JP2017505299A

JP2017505299A - 新しいカリクレイン７阻害剤

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Publication number: JP2017505299A
Application number: JP2016544671A
Authority: JP
Inventors: リンスホーテン，マルセル
Original assignee: シクセラファーマエービー
Priority date: 2014-01-23
Filing date: 2015-01-22
Publication date: 2017-02-16
Anticipated expiration: 2035-01-22
Also published as: US20170000753A1; CN106132940A; CA2934024A1; AU2015209759B2; CA2934024C; US9744148B2; EP3097084A1; PT3097084T; DK3097084T3; ES2834851T3; EP3097084B1; RS61142B1; WO2015112079A1; JP2019163296A; HUE052990T2; JP6932386B2; CY1123707T1; EP3097084A4; SI3097084T1; LT3097084T

Abstract

本発明は、ヒトのカリクレイン７（ＫＬＫ７）（セリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）としても知られる）の活性を阻害するための方法に関する。本発明はさらに、疾患の処置および予防のための、より具体的には皮膚病の処置および予防のための、式ＩのＫＬＫ７阻害剤の使用に関する。本発明はさらに、ＫＬＫ７の阻害剤であることが実証された新しい化合物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒトのカリクレイン７（ＫＬＫ７）（セリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）としても知られる）の活性を阻害するための方法に関する。本発明はさらに、疾患の処置および予防のための、より具体的には皮膚病の処置および予防のための、式ＩのＫＬＫ７阻害剤の使用に関する。本発明はまた、ＫＬＫ７の阻害剤であると実証された新しい化合物を提供する。

ＫＬＫ７（ｈＫ７、または角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）、ＳｗｉｓｓｐｒｏｔＰ４９８６２）は、キモトリプシン様の活性を表示するカリクレイン遺伝子ファミリーのＳ１セリンプロテアーゼである。ＫＬＫ７は、主として皮膚中で発現され、皮膚生理学に重要な役割を果たすように見える（Ｅｇｅｌｒｕｄ．１９９３．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ：ａｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｔｈａｔｍａｙｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０１，２００−２０４；Ｓｋｙｔｔｅｔａｌ．１９９５．Ｐｒｉｍａｒｙｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ２１１，５８６−５８９；Ｙｏｕｓｅｆｅｔａｌ．２０００．ＴｈｅＫＬＫ７（ＰＲＳＳ６）ｇｅｎｅ，ｅｎｃｏｄｉｎｇｆｏｒｔｈｅｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｉｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｓａｎｅｗｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｇｅｎｅｆａｍｉｌｙ − ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｍａｐｐｉｎｇ，ｔｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅ２５４，１１９−１２８１）。

ＫＬＫ７は、落屑（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ）のプロセスにおける角質化した扁平上皮中の細胞間の凝集構造の分解に関係する。落屑プロセスは、十分に調節され、角質層の一定の厚さを維持するために角質細胞のデノボ生成と微妙に均衡を保っている。この点で、ＫＬＫ７は、コルネオデスモソームの（ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍａｌ）タンパク質、コルネオデスモシン（ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎ）およびデスモコリン１を開裂することができると報告されている（Ｓｉｍｏｎｅｔａｌ．２００１．Ｒｅｆｉｎｅｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓｄｕｒｉｎｇｔｅｒｍｉｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍｉｓａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，２０２９２−２０２９９；Ｃａｕｂｅｔｅｔａｌ．２００４．Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍｅｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙｔｗｏｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓｏｆｔｈｅｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｆａｍｉｌｙ，ＳＣＴＥ／ＫＬＫ５／ｈＫ５ａｎｄＳＣＣＥ／ＫＬＫ７／ｈＫ７．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２２，１２３５−１２４４；Ｂｒａｔｔｓａｎｄｅｔａｌ．２００５．Ａｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｃａｓｃａｄｅｏｆｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓｉｎｔｈｅｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２４，１９８−２０３）。さらに、２つの脂質プロセシング酵素、β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼは、ＫＬＫ７によって分解され得ることが示された（Ｈａｃｈｅｍｅｔａｌ．２００５．ＳｕｓｔａｉｎｅｄｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｐｒｏｌｏｎｇｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐＨｌｅａｄｓｔｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｐｒｏｆｏｕｎｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｔｉｍｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２５，５１０−５２０）。両方の脂質プロセシング酵素は、それらの基質、グルコシルセラミドおよびスフィンゴミエリンで同時分泌され（ｃｏ−ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、これらの極性脂質前駆体を、それらのより非極性の生成物、例えばセラミドへと処理し、続いて細胞外のラメラ膜へと組み込まれる。ラメラ膜構造は、機能的な皮膚バリアにとって重要である。最終的に、ＫＬＫ７は、炎症促進性サイトカインのＰｒｏ−インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）を活性化することが示された（Ｎｙｌａｎｄｅｒ−Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ＆Ｅｇｅｌｒｕｄ．１９９７．ＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｖｅＩＬ−ｌｆｉｆｒｏｍｐｒｏ−ＩＬ−１ β ｃａｔａｌｙｚｅｄｂｙｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｔｉｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｎｖｉｔｒｏ．ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．７７，２０３−２０６）。

