成されたサブ-ライブラリーが使用された。
LukGH mAbが、酵母の表面に発現される全長ヒトIgG1(多様性約〜10-10)ライブラリーから、抗原としてLukGH_TCH1516を用いた選択の連続的な周期において発見された。最終最適化周期から得られた抗体は、LukGH_ TCH1516への高い親和性(<5pM Fab MSD Kdによって測定)、及び少なくとも2桁低いLukG_TCH1516への親和性を示し(MSD Fab KdおよびForteBio測定によって測定)、且つ、LukH_TCH1516への結合を示さなかった(図4)。前記抗体は、研究されたLukGH変異体の間で交差反応性も示し、ForteBioによって測定された際、LukGH_TCH1516、LukGH_MRSA252、LukGH_MSHR1132及びLukGH_H19への同様の親和性を示す(図4)。
USA300 LukGH毒素及びMRSA252及びMSHR1132の変異毒素に対するヒトmAbの中和活性が、ヒト全血から単離されたヒトPMNまたは分化型(好中球様)のどちらかを使用する生存能アッセイで評価された。HL60細胞(ATCC CCL-240TM)は、Romero-Steinerによって記載されるように(Clin Diagn Lab Immunol, 1997:415)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド、100mM)を用いて、3〜5日間、分化された。分化は、文献に記載されている標準的方法(例えば、Collado-Escobar, Biochem J, 1994:553; Trayner, Leuk Res, 1998:537; Watanabe, J Leuk Biol, 1993:40)にしたがって、ブリリアント・バイオレット421抱合抗-CD11b(クローンICRF44、米国、BioLegend社)およびPE-抱合抗-CD71モノクローナル抗体(クローンOKT9、米国、eBioscience社)を用いた、CD71の消失及びCD11b染色の出現によって測定した。生存能アッセイのために、細胞は、10%FCS、L-グルタミン、及びPen/Strep(=好中球培地)を補充したRPMI1640培地(オーストリア、PAA Laboratories社)中で再懸濁され、モノクローナル抗体は、好中球培地中で連続的に希釈され、細胞生存率を>80%減少させた固定濃度[使用した細胞の種類とLukGH変異体に応じて、0.69〜4.11nM]の毒素と混合された。生存率アッセイは、抗体をLukGHへ結合させる30分のプレ-インキュベーション工程の後に開始された。25,000細胞がウェルごとに添加され、続いて37℃、5%のCO2を有する湿気のある雰囲気中で、4時間インキュベーションされた。細胞生存率は、製造者の説明書に従って、細胞ATPレベル(Cell Titer-Glo[登録商標] Luminescent Cell Viability Assay;米国、Promega社)の測定によって評価された。以下の式:阻害%=[(正常な活性−阻害された活性)/(正常な活性)]×100を用いて、毒素活性の阻害%が計算された。コントロールmAb(無関係の抗原に対して産生)は、全てのアッセイに含まれた。
LukGH mAbの毒素中和活性は、80%を超える細胞溶解を誘発する固定濃度(2.74nM、200ng/ml)の組換えLukGH_TCH1516とのプレインキュベーション後に、0.03〜208nMのmAb濃度範囲で、好中球様HL60細胞について測定された。選択された抗体は、LukGH細胞傷害性の阻害が非常に強力であることが証明された。最も有効なmAbは、最大半量溶解濃度(IC50)における抗体と毒素のモル比が1以下になった。例(AB-31 、AB-32-6、AB-32-9、AB-34、AB-34-14、AB-34-6及びAB-34-15が、図5Aに示される)。
AB-32-9のFabフラグメントとの複合体中のLukGHの結晶構造から、LukGH分子内のAB-32-9抗体のエピトープ残基が同定された。エピトープは、特異的結合剤、例えばFab残基と接触している(すなわち、Pymol[PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.5.0.4 Schroedinger, LLC]で測定される、任意のその非水素原子間の距離が、4.0Å以下である)、Fab-毒素界面での毒素残基と定義される。
LukGHへの結合が向上した変異体を予測するために、LukGHとの複合体におけるAB-32-9Fabフラグメントの結晶構造を用いて、全ての接触位置のため、並びにFab接触残基のインシリコ突然変異誘発のため、結合エネルギーが計算された。
Claims (34)
- LukGH複合体と特異的に結合する少なくとも1つの結合部位を含む抗体であって、表1に挙げられたCDR1〜CDR3配列のいずれか、又はその機能的に活性なCDR変異体を含む抗体重鎖可変領域(VH)を少なくとも含む、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、以下のグループメンバーi)〜viii)からなる群より選択される抗体;
i)
A)以下を含む抗体
a)配列番号2又は配列番号15のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号4のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号6のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号2又は配列番号15のアミノ酸配列からなる親CDR1;又は
b)配列番号4のアミノ酸配列からなる親CDR2;又は
c)配列番号6のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号26、配列番号36又は配列番号38のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号28、配列番号37、配列番号39又は配列番号40のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号30のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号26、配列番号36又は配列番号38のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;又は
b)配列番号28、配列番号37、配列番号39又は配列番号40のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;又は
c)配列番号30のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号47、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63又は配列番号64のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号49、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号65又は配列番号66のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号51のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号47、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63又は配列番号64のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;又は
b)配列番号49、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号65又は配列番号66のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;又は
c)配列番号51のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iv)
A)以下を含む抗体
