JP2017505195A - 変調閾値以下治療を患者に行うシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

神経変調システムは、閾値以下の神経変調治療を患者に行う。神経変調システムは、複数の電気端子と、変調出力回路と、制御回路を有する。複数の電気端子はそれぞれ、複数の電極に結合される。変調出力回路は、閾値以下レベルの治療を患者に行うために、少なくとも１つの変調パラメータに従って、電気エネルギを複数の電気端子に送出する。制御回路は、送出された電気エネルギが閾値以下レベルに継続的に維持されるように、少なくとも１つの変調パラメータの以前の値に基づいて、少なくとも１つの変調パラメータの値を疑似乱数的に変化させる仕方で、変調出力回路を制御する。

Description

〔優先権の主張〕
本出願は、２０１４年２月５日に出願した米国仮特許出願第６１／９３６，２６９号の「３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）」の下での優先権の利益を主張し、かかる米国仮特許出願の全体を本明細書に援用する。

本発明は、組織変調システムに関し、より具体的には、プログラミング可能な神経変調システムに関する。

埋込み可能な神経変調システムは、広範な病気及び疾患に治療効果を証明している。ペースメーカー及び「埋込み可能な心臓除細動器（ＩＣＤ）」は、いくつかの心臓の病気（例えば、不整脈）の処置において非常に有効であることを示している。「脊髄刺激（ＳＣＳ）」システムは、慢性疼痛症候グループの処置のための治療法として長く受入れられており、組織刺激の用途は、狭心症及び失禁のような追加の用途に広がり始めている。「脳深部刺激（ＤＢＳ）」も、難治性の慢性疼痛症候グループの処置のために１０年以上治療に適用されており、脳深部刺激（ＤＢＳ）はまた、近年運動障害及びてんかんのような追加の領域に適用されている。更に、最近の研究では、「末梢神経刺激（ＰＮＳ）」システムは、慢性疼痛症候グループ及び失禁の処置において有効性を示しており、いくつかの追加の用途は、現在研究中である。更に、ＮｅｕｒｏＣｏｎｔｒｏｌ（オハイオ州クリーブランド）によるフリーハンドシステム等の「機能的電気刺激（ＦＥＳ）」システムは、脊髄損傷患者の麻痺した四肢の何らかの機能を回復させるために適用されている。

これらの埋込み可能な神経変調システムは、典型的には、望ましい刺激部位に埋込まれる刺激リードを有する１又は２以上の電極と、刺激部位から離して埋込まれ且つ神経変調リードに直接的に又はリード延長部を介して間接的に接続される埋込み可能な神経変調デバイス（例えば、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ））を含む。神経変調システムは、更に、手持ち式外部制御デバイス（例えば、遠隔コントローラ（ＲＣ））を含み、選択された刺激パラメータに従って電気刺激パルスを生成するように遠隔から命令することができる。

電気変調エネルギが、神経変調デバイスから電気パルス波形の形態で電極に送出される。従って、電気エネルギを制御可能に電極に送出して、神経組織を治療的に変調させることができる。電気パルスをターゲット組織に送出するのに使用される複数の電極の形態は、複数の電極を有する１つの電極形態を構成し、電極は、アノード（正）、カソード（負）、及びオフのまま（ゼロ）として作用するように選択的にプログラミングされる。換言すると、電極形態は、正、負、又はゼロである極性を表している。制御される又は変化させられる他のパラメータは、電極アレイを介して供給される電気パルスの振幅、幅、及び速度（これらは、電気パルスパラメータと考えられる）を含む。各電極形態は、電気パルスパラメータと共に「変調パラメータセット」として参照される。

幾つかの神経変調システム、特に独立に制御される電流又は電圧源を有する神経変調システムを使用して、電極（電極として作用することができる神経変調デバイスのケースを含む）への電流の分配を、多くの異なる電極形態を介して電流を供給するように変化させることができる。異なる形態において、電極は、正及び負の電流又は電圧の異なる相対的比率の電流又は電圧を供給し、異なる電流分配（すなわち、分割電極形態）を生成することができる。

上記で簡単に考察したように、外部制御デバイスを使用して選択された変調パラメータに従って電気パルスを生成するように神経変調デバイスに命令することができる。典型的には、神経変調デバイスの中にプログラミングムされる変調パラメータは、手持ち式外部制御デバイスの制御を操作することによって調節され、神経変調デバイスシステムによって患者に提供される電気変調エネルギを修正することができる。従って、電気パルスは、外部制御デバイスによってプログラミングムされる変調パラメータに従って神経変調デバイスから電極に送出され、変調パラメータのセットに従ってある容積の組織を変調させ、患者に望ましい有効な治療を提供することができる。最良の変調セットは、変調される非ターゲット組織の容積を最小にしながら、治療利益（例えば、疼痛の処置）を提供するために変調する必要がある組織の容積に変調エネルギを提供するものになる。

しかし、様々な複合電気パルスを生成する機能と共に利用可能な電極の数は、変調パラメータセットの甚大な選択肢を臨床医又は患者に与える。例えば、プログラミングムされる神経変調システムが１６の電極のアレイを有する場合、何百万もの変調パラメータセットが、神経変調システムの中にプログラミングするのに利用可能である場合がある。今日、神経変調システムは、３２までの電極を有し、それによってプログラミングするのに利用することができる変調パラメータセットの数を指数関数的に増加させる場合がある。

そのような選択を容易にするために、臨床医は、一般的に、コンピュータ化されたプログラミングシステムを介して神経変調デバイスをプログラミングする。このプログラミングシステムは、内蔵型ハードウエア／ソフトウエアシステムとすることができ、又は標準パーソナルコンピュータ（ＰＣ）上で実行されるソフトウエアによって大部分を定めることができる。ＰＣ又は特注ハードウエアは、神経変調デバイスによって発生する電気刺激の特性を能動的に制御し、最適刺激パラメータを患者フィードバック又は他の手段に基づいて決定することを可能にし、その後、最適変調パラメータセットを使用して神経変調デバイスをプログラミングすることができる。

