JP2017502059A - 製剤および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、遊離形態または塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤で含む製剤(product)、遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を含む医薬組成物、ならびにcAMPおよび/またはcGMP関連障害の治療用医薬としてのそれらの使用に関する。
本発明者らは、PDE1およびPDE2の両方の阻害が行われた場合、この組合せは、脳における一酸化窒素シグナル伝達に対して相加効果を超える効果をもたらし、これにより、脳内の一酸化窒素刺激cGMP濃度を増加させることを見出した。したがって、第一の態様において、本発明は、遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を含む製剤を提供する。例えば、(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤を含む製剤が提供される。
(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および
(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤
を医薬上許容される担体または希釈剤と混合して含む医薬組成物が提供される。該第二の態様の特定の実施態様において、本発明は、さらに、PDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を含む局所眼用医薬組成物;例えば、遊離形態または眼科的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは付随して(in combination or association with)含む、点眼液、懸濁剤、クリーム剤または軟膏剤を提供する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤性運動障害を包含する神経変性疾患;
(ii)うつ状態、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極型疾患、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱および薬物依存を包含する精神障害;
(iii)脳血管疾患、脳卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症および性機能障害を包含する循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎を包含する呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
(v)PDE1またはPDE2を発現する細胞中の低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)によって特徴付けられる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下によって特徴付けられる疾患または状態
のうち1つ以上の状態の治療方法であって、該治療を必要とするヒトまたは動物患者へ、本明細書に記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む本発明の医薬組成物Iの有効量を投与することを含む、方法を提供する。
(i)医薬組成物I、ならびに
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態の、例えば(a)中枢神経刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗うつ薬、例えば、三環系(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる)および選択的セロトニン再取り込み阻害薬(フルオキセチンおよびセルトラリンが挙げられる);および/または(d)γヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物
の治療上有効量を投与すること、例えば、同時に(simultaneously)または連続してまたは同時期に(contemporaneously)投与することを含む、方法を含む。該医薬組成物Iは、唯一の治療剤として使用され得る(例えば、多剤混合型医薬組成物または多剤遊離型医薬組成物で)か、または別の活性薬剤との併用もしくは共投与に使用され得る。
(i)本発明の医薬組成物I、および
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ホルモン、例えばエストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストリオールエステル)ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン
の治療上有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
1.房水のぶどう膜強膜流出(uveoscleral outflow)を増加させる、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタン(Travatan))のようなプロスタグランジンアナログ(ビマトプロストは、線維柱帯流出(trabecular outflow)をも増加させる)、
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベータガン)、およびベタキソロールのような局所βアドレナリン受容体アンタゴニスト、
3.房水産生の減少およびぶどう膜強膜流出の増加の二重機構によって働く、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2アドレナリン受容体アゴニスト、
4.β2アゴニスト作用によって、線維柱帯網を介し、かつ、おそらくぶどう膜強膜流出経路を介する房水の流出を増加させる、エピネフリンおよびジピベフリン(プロパイン)のような低選択性(less-selective)交感神経作動薬、
5.毛様体筋の収縮によって働き、線維柱帯網を締め、房水の流出の増加を可能にする、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経作動薬)、
6.毛様体内で炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプド)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤、
7.緑内障および胃排出遅延を治療するために使用することもできる、フィゾスチグミン
が挙げられる。
(i)本発明の医薬組成物I(例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、本発明のPDE1およびPDE2阻害剤組合せを含む);および
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗精神病薬、例えば、
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール(ハルドール、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン);
フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン(トラジン、ラルガクチル)、フルフェナジン(プロリキシン)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(メラリル、メレリル)、トリフルオロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(ベスプリン)、レボメプロマジン(ノジナン)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ);
チオキサンテン系、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(デピキソール(Depixol)、フルアンキソール)、チオチキセン(ナーベン)、ズクロペンチキソール(クロピキソール、アキュフェーズ(Acuphase));
非定型抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスペルダル)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ゲオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン
の治療上有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
