JP2017210435A - Method for producing irbesartan and amlodipine besylate-containing tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩を物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される安定な配合製剤である錠剤の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a tablet which is a stable combination preparation containing both irbesartan and amlodipine besylate in a single preparation without physically separating them.
イルベサルタンは、高血圧症等の治療に有効な、長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（ＡＲＢ：Angiotensin II Receptor Blocker）である。
また、アムロジピンベシル酸塩も、高血圧症等の治療に有効な、持続性カルシウム拮抗剤である。
これらの薬剤は、それぞれを有効成分として単独で配合された製剤（すなわち、単剤）が臨床的に使用されてきているが、その作用機序が異なることから、それぞれの単剤では標的血圧を達成できない患者、或いは、高血圧症と複合的な疾患を有する患者に対して、それらを組み合わせ投与することにより、それぞれの作用が有利に協働し、目的とする治療に有効であるとの臨床的考え方から、両単剤が併用処方されていた。
Irbesartan is a long-acting angiotensin II receptor blocker (ARB) that is effective in treating hypertension and the like.
Amlodipine besylate is also a long-acting calcium antagonist effective for the treatment of hypertension and the like.
These drugs have been used clinically (ie, single agents), each of which is formulated as an active ingredient, but the mechanism of action is different. It is clinical that it is effective for the intended treatment by cooperating with each other in patients who cannot be achieved or patients who have a complex disease with hypertension. From the viewpoint, both single agents were prescribed in combination.
しかしながら、患者に対する利便性、或いはコンプライアンスの面から、単一の製剤中に両者を配合した、配合錠剤が提案されており、臨床的に使用されるに至っている（アイミクス（登録商標）配合錠）。
かかる配合錠剤の調製においては、含有させるイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩（以下、単に「アムロジピン」と記す場合もある）の組み合わせに、調製上の欠点がないわけではない。例えば、それぞれの薬剤の物理化学的性質が異なることから、単純に両者を混合し、圧縮打錠して錠剤を調製することができない。
However, from the viewpoint of convenience for patients or compliance, a combination tablet in which both are combined in a single preparation has been proposed and has been clinically used (AIMIX (registered trademark) combination tablet). .
In the preparation of such a combination tablet, the combination of irbesartan and amlodipine besylate (hereinafter sometimes simply referred to as “amlodipine”) to be contained is not without its preparation defects. For example, since the physicochemical properties of the respective drugs are different, it is not possible to prepare a tablet by simply mixing the two and compressing them.
すなわち、アムロジピンは、一般的に水分により分解することが知られており、安定性の観点から水を使用しない直打法や、乾式造粒法が有利であることが推測されている。
一方、イルベサルタン自体は、嵩密度が比較的小さく、綿毛状物質であって流動性が悪く、付着性が高いことから、製剤化に当たっては、湿式造粒法による製造が必要とされている。
そのうえ、この両者を一つの製剤として配合させる場合には、臨床的観点から、アムロジピンの配合量に対してイルベサルタンの配合量の比較的高いものとなっている。
したがって、配合錠剤の調製に際しては、配合量の多いイルベサルタンの物理化学的性質に大きく左右され、湿式造粒法が好ましいものであるが、かかる湿式造粒法は、水分に対して不安定なアムロジピンにとって好ましいものではない。
That is, amlodipine is generally known to be decomposed by moisture, and it is speculated that a direct hitting method without using water or a dry granulation method is advantageous from the viewpoint of stability.
On the other hand, irbesartan itself has a relatively low bulk density, is a fluffy substance, has poor fluidity, and has high adhesion, and therefore, it is necessary to produce it by wet granulation for formulation.
In addition, when both are blended as one preparation, the amount of irbesartan is relatively high compared to the amount of amlodipine from a clinical viewpoint.
Therefore, when preparing a combination tablet, the wet granulation method is preferable because it largely depends on the physicochemical properties of irbesartan with a large amount of formulation, but such wet granulation method is amlodipine which is unstable to moisture. It is not preferable for it.
