ES2834851T3 - Nuevos inhibidores de calicreína 7 - Google Patents

Nuevos inhibidores de calicreína 7 Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido; R3 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -alquilo -C1- C3-R5, en donde R5 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y -NH-CO-R6, en donde R6 se selecciona de arilo y arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o una sal farmacéutica aceptable del mismo, para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cutánea.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos inhibidores de calicreína 7
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de la calicreína 7 humana (KLK7) (también conocida como stratum corneum chymotryptic enzyme [enzima quimotríptica del estrato córneo - SCCE] serina proteasa). La invención se refiere además al uso de inhibidores de KLK7 de Fórmula I para el tratamiento y la prevención de enfermedades, más específicamente para el tratamiento y la prevención de enfermedades cutáneas. La invención también proporciona compuestos nuevos que se ha demostrado que son inhibidores de KLK7.
La presente invención se define en las reivindicaciones.
Cualquier materia objeto no abarcada por las reivindicaciones no forma parte de la invención y se proporciona únicamente con fines informativos.
Antecedentes
KLK7 (hK7, o stratum corneum chymotryptic enzyme [enzima quimotríptica del estrato córneo - SCCE], Swissprot P49862) es una serina proteasa S1 de la familia génica de la calicreína que muestra una actividad similar a la de la quimotripsina. KLK 7 se expresa principalmente en la piel y parece desempeñar una función importante en la fisiología cutánea (Egelrud.
1993. Purification and preliminary characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme: a proteinase that may be involvedin desquamation. J. Invest. Dermatol. 101,200-204; Skytt y col. 1995. Primary substrate specificity of recombinant human stratum corneum chymotryptic enzyme. Biochem Biophys Res Commun 211, 586-589; Yousef y col. 2000. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family - genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation. Gene 254, 119-1281).
KLK7 está implicada en la degradación de la estructura cohesiva intercelular en el epitelio escamoso cornificado durante el proceso de descamación. El proceso de descamación está bien regulado y está delicadamente equilibrado con la producción de novo de los corneocitos para mantener un espesor constante del estrato córneo. En este sentido, se ha publicado que KLK7 es capaz de escindir las proteínas corneodesmosómicas corneodesmosina y desmocolina 1 (Simón y col. 2001. Refined characterization of comeodesmosin proteolysis during terminal differentiation of human epidermis and its relationship to desquamation. J. Biol. Chem. 276, 20292-20299; Caubet y col. 2004. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7. J. Invest. Dermatol. 122, 1235-1244; Brattsand y col. 2005. A proteolytic cascade of kallikreins in the stratum corneum. J. Invest. Dermatol. 124, 198-203. Además, se ha demostrado que KLK7 puede degradar las dos enzimas de procesamiento de lípidos, pglucocerebrosidasa y esfingomielinasa ácida (Hachem y col. 2005. Sustained serine proteases activity by prolonged increase in pH leads to degradation of lipid processing enzymes and profound alterations of barrier function and stratum corneum integrity. J. Invest. Dermatol. 125, 510-520). Ambas enzimas de procesamiento de lípidos se segregan simultáneamente con sus sustratos, concretamente glucosilceramidas y esfingomielina, y procesan estos precursores lípidos polares a sus productos más no polares, p. ej., ceramidas, que se incorporan posteriormente a las membranas de la matriz extracelular. La arquitectura de la membrana laminar es fundamental para tener una barrera cutánea funcional. Por último, se ha demostrado que KLK7 activa la citocina proinflamatoria Pro-interleucina-1 p (IL-1 p) (Nylander-Lundqvist y Egelrud. 1997. Formation of active L-1fi from pro-IL-1/3 catalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm. Venereol. 77, 203-206).
Varios estudios relacionan una mayor actividad de KLK7 con enfermedades cutáneas inflamatorias como dermatitis atópica, psoriasis o síndrome de Netherton. Una mayor actividad de KLK7 puede conducir a una degradación descontrolada de corneodesmosomas dando como resultado una descamación regulada erróneamente, una degradación potenciada de enzimas de procesamiento de lípidos dando como resultado una arquitectura de la membrana laminar alterada o una (in)activación descontrolada de la citocina proinflamatoria IL-1 p. Ya se había demostrado anteriormente que esto podría conducir a una función alterada de la barrera de la piel e inflamación (documento WO 2004/108139).
