JP2017222664A - sn−1(3)モノアシルグリセリド及び脂質吸収 - Google Patents

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Abstract

【課題】脂質の消化不良又は吸収不良の状態下における、特に(例えば脂質の消化不良又は吸収不良の状態下での)脂質吸収の改善を目的とする、抗炎症性を有する脂肪酸の送達に使用するための組成物の提供。
【解決手段】sn−1(3)モノアシルグリセロールを含む組成物であって、sn−1位又はsn−3位が脂肪酸等のアシル基で置換され、sn−2位が置換されていない組成物。アシル基は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、α−リノレン酸(ALA)などから選ばれる、抗炎症性を有する脂肪酸である。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は概して脂質の分野に関し、特に(例えば脂質の消化不良又は吸収不良の状態下で)脂質吸収を改善することを目的とする。本発明の一実施形態は、sn−1(3)モノアシルグリセロールを含む組成物であって、sn−1位又はsn−3位が脂肪酸等のアシル基で置換され、sn−2位が置換されていない組成物に関する。脂肪酸は抗炎症性のものであり得る。
例えば、膵機能不全、胆汁酸塩欠乏、腸切除による短腸、又は粘膜疾患における吸収不良の状態下での生理活性脂肪酸の送達は重要である。
これらの生理学的状態では、膵リパーゼによる食事性トリグリセリドの分解、及び経腸摂取に必要なミセルのマクロ構造の形成に関わる消化経路が損なわれている。
例えば抗炎症性を有する生理活性脂肪酸の送達は、このタイプの脂肪酸が炎症反応を低減させる一助となり得ることから、そのような状態において重大である。
既に公表されている先行技術(Freeman CP et al.,J Dairy Sci 1965, 48:853〜8;Innis SM et al.,Lipids 1994, 29:541〜5)に基づいて、グリセリドのsn−2位の脂肪酸はsn−1(3)位の脂肪酸よりも体に吸収されやすいものと現在理解されている。
したがって、sn−2位に脂肪酸を有するモノアシルグリセロール(MAG)を供給することは、吸収されやすい脂肪酸を供給する理想的な手段になるものとも思われる。
しかし、sn−2MAGは、例えば貯蔵時間及び/又は上昇温度に応じて異性化し、sn−1(3)MAG及びsn−2MAGの混合物を生じることが知られている(Compton D.L. et al.,20007;Lyubachevskaya G及びBoyle−Roden E. et al.,2000)。したがって、現在のところ、Sn−2MAGの使用は、魚油の使用よりも効果的に吸収用脂肪酸を供給する選択肢とは考えられていない。
ヒトに関しては、現在のところ、特に脂質の消化及び吸収に関わる機序が損なわれている場合に、必須の脂肪酸の効果的な送達に利用可能な食事性の手段はない。そのため、病院では一般に非経口の栄養製剤が使用されている。
また、老齢のコンパニオンアニマル(例えば、高齢のイヌ又はネコ)についても、利用可能な手段は存在しない。
しかし、脂質の吸収不良の状態下でも脂肪酸の効率的な摂取を可能にする食品組成物を利用できるようにすることが望まれるであろう。
そこで、本発明は、特に吸収不良の状態において、脂肪酸、例えば抗炎症性を有する脂肪酸(例えばEPA)の実質的な摂取を可能にする最適なグリセリド構造を当技術に提供することを目的とする。このグリセリド構造は、脂肪酸の送達に関して魚油よりも効率的なはずである。
本発明者らは、驚くべきことに、当技術での現在の想定に反して、独立請求項の発明によりこの目的を実現できることを見出した。従属請求項は本発明のさらなる実施形態を規定する。
本発明者らは、sn−2MAG及びsn−1(3)MAGの混合物を使用することにより脂肪酸の吸収を著しく改善できることを見出した。
意外なことに、当技術での現在の想定に反して、sn−2MAG及びsn−1(3)MAGの混合物は、純粋なsn−2MAGよりも吸収用脂肪酸の送達に効果的であることを見出した。
さらに、sn−2MAG及びsn−1(3)MAGの混合物は、消化不良又は吸収不良の状態下でも通常状態下の魚油よりも効果的に脂肪酸を供給することを見出した。
すなわち、本発明は、例えば脂質の消化不良又は吸収不良の状態下でエイコサペンタエン酸(EPA)等の生理活性脂肪酸を送達するために、(場合によりsn−2MAGと組み合わせて(図1参照))sn−1(3)MAGを使用することに関する。
MAGは吸収前に消化される必要がない。また、腸内での吸収前に油滴の良好な分散を可能にする固有の乳化性を有する。