そのため、イルベサルタン、アムロジピン及び医学的に許容し得る賦形剤を含む安定な個体経口医薬組成物であって、イルベサルタンがアムロジピンから物理的に分離されている組成物、並びにその製造方法の提案がなされている（特許文献１）。
すなわち、イルベサルタン及びアムロジピンのそれぞれを、個別に賦形剤とともに顆粒化し、得られた両顆粒を混合して圧縮打錠する製造方法である。
Therefore, a stable individual oral pharmaceutical composition comprising irbesartan, amlodipine and a medically acceptable excipient, wherein irbesartan is physically separated from amlodipine, and a method for producing the same has been proposed. (Patent Document 1).
That is, it is a production method in which each of irbesartan and amlodipine is individually granulated with an excipient, and both the obtained granules are mixed and compressed into tablets.
また、別の手段として、イルベサルタン及びアムロジピンの両者を、水を用いることなく一緒に、または別々に造粒する造粒工程を含む配合製剤の製造方法も提案されている（特許文献２）。 Moreover, the manufacturing method of the formulation which includes the granulation process which granulates both irbesartan and amlodipine together or separately without using water as another means is proposed (patent document 2).
これらの製造方法は、いずれも水分に対する安定性の低いアムロジピンの性質に左右された製造方法であり、製造方法としては比較的煩雑な方法となっており、簡便な方法に基づくイルベサルタン及びアムロジピンの両者を配合した配合錠剤の製造方法の開発が望まれていた。 All of these production methods are production methods that depend on the properties of amlodipine, which is less stable to moisture, and are relatively complicated as production methods, both irbesartan and amlodipine based on a simple method. Development of a method for producing a combination tablet containing the above has been desired.
かかる観点に鑑み、本発明者らは、イルベサルタンとアムロジピンの二つの有効成分を混合して、造粒し、得られた造粒物を打錠することで配合錠剤を調製するに際して、アムロジピンの分解を抑える方法を検討した。
上記したとおり、アムロジピンは、一般的に水分により分解することが知られており、安定性の観点からみて水を使用しない直打法や乾式造粒法が有利である。
しかしながら、嵩が高く、流動性が悪く付着性の高いイルベサルタン の含有量が比較的高いことを考慮すると、両者を混合して造粒するには、湿式造粒法での製造が必要である。
In view of this point of view, the present inventors mixed two active ingredients of irbesartan and amlodipine, granulated, and prepared tableted tablets by tableting the resulting granulated product, decomposition of amlodipine We studied a method to suppress this.
As described above, it is known that amlodipine is generally decomposed by moisture, and from the viewpoint of stability, a direct hitting method and a dry granulation method which do not use water are advantageous.
However, in view of the relatively high content of irbesartan, which is bulky, poor in fluidity and high in adhesion, it is necessary to produce the mixture by wet granulation in order to mix and granulate both.
それらの点を考慮して検討した結果、イルベサルタンとアムロジピンを賦形剤とともに、アルコール性水溶液を用いて造粒し、造粒物に対して、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加し、圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of considering these points, granulated irbesartan and amlodipine together with excipients using an alcoholic aqueous solution, and added croscarmellose sodium as a disintegrant to the granulated product And it discovered that a stable combination tablet could be manufactured by compressing and compressing without physically separating irbesartan and amlodipine, and came to complete this invention.
したがって本発明は、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定性に問題のない配合製剤である錠剤（配合錠）が得られる製法を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing a tablet (combination tablet) which is a combination preparation having no problem in stability without physically separating irbesartan and amlodipine.
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法である。 The basic aspect of the present invention for solving this problem is that, as a basic aspect, both irbesartan and amlodipine besylate are granulated with a water-containing ethanol solution together with an excipient, and the resulting granulated product is treated with croscarme as a disintegrant. It is a manufacturing method of a tablet containing irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients, characterized in that it is tableted by adding sodium loose.
より具体的な本発明は、賦形剤がＤ−マンニトール及び結晶セルロースであり、またＤ−マンニトール及び結晶セルロースの含量が、１０〜３０重量％である製造方法である。 More specifically, the present invention is a production method in which the excipients are D-mannitol and crystalline cellulose, and the content of D-mannitol and crystalline cellulose is 10 to 30% by weight.
また本発明は、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの含量が、０．１〜１０重量％である製造方法である。 Moreover, this invention is a manufacturing method whose content of the croscarmellose sodium which is a disintegrating agent is 0.1 to 10 weight%.