La actividad de KLK7 se controla a varios niveles. Diversos factores podrían ser los responsables de una actividad aumentada de KLK7 en enfermedades cutáneas inflamatorias. En primer lugar, la cantidad de proteasa que se expresa se puede ver afectada por factores genéticos. Se ha descrito un vínculo genético de este tipo, un polimorfismo en el 3'-UTR del gen KLK7 (Vasilopoulos y col. 2004. Genetic association between an AACC insertion in the 3 ’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 123, 62­ 66). Los autores teorizan que la inserción de 4 pares de bases descrita en el 3'-UTR del gen de la calicreína 7 estabiliza el ARNm de KLK7 y da como resultado una sobreexpresión de KLK7. En segundo lugar, puesto que KLK 7 se secreta mediante cuerpos laminares hacia el espacio extracelular del estrato córneo como zimógeno y no puede autoactivarse, debe ser activada por otra proteasa, p. ej., calicreína 5 (Caubet y col. citado anteriormente). La actividad descontrolada de una enzima activadora de este tipo podría dar como resultado una sobreactivación de KLK7. En tercer lugar, la KLK7 activada puede inhibirse mediante inhibidores naturales como LEKTI, ALP o elafina (Schechter y col. 2005. Inhibition of human kallikreins 5 and 7 by the serine protease inhibitor lympho-epithelial Kazal-type inhibitor (LEKTI). Biol. Chem. 386, 1173-1184; Franzke y col. 1996. Antileukoprotease inhibits stratum corneum chymotryptic enzyme - Evidence for a regulative function in desquamation. J. Biol. Chem. 271, 21886­ 21890). La expresión disminuida o la falta de dichos inhibidores podría dar como resultado una actividad potenciada de KLK7.
Se ha descubierto que las mutaciones en el gen spink, que codifica LEKTI, son causantes del síndrome de Netherton (Descargues y col. 2005. Spink5- deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity. Nat. Genet. 37, 56-65) y una única mutación puntual en el gen está vinculada a la dermatitis atópica (Walley y col. 2001. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat. Genet. 29, 175­ 178; Nishio y col. 2003. Association between polymorphisms in the SPINK5 gene and atopic dermatitis in the Japanese. Genes Immun. 4, 515-517). Por último, otro nivel de control de la actividad del KLK7 es el pH. La KLK7 tiene un pH óptimo de neutro a ligeramente alcalino y existe un gradiente de pH de neutro a ácido desde las capas más internas a las capas más externas en la piel. Factores ambientales como el jabón pueden dar como resultado un aumento del pH en las capas más externas del estrato córneo hacia el pH óptimo de KLK7, aumentando de este modo la actividad de KLK7.
La hipótesis de que una actividad aumentada de KLK7 está vinculada a enfermedades cutáneas inflamatorias está respaldada por los siguientes estudios: En primer lugar, los pacientes con síndrome de Netherton desarrollan un aumento dependiente del fenotipo de la actividad serina proteasa, una disminución de los corneodesmosomas, una disminución de las enzimas de procesamiento de lípidos p-glucocerebrosidasa y esfingomielinasa ácida, y una función de barrera alterada (Descargues y col. 2006. Corneodesmosomal cadherins are preferential targets of stratum corneum trypsin- and chymotrypsin-like hyperactivity in Netherton syndrome. J. Invest. Dermatol. 126, 1622-1632; Hachem y col. 2006. Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome. J. Invest. Dermatol. 126, 1609-1621.). En segundo lugar, un ratón transgénico que sobreexpresa calicreína 7 humana muestra un fenotipo cutáneo similar al que se encuentra en pacientes con dermatitis atópica (Hansson y col. 2002. Epidermal Overexpression of Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme in Mice: A Model for Chronic Itchy Dermatitis. J. Invest. Dermatol. 118, 444-449; Ny y Egelrud. 2003. Transgenic mice over-expressing a serine protease in the skin: evidence of interferon gammaindependent MHC Il expression by epidermal keratinocytes. Acta Derm. Venereol. 83, 322-327; Ny y Egelrud. 2004. Epidermal hyperproliferation and decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme. Acta Derm. Venereol.84, 18-22). En tercer lugar, en la piel de pacientes con dermatitis atópica y psoriasis, se han descrito niveles elevados de KLK7 (Ekholm y Egelrud. 1999. Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch. Dermatol. Res. 291, 195-200). Por lo tanto, KLK7 se considera una diana para el tratamiento de enfermedades cutáneas inflamatorias como dermatitis atópica, psoriasis o síndrome de Netherton y existe necesidad de inhibidores específicos de la misma.
El documento WO 2004/108139 describe determinados compuestos de benzoxazinona y tienoxazinona sustituidas como inhibidores de KLK7.
El documento WO 2009/000878 describe compuestos de pirrolidina-1,2-dicarboxamida sustituida como inhibidores de KLK7.
Los documentos WO 2009/024527 y WO 2009/024528 describen depsipéptidos cíclicos como inhibidores de KLK7.
El documento US 2010/087415 describe compuestos químicos útiles para modular la actividad de los canales de store- operated calcium (calcio operado por depósito - SOC). El documento US 2010/087415 describe en la página 81 un compuesto según la Fórmula genérica I, que se describe en el presente documento, en donde R1 es arilo sustituido; R2 y R4 son hidrógeno; y R3 es alquilo sustituido. Sin embargo, el documento US 2010/087415 no describe compuestos dentro del ámbito de la presente invención, ya que la invención no abarca compuestos de Fórmula I en donde el R3 es alquilo sustituido.