本発明者らは、脂質の消化不良/吸収不良の動物モデルで本発明のコンセプトを試験した。吸収不良の状態は、周知の膵リパーゼ及び胃リパーゼ阻害剤であるオルリスタット(Orlistat)(登録商標)を用いて得た。動物には、主にエイコサペンタエン酸(EPA)を含有する長鎖多価不飽和脂肪酸(LC−PUFA)サプリメントを与えた。魚油をトリアシルグリセロール源として使用し、異なるEPAグリセリド、例えば図1のものを評価した。異なる時間間隔で赤血球及び血漿脂質の脂肪酸プロファイリングを行った。実験の最後に、異なる組織の脂肪酸プロファイルを決定した。統計的評価から、オルリスタット(登録商標)の使用により赤血球へのEPAの取り込みが減少することが判明した。例えば、本発明のsn−1(3)MAGを与えた動物の赤血球に取り込まれたEPAの量は、sn−1位、sn−2位及びsn−3位のEPAの混合物を含む魚油を投与した場合と比較して顕著に高いことが判明した。これは、トリアシルグリセロールとして与えられたLC−PUFAの取り込みが例えば脂質吸収不良の状態において減少することを明確に示している。しかし、LC−PUFAがsn−1(3)MAGとして与えられると、組織への取り込みは脂質の吸収不良/消化不良の状態において変化しない。
すなわち、本発明の一実施形態は、sn−1(3)MAGを含む組成物である。
アシル基は機能性脂肪酸であり得る。
本発明において、機能性脂肪酸は健康上の利益をもたらす脂肪酸である。
例えば、機能性脂肪酸は、抗炎症性を有する脂肪酸であり得る。どの脂肪酸が抗炎症性を有するかは当業者の知るところである。
例えば、抗炎症性を有する脂肪酸は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、α−リノレン酸(ALA)、ステアリドン酸(SA)、γ−リノレン酸(GLA)、ジホモ−γ−リノレン酸(DGLA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、シアドン酸及びジュニペロン酸からなる群から選択され得る。
シアドン酸は5Z,11Z,14Z−エイコサトリエン酸である。ジュニペロン酸は5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)−エイコサテトラエン酸である。
本発明の枠内で使用可能な典型的MAGは、
sn−1(3)−モノエイコサペンタエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノドコサヘキサエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノオクタデカトリエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノオクタデカテトラエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノエイコサトリエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノドコサペンタエノイルグリセロール、
sn−1(3)−モノシアドニルグリセロール、
sn−1(3)−モノジュニペロニルグリセロール、又は
それらの組み合わせ
からなる群から選択され得る。
例えば、本発明者らは、sn−1(3)モノエイコサペンタエノイルグリセロールをsn−1(3)−モノアシルグリセロールとして使用して極めて良好な結果を得た。ここで、消化不良/吸収不良の状態下でも、該脂肪酸は通常状態下の魚油の脂肪酸よりも良好に吸収された(図2)。
もちろん、組成物は、sn−1(3)位に異なる脂肪酸を有する異なるMAGの混合物を含んでもよい。
脂肪酸は、例えばn−3脂肪酸とn−6脂肪酸との特定の比が使用される方法で混合してもよい。
n−3脂肪酸としては、例えば、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、n−3エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、n−3テトラコサペンタエン酸、又はn−3テトラコサヘキサエン酸が挙げられる。
n−6脂肪酸としては、例えば、リノール酸、γ−リノレン酸、n−6エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、n−6ドコサジエン酸、アドレン酸、n−6ドコサペンタエン酸、又はカレンド酸が挙げられる。
組成物は、例えばn−3脂肪酸対n−6脂肪酸の比が約5:1〜約15:1、例えば約8:1〜約10:1の、異なるsn−1(3)モノアシルグリセリドの組み合わせを含有してもよい。
例えば、本発明の組成物は、抗炎症性を有する脂肪酸の送達に使用するためのものであり得る。
本発明の組成物は、脂質の消化不良又は吸収不良の状態下で特に有用である。
したがって、本発明の組成物は、脂質の消化不良又は吸収不良の状態に罹患している対象に投与できる。