(i)上記した方法のいずれかまたは上記した疾患または状態の治療において用いるための、上記の本発明の製品または医薬組成物、
(ii)上記の疾患または状態の治療のための(医薬の製造における)上記の本発明の製品または医薬組成物の使用、
(iii)上記の疾患または状態の治療における使用のための上記の本発明の医薬組成物I
を提供する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤性運動障害を包含する神経変性疾患;
(ii)うつ状態、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極型疾患、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱および薬物依存を包含する精神障害;
(iii)脳血管疾患、脳卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症および性機能障害を包含する循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎を包含する呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
(v)PDE1またはPDE2を発現する細胞中の低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)によって特徴付けられる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下によって特徴付けられる疾患または状態
のうち1つ以上の状態の治療方法であって、該治療を必要とするヒトまたは動物患者へ、(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤の有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、該PDE1阻害剤およびPDE2阻害剤は、単一投与剤形である。他の実施態様においては、PDE1阻害剤およびPDE2阻害剤は、別々の投与剤形である。
(i)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤、および
(iii)任意であるが、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物、例えば(a)中枢神経刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗うつ薬、例えば三環系(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを包含する)および選択的セロトニン再取り込み阻害薬(フルオキセチンおよびセルトラリンを包含する);および/または(d)γヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される化合物
の治療有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。該PDE1阻害剤およびPDE2阻害剤は、唯一の治療剤として使用され得るか、または他の活性薬剤との併用もしくは共投与に用いることもできる。
(i)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤、および
(iii)遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ホルモン、例えばエストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオールエステル)ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン
の治療有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
1.房水のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタン)のようなプロスタグランジンアナログ(ビマトプロストは、線維柱帯流出をも増加させる)
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベータガン)、およびベタキソロールのような局所βアドレナリン受容体アンタゴニスト
3.房水産生の減少およびぶどう膜強膜流出の増加の二重機構によって働く、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2アドレナリン受容体アゴニスト
4.β2アゴニスト作用によって、線維柱帯網を介し、かつ、おそらくぶどう膜強膜流出経路を介する房水の流出を増加させる、エピネフリンおよびジピベフリン(プロパイン)のような低選択性交感神経作動薬、
5.毛様体筋の収縮によって働き、線維柱帯網を締め、房水の流出の増加を可能にする、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経作動薬)、
6.毛様体内で炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプド)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤、
7.緑内障および胃排出遅延を治療するために使用することもできる、フィゾスチグミン
が挙げられる。
(i)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、
(ii)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤、および
(iii)任意であるが、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗精神病薬、例えば、
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール(ハルドール、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン);
フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン(トラジン、ラルガクチル)、フルフェナジン(プロリキシン)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(メラリル、メレリル)、トリフルオロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(ベスプリン)、レボメプロマジン(ノジナン)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ);
チオキサンテン系、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(デピキソール、フルアンキソール)、チオチキセン(ナーベン)、ズクロペンチキソール(クロピキソール、アキュフェーズ);
非定型抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスペルダル)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ゲオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン
の治療上有効量を投与すること、例えば同時にまたは連続してまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
(i)上記の疾患または状態の治療方法のいずれかまたは治療における、(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤の、例えば単一投与剤形または別々の投与剤形での使用、
(ii)上記の疾患または状態の治療のための(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤の(医薬の製造における)使用
をも提供する。
本発明は、また、
(i)上記の疾患または状態の治療方法のいずれかまたは治療における、(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤を、例えば単一投与剤形または別々の投与剤形で含むキットの使用、
(ii)上記の疾患または状態の治療のための、(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤を含むキットの使用
をも提供する。