El documento WO 03/101941 describe alfa aril aciloxiacetamidas útiles como inhibidores de calicreína y urocinasa. La Tabla 1 describe compuestos según la Fórmula genérica I, que se describe en el presente documento, en donde R3 es alquilo sustituido. Sin embargo, el documento WO 03/101941 no describe compuestos dentro del ámbito de la presente invención, ya que la invención no abarca compuestos de Fórmula I en donde R3 es alquilo sustituido.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han descubierto ahora que la actividad de KLK7 puede inhibirse mediante compuestos según la Fórmula I.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula I
Figure imgf000004_0001
Fórmula I
en donde Ri se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido;
R3 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -alquilo C1-C3-R5 , en donde R5 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y -NH-CO-R6, en donde R6 se selecciona de arilo y arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
o una sal farmacéutica aceptable del mismo,
para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cutánea.
Preferiblemente, R1 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido y heteroarilo.
Preferiblemente, R2 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C1-C6 , alquiloxi C rC 3-alquilo C1-C6 y fenilo.
Preferiblemente, R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -NH-CO-R6, en donde R6 preferiblemente se selecciona de arilo y arilo sustituido.
La configuración estereoquímica alrededor del carbono que está unido covalentemente a R2 puede ser (S) o (R). Preferiblemente, la configuración estereoquímica alrededor del carbono que está unido covalentemente a R2 es (S). La enfermedad cutánea puede ser una enfermedad cutánea inflamatoria. La enfermedad cutánea puede seleccionarse de síndrome de Netherton, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica y prurito.
El sujeto a tratar puede ser un mamífero, tal como un ser humano, un perro, un gato o un caballo.
La presente invención proporciona además una composición cosmética o de cuidado de la piel que comprende al menos un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando dicha composición en una forma adecuada para la administración tópica, y seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una loción, un linimento, un gel, una pasta, una barra, una pulverización, un champú, un jabón, un acondicionador de pelo y un polvo.
La invención proporciona además el uso de un compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cutáneas cosméticas.
La presente invención proporciona además compuestos según la Fórmula I
Figure imgf000004_0002
Fórmula I
en donde los compuestos se seleccionan de
(1) 2-(4-clorofenil) acetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
(3) 2-(4-clorofenil) acetato de 1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
(7) 2-(4-metoxifenil) acetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
(12) 2-(4-metoxifenil) acetato de 1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
(14) 3-ciclopentilpropanoato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
(15) 2-(4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
(16) 3-ciclopentilpropanoato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
(17) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(20) 3-ciclopentilpropanoato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(23) 2-(4-metoxifenil)acetato de 1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo (26) 2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo (36) 2-(4-metoxifenil) acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1-fenil-etilo] (39) 2-(3,4-diclorofenil)acetato de 1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
(41) 2-(3,4-dimetoxifenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
(47) 2,2-difenilacetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
(49) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1-fenil-etilo] (52) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo] (54) 2,2-difenilacetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1-fenil-etilo]
(60) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo] (70) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo] (72) 3-ciclopentilpropanoato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo] (75) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo] (79) 2,2-difenilacetato de [2-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
(81) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
(84) 2-(4-metoxifenil)acetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
La presente invención proporciona además compuestos según la Fórmula I
Figure imgf000005_0001
Fórmula I
en donde los compuestos se seleccionan de
(4) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
(6) 2-(4-clorofenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
(8) 2-(4-clorofenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
(9) 2-(4-clorofenil)acetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
(10) 3-ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
(11) 3-ciclopentilpropanoato de 1 -[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
(13) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(19) 3-ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(24) 2-(4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
(25) 3-ciclopentilpropanoato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
(30) 2-(4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
(31) 3-ciclopentilpropanoato de (2-anilino-1 -metil-2-oxo-etilo)
(32) 2-(4-clorofenil)acetato de (2-anilino-2-oxo-1-fenil-etilo)
(34) 2-(4-metoxifenil)acetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
(35) 2-(4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(37) 3-ciclopentilpropanoato de [2-(bencilamino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
(42) 2-(4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-etilo]
(43) 2,2-difenilacetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
(44) 2,2-difenilacetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
(48) 2,2-difenilacetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
(59) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-etilo]
(61) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-fluoroanilino)-2-oxo-etilo]
(62) 2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-2-oxo-etilo)
(64) 2-benzamido-2-fenil-acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
(65) 2-benzamido-2-fenil-acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
(66) 2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-1-metil-2-oxo-etilo)
(71) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-metoxianilino)-1-metil-2-oxo-etilo]
(76) 2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-2-oxo-1-fenil-etilo)
(78) 2,2-difenilacetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1-fenil-etilo]
(83) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(bencilamino)-1-metil-2-oxo-etilo]
(91) 2-(4-clorofenil)acetato de [2-metil-1 -(fenilcarbamoil)propilo]
(92) 2-(4-clorofenil)acetato de [1 -[(4-metoxifenil)carbamoil]-2-metil-propilo]
(93) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-metil-1-(fenilcarbamoil)propilo]
(94) 2-(4-metoxifenil)acetato de [2-metil-1 -(fenilcarbamoil)propilo]
(95) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [1-[(4-metoxifenil)carbamoil]-2-metil-propilo]
(96) 2-benzamido-2-fenil-acetato de [1-[(4-fluorofenil)carbamoil]-2-metil-propilo]
La configuración estereoquímica alrededor del carbono que está unido covalentemente a R2 de los compuestos según la invención puede ser (S) o (R). Preferiblemente, la configuración estereoquímica alrededor del carbono que está unido covalentemente a R2 de los compuestos según la invención es (S).