a)配列番号71、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83又は配列番号85のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号72、配列番号78、配列番号84又は配列番号4のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号73のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号71、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83又は配列番号85のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;又は
b)配列番号72、配列番号78、配列番号84又は配列番号4のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;又は
c)配列番号73のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
v)
A)以下を含む抗体
a)配列番号87、配列番号97、配列番号99又は配列番号101のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号88、配列番号98、配列番号100又は配列番号102のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号89のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号87、配列番号97、配列番号99又は配列番号101のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR1;又は
b)配列番号88、配列番号98、配列番号100又は配列番号102のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR2;又は
c)配列番号89のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vi)
A)以下を含む抗体
a)配列番号104、配列番号110、配列番号112、配列番号38、配列番号114、配列番号119又は配列番号120のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号105、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号102、配列番号115又は配列番号121のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号106のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号104、配列番号110、配列番号112、配列番号38、配列番号114、配列番号119又は配列番号120のアミノ酸配列からなる親CDR1;又は
b)配列番号105、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号102、配列番号115又は配列番号121のアミノ酸配列からなる親CDR2;又は
c)配列番号106のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号125のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号126のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号127のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号125のアミノ酸配列からなる親CDR1;又は
b)配列番号126のアミノ酸配列からなる親CDR2;又は
c)配列番号127のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
viii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号134のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR1;及び
b)配列番号135のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR2;及び
c)配列番号137のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR3
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号134のアミノ酸配列からなる親CDR1;又は
b)配列番号135のアミノ酸配列からなる親CDR2;又は
c)配列番号137のアミノ酸配列からなる親CDR3
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ここで、前記機能的に活性なCDR変異体のいずれかは、前記親CDR配列内に少なくとも1つの点変異を含み、且つ、親CDR配列と少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は それからなる。 - グループメンバーiv)の抗体、又はその機能的に活性な変異体である、請求項2に記載の抗体であって、ここで、
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;及び/又は
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである。 - 機能的に活性なCDR変異体が、
a)親CDR配列中の1,2又は3つの点変異;又は
b)親CDR配列の4つのC末端あるいは4つのN末端、又は4つの中心アミノ酸位のいずれかにおける1又は2つの点変異
の少なくとも1つを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体:
a)以下を含む抗体
a.配列番号38のCDR1配列;及び
b.配列番号39のCDR2配列;及び
c.配列番号30のCDR3配列;
b)以下を含む抗体
a.配列番号47のCDR1配列;及び
b.配列番号49のCDR2配列;及び
c.配列番号51のCDR3配列;
c)以下を含む抗体
a.配列番号83のCDR1配列;及び
b.配列番号84のCDR2配列;及び
c.配列番号73のCDR3配列;
d)以下を含む抗体
a.配列番号104のCDR1配列;及び
b.配列番号105のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;
e)以下を含む抗体
a.配列番号114のCDR1配列;及び
b.配列番号115のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体であって、以下を含む抗体:
a)図2に示される任意のVH配列から選択されるVHアミノ酸配列;
b)配列番号147、配列番号149、配列番号151 、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161 、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、及び配列番号171からなる群より選択される抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;
c)配列番号147、配列番号149、配列番号151 、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161 、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、及び配列番号171からなる群より選択される抗体重鎖(HC)アミノ酸配列、これはさらに、前記VH配列の第一アミノ酸がQであれば、C末端アミノ酸の欠失及び/又はQ1E点変異を含む。 - さらに、表1に挙げられたCDR4〜CDR6配列のいずれか、又はその機能的に活性なCDR変異体を含む、抗体軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項7に記載の抗体であって、以下のグループメンバーi)〜viii)からなる群より選択される抗体;