例えば、従来の脊髄刺激（ＳＣＳ）から有効な結果を得るために、１つ又は複数のリードは、電気変調エネルギ（この場合は電気刺激）が、患者によって知覚される痛みの信号を置換する代替感覚として特徴付けられる異常感覚として公知の感覚を引き起こすような位置に置く必要がある。電気刺激により誘起されて患者が知覚する異常感覚は、患者の身体において処置のターゲットである疼痛とほぼ同じ場所に位置付けられなければならない。リードが正しく位置決めされない場合、患者は、埋込まれた脊髄刺激（ＳＣＳ）システムから利益をほとんど受けないか又は全く受けないことになる可能性がある。従って、正確なリード配置は、有効な疼痛治療と無効な疼痛治療の間の差を意味する場合がある。電気リードを患者内に埋込むとき、手術室（ＯＲ）マッピング手順との関連で、電気刺激を印加してリード及び／又は電極の配置を試験するようにコンピュータ化されたプログラミングシステムを使用して神経変調デバイスに命令し、それによってリード及び／又は電極が患者内の有効な位置に埋込まれることを保証することができる。

リードが正しく位置決めされた状態で、ナビゲーションセッションと呼ばれる調整手順が、コンピュータ化されたプログラミングシステムを使用して実施され、疼痛部位に最も良く対処する変調パラメータのセットによって外部制御デバイス及び適用可能な場合は神経変調デバイスをプログラミングすることができる。従って、ナビゲーションセッションを使用して、活性化容積（ＶＯＡ）又は疼痛に相関する領域を正確に示すことができる。そのようなプログラミング機能は、そうでなければターゲット部位から離れて刺激エネルギを移すことになるリードが徐々に又は予想外に移動すると考えられる場合、埋込み中又は埋込み後に組織をターゲットにするのに特に有利である。神経変調デバイスを再プログラミングすることにより（典型的には、電極の刺激エネルギを独立に変化させることにより）、活性化容積（ＶＯＡ）は、多くの場合、リード及びその電極アレイを再位置決めするために患者に再手術を行う必要なく有効な疼痛部位に移動して戻すことができる。組織に対して活性化容積（ＶＯＡ）を調節するときに、神経繊維の空間動員の変化を滑らかで連続的なものであると患者が知覚するように、電流の比率の変化を小さくし、かつ区分的ターゲット機能を有することが望ましい。

代替又は人工感覚は、通常は疼痛感覚に対して耐えられるが、患者は、不快であるとこれらの感覚を報告する場合があり、従って、これらは、潜在的に神経変調治療に対する有害な副作用と考えることができる。異常感覚の知覚は、印加される電気エネルギが、実際に患者が感じる疼痛を軽減する指標として使用されるので、印加される電気エネルギの振幅は、一般的に、異常感覚の知覚を引き起こすレベルまで調節される。しかし、閾値以下の電気エネルギ（例えば、高周波数パルス電気エネルギ及び／又は低パルス幅電気エネルギ）の送出は、異常感覚を引き起こすことなく慢性疼痛に対する神経変調治療を提供するのに有効である可能性があることが示されている。

米国特許第６，８９５，２８０号明細書 米国特許第６，５１６，２２７号明細書 米国特許第６，９９３，３８４号明細書

患者が異常感覚を感じる上述の従来の神経変調治療（閾値以上神経変調治療）と閾値以下神経変調治療の両方において、細胞及びシナプス機構に起因して引き起こされる共通の問題は、順応、適応化、及び習慣化のような神経的現象を含み、それらの全ては、継続的な入力（この場合、電気刺激）がある時に時間と共に徐々に減少する神経応答を伴う。本明細書の目的に対して、継続的な入力に起因して神経応答を低減する任意の機構を一般的に参照するのに用語「順応」を以下に使用する。

多くの場合、臨床医は、患者が大きい異常感覚を得ている変調パラメータセットを識別することができるが、臨床医が、その後にこのパラメーラセットに戻ったときに、同じプログラミングセッション内であってさえも、患者は、順応に起因して、もはや同じ異常感覚を受けない場合がある。この問題は、閾値以上神経変調治療の場合、多少より簡単に対処することができるが、閾値以下神経変調治療の場合、患者が、異常感覚の欠如により、順応が発生したか否か及びいつ発生したかを決定することができないのでより困難である。すなわち、順応が発生したことを実感することなく、神経変調エネルギが、患者に対してほとんど又は全く利益をもたらさずに、患者に継続して送出される場合がある。更に、順応を防ぐ従来の方法は、神経線維が変調パラメータのいずれの特定セットにも順化しないように変調パラメータを頻繁に変えることを伴う。この方法は、いくらか有効であるが、それにも関わらず、変調パラメータの変化のパターンが、典型的には、生理学的に関連した信号に似ておらず、そのために神経細胞が結局このタイプの神経変調治療に順応することを考えると、その有効性は制限される。

すなわち、閾値以下神経変調によって引き起こされる神経学的順応を回避するか又は他に管理する改善された方法及びシステムの必要性が残っている。

本発明の第１の態様により、神経変調治療を行う方法を提供する。本方法は、少なくとも１つの変調パラメータに従って、電気エネルギを患者の組織に送出して、閾値以下レベル（例えば、パルス速度が１５００Ｈｚ超、パルス幅が１００μｓ未満）の治療を患者に行う段階と、少なくとも１つの変調パラメータの以前の値に基づいて、少なくとも１つの変調パラメータの値を疑似乱数的に変化させて、送出された電気エネルギを継続的に閾値以下レベルに維持する段階を含む。

本方法は、更に、少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的に変化させた値を、以前の値と疑似乱数的に発生させた数の関数に基づいて計算する段階と、少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的に変化させた値を有する電気エネルギを送出する段階を含む。前記値を少なくとも１つの変調パラメータの平均値付近で増加させること及び減少させることの両方によって、少なくとも１つの変調パラメータを疑似乱数的に変化させることができる。変調パラメータを、パルス振幅、パルス持続時間、又はパルス速度とすることができる。変調パラメータを、限定された範囲内で疑似乱数的に変化させることができる。限定された範囲を、ユーザ入力によって定めることができる。