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la invención mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además un compuesto según la invención para su uso en medicina.
La invención proporciona además un compuesto o una composición farmacéutica según la invención para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cutáneas. La enfermedad cutánea puede ser una enfermedad cutánea inflamatoria. La enfermedad cutánea inflamatoria puede seleccionarse de síndrome de Netherton, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica y prurito.
Como se comprenderá, los compuestos de Fórmula I que se describen en el presente documento son inhibidores eficaces de KLK7. Sin embargo, como puede haber presente cierta variación en la eficiencia de inhibición entre los compuestos individuales de Fórmula I, los inventores han proporcionado ensayos preliminares adecuados que pueden usarse con el fin de evaluar la eficiencia de inhibición de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, el “ Ensayo de inhibidor de KLK7” que se describe en el Ejemplo 1 del presente documento es un ensayo sencillo que puede realizarse para evaluar inicialmente la potencia del compuesto. En consecuencia, un compuesto de Fórmula I que se prefiere para los métodos y usos que se describen en el presente documento, es un compuesto que, cuando se somete a ensayo en el “ Ensayo de inhibidor de KLK7” que se describe en el presente documento, tiene un valor de CI50 inferior a 10 pM. Con máxima preferencia, el compuesto tiene un valor de CI50 inferior a 5 pM, aún más preferiblemente el compuesto tiene un valor de CI50 inferior a 3 pM, aún con mayor preferencia el compuesto tiene un valor de CI50 inferior a 2 pM, tal como un valor de CI50 inferior a 1 pM, con máxima preferencia el compuesto tiene un valor de CI50 inferior a 0,5 pM, tal como un valor de CI50 inferior a 0,1 pM, cuando se somete a ensayo en el “ Ensayo de inhibidor de KLK7” que se describe en el presente documento. Leyendas de las figuras
Figura 1
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 4
Figura 2
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6
Figura 3
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8
Figura 4
Espectros de RMN de 1H (500 MHz, DMSO) del compuesto 9
Figura 5
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 10
Figura 6
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCU) del compuesto 11
Figura 7
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 13
Figura 8
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 14
Figura 9
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 15
Figura 10
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 16
Figura 11
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 19
Figura 12
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 20
Figura 13
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCU) del compuesto 23
Figura 14
Espectros de RMN de 1H (500 MHz, DMSO) del compuesto 24
Figura 15
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 25
Figura 16
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 30
Figura 17
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 32
Figura 18
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 36
Figura 19
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 37
Figura 20
Espectros de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 48
Figura 21
Espectros de RMN de 1H (500 MHz, DMSO) del compuesto 52
Figura 22
Espectros de RMN de 1H (500 MHz, CDC^) del compuesto 60
Definiciones
El término “ alquilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada, tales como “ alquilo C1-C3” , “ alquilo C1-C6” o “ alquilo C1-C12” , que contienen entre uno y tres, uno y doce o uno y seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C3 incluyen los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero sin limitación, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, neopentilo y n hexilo; y los ejemplos de radicales alquilo C1-C12 incluyen, pero sin limitación, los radicales etilo, propilo, isopropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares.
La expresión “ alquilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo, tal como un grupo alquilo C1-C12 o alquilo C1-C6 , sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos.
Los sustituyentes alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, éteres alifáticos, éteres aromáticos, oxo, -NO2, -CN, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con halógeno (tal como perhaloalquilos), -alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, -alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, - NH2 , amino protegido, -NH-alquilo C1-C12, -NH-alquenilo C2-C12, -NH-alquenilo C2-C12, -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, - O-alquilo C1-C12, -O-alquenilo C2-C12, -O-alquinilo C2-C12, -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12, -C(O)-alquenilo C2-C12, -C(O)-alquinilo C2-C12, -C(O)-cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C12, -CONH-alquinilo C2-C12, -CONH-cicloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CO2-heterocicloalquilo, -CO2-alquilo C1-C12, -CO2-alquenilo C2-C12, -CO2-alquinilo C2-C12, -CO2-cicloalquilo C3-C12, -CO2-arilo, -CO2-heteroarilo, -CO2-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C12, OCO2-alquinilo C2-C12, ~OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C12, -OCONH-alquinilo C2 -C12, -OCONH-cicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo C1-C12, -Nh C (O)-alquenilo C2-C12, -NHC(O)-alquinilo C2-C12, -NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo C1-C12, -NHCO2-alquenilo C2-C12, -NHCO2-alquinilo C2-C12, -NHCO2-cicloalquilo C3-C12, -NHCO2-arilo, - NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(O)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(S)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NR-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)-alquinilo C2-C12, -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NR)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C12, -C(NR)NH-alquinilo C2-C12, -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C12, -S(O)-alquinilo C2-C12, -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C12, -SO2NH-alquinilo C2-C12, -SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2 NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C12, -NHSO2-alquinilo C2-C12, -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C1-C12, -S-alquenilo C2-C12, -S-alquinilo C2-C12, -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.