PDE1阻害剤およびPDE2阻害剤は、当該技術分野で公知である。本発明の特定の実施態様において、本発明のPDE1阻害剤としては、国際公開第2006/133261号、国際公開第2007/143705号、国際公開第2008/063505号、国際公開第2008/070095号、国際公開第2009/075784号、国際公開第2009/073210号、国際公開第2010/065153号、国際公開第2010/065148号、国際公開第2010/065151号、国際公開第2010/065149号、国際公開第2010/065147号、国際公開第2010/065152号、国際公開第2010/098839号、国際公開第2010/132127号、国際公開第2011/153129号、国際公開第2011/153135号、国際公開第2011/153136号、国際公開第2011/153138号、国際公開第2012/171016号に記載のものが挙げられる(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。別の特定の実施態様において、PDE1阻害剤は、遊離形態または塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンである。別の特定の実施態様において、PDE1阻害剤は、遊離形態または塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンである。
この化合物は、国際公開第2006/133261号に記載のとおり、またはそれと同様に製造され得る。
工程(a) 7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン:
イソチオシアン酸フェニル(3.9mL、32.7mmol)を6−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.45g、1.6mmol)のDMF(12mL)中懸濁液に添加する。該反応混合物を120℃で40時間加熱し、次に、減圧下にて蒸発させて溶媒を除去する。残留物をヘキサンで洗浄し、次に、MeOH(125mL)で処理し、−15℃で2日間貯蔵して、結晶性固体を得る。該固体をCH3OH−EtOAcから再結晶して生成物2.5gを得る。
AlCl3(0.733g、5.50mmol)をアルゴン下で7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(0.692g、1.83mmol)およびアニソール(40μL、0.367mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中溶液に添加する。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、冷却しながら水でクエンチする。得られた懸濁液をセライトの層で濾過し、該セライトをMeOH(20mL)で洗浄する。大量のTHFでセライトから生成物を溶離させる。THF溶出液を蒸発させて生成物0.47gを得る。
5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(450mg、1.75mmol)をPOCl3(20mL)中にて60時間還流させ、該混合物を蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として生成物122mgを得、出発物質207mgを回収する。
6−クロロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(75.8mg、0.275mmol)、(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノール(0.55mmol)およびDIPEA(144μL、0.825mmol)のDMF(3mL)中溶液を110℃で一夜加熱する。反応混合物を減圧下にて蒸発させてDMFを除去する。次に、残留物をクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
塩化チオニルのCH2Cl2中2.0M溶液(267μL、0.534mmol)を6−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(30mg、0.088mmol)のCH2Cl2(1mL)およびTHF(1.5mL)中溶液に添加する。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に、28%NH4OH 29μLでクエンチする。得られた混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として生成物26mgを得る。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(22mg、0.068mmol)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン(16.9mg、0.068mmol)およびK2CO3(9.4mg、0.068mmol)のDMF(2.5mL)中混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌する。該反応混合物を半分取HPLCによって精製して最終生成物を得る。
この化合物は、国際公開第2007/143705号、国際公開第2013/192556号、米国仮出願第61/838,105号および米国仮出願第61/919,424号(各々の記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)に記載のとおり、またはそれと同様に製造され得る。
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5'−グアノシン一リン酸(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインへ変換することができる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの生成は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して、定量化され得る。
材料: Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外の全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ: 3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。酵素1ユニットは、pH7.5にて30℃で1分間につき1.0μmolの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。酵素(1部)を反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)(1999部)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。希酵素溶液99μlを平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、100%DMSOに溶解した試験化合物1μlを添加する。選択された本発明の化合物を混合し、該酵素と室温で10分間プレインキュベートする。
本実施例の化合物は、米国特許第6,573,263号(その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)に記載のとおりに、またはそれと同様に製造され得る。詳細は、以下のとおりである:
7−(1−アセチル−4−フェニルブチル)−2−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン110mg(0.22mmol)をエタノール5mlに溶解し、ホウ素化水素ナトリウム20mg(0.53mmol)で数回に分けて処理して、2−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンを得る。
PDE2の阻害は、PDE1酵素に代えてPDE2酵素(ヒト組換え)を使用し、基質として蛍光−cAMPを使用し、該酵素を刺激するためにcGMP(1μM)を使用すること以外は、実施例3に記載と同様のアッセイを使用することによって測定され得る。
動物: 動物の取り扱いおよび使用は、全て、NIHガイドラインに従って、コロンビア大学の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)によって承認されたプロトコルに従う。雄性C57 BL/6マウス(7〜8週齢)をJackson Laboratoryから入手する。1つのケージにつき最大5匹までのマウスを収容し、標準的なPurina rodent chowおよび水を自由に摂取可能にして12時間明暗サイクル下に維持する。
Claims (17)
- (a)遊離形態または塩形態のPDE1阻害剤および(b)遊離形態または塩形態のPDE2阻害剤を含む製剤。
- PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン、または遊離形態または塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンである、請求項1記載の製剤。