さらにまた本発明は、イルベサルタンの含量が４０〜７０重量％であり、アムロジピンベシル酸塩の含量が１〜１５重量％である製造方法である。 Furthermore, this invention is a manufacturing method whose content of irbesartan is 40 to 70 weight% and whose content of amlodipine besylate is 1 to 15 weight%.
さらに本発明は、上記で得られ錠剤を、更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法である。 Furthermore, the present invention is a method for producing a film-coated tablet containing irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients, wherein the tablet obtained above is further film-coated.
したがって、最も具体的な本発明は、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する配合製剤の製造方法であって、
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者をＤ−マンニトール及び結晶セルロースの賦形剤と共に、含水エタノールにより造粒を行い、
得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加し、
打錠する、
ことを特徴とする錠剤の製造方法であり、また得られた錠剤を更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法である。
Therefore, the most specific present invention is a method for producing a combination preparation containing irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients,
Granulate both irbesartan and amlodipine besilate with D-mannitol and crystalline cellulose excipients with hydrous ethanol,
Add croscarmellose sodium as a disintegrant to the resulting granulated product,
Tableting,
A method for producing a film-coated tablet comprising irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients, wherein the obtained tablet is further film-coated.
本発明により、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される安定な配合製剤である錠剤（配合錠）の製造方法が提供される。
すなわち、イルベサルタンとアムロジピンの配合錠を開発するためには、水分に対して不安定なアムロジピンの安定化が課題となるが、両者の賦形剤との混合物の造粒に際して含水エタノール溶液を使用して造粒し、得られた造粒物に対して崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加することで、イルベサルタンとアムロジピンを同時に造粒しても安定性に問題のない製剤が得られるものであって、本発明の製造方法は、極めて簡易的に製造できる方法である。
そのうえ、一般的に含有量の少ないアムロジピンは、後末添加するよりもイルベサルタンとともに造粒した方が含量の均一性が得られるものであって、品質の良好な配合錠を得ることができる点で、極めて特異的なものである。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, there is provided a method for producing a tablet (combination tablet) which is a stable combination preparation in which both are contained in a single preparation without physically separating irbesartan and amlodipine.
In other words, in order to develop a combination tablet of irbesartan and amlodipine, stabilization of water-unstable amlodipine is an issue, but a hydrous ethanol solution is used for granulation of a mixture with both excipients. By adding croscarmellose sodium, which is a disintegrant, to the resulting granulated product, a formulation with no problem in stability can be obtained even if irbesartan and amlodipine are granulated simultaneously. Therefore, the manufacturing method of the present invention is a method that can be manufactured extremely easily.
In addition, amlodipine, which is generally low in content, has a more uniform content when granulated with irbesartan than when it is added at the end, so that a high-quality combination tablet can be obtained. , Very specific.
上記したように、本発明は、その基本は、イルベサルタン及びアムロジピンの両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する配合製剤（錠剤）の製造方法である。 As described above, the present invention is basically formed by granulating both irbesartan and amlodipine together with excipients in a water-containing ethanol solution, and adding croscarmellose sodium as a disintegrant to the resulting granulated product. It is a manufacturing method of a combination preparation (tablet) containing irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients, characterized by being tableted.
本発明の配合製剤において、含有させるイルベサルタン及びアムロジピンの含有量は、両者の臨床的効果を考慮すると、イルベサルタンの含量が４０〜７０重量％であり、アムロジピンの含量が１〜１５重量％である。
もっとも、現在臨床的に使用されている配合剤であるアイミクス（登録商標）配合錠にあっては、１錠（約１８０ｍｇ）中に、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン５ｍｇ（アムロジピンベシル酸塩として６．９３ｍｇ）を含有する配合錠と、１錠（約１８０ｍｇ）中に、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン１０ｍｇ（アムロジピンベシル酸塩として１３．８７ｍｇ）を含有する配合錠とが使用されている点を考慮すると、両者の配合量もこれら臨床的に使用されている配合量であることが好ましい。
In the combination preparation of the present invention, the content of irbesartan and amlodipine to be contained is 40 to 70% by weight of irbesartan and 1 to 15% by weight of amlodipine, considering the clinical effects of both.