Las expresiones “alquenilo C2-C12” o “alquenilo C2-C6” , como se usan en el presente documento, indican un grupo monovalente derivado de un resto hidrocarbonado que contiene de dos a doce o de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, alcadienos y similares.
La expresión “ alquenilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere un grupo “ alquenilo C2-C12” o “ alquenilo C2-C6” , como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos.
Las expresiones “alquinilo C2-C12” o “alquinilo C2-C6” , como se usan en el presente documento, indican un grupo monovalente derivado de un resto hidrocarbonado que contiene de dos a doce o de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo y similares.
La expresión “ alquinilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo “ alquinilo C2-C12” o “ alquinilo C2-C6” , como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos.
Las expresiones “ alcoxi C1-C3” y “ alcoxi C1-C6” , como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo C1-C3 y un grupo alquilo C1-C6 , como se han definido anteriormente, unidos al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, n-pentoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
Los términos “ halo” y “ halógeno” , como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “ arilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos carbocíclico, monocíclico o bicíclico, que tiene uno o dos anillos aromáticos incluidos, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo y similares.
La expresión “ arilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes aromáticos.
Los sustituyentes aromáticos incluyen, pero sin limitación, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, éteres alifáticos, éteres aromáticos, oxo, -NO2 , -CN, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con halógeno (tal como perhaloalquilos), alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, -alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2 , amino protegido, -NH-alquilo C1-C12, -NH-alquenilo C2-C12, -NH-alquenilo C2-C12, -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo C1-C12, -O-alquenilo C2-C12, -O-alquinilo C2-C12, -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-hetero arilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12, -C(O)-alquenilo C2-C12, -C(O)-alquinilo C2-C12 , -C(O)-cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2 , -CONH-alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C12, -CONH-alquinilo C2-C12, -CONH-cicloalquilo C3-C 12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, -CO2-alquilo C1-C12, -CO2-alquenilo C2-C12, -CO2-alquinilo C2-C12, -CO2-cicloalquilo C3-C12, -CO2-arilo, -CO2-heteroarilo, -CO2-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C12, -OCO2-alquinilo C2-C12, -OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C12, -OCONH-alquinilo C2-C12, -OCONH-cicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo C1-C12, -NHC(O)-alquenilo C2-C12, -NHC(O)-alquinilo C2-C12, -NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo C1-C12, -NHCO2-alquenilo C2-C12, -NHCO2-alquinilo C2-C12, -NHCO2-cicloalquilo C3-C12, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(O)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2 , NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(S)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C12, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)-alquinilo C2-C12, -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12 , -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C12, -C(NH)NH-alquinilo C2-C12, -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C12, -S(O)-alquinilo C2-C12, -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquil-SO2NH2 , -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C12, -S O2NH-alquinilo C2-C12, -SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C12, -NHSO2-alquinilo C2-C12, -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2 NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C1-C12, -S-alquenilo C2-C12, -S-alquinilo C2-C12, -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.
El término “arilalquilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al compuesto parental a través de un resto alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenetilo y similares.
La expresión “ arilalquilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes aromáticos.
El término “ heteroarilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a un radical o anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales al menos un átomo de anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N; y los átomos de anillo restantes son carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. Los heteroarilos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo y similares. El anillo heteroaromático puede estar unido a la estructura química a través de un átomo de carbono o un heteroátomo.
La expresión “ heteroarilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes aromáticos.
Las expresiones “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-C12” , como se usan en el presente documento, indican un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado, monocíclico o bicíclico, mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo[2.2.1 ]heptilo y ciclo[2.2.2]octilo.
La expresión “cicloalquilo C3-C12 sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C12 como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos. El término “ heterocicloalquilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o a un sistema condensado de grupos bicíclicos o tricíclicos, donde (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces y cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (iii) los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, (iv) cualquiera de los anillos anteriores puede estar condensado con un anillo de benceno y (v) los átomos de anillo restantes son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero sin limitación, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo y tetrahidrofurilo.
La expresión “ heterocicloalquilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos. El término “ heteroarilalquilo” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido al compuesto parental a través de un resto alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
La expresión “ heteroarilalquilo sustituido” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con el reemplazo independiente de uno, dos o tres o más sustituyentes aromáticos.
La expresión “alquilamino C1-C3” , como se usa en el presente documento, se refiere a uno o dos grupos alquilo C1-C3 , como se ha definido anteriormente, unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino.
El término “ alquilamino” se refiere a un grupo que tiene la estructura -NH(alquilo C1-C12) donde alquilo C1-C12 es como se ha definido anteriormente.
El término “dialquilamino” se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(alquilo C1-C12)(alquilo C1-C12), donde alquilo C1-C12 es como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de dialquilamino, aunque no de forma limitativa, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, piperidino y similares.
El término “ alcoxicarbonilo” representa un grupo éster, es decir, un grupo alcoxi, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.
El término “carboxaldehído” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -CHO.
El término “carboxi” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -COOH.