組成物は、脂質の消化不良又は吸収不良の状態であれば、どのような状態であっても、それに罹患している対象に有用である。例えば、そのような吸収不良の状態は、膵機能不全、胆汁酸塩欠乏、粘膜障害及び/又は短腸によるものであり得る。
例えば、MAG誘導体に含まれる脂肪酸が抗炎症性を有するものである場合、本発明の組成物は、炎症性障害の治療又は予防に使用するためのものであり得る。
本発明は、(特に脂質の消化不良及び/又は吸収不良の状態下で)炎症性障害を治療又は予防するための組成物を調製するための、sn−1(3)モノアシルグリセロールの使用であって、アシル基は抗炎症性を有する脂肪酸である使用にも関する。
炎症性障害は、急性炎症、例えば敗血症、並びに慢性炎症、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、皮膚炎(例えば、UV又は化学物質誘発皮膚炎)、湿疹、敏感肌、乾癬、白斑、ざ瘡、炎症性腸症候群、肝炎、アルコール性肝硬変、アレルギー、アトピー、骨の炎症、関節リウマチ、全身性狼瘡、皮膚筋炎、甲状腺炎、I型糖尿病、セリアック病、ビールマー病、多発性硬化症、脳脊髄炎、目の炎症、肥満に関連する炎症、加齢に関連する軽度の炎症、ブラウ症候群、アルツハイマー病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
本発明の組成物は、sn−2MAG及びsn−1(3)MAGの混合物を含んでもよい。
sn−1(3)位でアシル基として使用される脂肪酸の性質に応じて、上記混合物は異性化を通じて自動的に形成されてもよい。
組成物は、総MAGの25重量%以下、好ましくは15重量%以下をsn−2MAGとして含んでもよい。
望ましくない異性化は、pHを中性領域に調整すること及び/又は組成物の温度を低く維持することによってかなり防止又は少なくとも遅延し得る。
すなわち、組成物は約5〜8、好ましくは約5〜7のpHを有してもよい。
また、組成物は8℃以下で貯蔵されてもよい。
MAGの異性化は、摂取後の体内においても、リパーゼBの作用を抑制することによってさらに防止し得る。
すなわち、組成物はリパーゼB抑制剤をさらに含んでもよい。リパーゼB抑制剤は当業者に知られている。可食性リパーゼB抑制剤が好ましい。「可食性」とは、ヒト又は動物による該物質の摂取が承認されていることを意味する。
本発明の組成物はどのような種類の可食性組成物であってもよい。好ましくは、組成物は、経口又は経腸投与される組成物である。
例えば、組成物は、食品、動物用食品、医薬組成物、栄養組成物、栄養補助食品、飲料、食品添加物又は薬剤からなる群から選択され得る。
例えば、組成物は、例えば病院で経腸投与される液体栄養製剤であってもよい。
組成物は、60歳以上の人に投与される栄養製剤であってもよい。
組成物は、牛乳又は水で再構成される粉末状組成物であってもよい。
組成物が粉末の形態で提供される場合、常温保存可能な粉末であってもよい。常温保存性は、例えば、0.2未満(例えば、0.19〜0.05)、好ましくは0.15未満の水分活性を有する組成物を提供することにより得ることができる。水分活性又はaは、系内の水のエネルギー状態の測定値である。水分活性は、水の蒸気圧を同じ温度での純水の蒸気圧で割ったものと定義される。それ故、純粋な蒸留水は正確に1の水分活性を有する。
本発明の組成物のカロリー密度は患者の必要量に応じて調整できる。
例えば、本発明の組成物は、0.5kcal/ml〜15kcal/mlのカロリー密度を有してもよい。
吸収不良及び/又は食欲不振の状態にある患者については、高めのカロリー密度が好ましいであろう。そのような患者については、7〜12kcal/mlのカロリー密度を使用してもよい。
組成物はタンパク質源及び/又は炭水化物源を含有してもよい。消化されやすい炭水化物及び/又はタンパク質が好ましい。
少なくとも部分的に加水分解されたタンパク質は消化吸収されやすい。そのため、少なくとも部分的に加水分解されたタンパク質(2〜20%の加水分解度)を供給することが望ましいであろう。加水分解タンパク質が必要とされる場合、加水分解は、当技術分野で知られている所望の方法で行うことができる。例えば、タンパク質加水分解物は、1又は複数のステップでタンパク質画分を酵素的に加水分解することによって調製できる。広範囲に加水分解されたタンパク質の場合、タンパク質に対して、55℃で、アルカラーゼ2.4L(EC940459)、次いでニュートラーゼ0.5L(Novo Nordisk Ferment AGから入手可能)、次いでパンクレアチンを用いる三重加水分解を行ってもよい。
本発明の組成物の脂肪酸量は患者の必要量に応じて調整できる。
治療用途において、MAG誘導体は、疾患及びその合併症の症状を少なくとも部分的に治癒又は抑制するのに十分な量で投与される。これを実現するのに十分な量は「治療有効量」とされる。この目的に有効な量は、当業者に公知のいくつかの因子、例えば疾患の重症度並びに患者の体重及び全身状態によって異なる。