幾つかの研究は、ＫＬＫ７の活性の増加を、アトピー性皮膚炎、乾癬またはネザートン症候群などの、炎症性皮膚疾患に関連付けている。ＫＬＫ７活性の増加は、結果として落屑の誤調節（ｍｉｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）をもたらすコルネオデスモソームの制御されていない分解、結果としてラメラ膜構造の妨害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ）をもたらす脂質プロセシング酵素の増強された分解、または炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの制御されていない（不）活性化につながる恐れがある。これが皮膚バリア機能および炎症の低下（ｉｍｐａｉｒｅｄ）につながり得ることが以前に実証された（ＷＯ２００４／１０８１３９）。

ＫＬＫ７活性は、幾つかのレベルで制御される。様々な因子が炎症性皮膚疾患におけるＫＬＫ７活性の増加の原因であるかもしれない。第１に、発現されているプロテアーゼの量は、遺伝因子による影響を受けるかもしれない。このような遺伝的つながり（ＫＬＫ７遺伝子における３’−ＵＴＲ中の多型性）が記載された（Ｖａｓｉｌｏｐｏｕｌｏｓｅｔａｌ．２００４．ＧｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎａｎＡＡＣＣｉｎｓｅｒｔｉｏｎｉｎｔｈｅ３ 'ＵＴＲｏｆｔｈｅｓｔｒａｔｕｃｏｒｎｅｔｉｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅａｎｄａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２３，６２−６６．）。著者は、カリクレイン７遺伝子の３’−ＵＴＲ中の記載された４回の塩基対の挿入が、ＫＬＫ７ｍＲＮＡを安定させ、結果としてＫＬＫ７の過剰発現をもたらすと仮説した。第２に、ＫＬＫ７は、ラメラ体を介して酵素前駆体として角質層細胞外空間へと分泌されて、自己活性化することができないため、別のプロテアーゼ、例えばカリクレイン５によって活性化される必要がある（上記のＣａｕｂｅｔｅｔａｌ．）。そのような活性化酵素の制御されない活性は、結果としてＫＬＫ７の過剰活性化をもたらすかもしれない。第３に、活性化したＫＬＫ７は、ＬＥＫＴＩ、ＡＬＰまたはエラフィンのような天然阻害剤によって阻害され得る（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒｅｔａｌ．２００５．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ５ａｎｄ７ｂｙｔｈｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｌｙｍｐｈｏ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌＫａｚａｌ−ｔｙｐｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＬＥＫＴＩ）．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８６，１１７３−１１８４；Ｆｒａｎｚｋｅｅｔａｌ．１９９６．Ａｎｔｉｌｅｉｉｋｏｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｓｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ − Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｒｅｇｕｌａｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２１８８６−２１８９０）。発現の減少またはそのような阻害剤の欠如は、結果としてＫＬＫ７活性の増強をもたらすかもしれない。