El término “carboxamida” , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH(alquilo C1-C12) o -C(O)N(alquilo C1-C12)(alquilo C1-C12), -C(O)NH2, -NHC(O)(alquilo C1-C12), (alquilo C1-C12)C(O)(alquilo C1-C12) y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” incluye sales de adición de ácido y sales de adición de base. Estas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un ácido o base adecuado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguida de la eliminación de dicho disolvente o medio, usando técnicas normalizadas (p. ej., al vacío o por liofilización). Las sales también se pueden preparar por intercambio de un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión con el uso de una resina de intercambio iónico adecuada.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “tratar” también incluye “ profilaxis” a menos que haya indicaciones específicas en sentido contrario. El término “tratar” dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para mitigar una patología preexistente, aguda o crónica, o una afección recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de dolencias recurrentes y la terapia continuada para trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier vía incluidas la vía oral, la vía intramuscular, la vía subcutánea, la vía tópica, la vía intranasal, la vía intraperitoneal, la vía intratorácica, la vía epidural, la vía intratecal, la vía intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la presente invención, la vía de administración puede ser tópica.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que normalmente tiene en cuenta el médico a cargo del paciente, cuando determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiados para un paciente en concreto.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el compuesto finamente dividido de la presente invención, o con el principio activo. En comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compactan a la forma y tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorio, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa en la misma mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño adecuado y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término composición también pretende incluir la formulación del componente activo con material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que por lo tanto está asociado con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para su administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones estériles de agua o propilenglicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución como solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según se desee. Las soluciones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como, por ejemplo, gomas naturales sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica, según una realización de la presente invención, incluirá del 0,05 % al 99 % en peso (por ciento en peso), según una realización alternativa del 0,10 al 50 % en peso, del compuesto de la presente invención, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención puede determinarse mediante el uso de criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y se interpretan dentro del contexto de la enfermedad que se está tratando o que desea prevenir, por un experto habitual en la técnica.
La materia objeto anteriormente mencionada para una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención se aplica análogamente a una composición farmacéutica que comprende una combinación según la presente invención.
Otro objeto de la presente invención es un compuesto como se ha descrito anteriormente para su uso en medicina. Otro objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Se contempla que cualquier método o composición que se describe en el presente documento puede implementarse con respecto a cualquier otro método o composición que se describe en el presente documento.
El uso de la palabra “ un” o “ uno” cuando se usa junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o en la memoria descriptiva puede significar “ uno” , pero es también coherente con el significado de “ uno o más” , “al menos uno” , y “uno o más de uno” .
Estas y otras realizaciones de la invención se apreciarán y comprenderán mejor cuando se consideren en conjunto con la siguiente descripción y las figuras adjuntas.
Ejemplos
Ensayo de inhibidor de KLK7
Sustrato: (MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA), sal acetato, Peptide international, lote n.° 906841, anteriormente llamado S-2586 Enzima: KLK7 humana activa (SCCE) 0,62 mg/ml en NaCl 0,3 M, NaAc 10 mM, pH 4
Tampón: Fosfato de Na 10 mM, NaCl 0,5 M, pH 7,2
Se añadieron 150 pl de Sustrato (2,5 mM) en Tampón a una placa de 96 pocillos (F8 Polysorp Unfra, Nunc n.° de cat. 469957). Se añadieron 10 pl de DMSO a los pocillos de blanco y de control.
Se añadieron 10 pl de la sustancia en DMSO a los pocillos proporcionando concentraciones finales de 20 pM, 10 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,25 pM, 0,625 pM, 0,3125 pM y 0,15625 pM.
Se añadieron 40 pl de KLK7 activa (SCCE) (diluida a 12,5 pg/ml en tampón de actividad) a todos los pocillos excepto el blanco al que se le añadió tampón de actividad.
Inmediatamente después de la adición de SCCE la placa se transfirió a un lector de microplacas Spectramax 250 (Molecular Devices) y la actividad de las enzimas (V) se midió como liberación de pNa midiendo la absorbancia a 405 nm en 37 0C durante 15 min con una lectura cada 30 s.
Se calculó el valor medio V de cada muestra (n = 2 para las sustancias y n = 4 para el control). A partir de los valores de V el % de actividad total se calculó como (Vinhibidor/Vcontrol (sin inhibidor)) x 100.
Después se realizó la representación y el cálculo en originPro.
El % de actividad total (y) se representó frente al log [inhibidor] (log x) y una función de respuesta a la dosis
y = A1 (A2-A1 )/(1 10A((LOG(x0)-x)*p))
donde A1 = Meseta inferior, A2 = Meseta superior, x0 = CE50 y p = Pendiente
se ajustó a la curva. La concentración CI50 se calculó estableciendo y = 50 y resolviendo para x.
Los valores de CI50 se usaron para identificar inhibidores de KLK7 según la invención.
Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1
Valores de CI50 de compuestos según la Fórmula I
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Fórmula I
n n R R R R n m fin n n l T l 1 nin i n.