- PDE2阻害剤が、遊離形態または塩形態の2−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−{(1R)−1−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−フェニルブチル}−5−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(BAY60−7550)である、請求項1または2記載の製剤。
- 遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤を医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 該組成物が、PDE1治療剤およびPDE2治療剤が単回投与剤形である多剤混合型医薬組成物である、請求項4記載の医薬組成物。
- 該組成物が、PDE1治療剤およびPDE2治療剤が分割投与剤形である多剤遊離型医薬組成物である、請求項4記載の医薬組成物。
- 遊離形態または眼科的に許容される塩形態のPDE1阻害剤およびPDE2阻害剤が眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは付随している、請求項4〜6いずれか1項記載の医薬組成物。
- PDE1阻害剤が遊離形態または医薬上許容される塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンまたは遊離形態または医薬上許容される塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンである、請求項4〜7いずれか1項記載の医薬組成物。
- PDE2阻害剤が遊離形態または医薬上許容される塩形態の2−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−{(1R)−1−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−フェニルブチル}−5−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(BAY60−7550)である、請求項4〜8いずれか1項記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、下肢静止不能振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤性運動障害、うつ状態、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極型疾患、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(例えば、学習、記憶、認識記憶、社会的相互作用および作業記憶)、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱、薬物依存、脳血管疾患、脳卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫および炎症性疾患;女性性機能不全、運動性無月経、無排卵症、閉経、閉経期症状、月経前症候群、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌、緑内障または眼内圧亢進、精神病(例えば、幻覚、偏執性妄想もしくは奇異な妄想のような精神病症状、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様障害、精神障害、妄想性障害、および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病)、外傷性脳損傷、PDE1またはPDE2を発現する細胞中の低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)によって特徴付けられる疾患または状態、および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下によって特徴付けられる疾患または状態、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減され得る疾患または状態のいずれかを治療する方法であって、該治療を必要とする患者へ請求項4〜9いずれか1項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 該状態が、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障、女性性機能不全、認知障害(例えば、学習、記憶、認識記憶、社会的相互作用および作業記憶)、不安およびうつ状態からなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- 請求項10〜11に記載の状態のいずれかの治療または予防的治療のための(例えば、医薬の製造における)請求項1〜3いずれか1項記載の製剤または請求項4〜9いずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 請求項10〜11のいずれか1項記載の疾患または状態の治療に用いるための、請求項4〜9いずれか1項記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、下肢静止不能振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤性運動障害、うつ状態、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極型疾患、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(例えば、学習、記憶、認識記憶、社会的相互作用および作業記憶)、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱、薬物依存、脳血管疾患、脳卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫および炎症性疾患;女性性機能不全、運動性無月経、無排卵症、閉経、閉経期症状、月経前症候群、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌、緑内障または眼内圧亢進、精神病(例えば、幻覚、偏執性妄想もしくは奇異な妄想のような精神病症状、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様障害、精神障害、妄想性障害、および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病)、外傷性脳損傷、PDE1またはPDE2を発現する細胞中の低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)によって特徴付けられる疾患または状態、および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下によって特徴付けられる疾患または状態、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減され得る疾患または状態のいずれかを治療する方法であって、該治療を必要とする患者へ(a)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE1阻害剤、および(b)遊離形態または医薬上許容される塩形態のPDE2阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
- 状態が、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障、女性性機能不全、認知障害(例えば、学習、記憶、認識記憶、社会的相互作用および作業記憶)、不安およびうつ状態からなる群から選択される、請求項14記載の方法。
- PDE1阻害剤が遊離形態または医薬上許容される塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンまたは遊離形態または医薬上許容される塩形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンである、請求項14または15記載の方法。
- PDE2阻害剤が遊離形態または医薬上許容される塩形態の2−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−{(1R)−1−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−フェニルブチル}−5−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(BAY60−7550)である、請求項14〜16いずれか1項記載の方法。
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