i)
A)以下を含む抗体
a)配列番号9又は配列番号19のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号11、配列番号16又は配列番号21のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号13、配列番号17、配列番号23又は配列番号24のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号9又は配列番号19のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号11、配列番号16又は配列番号21のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR5;又は
c)配列番号13、配列番号17、配列番号23又は配列番号24のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号33又は配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号35、配列番号42、配列番号43又は配列番号45のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号33又は配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号35、配列番号42、配列番号43又は配列番号45のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号53、配列番号67又は配列番号19のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号21のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号54、配列番号68、配列番号69又は配列番号70のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号53、配列番号67又は配列番号19のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR4;又は
b)配列番号21のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号54、配列番号68、配列番号69又は配列番号70のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
iv)
A)以下を含む抗体
a)配列番号75又は配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号76又は配列番号86のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号75又は配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号76又は配列番号86のアミノ酸配列からなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
v)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号96又は配列番号103のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号94のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号96又は配列番号103のアミノ酸配列からなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vi)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94又は配列番号117のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号108、配列番号118又は配列番号123のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号94又は配列番号117のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号108、配列番号118又は配列番号123のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
vii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号32のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号129、配列番号130、配列番号131又は配列番号132のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号32のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号41のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号129、配列番号130、配列番号131又は配列番号132のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
viii)
A)以下を含む抗体
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR4;及び
b)配列番号94のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるCDR5;及び
c)配列番号140、配列番号96、配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列のいずれかを含むか、又はそれからなるCDR6
又は
B)抗体Aの機能的に活性な変異体である抗体であって、
a)配列番号92又は配列番号116のアミノ酸配列からなる親CDR4;又は
b)配列番号94のアミノ酸配列からなる親CDR5;又は
c)配列番号140、配列番号96、配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列のいずれかからなる親CDR6
の機能的に活性なCDR変異体を少なくとも1つ含む抗体;
ここで、前記機能的に活性なCDR変異体のいずれかは、前記親CDR配列内に少なくとも1つの点変異を含み、且つ、親CDR配列と少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は それからなる。 - グループメンバーvi)の抗体、又はその機能的に活性な変異体である、請求項8に記載の抗体であって、ここで、
a)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;
b)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;
c)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;
d)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;
e)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;及び/又は
f)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
