JP2017214419A - 白血病改善剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗エンドグリン抗体を含有する、白血病改善剤。
【選択図】なし
Description
項1. 抗エンドグリン抗体を含有する、白血病改善剤.
項2. 前記抗エンドグリン抗体が白血病細胞に結合性を有する、項1に記載の白血病改善剤.
項3. 前記抗エンドグリン抗体が白血病幹細胞に結合性を有する、項1又は2に記載の白血病改善剤.
項4. 前記抗エンドグリン抗体がCD34陰性白血病幹細胞に結合性を有する、項1〜3のいずれかに記載の白血病改善剤.
項5. 前記白血病が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、及び骨髄腫からなる群より選択される少なくとも1種である、項1〜4のいずれかに記載の白血病改善剤.
項6. 抗がん剤及び放射性同位体からなる群より選択される少なくとも1種と前記抗エンドグリン抗体との複合体を含有する、項1〜5のいずれかに記載の白血病改善剤.
抗エンドグリン抗体は、エンドグリンに対して結合性を有する抗体であり、この限りにおいて特に制限されない。換言すれば、抗エンドグリン抗体は、エンドグリン内のエピトープを認識する、或いはエンドグリン内の領域に対して結合する。
抗エンドグリン抗体は、例えば、エンドグリンを含み、且つエンドグリンが表面上に露出しているプロテオリポソームや細胞を免疫抗原として用い、或いはエンドグリンそのものを免疫抗原として用い、それ以外は定法に従った又は準じた方法によって製造することができる(製造方法1)。具体的には、本発明の抗体がポリクローナル抗体の場合には、免疫抗原を、家兎等の非ヒト動物に免疫し、該免疫動物の血清から常法に従って得ることが可能である。一方、モノクローナル抗体の場合には、免疫抗原をマウス等の非ヒト動物に免疫し、得られたリンパ節細胞、脾臓細胞等と、骨髄腫細胞とを細胞融合させて調製したハイブリドーマ細胞の中から得ることができる(Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Section 11.4〜11.11)。
(I)本発明の抗体の重鎖、重鎖可変領域、及び重鎖CDRs1-3からなる群より選択される少なくとも1種をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(II)本発明の抗体の軽鎖、軽鎖可変領域、及び軽鎖CDRs1-3からなる群より選択される少なくとも1種をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(III)本発明の抗体の重鎖、重鎖可変領域、及び重鎖CDRs1-3からなる群より選択される少なくとも1種をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに本発明の抗体の軽鎖、軽鎖可変領域、及び軽鎖CDRs1-3からなる群より選択される少なくとも1種をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド
などが挙げられる。
抗エンドグリン抗体は、白血病改善作用を有するので、種々の用途、例えば白血病改善剤の有効成分として好適に利用することができる。この観点から、本発明は、その一態様において、抗エンドグリン抗体を含有する、白血病改善剤(本明細書において、「本発明の剤」と示すこともある。)に関する。
免疫源として、白血病のCD34陰性細胞分画を重症免疫不全(NOG)マウスへ移植することにより白血病が再構築されることが確認された急性リンパ球性白血病細胞を用いた。免疫源をアジュバントと混合しBalb/cマウスの足底部に1回/週のペースで3週間免疫した。マウスの鼡径リンパ節よりリンパ球浮遊液を作製し、マウス骨髄腫細胞株(NS-1)と融合させて多数のhybridomaクローンを作製した。これらのhybridoma培養上清中の抗体と免疫に用いた白血病細胞との結合性をFACSによりスクリーニングして、白血病細胞と特異的な結合能を持つモノクローナル抗体を産生するhybridomaクローンを選別した。選別されたクローンのモノクローナリティは、FACSによりシングルセルソーティングに供した後に再培養を行うことにより確保した。さらに、これらのクローンを無血清培地中で大量培養を行うことにより、牛胎仔血清由来の抗体を含まない純度の高い抗体を精製した。
実施例1で得られた抗エンドグリン抗体を、終濃度5μg/mlの濃度で各細胞株(急性骨髄性白血病細胞株THP-1、F-36P、急性リンパ球性白血病細胞株NALM-6、又は慢性骨髄性白血病細胞株KU-812)細胞浮遊液に添加し、4℃で30min間静置することにより反応させた。細胞を生理食塩水で洗浄の後、PE結合抗マウスIgG抗体を同様に反応させた。再度細胞を洗浄し、死細胞判定のための試薬7AADを添加した生理食塩水に浮遊させた。得られた細胞をフローサイトメトリーにより解析し、生細胞中の抗エンドグリン抗体結合細胞(PE陽性細胞)の割合(陽性率)を測定した。解析結果を示すヒストグラムを図4に示す。
細胞株に代えて、患者から採取した白血病細胞(急性骨髄性白血病細胞、急性リンパ性白血病細胞、及び慢性骨髄性白血病細胞)を用い、白血病細胞の全分画又はCD34及びCD38を指標とした各分画(具体的には、CD34+分画、CD34+CD38-分画、及びCD34-CD38-分画)における陽性率を測定する以外は、実施例2と同様にして行った。解析結果を示すヒストグラムを図5に示す。また、各細胞及び各分画に対する陽性率を表1〜3にまとめて示す(表1:急性骨髄性白血病細胞、表2:急性リンパ性白血病細胞、表3:慢性骨髄性白血病細胞)。
本発明者は、すでにヒト骨髄由来Lin-CD45-細胞よりCD34+HSC、及びCD34-HSCに対する高い支持能を持つCD271陽性SSEA-4陽性間葉系幹細胞 (DP-MSC) の樹立に成功している(非特許文献17)。このDP-MSCと患者由来急性リンパ球性白血病細胞(検体番号UPN303)との共培養を行い、そこへ抗エンドグリン抗体を添加し、添加から7日目に生存細胞数を計測した。計測結果に基づいて、白血病細胞の増加率[=7日目の生存細胞数/抗体添加直前の生存細胞数]及び生存率[=(7日目の生存細胞数/7日目の総細胞(死細胞含む)数)×100]を算出した。結果を図6に示す。
本実施例の試験方法の概要を図7に示す。重症免疫不全(NSG)マウスに白血病細胞1.0x105個を骨髄内直接移植法により移植し、翌日よりマウスに抗エンドグリン抗体の腹腔内注射による投与を開始した。1回投与量は300μgとして、週一回の投与を10週間継続した。マウスIgGアイソタイプ抗体を比較対照群に同様の方法で投与した。10週経過した時点でマウス体内の白血病細胞を解析した。解析は、(1)脾臓、(2)移植した左脛骨の骨髄、(3)反対側の脛骨と両側の大腿骨の骨髄、及び(4)末梢血に対して、急性リンパ性白血病細胞の表面マーカーであるCD19抗原に対する抗体を使用し、フローサイトメーターを用いて行った。脾臓については撮像、及び重量の測定も行った。
Claims (6)
- 抗エンドグリン抗体を含有する、白血病改善剤。
- 前記抗エンドグリン抗体が白血病細胞に結合性を有する、請求項1に記載の白血病改善剤。
- 前記抗エンドグリン抗体が白血病幹細胞に結合性を有する、請求項1又は2に記載の白血病改善剤。
- 前記抗エンドグリン抗体がCD34陰性白血病幹細胞に結合性を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の白血病改善剤。
- 前記白血病が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、及び骨髄腫からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜4のいずれかに記載の白血病改善剤。
- 抗がん剤及び放射性同位体からなる群より選択される少なくとも1種と前記抗エンドグリン抗体との複合体を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の白血病改善剤。
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