ＬＥＫＴＩをコード化するスピンクの遺伝子中の突然変異がネザートン症候群の原因であること（Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓｅｔａｌ．２００５．Ｓｐｉｎｋ５− ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｍｉｍｉｃＮｅｔｈｅｒｔｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｔｈｒｏｕｇｈｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ１ｂｙｅｐｉｄｅｒｍａｌｐｒｏｔｅａｓｅｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３７，５６−６５）および遺伝子中の単一点突然変異がアトピー性皮膚炎に関連していること（Ｗａｌｌｅｙｅｔａｌ．２００１．ＧｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＮｅｔｈｅｒｔｏｎａｎｄｃｏｍｍｏｎａｔｏｐｉｃｄｉｓｅａｓｅ．ＮａｔＧｅｎｅｔ２９，１７５−１７８；Ｎｉｓｈｉｏｅｔａｌ．２００３．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅＳＰＩＮＫ５ｇｅｎｅａｎｄａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓｉｎｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅ．ＧｅｎｅｓＩｍｍｕｎ．４，５１５−５１７）が分かった。最後に、ＫＬＫ７の活性を制御する別のレベルは、ｐＨである。ＫＬＫ７は、中性からわずかにアルカリ性の至適ｐＨを有し、皮膚の最内側層から最外層まで中性から酸性のｐＨ勾配がある。石鹸のような環境要因は、ＫＬＫ７の至適ｐＨへの角質層の最外層におけるｐＨ増加を結果としてもたらすかもしれず、それによってＫＬＫ７活性を増加させる。

ＫＬＫ７の活性の増加が炎症性皮膚疾患に関連するという仮説は、以下の研究によって支持されている：第１に、ネザートン症候群の患者は、セリンプロテアーゼ活性の表現型依存性の増加、コルネオデスモソームの減少、脂質プロセシング酵素、β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼの減少、およびバリア機能の低下を示す
（Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓｅｔａｌ．２００６．Ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｏｍａｌｃａｄｈｅｒｉｎｓａｒｅｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｔｒｙｐｓｉｎ− ａｎｄｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎＮｅｔｈｅｒｔｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２６，１６２２−１６３２；Ｈａｃｈｅｍｅｔａｌ．２００６．ＳｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｓｉｄｕａｌＬＥＫＴＩｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎＮｅｔｈｅｒｔｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２６，１６０９−１６２１．）。第２に、ヒトのカリクレイン７を過剰発現する遺伝子組み換えマウスは、アトピー性皮膚炎の患者に見られる皮膚表現型に類似した皮膚表現型を示す（Ｈａｎｓｓｏｎｅｔａｌ．２００２．ＥｐｉｄｅｒｍａｌＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｔｒａｔｕｍＣｏｒｎｅｕｍＣｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃＥｎｚｙｍｅｉｎＭｉｃｅ：ＡＭｏｄｅｌｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＩｔｃｈｙＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１８，４４４−４４９；Ｎｙ＆Ｅｇｅｌｒｕｄ．２００３．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｔｈｅｓｋｉｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇａｍｍａ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＭＨＣＩＩｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｅｐｉｄｅｒｍａｌｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．８３，３２２−３２７；Ｎｙ＆Ｅｇｅｌｒｕｄ．２００４．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｋｉｎｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ．ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．８４，１８−２２）。第３に、アトピー性皮膚炎および乾癬の患者の皮膚におけるＫＬＫ７のレベルの上昇が記載された（Ｅｋｈｏｌｍ＆Ｅｇｅｌｒｕｄ．１９９９．Ｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｎｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９１，１９５−２００）。それ故、ＫＬＫ７は、アトピー性皮膚炎、乾癬またはネザートン症候群のような炎症性皮膚疾患の処置の標的であると考えられ、その特異的阻害剤が必要とされている。

ＷＯ２００４／１０８１３９は、特定の置換されたベンゾオキサジノンおよびチエノオキサジノンの化合物をＫＬＫ７の阻害剤として記載している。

ＷＯ２００９／０００８７８は、置換されたピロリジン−１，２−ジカルボキサミド化合物をＫＬＫ７の阻害剤として記載している。

ＷＯ２００９／０２４５２７およびＷＯ２００９／０２４５２８は、環式デプシペプチドをＫＬＫ７の阻害剤として記載している。

本発明者は、ＫＬＫ７の活性が式Ｉによる化合物によって阻害され得ることを発見した。

したがって、本発明は、医療における使用のための、より具体的には皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、以下の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し：