少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的な変化は、生理学的に関連した信号を模倣する。本方法は、更に、少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的に変化させた複数の値に従って、電気エネルギを送出する段階を含み、神経学的な順応を受けることなしに、神経組織を刺激する。

本発明の第２の態様によれば、神経変調システムは、複数の電気端子と、変調出力回路と、制御回路と、を有し、複数の電気端子はそれぞれ、複数の電極に結合されるように構成され、変調出力回路は、閾値以下レベル（例えば、パルス速度が１５００Ｈｚ超、パルス幅が１００μｓ未満）の治療を患者に行うために、少なくとも１つの変調パラメータに従って、電気エネルギを複数の電気端子に送出するように構成され、制御回路は、送出された電気エネルギが閾値以下レベルに継続的に維持されるように、少なくとも１つの変調パラメータの以前の値に基づいて、少なくとも１つの変調パラメータの値を疑似乱数的に変化させる仕方で、変調出力回路を制御するように構成される。

本発明の他の及び更に別の態様及び特徴は、本発明の限定ではなく例示を意図する以下の好ましい実施形態の詳細説明を読むことから明らかであろう。

図面は、本発明の好ましい実施形態の設計及び実用性を描き、そこでは、同様の要素は共通の参照数で参照される。本発明の上述の及び他の利点、並びに目的を得る方法をより良く認識するために、簡単に上述した本発明のより詳細な説明を本発明の具体的実施形態を参照して以下に提供し、これらは添付の図面に示されている。これらの図面は、本発明の典型的実施形態のみを示し、従って、本発明の範囲を限定すると考えるべきではないことを理解した上で、添付の図面の使用を通して本発明を追加の特殊性及び詳細と共に以下に説明かつ解説する。

本発明の一実施形態によって構成される脊髄変調（ＳＣＭ）システムの概略図である。 患者に使用中の図１の脊髄変調（ＳＣＭ）システムの概略図である。 図１の脊髄変調（ＳＣＭ）システムに使用する埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）及び経皮リードの側面図である。 単相のカソード電気変調エネルギの図である。 カソード変調パルス及び能動電荷回復パルスを有する２相の電気変調エネルギの図である。 カソード変調パルス及び受動電荷回復パルスを有する２相の電気変調エネルギの図である。 小さい神経線維も大きい神経線維も刺激されないときのゲート制御理論を示す図である。 大きい神経線維がより多く刺激されたときのゲート制御理論を示す図である。 小さい神経線維がより多く刺激されたときのゲート制御理論を示す図である。 パルス振幅が疑似乱数的に変化する図１の脊髄変調（ＳＣＭ）システムによって送出される電気パルス列を示す図である。 パルス幅が疑似乱数的に変化する図１の脊髄変調（ＳＣＭ）システムによって送出される電気パルス列を示す図である。 パルス周波数が疑似乱数的に変化する図１の脊髄変調（ＳＣＭ）システムによって送出される電気パルス列を示す図である。

以下の説明は、脊髄変調（ＳＣＭ）システムに関する。しかし、本発明は、脊髄変調（ＳＣＭ）における適用に適切であるが、本発明は、その最も広い態様により、そのように限定すべきではないことを理解すべきである。そうではなく、本発明は、組織を刺激するのに使用する任意のタイプの埋込み可能な電気回路に使用することができる。例えば、本発明は、ペースメーカー、除細動器、蝸牛刺激器、網膜刺激器、協働四肢運動を生成するように構成された刺激器、皮膚刺激器、脳深部刺激器、末梢神経刺激器、超小型刺激器の一部として、又は尿失禁、睡眠時無呼吸、肩関節亜脱臼、頭痛、その他を処置するように構成されたいずれかの他の神経刺激器に使用することができる。

最初に図１を見ると、例示の脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、一般的に、複数の（この場合は２つの）埋込み可能な神経変調リード１２と、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４と、外部遠隔コントローラ（ＲＣ）１６と、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８と、外部試験変調器（ＥＴＭ）２０と、外部充電器２２を含む。

埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、１又は２以上の経皮リード延長部２４を介して神経変調リード１２に物理的に接続され、神経変調リード１２は、アレイに配置された複数の電極２６を支持する。図示の実施形態において、神経変調リード１２は経皮リードであり、このため、電極２６は、神経変調リード１２に沿って一列に並んで配置される。図示の神経変調リード１２の数は２つであるが、１つのみを含む任意適当な数の神経変調リード１２を有していてもよい。これに代えて、経皮リードのうちの１又は２以上の所定位置に外科パドルリードを使用することができる。以下でより詳細に説明するように、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、変調パラメータのセットに従って電極アレイ２６にパルス電気波形（すなわち、時間的に連続した電気パルス）の形態の電気変調エネルギを送出するパルス発生回路を含む。

外部試験変調器（ＥＴＭ）２０も、経皮リード延長部２８及び外部ケーブル３０を介して神経変調リード１２に物理的に接続することができる。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４と同様のパルス発生回路を有する外部試験変調器（ＥＴＭ）２０も、変調パラメータのセットに従ってパルス電気波形の形態の電気変調エネルギを電極アレイ２６に送出する。外部試験変調器（ＥＴＭ）２０と埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４の間の大きい差は、外部試験変調器（ＥＴＭ）２０が、提供される変調の応答性を試験するために、変調リード１２が埋込まれた後に且つ埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４の埋込みの前に試験的に使用される埋込み不能デバイスであることである。従って、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４に対して本明細書に説明する任意の機能は、外部試験変調器（ＥＴＭ）２０に対して同様に実施することができる。簡潔にするために、外部試験変調器（ＥＴＭ）２０は、本明細書では説明しない。

遠隔コントローラ（ＲＣ）１６を使用して、双方向ＲＦ通信リンク３２を介して外部試験変調器（ＥＴＭ）２０を遠隔測定的に制御することができる。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４及び神経変調リード１２が埋込まれた状態で、遠隔コントローラ（ＲＣ）１６を使用して、双方向ＲＦ通信リンク３４を介して埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４を遠隔測定的に制御することができる。そのような制御により、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４をオン又はオフにし、異なる変調パラメータセットを使用してプログラミングすることを可能にする。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４も、プログラミングされた変調パラメータを修正し、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４によって出力される電気変調エネルギの特性を能動的に制御するように作動させることができる。以下でより詳細に説明するように、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８は、手術室及び経過観察セッションにおいて埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４及び外部試験変調器（ＥＴＭ）２０をプログラミングするための詳細変調パラメータを臨床医に提供する。

臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８は、ＩＲ通信リンク３６及び遠隔コントローラ（ＲＣ）１６を介して埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４又は外部試験変調器（ＥＴＭ）２０と間接的に通信することによってこの機能を実施することができる。これに代えて、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８は、ＲＦ通信リンク（図示せず）を介して埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４又は外部試験変調器（ＥＴＭ）２０と直接に通信することができる。臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８によって提供される臨床医詳細変調パラメータはまた、その後に独立モードで（すなわち、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８の支援なしで）遠隔コントローラ（ＲＣ）１６の作動によって変調パラメータを修正することができるように遠隔コントローラ（ＲＣ）１６をプログラミングするのに使用される。

外部充電器２２は、誘導リンク３８を介して埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４を経皮的に充電するのに使用する携帯式デバイスである。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４がプログラミングムされ、その電源が外部充電器２２によって充電されているか又はそうでなければ補充された状態で、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、遠隔コントローラ（ＲＣ）１６又は臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８が存在することなしにプログラミングされたように機能することができる。

簡潔にするために、外部充電器２２の詳細を本明細書では説明しない。簡潔にするために、遠隔コントローラ（ＲＣ）１６、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８，外部試験変調器（ＥＴＭ）２０、及び外部充電器２２の詳細を本明細書では説明しない。これらのデバイスの例示の実施形態の詳細は、特許文献１に開示されており、特許文献１を本明細書に援用する。

図２に示すように、神経変調リード１２は、患者４０の脊柱４２に埋込まれる。神経変調リード１２の好ましい配置は、刺激すべき脊髄領域に隣接し、すなわち、その上に位置する。神経変調リード１２が脊柱４２を出る位置の近くの空間の不足により、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、一般的に、腹部の中又は臀部の上のいずれかの外科的に作られたポケットに埋込まれる。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、勿論、患者の身体の他の位置に埋込むことができる。リード延長部２４は、神経変調リード１２の出口点から離れた埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４の位置決めを容易にする。図示のように、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８は、遠隔コントローラ（ＲＣ）１６を介して埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４と通信する。

埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、電子構成要素及び他の構成要素（後に詳細に説明する）を収納するための外側ケース４０、及びコネクタ４２を含み、神経変調リード１２の近位端部が、電極２６を外側ケース内の電子構成要素に電気的に結合させる仕方で、コネクタに嵌合する。外側ケース４０は、チタン等の導電性生体適合材料から構成され、内部の電子構成要素を体組織及び体液から守る気密密封された区画を形成する。場合によっては、外側ケース４０は、電極の役割を果たすことができる。

埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、変調パラメータのセットに従って電気変調エネルギを電極２６に提供するパルス発生回路を含む。このような変調パラメータは、電極をアノード（正）、カソード（負）、及びオフ（ゼロ）として作動する電極を定める電極の組合せを含むことができる。変調パラメータは、パルス振幅（埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４が電極に一定の電流又は一定の電圧を供給するか否かに応じてミリアンペア又はボルトで測定）、パルス幅（マイクロ秒で測定）、パルス速度（１秒当たりのパルスで測定）、負荷サイクル（パルス幅をサイクル持続時間で割ったもの）、及びバースト率（変調エネルギオン持続期間Ｘ及び変調エネルギオフ持続期間Ｙとして測定）、及びパルス波形を更に含む。

システム１０の作動中に提供されるパルスパターンに関して、電気エネルギを伝達又は受入れるよう選択された電極を本明細書では「アクティブ化された」とし、一方、電気エネルギを伝達又は受入れるよう選択されていない電極を本明細書では「非アクティブ化された」とする。電気エネルギの送出は、２つの（又はより多くの）電極の間で発生することになり、そのうちの１つは埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）の外側ケース４０とすることができる。電気エネルギは、単極又は多極（例えば、２極、３極、及び同様の形態）の様式又は他の任意の可能な手段で組織に伝達することができる。

埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、閾値以上送出モード又は閾値以下送出モードのいずれでも作動させることができる。閾値以上送出モード中、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、患者に閾値以上治療を提供する（この場合、患者に異常感覚を知覚させる）電気変調エネルギを送出するように構成される。例えば、典型的な閾値以上パルス列は、比較的高いパルス振幅（例えば、５ｍＡ）、比較的低いパルス速度（例えば、１５００Ｈｚ未満だが、５００Ｈｚ未満が好ましい）、及び比較的高いパルス幅（例えば、１００μｓ超だが、２００μｓ超が好ましい）で送出することができる。

閾値以下送出モード中、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、患者に閾値以下治療を提供する（この場合、患者に異常感覚を知覚させない）電気変調エネルギを送出するように構成される。例えば、典型的な閾値以下パルス列は、比較的低いパルス振幅（例えば、２．５ｍＡ）、比較的高いパルス速度（例えば、１５００Ｈｚ超だが、２５００Ｈｚ超が好ましい）、及び比較的低いパルス幅（例えば、１００μｓ未満だが、５０μｓ未満が好ましい）で送出することができる。

次に図３を参照して、神経変調リード１２及び埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４の外部の特徴を簡単に説明する。神経変調リードの一方１２ａは、８つの電極２６（Ｅ１〜Ｅ８と表記）を有し、他方の神経変調リード１２ｂは８つの電極２６（Ｅ９〜Ｅ１６と表記）を有する。リード及び電極の実時の数及び形状は、目的とする用途によって変動する。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、電子構成要素及び他の構成要素（後に詳細に説明する）を収容するための外側ケース４４、及びコネクタ４６を含み、コネクタ４６には、神経変調リードの近位端部が、電極２６を外側ケース内の電子構成要素に電気的に結合させる仕方で嵌合する。外側ケース４４は、チタン等の導電性生体適合材料で構成され、内部の電子構成要素を体組織及び体液から守る気密密封された区画を形成する。場合によっては、外側ケース４４は、電極の役割を果たすことができる。

埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、コントローラ／プロセッサ（例えば、マイクロコントローラ）４８、メモリ５０、バッテリ５２、遠隔測定回路５４、モニタ回路５６、変調出力回路５８、及び当業者に公知な他の適切な構成要素等の電子構成要素を含む。マイクロコントローラ４８は、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４によって実施される神経変調を命令して制御するためにメモリ５０に記憶した適切なプログラムを実行する。本発明に対して有意なことに、メモリ５０は、これに加えて、ベイジアンアルゴリズムを記憶することができ、マイクロコントローラ４８は、ベイジアンアルゴリズムに基づいて後で更に詳細に説明するように、特定のプログラムの変調パラメータを疑似乱数的に変化させて神経学的順応を回避する。

アンテナ（図示せず）を含む遠隔測定回路５４は、適切な変調搬送波信号で遠隔コントローラ（ＲＣ）１６及び／又は臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８からプログラムデータ（例えば、作動プログラム及び／又は変調パラメータ）を受入れるように構成され、次に、プログラムデータは、メモリ（図示せず）に記憶される。遠隔測定回路５４はまた、適切な変調搬送波信号でステータスデータを遠隔コントローラ（ＲＣ）１６及び／又は臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８に送信するように構成される。再充電可能リチウムイオン又はリチウムイオンポリマーバッテリとすることができるバッテリ５６は、作動電力を埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４に提供する。モニタ回路５６は、バッテリ４３の現在容量レベルをモニタするように構成される。

変調出力回路５８は、パルス電気波形の形態の電気変調エネルギを、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４内にプログラミングされた変調パラメータのセットに従って電極２６に提供するようにマイクロコントローラ４８によって制御される。このような変調パラメータは、アノード（正）、カソード（負）、及びオフ（ゼロ）として作動する電極を定める電極組合せと、各電極に割り当てられる変調エネルギの百分率（分割電極構成）と、パルス振幅（埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４が電極アレイ２６に一定の電流又は一定の電圧を供給するか否かに応じてミリアンペア又はボルトで測定）、パルス幅（マイクロ秒で測定）、パルス速度（１秒当たりのパルスで測定）、及びバースト率（変調オン持続期間Ｘ及び変調オフ持続期間Ｙとして測定）を定める電気パルスパラメータを含むことができる。

電気変調は、２つの（又はより多くの）アクティブ化された電極の間で起こることになり、そのうちの１つは、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）のケース４４とすることができる。変調エネルギは、単極又は多極（例えば、２極、３極、及びその他）の様式で組織に伝達することができる。単極変調は、変調エネルギが選択された電極２６とケース４４の間で伝達されるように、リード電極２６のうちの選択された１つが埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４のケースと共に作動するときに起こる。２極変調は、変調エネルギが選択された電極２６の間で伝達されるように、リード電極２６のうちの２つがアノード及びカソードとしてアクティブ化されたときに起こる。例えば、第２のリード１２ｂ上の電極Ｅ１１がカソードとしてアクティブ化されるときに、第１のリード１２ａ上の電極Ｅ３は、同時にアノードとしてアクティブ化することができる。３極変調は、リード電極２６のうちの３つが、２つはアノードとして及び残り１つがカソードとして、又は２つがカソードとして及び残り１つがアノードとしてアクティブ化されたときに起こる。例えば、第２のリード１２ｂ上の電極Ｅ１２がカソードとしてアクティブ化されたときに、第１のリード１２ａ上の電極Ｅ４及びＥ５は、同時にアノードとしてアクティブ化することができる。

任意の電極Ｅ１〜Ｅ１６及びケース電極は、ｋ個までの可能なグループ又はタイミング「チャネル」に割り当てられる。一実施形態において、ｋは４に等しくすることができる。刺激すべき組織に電界を生成するために、タイミングチャネルは、どの電極が選択されて、同期して電流を流入させ又は流出させるかを特定する。タイミングチャネルにおける振幅及び極性は、変えることができる。特に、ｋ個のタイミングチャネルのいずれにおいても、正（流出する電流）、負（流入する電流）、又はオフ（電流なし）極性になるように電極を選択することができる。

変調エネルギは、単相電気エネルギ又は多相電気エネルギとして、電極の間で送出される。単相電気エネルギは、全て正（アノード）又は全て負（カソード）のいずれかの一連のパルスを含む。多相電気エネルギは、交互に正と負になる一連のパルスを含む。例えば、多相電気エネルギは、一連の２相パルスを含むことができ、各２相パルスは、カソード（負）変調相と、変調相後に生成されるアノード（正）電荷回復パルス相とを含み、アノード（正）電荷回復パルス相は、組織の中を通る直流電荷移動を防止し、それによって電極劣化及び電池障害を回避する。すなわち、電荷は、変調期間（変調相の長さ）中、電極における電流を介して電極−組織インタフェースから運ばれ、次に、再充電期間（電荷回復相の長さ）中、同じ電極において反対の極性にされた電流を介して電極−組織インタフェースから引き戻される。

図示の実施形態において、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）１４は、電極の各々に流れる電流の大きさを個別に制御することができる。この場合、電流発生器を有することが好ましく、そこでは、各電極のための独立した電流源からの電流制御された個別の振幅が選択的に発生する。このシステムは、本発明を利用するのに最適であるが、本発明と共に使用することができる他の神経変調は、電圧制御された出力を有する神経変調を含む。個々にプログラミング可能な電極振幅は、細かい制御を達成するのに最適であるが、電極間で切り換えられる単一出力源も使用され、しかし、プログラミングにおいて細かい制御に劣る。混合された電流及び電圧制御されたデバイスも、本発明と共に使用することができる。埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）の詳細な構造及び機能を考察する更なる詳細は、引用によって本明細書に明示的に組み込まれている特許文献２及び３により完全に説明されている。

脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、埋込み可能なパルス発生器（ＩＰＧ）ではなく、神経変調リード１２に結合した埋込み可能な受信機−刺激器（図示せず）を代わりに利用することができることに注意すべきである。この場合、埋込み受信機を給電するための電源、例えば、バッテリ、並びに受信機−刺激器に命令する制御回路は、電磁気リンクを介して受信機−刺激器に誘導的に結合された外部コントローラに収容される。データ／電力信号は、埋込み受信機−変調器の上に置かれたケーブル接続式送信コイルから経皮的に結合される。埋込み受信機−変調器は、信号を受信し、制御信号に従って変調を発生させる。

本発明にもっと重要なことは、神経学的順応の状態を回避するために、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、変調パラメータを疑似乱数的に変化させるように構成され、かかる変調パラメータに基づいて、電気エネルギは、後角における神経機構によって認識されるときの生理学的に関連した電気信号に極めて類似する仕方で送出されることである。神経学的順応は、神経変調の分野では、よく起こる合併症であり、従来、神経組織が任意特定の変調パラメータのセットに慣れることを防止するように変調パラメータの分散を導入することによって、神経学的順応と闘ってきた。前に述べたように、この技術は、順応を遅延させることに幾分成功してきたけれども、神経組織が、導入された分散のパターンにいずれ慣れて、神経組織が最終的に神経学的順応に屈することが観察されてきた。

特に、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、神経学的順応を回避することを補助するために、「ノイズ」を特定の神経変調治療法に導入するように構成され、その理由は、ノイズが、より生理学的に関連した信号であり、特にＲｏｎａｌｄ Ｍａｌｚａｃｋ及びＰａｔｒｉｃｋ Ｗａｌｌによって広められた「ゲート制御理論」に関連して疼痛を低減することに適することが観察されてきたためである。

図６ａ、図６ｂ、及び図６ｃを参照すると、「ゲート制御理論」の通り、ゲート機構は脊髄の後角内に存在し、ゲート機構において、小さい神経線維（痛覚受容体）及び大きい神経線維（正常受容体）が、脳まで届く投射ニューロン（「Ｐ」）と後角内の抑制介在ニューロン（「Ｉ」）の両方の上でシナプスを構成する。全く入力がないとき、抑制介在ニューロンＩは、投射ニューロンＰが信号を脳に送ることを阻止する（すなわち、ゲートを閉じる）（図６ａ）。大きい線維ニューロン（又は殆ど大きい線維ニューロン）が刺激されるとき、正常な耐性感覚入力が起こり、それにより、抑制介在ニューロンＩ及び投射ニューロンＰの両方が刺激され、抑制介在ニューロンＩは、投射ニューロンＰが信号を脳に送ることを阻止する（すなわち、ゲートを閉じる）（図６ｂ）。しかしながら、小さい線維の刺激が多いとき、抑制介在ニューロンＩが不活性化され、投射ニューロンＰは、痛みの信号を脳に送る（すなわち、ゲートが開く）（図６ｃ）。

かくして、「ゲート制御理論」の通り、大きい神経線維の刺激は、抑制介在ニューロンＩを活性化して、投射ニューロンＰが痛み信号を脳に送ることを阻止する。しかしながら、刺激が長引くならば、大きい線維は順応する傾向があり、小さい線維の活動の増加を引起し、結果として、ゲートを閉じたままにしないで開くことを認識すべきである。かくして、疼痛管理の目的は、ゲートは閉じたままにするように、大きい線維の活動を散発的に増大させることであり、また、大きい線維の活動が、大きい神経が刺激に順応するほど長く引き延ばされないことを確保することである。

これらの概念を神経変調という状況で適用して、従来の神経変調治療から始めると、電気パルスを強壮的な(tonic)速度で脊柱に送出するとき、複数の大きい神経線維は全ての発火又は興奮(fire)に同じ速度で同調する。これは、脳への投射（異常感覚に対処するための）と抑制介在ニューロンＩ上でのシナプス形成の両方の効果を有し、従って、ゲートを閉じ、それにより、上述した「ゲート制御理論」の通り、痛覚の知覚を阻止し又は低減する。しかしながら、不変の刺激により、大きい神経線維は順応する傾向があり、それにより、小さい神経線維の活動を増加させ、最終的には、ゲートを開き、従って、治療の効果を制限する。

閾値以下神経変調治療の場合、閾値以下の振幅において、多くの大きい神経線維が発火又は興奮寸前であることが要求されるが、埋込まれた神経変調リード１２に関連した脊髄の少しずつ時間をかけた微細運動により、大きい神経線維の発火又は興奮の可能性は、強壮的でなく、確率的である。言い換えれば、従来の神経変調治療とは対照的に、大きい神経線維は、各パルスにおいて常に発火又は興奮するのではなく、ときどき発火又は興奮するように構成され、各発火又は興奮の確率は、閾値以下神経変調療法の以前に送出された電気パルスにおいて神経線維がどのように反応するかに依存する。様々なサイズ及び距離を有するより多数の神経におけるこの現象を多重化させると、正味の効果は、脊髄変調（ＳＣＭ）システムへのノイズの導入になる。このノイズは、より生理学的に関連した信号であるのがよく、その理由は、ノイズが小さい神経線維と大きい神経線維の間の活動のより自然なバランスを表すからである。

閾値以下神経変調治療におけるこのノイズのシステム内への自然な導入にもかかわらず、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、この概念をより深く取り入れ、脊柱線維（すなわち、大きい神経線維）の時間的かつ空間的な発火又は興奮パターンのノイズを、生理学的に関連した信号に最も良く似せるように人工的に導入するように構成される。この目的のために、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、ランダムなノイズを導入しないで、ランダムなノイズよりも生理学的に関連が強いと考えられるベイジアンパターンのノイズを導入するように構成される。用語「ベイジアン（Ｂａｙｅｓｉａｎ）」は、以前の経験及び／又は以前の収集データに基づいて、現在の又は将来の事象に確率を割りてる統計方法を指す。