g)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される。 - 図2に示される任意のVL配列から選択されるVLアミノ酸配列、または、配列番号148、配列番号150、配列番号152、配列番号154、配列番号156、配列番号158、配列番号160、配列番号162、配列番号164、配列番号166、配列番号168、配列番号170、及び配列番号172からなる群より選択される抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列、又は前述したいずれかの機能的に活性なCDR変異体を含み、LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満のKdで結合する親和性を有する、請求項7又は8に記載の抗体。
- 請求項10に記載の抗体であって、当該抗体又はその機能的に活性な変異体は、図2のグループ4に示される任意のVL配列から選択されるVLアミノ酸配列、又は、配列番号158、配列番号160、配列番号162からなる群より選択される抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列を含み、ここで
a)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;
b)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;
c)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;
d)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;
e)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;
f)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
g)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体であって、以下からなる群より選択される抗体:
a)以下を含む抗体
a.配列番号38のCDR1配列;及び
b.配列番号39のCDR2配列;及び
c.配列番号30のCDR3配列;及び
d.配列番号32のCDR4配列;及び
e.配列番号33のCDR5配列;及び
f.配列番号35のCDR6配列
b)以下を含む抗体
a.配列番号47のCDR1配列;及び
b.配列番号49のCDR2配列;及び
c.配列番号51のCDR3配列;及び
d.配列番号53のCDR4配列;及び
e.配列番号21のCDR5配列;及び
f.配列番号54のCDR6配列
c)以下を含む抗体
a.配列番号83のCDR1配列;及び
b.配列番号84のCDR2配列;及び
c.配列番号73のCDR3配列;及び
d.配列番号75のCDR4配列;及び
e.配列番号41のCDR5配列;及び
f.配列番号76のCDR6配列
d)以下を含む抗体
a.配列番号104のCDR1配列;及び
b.配列番号105のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;及び
d.配列番号92のCDR4配列;及び
e.配列番号94のCDR5配列;及び
f.配列番号108のCDR6配列
e)以下を含む抗体
a.配列番号114のCDR1配列;及び
b.配列番号115のCDR2配列;及び
c.配列番号106のCDR3配列;及び
d.配列番号116のCDR4配列;及び
e.配列番号117のCDR5配列;及び
f.配列番号118のCDR6配列
又は、前述したいずれかの機能的に活性なCDR変異体であって、LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満のKdで結合する親和性を有するもの。 - 請求項12に記載の抗体であって、前記c)の抗体又はその機能的に活性な変異体であり、ここで:
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである;
k)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;
l)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;
m)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;
n)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;
o)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;
p)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
q)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される。 - 表1に挙げられたVH及び/又はVLの任意のフレームワーク領域を含むフレームワークを含み、任意で、前記VHフレームワーク領域(VH FR1)の第一アミノ酸がQの場合は、Q1E点変異を含む、請求項12又は13に記載の抗体。
- 図2に示されたHCアミノ酸配列を含む、請求項12〜14のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体であって、以下からなる群より選択される抗体:
a)以下を含む抗体
a.配列番号147のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号148のLCアミノ酸配列
b)以下を含む抗体
a.配列番号149のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号150のLCアミノ酸配列
c)以下を含む抗体
a.配列番号151のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号152のLCアミノ酸配列
d)以下を含む抗体
a.配列番号153のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号154のLCアミノ酸配列
e)以下を含む抗体
a.配列番号155のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号156のLCアミノ酸配列
f)以下を含む抗体
a.配列番号157のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号158のLCアミノ酸配列
g)以下を含む抗体
a.配列番号159のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号160のLCアミノ酸配列
h)以下を含む抗体
a.配列番号161のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号162のLCアミノ酸配列
i)以下を含む抗体
a.配列番号163のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号164のLCアミノ酸配列
j)以下を含む抗体
a.配列番号165のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号166のLCアミノ酸配列
k)以下を含む抗体
a.配列番号167のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号168のLCアミノ酸配列
l)以下を含む抗体
a.配列番号169のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号170のLCアミノ酸配列
m)以下を含む抗体
a.配列番号171のHCアミノ酸配列;及び
b.配列番号172のLCアミノ酸配列
又は、前述したいずれかの機能的に活性なCDR変異体であって、LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満のKdで結合する親和性を有するもの。 - 請求項16に記載の抗体であって、グループメンバーf)、g)及びh)のいずれかの抗体、又はその機能的に活性な変異体であって、ここで、
a)VH CDR1における7位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはE、F、H、I、K、L、M、R、V、W又はYのいずれかであり、より好ましくはE、F、M、W又はYのいずれかである;