However, in the case of Imix (registered trademark) combination tablets which are currently used clinically, irbesartan 100 mg and amlodipine 5 mg (6.93 mg as amlodipine besylate) in one tablet (about 180 mg) In consideration of the fact that a combination tablet containing 100 mg of irbesartan and 10 mg of amlodipine (13.87 mg as amlodipine besylate) is used in one tablet (about 180 mg) It is preferable that the amount is the amount used clinically.
このイルベサルタンとアムロジピンの両者を混合して造粒するに際して配合させる賦形剤としては、特に限定されるものではなく、種々の賦形剤を挙げることができる。
具体的には、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプン類及びその誘導体；結晶セルロース、微結晶セルロース等のセルロース類；マクロゴール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの１種または２種以上の混合物が挙げられる。
その中でも、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロースが好ましく、特にＤ−マンニトール及び結晶セルロースを組み合わせて使用するのが良い。
The excipient to be blended when mixing and granulating both irbesartan and amlodipine is not particularly limited, and various excipients can be exemplified.
Specifically, sugars such as lactose hydrate, sucrose, glucose, reduced maltose, D-mannitol, sorbitol; starches such as corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, dextrin, pullulan and derivatives thereof; crystalline cellulose And celluloses such as microcrystalline cellulose; one or a mixture of two or more of macrogol and magnesium aluminate metasilicate.
Among them, lactose hydrate, D-mannitol, partially pregelatinized starch, and crystalline cellulose are preferable, and it is particularly preferable to use D-mannitol and crystalline cellulose in combination.
この賦形剤の配合量は、イルベサルタンとアムロジピンの配合量にもよるが、配合錠１００重量％に対して、５〜４０重量％程度、好ましくは１０〜３０重量％である。 The amount of this excipient is about 5 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight, based on 100% by weight of the combination tablet, although it depends on the amount of irbesartan and amlodipine.
本発明の配合製剤の調製にあっては、賦形剤に加えて結合剤を添加することができる。そのような結合剤としては、種々のものを挙げることができ、特に限定されるものではなく、例えば、水溶性高分子が挙げられる。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等を挙げることができ、なかでもポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを用いるのがよい。
その配合量は、配合錠１００重量％に対して１〜１０重量％程度、好ましくは１〜５重量％である。
In preparing the combination preparation of the present invention, a binder can be added in addition to the excipient. As such a binder, various things can be mentioned, It does not specifically limit, For example, water-soluble polymer is mentioned. Specific examples include hydroxypropylcellulose, hypromellose phthalate, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, etc. Alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer should be used.
The amount is about 1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on 100% by weight of the combination tablet.
本発明のイルベサルタンとアムロジピンの両者、並びに賦形剤／結合剤の混合物を造粒するに際しては、イルベサルタンの配合量が多いことから、湿式造粒法が使用される。湿式造粒法において使用される溶媒としては、アムロジピンに対する安定性のために、含水エタノール溶液を使用することに特徴がある。
含水エタノール溶液におけるエタノールと水の混合比は、重量比でエタノール２０〜４０：水８０〜６０であるのが好ましく、なかでも重量比でエタノール２５〜３５：水７５〜６５であるのが好ましい。
When granulating both irbesartan and amlodipine and the excipient / binder mixture of the present invention, the wet granulation method is used because of the large amount of irbesartan. The solvent used in the wet granulation method is characterized by using a hydrous ethanol solution for stability to amlodipine.
The mixing ratio of ethanol and water in the hydrous ethanol solution is preferably 20 to 40:80 to 60 by weight of ethanol by weight, and more preferably 25 to 35 to 75:65 of water by weight.
本発明の配合製剤の調製にあっては、服用後の錠剤の崩壊を促進させるために崩壊剤が配合される。
そのような崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロース及び低置換度ヒドロキシヒドロキシセルロース等を挙げることができ、なかでもクロスカルメロースナトリウムを用いるのがよい。
In the preparation of the combination preparation of the present invention, a disintegrant is blended in order to promote the disintegration of the tablet after taking.