特に、特定の閾値以下変調プログラムの変調パラメータの値を、閾値以下レベルを維持しながら、変調パラメータの以前の値に基づいて疑似乱数的に変化させるのがよい。この疑似乱数的な変動のパターンは、後角において電気信号を生成することを必要とし、このパターンは、変調パターンの従来の予め決められた変化のパターン又はランダムな変化のパターンではなく、神経線維の確率的な発火又は興奮パターンをより良く模倣するものである。従って、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、後角において自然発生し且つ生理学的に関連した信号パターンを正確に模倣することによって、長引いた電気刺激によって起こる神経学的な順応を防ぐように構成される。

疑似乱数的に変化させた変調パラメータの値を決定する際、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、メモリに記憶されたベイジアンアルゴリズムを参考にするように構成される。このアルゴリズムを作成するときに、変調パラメータの変化の以前成功したパターン、及び／又は、順応に屈することなしに大きい神経組織に確率的に発火又は興奮させる実験を考慮に入れるのがよい。

ノイズの導入は、規定された神経変調プログラムを邪魔することを意味せず、神経学的順応の回避を補助することによって、神経変調プログラムの効果を長引かせるために、神経変調プログラムをある範囲内で単純に変化させることを認識すべきである。かくして、１又は２以上の変調パラメータの疑似乱数的な変動によって作り出されたノイズの層を導入するけれども、電気パルス列の基本的な形状は維持される。

この技術は、他の変調パラメータ（例えば、バースト率、その他）に使用されてもよいけれども、パルス振幅、パルス幅、及びパルス周波数を疑似乱数的に変化させることが、神経学的順応を回避するために最も有効であると見込まれる。すなわち、以下の説明は、例示の目的のためにパルス振幅、パルス幅、及びパルス周波数を疑似乱数的に変化させることだけに着目する。

例えば、図７ａに示すように、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、記憶したベイジアンアルゴリズムに基づいて、パルス振幅を時間と共に自動的に変化させる。図７ａに示すように、パルス振幅は、ある範囲内で常に変化する。図７ａの例示の電気パルス列において、パルス振幅は、時間と共にシームレスに変化し、残りの変調パラメータは、一定のままである。この技術により、動的に変化するパルス振幅を作り出すことを認識すべきであり、パルス振幅は、閾値以下の範囲内に留まるにもかかわらず、２つのパルス振幅は同一ではない。

同様に、図７ｂに示すように、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、記憶したベイジアンアルゴリズムに基づいて、パルス幅を時間と共に自動的に変化させる。パルス幅は、固定されたパターンに追従するのではなく、パルス幅は、ある範囲内で変化し、パルス幅の各値は、パルス幅の前の値に依存する。上記と同様に、図７ｂの例示の電気パルス列では、パルス幅は時間と共に（閾値以下の範囲内で）シームレスに変化し、残りの変調パラメータは、一定のままである。再び、上記と同様に、どの２つのパルス幅も同一ではない。

別の例では、図７ｃに示すように、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、記憶したベイジアンアルゴリズムに基づいて、パルス周波数を時間と共に自動的に変化させる。パルス周波数は、ある範囲内で変化し、パルス周波数の各値は、パルス周波数の以前の値に依存する。図７ｃの例示のパルス列では、パルス周波数は、時間と共にシームレスに変化し、全ての値が閾値以下の範囲に留まっているけれども、パルス周波数の２つの値は、同一ではない。

任意の特定のパルスにおける変調パラメータの値を計算するために、脊髄変調（ＳＣＭ）システム１０は、変調パラメータのための平均値と変調パラメータの可変値の両方を記憶するように構成される。変調パラメータの平均値は、変調パラメータの好ましい平均値であり、変調パラメータの変化した値は、好ましい平均値の周りに留まり、可変値は、一定の範囲を表し、この範囲に基づいて、変調パラメータの値が、疑似乱数的に変化する。例えば、閾値以下パルス振幅のための平均値は、２ｍＡに設定され、０．７ｍＡの可変範囲を有する。従って、パルス振幅は、１．３ｍＡ〜２．７ｍＡの間で疑似乱数的に変化させられる。同様に、パルス幅の平均値は、６５μｓに設定され、可変範囲は、１０μｓに設定され、その結果、パルス幅は、５５μｓ〜７５μｓの間で疑似乱数的に変化させられる。又は、パルス周波数の平均値は、２０００Ｈｚに設定され、可変値は、５００Ｈｚに設定され、その結果、パルス周波数は、１５００Ｈｚ〜２５００Ｈｚの間の範囲で疑似乱数的に変化させられる。平均値及び可変値は、自動的に決定されてもよいし、臨床医用プログラミング装置（ＣＰ）１８を介してユーザによって手動で定められてもよいことを認識すべきである。

一実施形態において、ベイジアンアルゴリズムは、変調パラメータの以前の値に基づいて、疑似乱数的に生成された値を自動的に生成することができる。例えば、パルス振幅の以前の値が２．２ｍＡであれば、パルス振幅の次の値は、以前の値の２．２ｍＡに基づく。別の例では、パルス幅の以前の値が７５μｓであれば、パルス幅の次の値は、以前の値の７５μｓに基づく。あるいは、パルス周波数の以前の値が２０００Ｈｚであれば、パルス幅の次の値は、以前の値の２０００Ｈｚに基づく。

また別の実施形態において、ベイジアンアルゴリズムは、以前の可変値の割合に基づいて、可変値の割合を自動的に生成し、その結果、変調パラメータの疑似乱数的に変化した値は、平均値±生成された可変値の割合である。例えば、パルス振幅の以前の値が２．２ｍＡ（すなわち、平均値２ｍＡプラス０．２ｍＡであり、０．２ｍＡが可変値０．７ｍＡの３０％）であれば、次の割合を、可変値の以前の割合（３０％）に基づいて計算することができる。別の例では、パルス幅の以前の値が６０μｓ（すなわち、平均値６５μｓマイナス５μｓであり、５μｓが可変値１０μｓの５０％）であれば、次の割合は、可変値の以前の割合（５０％）に基づいて計算することができる。更に別の例では、パルス周波数の以前の値が２２５０Ｈｚ（すなわち、平均値２０００Ｈｚプラス２５０Ｈｚであり、２５０Ｈｚが可変値５００Ｈｚの５０％）であれば、次の割合は、可変値の以前の割合（５０％）に基づいて計算することができる。