b)VH CDR2における1位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、H、L、S、T、V及びYから選択され、好ましくはF、H又はYのいずれかである;
c)VH CDR2における3位で、アミノ酸残基がY、H、T及びWから選択される;
d)VH CDR2における5位で、アミノ酸残基がS、A、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W及びYから選択され、好ましくはN、R又はWのいずれかであり、より好ましくはN又はWである;
e)VH CDR2における7位で、アミノ酸残基がS、D、F、H、K、L、M、N、R及びWから選択される;
f)VH CDR2における9位で、アミノ酸残基がY、D、E、F、N、S及びWから選択され、好ましくはD又はHであり、より好ましくはHである;
g)VH CDR3における4位で、アミノ酸残基がR、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、S、T、V及びWから選択され、好ましくはD又はHである;
h)VH CDR3における5位で、アミノ酸残基がG、A、F及びYから選択される;
i)VH CDR3における6位で、アミノ酸残基がM、E、F、H及びQから選択され、好ましくはF又はHである;
j)VH CDR3における7位で、アミノ酸残基がH、A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、W及びYから選択され、好ましくはE、K、Q、R、W又はYのいずれかであり、より好ましくはW又はYである;
k)VL CDR4における7位で、アミノ酸残基がN、A、D、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、S、W及びYからなる群より選択され、好ましくはF、L、W、又はYのいずれかであり、より好ましくはL又はWである;
l)VL CDR4における8位で、アミノ酸残基がS、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、及びYから選択され、好ましくはI又はWである;
m)VL CDR4における9位で、アミノ酸残基がY、F、R及びWから選択され、好ましくはR又はWである;
n)VL CDR5における1位で、アミノ酸残基がA、G、S、W及びYから選択され、好ましくはGである;
o)VL CDR6における4位で、アミノ酸残基がF、H、M、W及びYから選択される;
p)VL CDR6における5位で、アミノ酸残基がD、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、及びYから選択される;及び/又は
q)VL CDR6における8位で、アミノ酸残基がF、H、R及びWから選択される。 - LukGH複合体と、10-8M未満、好ましくは10-9M未満のKdで結合する親和性を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体。
- 好ましくは10-7Mより高い、好ましくは10-6Mより高いKdで、個別のLukG及び/又はLukH抗原と結合する親和性を有し、当該親和性がLukGH複合体と結合する親和性より低い、請求項18に記載の抗体。
- 全長モノクローナル抗体、前記結合部位を含む少なくとも1つの抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、又は、前記結合部位を含む少なくとも1つの抗体ドメインを含む融合タンパク質である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の抗体。
- 黄色ブドウ球菌感染のリスクがあるか又は当該感染を患っている被験体を治療する際に使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体であって、当該治療は、被験体における感染を限定するのに有効な量の抗体を被験体に投与して、前記感染から生じる疾患状態を寛解させるか、又は肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎又は関節感染等の黄色ブドウ球菌疾患の発病を阻害することを含む、抗体。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬品であって、好ましくは、非経口又は粘膜用製剤を含み、任意で薬学的に許容されるキャリアー又は賦形剤を含有する、医薬品。
- 高毒素産生MRSA感染を含む任意の黄色ブドウ球菌感染、例えば壊死性肺炎、ならびにフルンケル症及びカルブンケル症における毒素産生を検出する診断用途のための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体。
- 任意で、標識を含む抗体及び/又は標識を含むさらなる診断試薬を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の診断用製剤。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体をコードする単離核酸。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の単離パラトープ、又は当該パラトープを含む結合分子。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体によって認識される、単離立体構造エピトープであって、
a)LukGの縁領域、及び接触アミノ酸残基Asn71 、Tyr73、Trp74、Asn206、Leu207、Trp208、Lys210、Asp21 1 、Trp262、及びPhe267の構造座標を含む、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体の三次元構造;又は
b)a)の相同体である三次元構造、ここで当該相同体は、接触アミノ酸残基の骨格原子からの平均二乗偏差0.00A〜2.00Aを有する結合部位を含む
を特徴とする立体構造エピトープ。 - 結合分子によって結合される、請求項27に記載のエピトープ。
- 好ましくはタンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、核酸、炭水化物、脂質、オリゴペプチド、アプタマー及び小分子化合物、好ましくは抗体、前記結合部位を含む少なくとも1つの抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、又は前記結合部位を含む少なくとも1つの抗体ドメインを含む融合タンパク質、からなる群より選択される結合分子であり、当該結合分子は、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体を認識する特異的結合剤である、請求項27又は28に記載のエピトープを特異的に認識する結合分子。
- 請求項27又は28に記載のエピトープを特異的に認識する結合剤を同定するためのスクリーニング法又はアッセイであって、
−候補化合物を請求項27に記載の三次元構造と接触させる工程、及び、
−前記候補化合物と前記三次元構造間の結合を評価する工程、ここで、前記候補化合物と前記三次元構造間の結合は、当該候補化合物が、黄色ブドウ球菌のLukGH複合体を認識する特異的結合剤であることを同定する
を含む、スクリーニング法又はアッセイ。 - a)請求項27又は28に記載のエピトープ;及び
b)キャリアー、好ましくは薬学的に許容されるキャリアー、好ましくはバッファー及び/又はアジュバント物質を含むキャリアー
を含む、免疫原。 - ワクチン製剤、好ましくは非経口使用のためのワクチン製剤中に存在する、請求項31に記載の免疫原。
- 黄色ブドウ球菌感染から被験体を防御するか、前記感染から生じる疾患状態を阻止するか、又は黄色ブドウ球菌肺炎の発病を阻害するのに有効な量の当該免疫原を投与することによって、被験体を治療する際に使用するための、請求項31又は32に記載の免疫原。
- 防御免疫応答を誘導するための、請求項33に記載の使用のための免疫原。
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