Examples of such disintegrants include croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, corn starch, carmellose and low-substituted hydroxyhydroxycellulose, among which croscarmellose sodium is used. It is good.
これまで提案されている配合製剤にあっては、かかる崩壊剤は、イルベサルタン或いはアムロジピンの造粒物を造粒する段階で、賦形剤並びに結合剤とともに崩壊剤を添加し、造粒していた。
しかしながら、本発明にあっては、イルベサルタンとアムロジピンの両者を賦形剤及び結合剤と共に造粒したのち、得られた造粒物を用いて錠剤として打錠する段階で、崩壊剤を後末として添加することにより打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できる点に特徴がある。
In the formulation proposed so far, such a disintegrant was granulated by adding a disintegrant together with an excipient and a binder at the stage of granulating a granulated product of irbesartan or amlodipine. .
However, in the present invention, after granulating both irbesartan and amlodipine together with an excipient and a binder, the resulting granulated product is tableted as a tablet, and the disintegrant is used as a powder. It is characterized in that a stable combination tablet can be produced without physically separating irbesartan and amlodipine by tableting by adding.
かかる崩壊剤の添加量は、配合錠１００重量％に対して０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．１〜７重量％である。
なお、造粒物の打錠に際しては、滑沢剤を一緒に添加して打錠するのが好ましく、このような滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンエステル、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、タルク等を挙げることができるが、なかでもステアリン酸マグネシウムを用いるのが好ましい。
The amount of such disintegrant added is about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.1 to 7% by weight, based on 100% by weight of the combination tablet.
In the tableting of the granulated product, it is preferable to tablet by adding a lubricant together. Examples of such lubricants include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate. , Magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, talc and the like, among which magnesium stearate is preferably used.
本発明の製造方法で得られた配合製剤（錠剤）は、必要に応じて、コーティングを施してフィルムコーティング錠としてもよい。コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有することができる。
用いるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等を挙げることができ、なかでも、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
The combination preparation (tablet) obtained by the production method of the present invention may be coated to form a film-coated tablet, if necessary. The coating layer can contain a coating agent, a plasticizer, and a colorant.
Examples of the coating agent to be used include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and methacrylic acid copolymer. Among them, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) is preferable.
本発明のフィルムコーティング錠に用いるコーティング剤の含量は、フィルムコーティング層の全量に対して、通常５０〜９０重量％であり、好ましくは、６０〜８０重量％である。 The content of the coating agent used in the film-coated tablet of the present invention is usually 50 to 90% by weight, preferably 60 to 80% by weight, based on the total amount of the film coating layer.
可塑剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポロクサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等を挙げることができ、好ましくは、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、なかでもマクロゴール６０００を用いるのが好ましい。 Plasticizers include propylene glycol, glycerin, sorbitan monolaurate, triacetin, triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, polyethylene glycol (macrogol), poloxamer, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate and the like can be mentioned, and it is preferable to use polyethylene glycol (macrogol), especially macrogol 6000.
可塑剤の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常１〜５０重量％であり、好ましくは、５〜２０重量％程度である。 The content of the plasticizer used in the film-coated tablet of the present invention is usually 1 to 50% by weight, preferably about 5 to 20% by weight, based on the total amount of the film-coating layer of the present invention.
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチン、リボフラビン等を挙げることができ、好ましくは、無機顔料である酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄からなる群から少なくとも１種、或いは適宜複数種の着色剤を組み合わせ用いることもできる。 Examples of the colorant include titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, black iron oxide, talc, beta carotene, riboflavin, and the like, and preferably titanium oxide, yellow iron sesquioxide, At least one colorant selected from the group consisting of iron dioxide, or a combination of a plurality of colorants may be used.
かかる着色剤の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、フィルムコーティング層の全量に対して、通常０．０１〜５０重量％が挙げられ、好ましくは、０．０５〜３０重量％である。 The content of the colorant used in the film-coated tablet of the present invention is usually 0.01 to 50% by weight, preferably 0.05 to 30% by weight, based on the total amount of the film coating layer.
本発明の配合製剤にあっては、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤を添加することもできる。
そのような添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等；甘味剤もしくは矯味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等；着香剤もしくは香料、例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等；安定化剤等を挙げることができる。
In the combination preparation of the present invention, additives usually used in the pharmaceutical field other than the above can be added as long as the effects of the present invention are not affected.