Figure imgf000012_0002
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Procedimiento de síntesis general
Se cargó un matraz de fondo redondo con el correspondiente ácido A (3,6 mmol), DIPEA (3,6 mmol) y DMF (1 ml). Se añadió con agitación una acetamida B (3,0 mmol) sustituida con 2-bromo o 2-cloro apropiada. La mezcla resultante se agitó a 100 0C durante 2 h. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución de NaHCÜ3 (2 %, 7 ml). Un producto oleaginoso solidificó después de mantenerse en reposo (2-5 h) a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con una solución de NaHCÜ3 (2 %, 2 x 7 ml), mezcla de 2-propanol y agua (1:1, 7 ml), agua (7 ml) y se secó. El material en bruto se volvió a cristalizar en isopropanol.
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Ejemplo 1
2-(4-clorofenil)acetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da+CCU) 5 ppm: 1,43 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 3,69 (2H, m, CH2), 5,09 (1H, c, J = 6,4 Hz, OCH), 6,60 (1H, s, isoxazol), 7,27 (4H, s, Ar), 10,89 (1H, s a, NH).
Ejemplo 3
2-(4-clorofenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da+CCU) 5 ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3), 1,81 (2H, m, CH2), 2,38 (3H, s, CH3), 3,70 (2H, s, CH2), 4,94 (1H, m, OCH), 6,61 (1H, s, isoxazol), 7,27 (4H, s, Ar), 10,93 (1H, s a, NH).
Ejemplo 4
2-(4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DIVISOR) Figura 1
Ejemplo 6
2-(4-dorofenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 2
Ejemplo 7
2-(4-metoxifenil) acetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCl4) 5 ppm: 1,42 (3H, d, J = 6 , 8 Hz, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 3,60 (2H, s, CH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 5,05 (1H, c, J = 6 , 8 Hz, OCH), 6,61 (1H, s, isoxazol), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar), 10,93 (1H, s a, NH).
Ejemplo 8
2-(4-clorofenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) Figura 3
Ejemplo 9
2- (4-clorofenil)acetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) Figura 4
Ejemplo 10
3- ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) Figura 5
Ejemplo 11
3-ciclopentilpropanoato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCl4) Figura 6
Ejemplo 13
2- (4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 7
Ejemplo 14
3- ciclopentilpropanoato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 8
Ejemplo 15
2- (4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, D M S O ^) Figura 9
Ejemplo 16
3- ciclopentilpropanoato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 10
Ejemplo 19
3-ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 11
Ejemplo 20
3-ciclopentilpropanoato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 12
Ejemplo 23
2-(4-metoxifenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCl4) Figura 13
Ejemplo 24
2- (4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) Figura 14
Ejemplo 25
3- ciclopentilpropanoato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 15
Ejemplo 30
2-(4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 16
Ejemplo 32
2-(4-clorofenil)acetato de (2-anilino-2-oxo-1-fenil-etilo)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Figura 17
Ejemplo 35
2-(4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+CCl4) 5 ppm: 3,65-3,75 (5H, m, CH2 , OCH3), 3,76 (3H, s, OCH3), 5,98 (1H, s, OCH), 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 6,81 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,26-7,38 (3H, m, Ar), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,53 (2H, d, J = 6 , 8 Hz, Ar), 9,91 (1H, s a, NH).
Ejemplo 36
2- (4-metoxifenil)acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) Figura 18
Ejemplo 37
3- ciclopentilpropanoato de [2-(bencilamino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) Figura 19
Ejemplo 42
2-(4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da+CCU) 5 ppm: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3), 3,63 (2H, m, CH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 5.07 (1H, c, J = 6,8 Hz, CH), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar), 6,96 (2H, m, Ar), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar), 7,58 (2H, m, Ar), 9,74 (1H, s a, NH).
Ejemplo 44
2.2- difenilacetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds+CCU) 5 ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3), 1,82 (2H, m, CH2), 4,97 (1H, m, OCH), 5,21 (1H, s, CH), 6,99 (2H, m, Ar), 7,18-7,38 (10H, m, Ar), 7,59 (2H, m, Ar), 9,87 (1H, s a, NH).
Ejemplo 47
2.2- difenilacetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da+CCU) 5 ppm: 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 5,11 (1H, c, J = 6.8 Hz, OCH), 5,16 (1H, s, CH), 6,64 (1H, s, isoxazol), 7,15-7,35 (10H, m, Ar), 11,01 (1H, s, NH).
Ejemplo 48
2.2- difenilacetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
RMN de 1H (400 MHz, D M S O ^) Figura 20
Ejemplo 52
2-benzamido-2-fenil-acetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) Figura 21
Ejemplo 60
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
RMN de 1H (500 MHz, CDCh) Figura 22
Ejemplo 79
2.2- difenilacetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
RMN de 1H (500 MHz, DMSO^+CCU) 5 ppm: 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3), 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3), 2,09 (1 H, m, CH), 2,35 (3H, s, CH3), 4,83 (1H, d, J = 5,0 Hz, OCH), 5,32 (1H, s, CH), 6,61 (1H, s, isoxazol), 7,20-7,39 (10H, m, Ar), 11,17 (1H, s, NH).