選択的な実施形態において、電気パルス列の活性化容積（ＶＯＡ）は、平均ＶＯＡの周りで可変かつ疑似乱数の仕方で変えることができ、その結果、治療のターゲット領域は、同じレベルの閾値以下神経変調治療を受ける。かくして、この実施形態（図示せず）では、活性化容積（ＶＯＡ）が閾値以下の範囲に留まる限り、パルス振幅とパルス幅を両方とも、動的かつ疑似乱数的に変えることができる。

変調パラメータの疑似乱数的な変化に起因して、大きい神経線維は、予想可能な速度で発火又は興奮せず、むしろ予想不能なパターンでときどき発火又は興奮し、それによってシステム内にノイズを導入するように構築される。上述したように、このノイズは、図６ａ、図６ｂ、及び図６ｃに示すように、大きい神経線維及び小さい神経線維の動力学、並びにゲートの開閉におけるより自然かつ生理学的に関連した信号を模倣し、かつ大きい神経線維が神経変調治療での変化の任意の固定パターンに順応することを阻止し、それにより、神経変調治療を、無期限ではないとしても、より長期間にわたって有効にすると考えられる。

本発明の特定の実施形態を図示して説明したが、本発明を好ましい実施形態に限定するように意図していないことは理解されるであろうし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変形及び修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。すなわち、本発明は、特許請求の範囲によって定められるような本発明の精神及び範囲に含めることができる代替物、修正物、及び均等物を網羅するように意図している。

Claims (23)

1. 神経変調システムであって、
   複数の電気端子と、変調出力回路と、制御回路と、を有し、
   前記複数の電気端子はそれぞれ、複数の電極に結合されるように構成され、
   前記変調出力回路は、閾値以下レベルの治療を患者に行うために、少なくとも１つの変調パラメータに従って、電気エネルギを前記複数の電気端子に送出するように構成され、
   前記制御回路は、前記送出された電気エネルギが前記閾値以下レベルに継続的に維持されるように、前記少なくとも１つの変調パラメータの以前の値に基づいて、前記少なくとも１つの変調パラメータの値を疑似乱数的に変化させる仕方で、前記変調出力回路を制御するように構成される、神経変調システム。
2. 前記制御回路は、更に、前記少なくとも１つの変調パラメータの前記疑似乱数的に変化させた値を、前記第１の値及び疑似乱数的に発生させた数の関数に基づいて計算するように構成され、かつ、前記少なくとも１つの変調パラメータの前記疑似乱数的に変化させた値を有する電気エネルギを送出するように、前記変調出力回路を制御するように構成される、請求項１に記載の神経変調システム。
3. 前記制御回路は、更に、前記少なくとも１つの変調パラメータの値を前記少なくとも１つの変調パラメータの平均値付近で増加させること及び減少させることの両方によって、前記少なくとも１つの変調パラメータを疑似乱数的に変化させるように構成される、請求項１に記載の神経変調システム。
4. 前記少なくとも１つの変調パラメータは、限定された範囲内で疑似乱数的に変化させられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の神経変調システム。
5. 前記制御回路は、更に、前記限定された範囲を定めるように構成される、請求項４に記載の神経変調システム。
6. 更に、ユーザインタフェースを有し、前記ユーザインタフェースは、前記限定された範囲を定めるユーザ入力を受信するように構成される、請求項４に記載の神経変調システム。
7. 前記少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的変化は、生理学的に関連した信号を模倣する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の神経変調システム。
8. 前記変調パラメータは、パルス振幅、パルス持続時間、及びパルス速度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の神経変調システム。
9. 変化させた前記少なくとも１つの変調パラメータは、１５００Ｈｚよりも速いパルス速度である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の神経変調システム。
10. 変化させた前記少なくとも１つの変調パラメータは、１００μｓ未満のパルス幅である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の神経変調システム。
11. 前記送出される電気エネルギは、電気パルス列である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の神経変調システム。
12. 前記少なくとも１つの変調パラメータは、経時的な神経学的順応を回避するために、疑似乱数的に変化させられる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の神経変調システム。
13. 患者に治療を行う方法であって、
    少なくとも１つの変調パラメータに従って、電気エネルギを患者の組織に送出して、閾値以下レベルの治療を患者に行う段階と、
    前記少なくとも１つの変調パラメータの以前の値に基づいて、前記少なくとも１つの変調パラメータの値を疑似乱数的に変化させて、前記送出された電気エネルギを前記閾値以下レベルに継続的に維持する段階と、を含む方法。
14. 更に、前記少なくとも１つの変調パラメータの前記疑似乱数的に変化させた値を、前記以前の値と疑似乱数的に発生させた数の関数に基づいて計算する段階と、
    前記少なくとも１つの変調パラメータの前記疑似乱数的に変化させた値を有する電気エネルギを送出する段階と、を含む請求項１３に記載の方法。
15. 前記少なくとも１つの変調パラメータ値を前記少なくとも１つの変調パラメータの平均値付近で増加させること及び減少させることの両方によって、前記少なくとも１つの変調パラメータを疑似乱数的に変化させる、請求項１３に記載の方法。
16. 前記少なくとも１つの変調パラメータを、限定された範囲内で疑似乱数的に変化させる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 更に、前記限定された範囲を定めるユーザ入力を受信する段階を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記変調パラメータは、パルス振幅、パルス持続時間、及びパルス速度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記少なくとも１つの変調パラメータの前記疑似乱数的変化は、生理学的に関連した信号を模倣する、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 変化させた前記少なくとも１つの変調パラメータは、１５００Ｈｚよりも速いパルス速度である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 変化させた前記少なくとも１つの変調パラメータは、１００μｓ未満のパルス幅である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記送出される電気エネルギは、電気パルス列である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 更に、前記少なくとも１つの変調パラメータの疑似乱数的に変化させた複数の値に従って、電気エネルギを送出する段階を含み、前記少なくとも１つの変調パラメータを疑似乱数的に変化させなかった場合に起こるであろう神経学的順応を受けることなしに、神経組織を刺激する、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。

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