式中、Ｒ_１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ_３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−Ｒ_５から選択され、ここでＲ_５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_６から選択され、ここでＲ_６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される。

好ましくは、Ｒ_１は、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルおよびヘテロアリールから選択される。

好ましくは、Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、およびフェニルから選択される。

好ましくは、Ｒ_３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、および−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−Ｒ_５から選択され、ここでＲ_５は、好ましくは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択される。

好ましくは、Ｒ_４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_６から選択され、ここでＲ_６は、好ましくは、アリール、および置換されたアリールから選択される。

Ｒ_２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）または（Ｒ）であり得る。
好ましくは、Ｒ_２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）である。

本発明はさらに、皮膚病の処置のための薬剤の製造のための、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

皮膚病は、炎症性皮膚疾患であり得る。皮膚病は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択され得る。

処置される被験体は、ヒト、イヌ、ネコまたはウマなどの哺乳動物であり得る。

本発明はさらに、必要としている被験体に対する以下の式１による治療上活性な量の化合物の投与を含む、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置のための方法を提供し：

式中、Ｒ_１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ_３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−Ｒ_５から選択され、ここでＲ_５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_６から選択され、ここでＲ_６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される。

本発明はさらに、式Ｉによる少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物を提供し、前記組成物は、局所投与に適した、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある。

本発明はさらに、美容皮膚状態の処置または予防のための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本発明はさらに、以下の式Ｉによる化合物を提供し：

式中、化合物は以下から選択される：
（１）［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（３）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（７）［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（１２）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（１４）［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（１５）［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（１６）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（１７）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（２０）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（２３）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（２６）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸塩
（３６）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（３９）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸塩
（４１）１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸塩
（４７）［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
（４９）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（５２）［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（５４）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
（６０）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（７０）［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（７２）［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］３−シクロペンチルプロパノアート
（７５）［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（７９）［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸塩
（８１）［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（８４）［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩。

本発明はさらに、以下の式Ｉによる化合物を提供し：

式中、化合物は以下から選択される：
（４）［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（６）１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（８）ｌ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（９）１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（１０）［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（１１）１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（１３）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（１９）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（２４）１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（２５）１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
（３０）１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（３１）（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）３−シクロペンチルプロパノアート
（３２）（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（３４）１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（３５）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（３７）［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
（４２）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（４３）１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
（４４）１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
（４８）１−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
（５９）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（６１）［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（６２）（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（６４）１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（６５）１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（６６）（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（７１）［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（７６）（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（７８）［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
（８３）［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（９１）［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（９２）［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
（９３）［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（９４）［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（９５）［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（９６）［１−［（４−フルオロフフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩。

本発明による化合物のＲ_２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）または（Ｒ）であり得る。好ましくは、本発明による化合物のＲ_２に共有結合する炭素のまわりの立体化学的配置は、（Ｓ）であり得る。

本発明はさらに、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、医療における使用のための本発明による化合物を提供する。

本発明はさらに、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、本発明による化合物または医薬組成物を提供する。皮膚病は、炎症性皮膚疾患であり得る。炎症性皮膚疾患は、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択され得る。

理解される通り、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、有効なＫＬＫ７阻害剤である。しかしながら、式Ｉの個々の化合物間の阻害効率の変動がいくらか存在し得るため、発明者は、式Ｉの化合物の阻害効率を評価するために使用され得る適切な予備のアッセイを提供した。例えば、本明細書の実施例１に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」は、最初に化合物の効能を評価するために行われ得る簡易検査である。したがって、本明細書に開示される方法および使用に好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」において分析されたときに、１０μΜ未満のＩＣ_５０値を有する化合物である。より好ましくは、本明細書に記載される「ＫＬＫ７阻害剤試験」で分析されたときに、化合物は５μΜ未満のＩＣ_５０値を有し、さらにより好ましくは、化合物は３μΜ未満のＩＣ_５０値を有し、またより好ましくは、化合物は１μΜ未満のＩＣ_５０値などの２μΜ未満のＩＣ_５０値を有し、最も好ましくは、化合物は０．１μΜ未満のＩＣ_５０値などの０．５μΜ未満のＩＣ_５０値を有している。