Ejemplo 94
2-(4-metoxifenil)acetato de [2-metil-1-(fenilcarbamoil)propilo]
RMN de 1H (500 MHz, DMSO^+CCU) 5 ppm: 0,94 (6H, d, J = 6,5 Hz, CH3), 2,19 (1H, m, CH), 3,66 (2H, m, CH2), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,80 (1H, d, J = 5,5 Hz, OCH), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar), 6,99 (1H, t, J = 7,3 Hz, Ar), 7,18­ 7,26 (4H, m, Ar), 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 9,66 (1H, s, NH).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la Fórmula I
Figure imgf000025_0001
Fórmula I
en donde R1 se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido;
R3 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -alquilo -C1-C3-R5 , en donde R5 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y -NH-CO-R6, en donde R6 se selecciona de arilo y arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
o una sal farmacéutica aceptable del mismo, para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cutánea.
2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1
en donde R1 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C1-C6 , alquiloxi C rC 3-alquilo C1-C6 , y fenilo;
R3 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -alquilo -C1-C3-R5 , en donde R5 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y -NH-CO-R6, en donde R6 se selecciona de arilo, y arilo sustituido; o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cutánea inflamatoria.
4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2,
en donde la enfermedad cutánea se selecciona de síndrome de Netherton, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica y prurito.
5. Una composición cosmética o de cuidado de la piel que comprende al menos un compuesto con la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando dicha composición en una forma adecuada para la administración tópica, y seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una loción, un linimento, un gel, una pasta, una barra, una pulverización, un champú, un jabón, un acondicionador de pelo y un polvo.
6. Un compuesto según la Fórmula I
Figure imgf000025_0002
Fórmula I
en donde R1 se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido;
R3 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y -alquilo -C1-C3-R5, en donde R5 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, y -NH-CO-R6, en donde R6 se selecciona de arilo y arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
en donde el compuesto se selecciona de
2-(4-clorofenil) acetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2-(4-clorofenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2-(4-metoxifenil) acetato de [1-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2- (4-metoxifenil) acetato de 1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
3- ciclopentilpropanoato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2- (4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
3- ciclopentilpropanoato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2- (4-clorofenil)acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
3- ciclopentilpropanoato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
2-(4-metoxifenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2-(4-metoxifenil) acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1-fenil-etilo]
2-(3,4-diclorofenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2-(3,4-dimetoxifenil)acetato de 1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo
2.2- difenilacetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-1 -fenil-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [1 -metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2.2- difenilacetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo1 -fenil-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2- (4-clorofenil)acetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
3- ciclopentilpropanoato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
2.2- difenilacetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
2-(4-clorofenil)acetato de [2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxo-etilo]
2-(4-metoxifenil)acetato de [2-metil-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)carbamoil]propilo]
2-(4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
2-(4-clorofenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
2-(4-clorofenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
2- (4-clorofenil)acetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
3- ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
3-ciclopentilpropanoato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
2- (4-clorofenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
3- ciclopentilpropanoato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
2- (4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
3- ciclopentilpropanoato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
2- (4-metoxifenil)acetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
3- ciclopentilpropanoato de (2-anilino-1-metil-2-oxo-etilo)
2-(4-clorofenil)acetato de (2-anilino-2-oxo-1-fenil-etilo)
2-(4-metoxifenil)acetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
2- (4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
3- ciclopentilpropanoato de [2-(bencilamino)-2-oxo-1 -fenil-etilo]
2-(4-metoxifenil)acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-etilo]
2.2- difenilacetato de 1-[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
2.2- difenilacetato de 1-[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
2.2- difenilacetato de 1-(fenilcarbamoil)propilo
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-fluoroanilino)-2-oxo-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-2-oxo-etilo)
2-benzamido-2-fenil-acetato de 1 -[(4-metoxifenil)carbamoil]propilo
2-benzamido-2-fenil-acetato de 1 -[(4-fluorofenil)carbamoil]propilo
2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-1-metil-2-oxo-etilo)
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(4-metoxianilino)-1 -metil-2-oxo-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de (2-anilino-2-oxo-1 -fenil-etilo)
2.2- difenilacetato de [2-(4-metoxianilino)-2-oxo-1-fenil-etilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-(bencilamino)-1-metil-2-oxo-etilo]. 2-(4-clorofenil)acetato de [2-metil-1-(fenilcarbamoil)propilo]
2-(4-clorofenil)acetato de [1 -[(4-metoxifenil)carbamoil]-2-metil-propilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [2-metil-1 -(fenilcarbamoil)propilo]
2-(4-metoxifenil)acetato de [2-metil-1-(fenilcarbamoil)propilo]
2-benzamido-2-fenil-acetato de [1-[(4-metoxifenil)carbamoil]-2-metil-propilo] y
2-benzamido-2-fenil-acetato de [1 -[(4-fluorofenil)carbamoil]-2-metil-propilo].
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 6 mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 o la composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso como medicamento.
9. Un compuesto según la reivindicación 6 o la composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cutáneas.
10. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad cutánea es una enfermedad cutánea inflamatoria.
11. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad cutánea se selecciona de síndrome de Netherton, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica y prurito.
12. Una composición cosmética o de cuidado de la piel que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando dicha composición en una forma adecuada para la administración tópica, y seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una loción, un linimento, un gel, una pasta, una barra, una pulverización, un champú, un jabón, un acondicionador de pelo y un polvo.
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