Such additives may be any pharmaceutically acceptable, for example, surfactants such as ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin. Nonionic surfactants such as fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol); sweeteners or flavoring agents such as aspartame, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate Stevia, thaumatin, sucralose, acesulfame K, neotame, etc .; flavorings or fragrances, for example, citrus flavors such as lemon, orange, grapefruit, peppermint, spearmint, menthol, pine, cherry, fruit, yo Belt, such as coffee; and the stabilizing agents and the like.
本発明の配合製剤の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なうことができ、例えば、以下の方法により製造することができる。
すなわち、イルベサルタン及びアムロジピンの両者と賦形剤を混合し、得られた混合物を、結合剤のアルコール性水溶液で造粒し、乾燥、整粒する。
得られた造粒物に、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを後末添加し、さらに滑沢剤を混合し、圧縮成形することで配合剤素錠を得る。
得られた配合剤素錠は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的で水溶性高分子等の結合剤、コーティング剤を含むコーティング液により被覆し、フィルムコーティング錠としての配合剤錠剤を得る。
Formulation of the combination preparation of the present invention can be carried out by a method known per se in the pharmaceutical field, for example, by the following method.
That is, both irbesartan and amlodipine and an excipient are mixed, and the resulting mixture is granulated with an alcoholic aqueous solution of a binder, dried and sized.
To the resulting granulated product, croscarmellose sodium is added as a disintegrating agent, and a lubricant is further mixed and compression molded to obtain a compounded uncoated tablet.
The obtained combination drug uncoated tablet is coated with a coating solution containing a binder such as a water-soluble polymer and a coating agent for the purpose of bitterness masking, dissolution control, stabilization, etc. to obtain a combination tablet as a film-coated tablet .
本発明においては、イルベサルタンとアムロジピンの両者を造粒する方法として、イルベサルタンの配合量が多いことから、結合液に含水エタノール溶液を用いる湿式造粒が好ましい。かかる湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。なかでも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。 In the present invention, as a method for granulating both irbesartan and amlodipine, wet granulation using a water-containing ethanol solution as the binding solution is preferable because of the large amount of irbesartan. Examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, an agitation granulation method, an extrusion granulation method, a kneading granulation method, and a spray granulation method. Of these, the stirring granulation method and the kneading granulation method are preferable.
また、錠剤の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
圧縮成形力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、１ｋＮ（約１００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。
なお、本発明で得られる配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）の形状は、特に限定されず、通常の円形錠、円形Ｒ錠等の形状でもよく、また分割錠とすることもできる。
Further, the tablet molding method is not particularly limited, but in the case of commercial production, a compression molding method using a rotary tableting machine or a single tableting machine is used.
The compression molding force is not particularly limited as long as it gives a sufficient strength to the tablet, but a compression force of 1 kN (about 100 kgf) or more is preferable.
In addition, the shape of the combination preparation (tablet / film coat tablet) obtained in the present invention is not particularly limited, and may be a shape such as a normal circular tablet or a circular R tablet, or may be a split tablet.
また、フィルムコーティングの方法については、特に限定されないが、製剤分野で汎用されているフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。 Further, the film coating method is not particularly limited, but a coating method using a film coating machine widely used in the pharmaceutical field is used.
本発明のイルベサルタンとアムロジピンを含有する配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができ、長時間作用型ＡＲＢ／持続性Ｃａ拮抗薬配合錠として、臨床的に使用される。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、イルベサルタンとして５０〜２００ｍｇ、アムロジピンとして２．５〜１０ｍｇの範囲で投与することができるが、現在臨床的に使用されているアイミクス（登録商標）配合錠からみて、イルベサルタン１００ｍｇに対して、アムロジピンを５ｍｇ或いは、１０ｍｇ配合した配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）として投与することが好ましい。
The combination preparation (tablet / film coat tablet) containing irbesartan and amlodipine of the present invention can be safely orally administered to mammals such as humans, and is a long-acting ARB / persistent Ca antagonist combination tablet As clinically used.