化合物４の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物６の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物８の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物９の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。化合物１０の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物１１の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）を示す。化合物１３の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物１４の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物１５の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物１６の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物１９の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物２０の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物２３の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）を示す。化合物２４の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。化合物２５の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物３０の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物３２の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物３６の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物３７の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物４８の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）を示す。化合物５２の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を示す。化合物６０の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）を示す。

定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるように、１乃至３、１乃至１２、または１乃至６の炭素原子をそれぞれ含有している、「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」、または「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル」などの、飽和した、直鎖の、または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_１−Ｃ_３アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルのラジカルを含み；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルラジカルの例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルのラジカルを含み；およびＣ_１−Ｃ_１２アルキルラジカルの例は、限定されないが、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのラジカルを含む。

用語「置換されたアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３、またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルの基などのアルキルを指す。適切な脂肪族置換基は、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル（ペルハロアルキルなど）、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ_２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル −ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ −Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル −ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル。−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル，−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル、を含む。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどがさらに置換され得ることが理解される。

用語「Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル」または「Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有している２乃至１２または２乃至６の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を示す。アルケニル基は、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、アルカジエンなどを含む。

用語「置換されたアルケニル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたような「Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル」または「Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル」の基を指す。

用語「Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル」または「Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有している２乃至１２または２乃至６の炭素原子を含有している炭化水素部分に由来する一価の基を示す。代表的なアルキニル基は、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含む。

用語「置換されたアルキニル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたような「Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル」または「Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル」の基を指す。

用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ」および「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」は、本明細書で使用されるように、酸素原子を介して親分子部分に付けられた、以前に定義されたようなＣ_１−Ｃ_３−アルキル基およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を指す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシを含む。Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ネオペンタオキシおよびｎ−ヘキサオキシを含む。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された原子を指す。

用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などを含む、１つまたは２つの芳香環を有している単環式または二環式の炭素環系を指す。

用語「置換されたアリール」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなアリール基を指す。

芳香族置換基は、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル（ペルハロアルキルなど）、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、ハロゲンで随意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ_２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル −ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ −Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル −ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル。−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含む。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどが、さらに置換され得ることが理解される。

用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を介して親化合物に付けられたアリール基を指す。例は、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどを含む。

用語「置換されたアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなアリールアルキル基を指す。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、５乃至１０の環原子を有している単環、二環、または三環式の芳香族ラジカルまたは環を指し、そこで少なくとも１つの環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され、０、１つのまたは２つの環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択された追加のヘテロ原子であり、および残りの環原子は、炭素であって、ここで環内に含有されたＮまたはＳは、随意に酸化されてもよい。ヘテロアリールは、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどを含む。芳香族複素環は、炭素原子またはヘテロ原子を介して化学構造に結合されてもよい。

用語「置換されたヘテロアリール」は、１、２、３、または４の芳香族置換基によって置換された、以前に定義されたようなヘテロアリール基を指す。

用語「シクロアルキル」または「Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、単一の水素原子の除去による単環または二環式の飽和した炭素環化合物に由来する一価の基を示す。例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。

用語「置換されたＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたようなＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル基を指す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、非芳香性の５、６または７員環または二環または三環式の基の縮合系（ｇｒｏｕｐｆｕｓｅｄｓｙｓｔｅｍ）を指し、ここで（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された１乃至３のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は０乃至１の二重結合を有し、各６員環は０乃至２の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は、随意に酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されてもよく、（ｉｖ）上記の環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されてもよく、および（ｖ）残りの環原子は、随意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、
［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニルモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルを含む。

用語「置換されたヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基によって置換された、以前に定義されたようなヘテロシクロアルキル基を指す。

用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を介して親化合物に付けられたヘテロアリール基を指す。例は、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。

用語「置換されたヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基の独立した置換によって置換された、以前に定義されたようなヘテロアリールアルキル基を指す。

用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ」は、本明細書で使用されるように、窒素原子を介して親分子部分に付けられた、以前に定義されたような１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を指す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノの例は、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。