予防用途において、MAG誘導体は、特定の疾患にかかりやすいか、その危険性のある患者に、疾患を発症する危険性を少なくとも部分的に低下させるのに十分な量で投与される。このような量は「予防有効量」とされる。やはり、正確な量は、いくつかの患者特有の因子、例えば患者の健康状態及び体重によって異なる。
本発明の組成物は、治療有効量又は予防有効量でMAG誘導体を供給するのに十分な量で投与される。
例えば、組成物は、組成物のエネルギーの約1%〜40%、例えば組成物のエネルギーの約5%〜40%に相当する量のsn−1(3)MAG誘導体を含むことができる。
当業者は、開示された本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された本発明のすべての特徴を自由に組み合わせることができることを理解されよう。特に、本発明の使用について記載された特徴は本発明の組成物に適用でき、逆もまた然りである。
本発明のさらなる利点及び特徴は以下の実施例及び添付の図面から明らかである。
本発明において使用されるEPAグリセリドの例を示す。sn−1(3)−モノエイコサペンタエノイルグリセロールの混合物。 赤血球へのEPAの取り込みを示す。処置:オルリスタットを含む又は含まない魚油を対照ラットに与え、図1に示すMAGをラットに与える。値は平均±SEM(n=6)である。
本発明のコンセプトを脂質消化不良又は脂質吸収不良の動物モデルで試験した。消化不良又は吸収不良の状態は、周知の膵リパーゼ及び胃リパーゼ阻害剤であるオルリスタットを用いて得た。動物には、主にエイコサペンタエン酸(EPA)を含有する長鎖多価不飽和脂肪酸(LC−PUFA)サプリメントを21日間与えた。トリアシルグリセロール源として魚油を使用し、図1に示す異なるEPAグリセリド(ドイツのCognis GmbHから購入)を評価した。オルリスタットを、脂質吸収を40%減少させるのに十分な量で与えた。オルリスタットを含まない魚油を与えた群を陽性対照として使用した。異なる時間間隔(D−3、D7、D14及びD21)で赤血球及び血漿脂質の脂肪酸プロファイリングを行った。実験の最後に、異なる組織の脂肪酸プロファイルを決定した。
主な目的は、赤血球及び血漿脂質中のEPA量を追跡することであった。評価された主な比較は、オルリスタットと組み合わせてEPA含有MAG(図1)を与えた群と陽性対照群(魚油+オルリスタット)とのEPA量の差異であった。
例として、7日目に赤血球脂質中のEPA量について得られたデータを図2に示す。統計的評価から、オルリスタットの使用により赤血球へのEPAの取り込みが減少することが判明した(オルリスタットと組み合わせて魚油を与えた群とオルリスタットを含まない魚油を与えた群との比較)。この比較はモデルの妥当性を裏付けるものであり、非常に重要である。EPAを含有するMAGを与えた動物の赤血球に取り込まれたEPAの量は、魚油+オルリスタット群よりも統計的に高く(すべてのP値は0.05未満)、さらに驚くべきことに魚油群よりも高い。
この実施例は、トリアシルグリセロールとして与えられたLC−PUFAの取り込みが脂質の消化不良又は吸収不良の状態において減少することを明確に示している。しかし、LC−PUFAがsn−1(3)MAGとして与えられる場合(sn−2MAGと組み合わせて与えられる場合も含む)、組織への取り込みは脂質の消化不良又は吸収不良の状態においても変化せず、改善さえする。
例えば、MAGに含まれる脂肪酸が抗炎症性を有するものである場合、本発明の組成物は、炎症性障害の治療又は予防に使用するためのものであり得る。
治療用途において、MAGは、疾患及びその合併症の症状を少なくとも部分的に治癒又は抑制するのに十分な量で投与される。これを実現するのに十分な量は「治療有効量」とされる。この目的に有効な量は、当業者に公知のいくつかの因子、例えば疾患の重症度並びに患者の体重及び全身状態によって異なる。
予防用途において、MAGは、特定の疾患にかかりやすいか、その危険性のある患者に、疾患を発症する危険性を少なくとも部分的に低下させるのに十分な量で投与される。このような量は「予防有効量」とされる。やはり、正確な量は、いくつかの患者特有の因子、例えば患者の健康状態及び体重によって異なる。
本発明の組成物は、治療有効量又は予防有効量でMAGを供給するのに十分な量で投与される。
例えば、組成物は、組成物のエネルギーの約1%〜40%、例えば組成物のエネルギーの約5%〜40%に相当する量のsn−1(3)MAGを含むことができる。

Claims (16)

  1. 炎症性障害の治療又は予防に使用するための組成物であって、組成物はsn−1(3)−モノアシルグリセロールを含み、アシル基は抗炎症性を有する脂肪酸であり、組成物は、脂質の消化不良又は吸収不良の状態に罹患している対象に投与される、組成物。