The dose can be appropriately selected depending on age, body weight, severity of disease, etc. For example, it can be administered to adults in the range of 50 to 200 mg as irbesartan and 2.5 to 10 mg as amlodipine per day. However, it is preferable to administer 5 mg or 10 mg of amlodipine as a combination preparation (tablet / film-coated tablet) with respect to 100 mg of irbesartan in view of the currently used clinically used IMIX (registered trademark) combination tablets. .
以下に、実施例、試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例：
下記表１に記載の処方に基づき、イルベサルタン１００ｍｇに対してアムロジピン５ｍｇ配合（実施例１）及び１０ｍｇ配合（実施例２）の配合製剤を調製した。
Example:
Based on the formulation shown in Table 1 below, 5 mg amlodipine formulation (Example 1) and 10 mg formulation (Example 2) were prepared for 100 mg of irbesartan.
＊１：アムロジピンとして５ｍｇ
＊２：アムロジピンとして１０ｍｇ
* 1: 5 mg as amlodipine
* 2: 10mg as amlodipine
イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースをハイスピードミキサーに投入し、アジテーター回転数４００ｍｉｎ−１、チョッパー回転数２７００ｍｉｎ−１に設定し、撹拌混合する。
別途に調製した、精製水及びエタノール混液（３０％エタノール混液）にポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを溶解した結合液を投入し、練合造粒する。
造粒物をパワーミルにて解砕し、流動層造粒乾燥機にて乾燥し、乾燥末をパワーミルにて破砕し、整粒末とする。
整粒末にクロスカルメロースナトリウムを加え混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打錠機にて錠剤径８．０ｍｍ／質量１７０．０ｍｇの素錠に打錠する。
Irbesartan, amlodipine besylate, D-mannitol and crystalline cellulose are put into a high speed mixer, set to agitator rotation speed 400 min −1 and chopper rotation speed 2700 min −1 , and mixed with stirring.
A binding solution prepared by dissolving polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer in separately prepared purified water / ethanol mixed solution (30% ethanol mixed solution) is added and kneaded and granulated.
The granulated material is crushed with a power mill, dried with a fluidized bed granulator / dryer, and the dried powder is crushed with a power mill to obtain a sized powder.
Croscarmellose sodium is added to the sized powder and mixed, and magnesium stearate is further mixed. The mixture is compressed into a plain tablet having a tablet diameter of 8.0 mm / mass of 170.0 mg by a rotary tableting machine.
フィルムコーティング液として、精製水にヒプロメロース、マクロゴール６０００を溶解し、別に水溶液に着色剤を添加して分散した液と混和したコーティング液を調製し、素錠に対してコーティング量５．０ｍｇでフィルムコーティングし、本発明のイルベサルタン及びアムロジピン配合の配合錠（フィルムコーティング錠）を得た。 As a film coating solution, hypromellose and macrogol 6000 are dissolved in purified water, and a coating solution is prepared by mixing with a dispersion obtained by adding a colorant to an aqueous solution. Coating was performed to obtain a combination tablet (film-coated tablet) containing irbesartan and amlodipine of the present invention.
安定性試験１：湿度に対する苛酷試験
上記で得た実施例２の配合錠を、２５℃／７５％湿度の苛酷条件下に保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。
比較例として、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加しないで、イルベサルタン及びアムロジピン、並びに賦形剤（Ｄ−マンニトール／結晶セルロース）との混合物と一緒に造粒し、打錠し、同様フィルムコーティングして得た配合錠（比較例１）、及び市販のアイミクス配合錠ＬＤ（比較例２）及びアイミクス配合錠ＨＤ（比較例３）を同様保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
Stability test 1: Severe test against humidity The combination tablet of Example 2 obtained above was stored under severe conditions of 25 ° C / 75% humidity, and the production of irbesartan and amlodipine-related related substances from the combination tablet was examined. did.
The amount of related substances produced was measured by high performance liquid chromatography (area percentage).
As a comparative example, without adding disintegrant croscarmellose sodium, granulated together with a mixture of irbesartan and amlodipine and an excipient (D-mannitol / crystalline cellulose), tableted, and the like The combination tablets obtained by film coating (Comparative Example 1), and the commercially available Imix Combination Tablets LD (Comparative Example 2) and Imix Combination Tablets HD (Comparative Example 3) were similarly preserved and derived from irbesartan and amlodipine The production of related substances was investigated.