用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）を指し、ここで−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルは以前に定義された通りである。

用語「ジアルキルアミノ」は、構造−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）を指し、ここでＣ_１−Ｃ_１２−アルキルは以前に定義された通りである。ジアルキルアミノの例は、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピペリジノなどである。

用語「アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのカルボニル基を介して親分子部分に付けられた、エステル基、即ち、アルコキシ基を表わす。

用語「カルボキサルデヒド」は、本明細書で使用されるように、式−ＣＨＯの基を指す。

用語「カルボキシ」は、本明細書で使用されるように、式−ＣＯＯＨの基を指す。

用語「カルボキサミド」は、本明細書で使用されるように、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）、（Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）などの基を指す。

本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、例えば、随意に溶媒中で、または塩が不溶性である培地中で、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を適切な酸または塩基の１つ以上の同等物と反応させ、その後、標準技術を使用して（例えば真空内で又は凍結乾燥によって）、前記溶媒、または前記培地を除去することによって、従来の手段によって形成され得る。塩はまた、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

本明細書の文脈において、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」はまた、他に特定の指示がない限り、さらに「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を含む。本発明の文脈内の用語「処置する」はさらに、包含する、急性または慢性の先行する疾患状態、あるいは再発性の疾病のいずれかを緩和するために、本発明の有効な量の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の疾病の予防のための予防的治療および慢性障害のための継続的治療を包含する。

本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内を含む任意の経路によって、および関節への注入によって、従来の医薬組成物の形態で投与されてもよい。

本発明の一実施形態では、投与経路は局所であってもよい。

投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および特別の患者のための最も適切な個々のレジメンおよび投与量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される、他の因子に依存するだろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤（Ｓｏｌｉｄｆｏｒｍｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）は、粉末剤、錠剤、分散可能な果粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。

固体担体は、１つ以上の物質であり得、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得、また封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）でもあり得る。

粉末剤では、担体は、微粉固体であり、これは、本発明の微粉化合物、または有効成分と混合している。錠剤では、有効成分は、適切な比率で必要な結着性を有している担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。

坐剤組成物の調製のために、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物などの低融点ワックスは、最初に溶かされ、有効成分が例えば撹拌によってそこに分散される。その後、溶かされた均質の混合物は、好適にサイズが合わされた鋳型へと注がれ、冷却されて、凝固される。

適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。

用語「組成」は、有効成分が（他の担体の有無に関わらず）担体に包まれ、それ故それと関連性を持つカプセルを提供する担体として、封入材料を用いる有効成分の製剤も含むように意図される。同様に、カシェ剤も含まれる。

錠剤、粉末剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。

液状組成物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例えば、活性化合物の滅菌水またはプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液状製剤であり得る。液状組成物はまた、水性のポリエチレングリコール溶液中で製剤され得る。

経口投与のための水溶液は、有効成分を水中に溶解し、必要に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製され得る。経口用途のための水溶液は、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の技術分野に既知の他の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、微粉有効成分を水中に分散することによって作られ得る。

投与の様式によって、医薬組成物は、本発明の一実施形態に従う本発明の化合物の０．０５重量％乃至９９重量％（重量パーセント）、他の実施形態に従う０．１０重量％乃至５０重量％を含み、すべての重量パーセントは、全組成に基づいている。

本発明の実施のための治療上有効な量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む既知の基準の使用によって決定され得、当業者によって、処置されている又は予防されている疾患の文脈内で解釈され得る。

本発明による化合物を含む医薬組成物のための前述の主題は、本発明による組み合わせを含む医薬組成物についても同様に適用される。

本発明の別の目的は、医療における使用のために上に開示されるような化合物である。

本発明の別の目的は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて上に開示されるような化合物を含む医薬製剤である。

本明細書に記載されるあらゆる方法または組成が、本明細書に記載される他の方法または組成に関して実施され得ることが熟慮される。

請求項及び／又は明細書における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とともに使用されるときの単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つ又は１つを超える」の意味とも一致している。