  2. 抗炎症性を有する脂肪酸は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、α−リノレン酸(ALA)、ステアリドン酸、γ−リノレン酸(GLA)、ジホモ−γ−リノレン酸(DGLA)、n−3ドコサペンタエン酸(DPA)、シアドン酸及びジュニペロン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
  3. sn−1(3)−モノアシルグリセロールは、sn−1(3)−モノエイコサペンタエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノドコサヘキサエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノオクタデカトリエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノオクタデカテトラエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノエイコサトリエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノドコサペンタエノイルグリセロール、sn−1(3)−モノシアドニルグリセロール、sn−1(3)−モノジュニペロニルグリセロール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. sn−1(3)−モノアシルグリセロールはsn−1(3)モノエイコサペンタエノイルグリセロールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 総モノアシルグリセロールの25重量%以下、好ましくは15重量%以下がsn−2モノアシルグリセロールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 5〜8、好ましくは5〜7のpHを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 8℃以下で貯蔵される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. リパーゼB抑制剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 食品、動物用食品、医薬組成物、栄養組成物、栄養補助食品、飲料、食品添加物又は薬剤からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 0.5kcal/ml〜15kcal/mlのカロリー密度を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. sn−1(3)−モノアシルグリセロール誘導体は組成物のエネルギーの約5%〜40%を供給する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. sn−1(3)−モノアシルグリセロール誘導体は組成物のエネルギーの約5%〜40%を供給する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 異なるsn−1(3)−モノアシルグリセロール誘導体の組み合わせを含有し、例えば、n−3脂肪酸対n−6脂肪酸の比が約5:1〜約15:1(例えば、約8:1〜約10:1)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 抗炎症性を有する脂肪酸の送達に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 吸収不良の状態は膵機能不全、胆汁酸塩欠乏、粘膜障害及び/又は短腸によるものである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 炎症性障害は、急性炎症、例えば敗血症、並びに慢性炎症、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、皮膚炎(例えば、UV又は化学物質誘発皮膚炎)、湿疹、敏感肌、乾癬、白斑、ざ瘡、炎症性腸症候群、肝炎、アルコール性肝硬変、アレルギー、アトピー、骨の炎症、関節リウマチ、全身性狼瘡、皮膚筋炎、甲状腺炎、I型糖尿病、セリアック病、ビールマー病、多発性硬化症、脳脊髄炎、目の炎症、肥満に関連する炎症、加齢に関連する軽度の炎症、ブラウ症候群、アルツハイマー病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
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