それらの結果を下記表２に、まとめて示した。 The results are summarized in Table 2 below.
上記の結果からも判明するように、本発明においては崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加することにより圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できていることがよく理解される。
特にアムロジピンの湿度に対する安定性は優れたものであった。
As can be seen from the above results, in the present invention, it is possible to stably compress irbesartan and amlodipine without physically separating irbesartan and amlodipine by adding croscarmellose sodium, which is a disintegrant, as a powder. It is well understood that various combination tablets can be manufactured.
In particular, the stability of amlodipine against humidity was excellent.
安定性試験２：温度に対する苛酷試験
上記で得た実施例２の配合錠を、６０℃の苛酷条件下に保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。
比較例として、安定性試験１と同様に、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加しないで、イルベサルタン及びアムロジピン、並びに賦形剤（Ｄ−マンニトール／結晶セルロース）との混合物と一緒に造粒し、打錠し、同様フィルムコーティングして得た配合錠（比較例１）、及び市販のアイミクス配合錠ＬＤ（比較例２）及びアイミクス配合錠ＨＤ（比較例３）を同様保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
Stability Test 2: Severe Test with Temperature The combination tablet of Example 2 obtained above was stored under severe conditions at 60 ° C., and the production of irbesartan and amlodipine-related related substances from the combination tablet was examined.
The amount of related substances produced was measured by high performance liquid chromatography (area percentage).
As a comparative example, as in the stability test 1, it was prepared together with a mixture of irbesartan and amlodipine and an excipient (D-mannitol / crystalline cellulose) without adding croscarmellose sodium as a disintegrant. A combination tablet (Comparative Example 1) obtained by granulating, tableting, and film coating (Comparative Example 1), and a commercially available Imics Combination Tablet LD (Comparative Example 2) and Imics Combination Tablets HD (Comparative Example 3) were similarly stored and formulated. The production of related substances derived from irbesartan and amlodipine from tablets was investigated.
それらの結果を下記表３に、まとめて示した。 The results are summarized in Table 3 below.
上記の結果からも判明するように、本発明においては崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加することにより圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できていることがよく理解される。 As can be seen from the above results, in the present invention, it is possible to stably compress irbesartan and amlodipine without physically separating irbesartan and amlodipine by adding croscarmellose sodium, which is a disintegrant, as a powder. It is well understood that various combination tablets can be manufactured.
以上記載したように、本発明により、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される、安定な配合製剤である錠剤の製造方法が提供される。
特に、本発明は、イルベサルタンとアムロジピン、及び賦形剤との混合物の造粒に際して含水エタノール溶液を使用して造粒し、得られた造粒物に対して崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加することで、イルベサルタンとアムロジピンを同時に造粒しても安定性に問題のない製剤が得られるものであって、本発明の製造方法は、極めて簡易的に製造できるものであり、産業上の利用性は多大なものである。
As described above, according to the present invention, there is provided a method for producing a tablet which is a stable blended preparation in which both irbesartan and amlodipine are contained in a single preparation without physically separating them.
In particular, the present invention granulates using a hydrous ethanol solution when granulating a mixture of irbesartan, amlodipine, and an excipient, and croscarmellose sodium as a disintegrant is added to the resulting granulated product. By adding the latter, a preparation having no problem in stability can be obtained even if irbesartan and amlodipine are simultaneously granulated, and the production method of the present invention can be produced very simply, The above usability is tremendous.
Claims (8)
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者をＤ−マンニトール及び結晶セルロールの賦形剤と共に、含水エタノールにより造粒を行い、
得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加し、
打錠し、
更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法。 A method for producing a tablet containing irbesartan and amlodipine besylate as active ingredients,
Granulate both irbesartan and amlodipine besylate with hydrous ethanol together with D-mannitol and crystalline cellulose excipients,
Add croscarmellose sodium as a disintegrant to the resulting granulated product,
Tableting,
Furthermore, film-coating, The film-coated tablet manufacturing method which contains the irbesartan and amlodipine besylate as an active ingredient characterized by the above-mentioned.
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