本発明のこれらの及び他の実施形態は、以下の記載および添付の図面とともに考慮されたときに一層よく認識される且つ理解されるだろう。しかしながら、以下の記載が、本発明の様々な実施形態およびそれらの多数の具体的な詳細を示しながら、制限することなく実例によって与えられていることを理解されたい。多くの置換、変更、追加分及び／又は改変が、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の範囲内でなされてもよく、本発明はそのような置換、変更、追加分及び／又は改変をすべて含んでいる。

ＫＬＫ７阻害剤試験
基質：（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ）、酢酸塩、Ｐｅｐｔｉｄｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｌｏｔ＃９０６８４１（以前にＳ−２５８６と名付けられた）
酵素：０．３ＭのＮａＣｌ中の活性なヒトのＫＬＫ７（ＳＣＣＥ）０．６２ｍｇ／ｍｌ、１０ｍＭのＮａＡｃ、ｐＨ４
緩衝液：１０ｍＭのＮａＰｈｏｓｐａｔｅ、０．５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２

緩衝液中の１５０μｌの基質（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（２．５ｍＭ）を、９６ウェルのプレートに加えた（Ｆ８ＰｏｌｙｓｏｒｐＵｎｆｒａ，Ｎｕｎｃｃａｔ．ｎｏ．４６９９５７）。
１０μｌのＤＭＳＯを、ブランクおよび対照のウェルに加えた。
ＤＭＳＯ中の１０μｌの物質を、ウェルに加え、２０μΜ、１０μΜ、５μΜ、２．５μΜ、１．２５μΜ、０．６２５μΜ、０．３１２５μΜ、および０．１５６２５μΜの終末濃度を与えた。
４０μｌの活性なＫＬＫ７（ＳＣＣＥ）（活性緩衝液中で１２．５μｇ／ｍｌに希釈した）を、ブランク以外のすべてのウェルに加え、そこに活性緩衝液を加えた。
ＳＣＣＥの追加の直後、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ２５０ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）に移し、酵素活性（Ｖ）を、３０秒ごとに読み取りながら、１５分間３７℃において４０５ｎｍで吸光度を測定するｐＮａの放出として測定した。
各サンプルの平均値Ｖを計算した（物質に対してｎ＝２および対照に対してｎ＝４）。
Ｖの値から、総活性の％を、（Ｖ_{ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ}／Ｖ_{ｃｏｎｔｒｏｌ}（阻害剤なし））ｘ１００として計算した。
その後、プロッティング（Ｐｌｏｔｔｉｎｇ）および計算を、ｏｒｉｇｉｎＰｒｏにおいて行った。
総活性（ｙ）の％を、対数（ｌｏｇ）［阻害剤］（対数ｘ）に対してプロットし（ｐｌｏｔｔｅｄ）、用量応答の関数：
ｙ＝Ａ１＋（Ａ２−Ａ１）／（１＋１０＾（（ＬＯＧ（ｘ０）−ｘ）^＊ｐ））
（ここでＡ１＝最下位のプラトー（Ｂｏｔｔｏｍｐｌａｔｕｅ）、Ａ２＝最上位のプラトー（Ｔｏｐｐｌａｔｕｅ）、ｘ０＝ＥＣ_５０およびｐ＝丘の傾斜（Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））を、曲線に合わした。ｙ＝５０と設定して、ｘの値を求めることによって、ＩＣ_５０濃度を計算した。
本発明によるＫＬＫ７阻害剤を特定するために、ＩＣ_５０値を使用した。

結果を表１に示す。

一般的な合成手順
丸底フラスコに、対応する酸Ａ（３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を満たした。適切な２−ブロモ置換した又は２−クロロ置換したアセトアミドＢ（３．０ｍｍｏｌ）を、撹拌下で加えた。結果として生じた混合物を、２時間１００℃で撹拌した。その後、それを、周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の溶液（２％、７ｍＬ）に注いだ。油状生成物が、周囲温度で静置した（２−５時間）後に凝固した。沈殿物を、濾過し、ＮａＨＣＯ_３の溶液（２％、２×７ｍＬ）、２−プロパノールと水の混合物（１：１、７ｍＬ）、水（７ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗製物質を、イソプロパノールから再結晶化した。

＜実施例１＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ_３）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、３．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ_２）、５．０９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．６０（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２７（４Ｈ、ｓ、Ａｒ）、１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例３＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ_３）、１．８１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ_２）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、３．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ_２）、４．９４（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２７（４Ｈ、ｓ、Ａｒ）、１０．９３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例４＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１

＜実施例６＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図２

＜実施例７＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ_３）、２．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、３．６０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ_２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、５．０５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、１０．９３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例８＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図３

＜実施例９＞
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図４

＜実施例１０＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図５

＜実施例１１＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）図６

＜実施例１３＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図７

＜実施例１４＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図８

＜実施例１５＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図９

＜実施例１６＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１０

＜実施例１９＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１１

＜実施例２０＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１２

＜実施例２３＞
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）図１３

＜実施例２４＞
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図１４

＜実施例２５＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１５

＜実施例３０＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１６

＜実施例３２＞
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１７

＜実施例３５＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：３．６５−３．７５（５Ｈ、ｍ、ＣＨ_２、ＯＣＨ_３）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、５．９８（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．２６−７．３８（３Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）、９．９１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例３６＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１８

＜実施例３７＞
［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図１９

＜実施例４２＞
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ_３）、３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ_２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、５．０７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、６．９６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）、７．５８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、９．７４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例４４＞
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ_３）、１．８２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ_２）、４．９７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ）、５．２１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．１８−７．３８（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．５９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）、９．８７（ＩＨ、ｂｒｓ、ＮＨ）。

＜実施例４７＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ_３）、２．３９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、５．１１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ）、５．１６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．６４（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．１５−７．３５（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、１１．０１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。

＜実施例４８＞
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）図２０

＜実施例５２＞
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）図２１

＜実施例６０＞
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）図２２

＜実施例７９＞
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：０．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ_３）、０．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ_３）、２．０９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．３５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＯＣＨ）、５．３２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．６１（１Ｈ、ｓ、イソキサゾール）、７．２０−７．３９（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、１１．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。

＜実施例９４＞
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＣｌ_４）δｐｐｍ：０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ_３）、２．１９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．６６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ_２）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＯＣＨ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ）、７．１８−７．２６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、９．６６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。

Claims

皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
式中、Ｒ_１は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択され；
Ｒ_３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−Ｒ_５から選択され、ここでＲ_５は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ_４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_６から選択され、ここでＲ_６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ_１が、フェニル、置換されたフェニル、イソオキサゾリル、置換されたイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ_２が、水素、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ_３が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、および−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−Ｒ_５から選択され、ここでＲ_５が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され；
Ｒ_４が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_６から選択され、ここでＲ_６が、アリール、および置換されたアリールから選択される、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
炎症性皮膚疾患の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
皮膚病が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択される、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
必要としている被験体に対する請求項１または２に記載の治療上活性な量の化合物の投与を含む、皮膚病の予防法、予防及び／又は処置のための方法。
皮膚病の処置のための薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
式Ｉによる少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物であって、前記組成物が、局所投与に適した、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある、化粧品またはスキンケア用の組成物。
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−ｌ−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸塩
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸塩
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［１−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２，２−ジフェニル酢酸塩
［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩、および
［２−メチル−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル］プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩、
から選択される、化合物。
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
ｌ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル３−シクロペンチルプロパノアート
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）３−シクロペンチルプロパノアート
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］３−シクロペンチルプロパノアート
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
１−（フェニルカルバモイル）プロピル２，２−ジフェニル酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］プロピル２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
（２−アニリノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］２，２−ジフェニル酢酸塩
［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−（４−クロロフェニル）酢酸塩
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩
［２−メチル−１−（フェニルカルバモイル）プロピル］２−（４−メトキシフェニル）酢酸塩
［１−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩、および
［１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］２−ベンズアミド−２−フェニル−酢酸塩、
から選択される、化合物。
薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて請求項８または９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
医療における使用のための、請求項８または９に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
皮膚病の予防法、予防及び／又は処置に使用するための、請求項８または９に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
皮膚病が炎症性皮膚疾患である、請求項１２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
皮膚病が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、表皮過角化症、表皮肥厚症、表皮炎症、皮膚炎症およびそう痒症から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
請求項８または９に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、化粧品またはスキンケア用の組成物であって、前記組成物が、局所投与に適した、およびクリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび粉末から成る群から選択される、形態にある、化粧品またはスキンケア用の組成物。