JP6041591B2 - Stabilized pharmaceutical composition comprising irbesartan and amlodipine or a salt thereof - Google Patents
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Description
本発明は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物に関する。更に好ましくは、これにフィルムコーティングが施された安定化された医薬組成物に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition comprising irbesartan and amlodipine or a salt thereof. More preferably, it relates to a stabilized pharmaceutical composition having a film coating applied thereto.
イルベサルタン（2-ブチル-3-{4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジル}-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン）は、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタンは、式： Irbesartan (2-butyl-3- {4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] benzyl} -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-one) Is a long-acting angiotensin II receptor antagonist useful for the treatment of Irbesartan has the formula:
で示される構造を有する（特許文献１）。イルベサルタンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば５０〜３００ｍｇと比較的多量投与する必要がある。 (Patent Document 1). Irbesartan generally needs to be administered in a relatively large amount, for example, 50 to 300 mg for the treatment of the above diseases.
一方、アムロジピン（3-エチル 5−メチル‐2-［（2-アミノエトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン‐3,5-ジカルボキシレート）は、高血圧症等の治療に有用なカルシウム拮抗剤である。アムロジピンは、式： On the other hand, amlodipine (3-ethyl 5-methyl-2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate) is It is a calcium antagonist useful for the treatment of hypertension and the like. Amlodipine has the formula:
で示される構造を有する（特許文献２）。アムロジピンは、医薬的に、そのマレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩：特許文献３）、またはメシル酸塩として用いることができるが、特にそのベンゼンスルホン酸塩として用いられている。アムロジピンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇを投与する必要がある。また、カルシウム拮抗剤の一つであるアムロジピンは吸湿性が高く、湿気を吸収することにより分解することが知られている（特許文献４）。更に、乳糖、塩基性賦形剤及び水の混合物はベシル酸アムロジピンの配合変化を誘発することが知られている（特許文献５）。 (Patent Document 2). Amlodipine can be used pharmaceutically as its maleate, benzenesulfonate (besylate: Patent Document 3), or mesylate, but is particularly used as its benzenesulfonate. Amlodipine generally requires administration of, for example, 2.5 mg, 5 mg or 10 mg for the treatment of the above diseases. Moreover, it is known that amlodipine, which is one of calcium antagonists, has high hygroscopicity and is decomposed by absorbing moisture (Patent Document 4). Furthermore, it is known that a mixture of lactose, a basic excipient and water induces a change in the composition of amlodipine besylate (Patent Document 5).
一般に、２種以上の有効成分を含有する製剤は有効成分同士が作用して不安定であることが知られている。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の一つであるオルメサルタンとカルシウム拮抗剤の一つであるアゼルニジピンを含む製剤は不安定であるため、これを解決するために互いの有効成分を分離した形態にした固形製剤を提案している（特許文献５）。
以上のことから、アムロジピンとその他の有効成分を含有する製剤において、各々の有効成分が分離していない形態で配合変化等を誘発しない製剤を開発するには技術的な困難性を有する。特に、アムロジピンとイルベサルタンの双方を分離していない形態で含有する医薬組成物において双方の有効成分の配合変化を誘発しない安定化された医薬組成物はこれまでに知られていない。
In general, it is known that a preparation containing two or more active ingredients is unstable due to the action of the active ingredients. For example, a preparation containing olmesartan, which is one of angiotensin II receptor antagonists, and azelnidipine, which is one of calcium antagonists, is unstable. To solve this, the active ingredients are separated from each other. A solid preparation has been proposed (Patent Document 5).
From the above, in a preparation containing amlodipine and other active ingredients, it is technically difficult to develop a preparation that does not induce a change in composition in a form in which each active ingredient is not separated. In particular, a stabilized pharmaceutical composition that does not induce a change in the composition of both active ingredients in a pharmaceutical composition containing both amlodipine and irbesartan in an unseparated form has not been known so far.
本発明の課題は、配合変化及び色相変化を誘発しないイルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定な医薬組成物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof which does not induce a change in composition and hue.
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討を行った結果、賦形剤としてＤ-マンニトール、結晶セルロース等の各種賦形剤を用い、各種結合剤を用いることで上記課題を解決する医薬組成物が得られることを見出した。更に上記賦形剤及び結合剤を用いることに加えて、イルベサルタンを含有する顆粒にアムロジピンまたはその塩を混合することで、上記課題を解決する医薬組成物が得られることを見出した。 As a result of intensive studies to solve such problems, the present inventors have solved various problems by using various excipients such as D-mannitol and crystalline cellulose as excipients and using various binders. It was found that a pharmaceutical composition was obtained. Furthermore, in addition to using the said excipient | filler and binder, it discovered that the pharmaceutical composition which solves the said subject was obtained by mixing amlodipine or its salt with the granule containing irbesartan.
すなわち、本発明は以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.
項１：イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤を含有する安定化された医薬組成物。 Item 1: An excipient that is at least one selected from irbesartan, amlodipine or a salt thereof, D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch, and hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl A stabilized pharmaceutical composition comprising a binder selected from alcohol, methylcellulose, pregelatinized starch and copolyvidone.
項２：イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する、項１に記載の医薬組成物。
Item 2: An excipient that is at least one selected from irbesartan, amlodipine or a salt thereof, D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
項３：イルベサルタン、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、および崩壊剤を含有する顆粒と、アムロジピンまたはその塩を含む、項１または項２に記載の医薬組成物。
Item 3: An excipient that is at least one selected from irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, pregelatinized
項４：イルベサルタン、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、および崩壊剤を含有する顆粒に、アムロジピンまたはその塩、崩壊剤および滑沢剤を配合し、打錠して得られる、項３に記載の医薬組成物。
Item 4: An excipient which is at least one selected from irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, pregelatinized
項５：賦形剤が、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースである、項１〜項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 5: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the excipient is D-mannitol and crystalline cellulose.
項６：結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンからなる群から選択される、項１〜項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 6: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 5, wherein the binder is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, pregelatinized starch, and copolyvidone.
項７：崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項２〜項６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Item 7: Any one of
項８：崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、項７に記載の医薬組成物。 Item 8: The pharmaceutical composition according to Item 7, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium.
項９：滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、項２〜項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Item 9: The lubricant comprises calcium stearate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, L-leucine and
項１０：滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、項９に記載の医薬組成物。
Item 10: The pharmaceutical composition according to
項１１：賦形剤の含量が１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 11: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 10, wherein the content of the excipient is 10 w / w% to 50 w / w%.
項１２：崩壊剤の含量が１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、項２〜項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Item 12: The pharmaceutical composition according to any one of
項１３：滑沢剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、項２〜項１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Item 13: The pharmaceutical composition according to any one of
項１４：イルベサルタンの含量が、２０ｗ／ｗ％〜８０ｗ／ｗ％である、項１〜項１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 14: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 13, wherein the content of irbesartan is 20 w / w% to 80 w / w%.
項１５：アムロジピンまたはその塩の含量が、アムロジピンに換算して０．５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 15: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 14, wherein the content of amlodipine or a salt thereof is 0.5 w / w% to 20 w / w% in terms of amlodipine.
項１６：結合剤の含量が、０．０１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 16: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 15, wherein the content of the binder is 0.01 w / w% to 10 w / w%.
項１７：結合剤が、イルベサルタンの含量に対して、０．０１ｗ／ｗ％以上〜１０ｗ／ｗ％以下である、項１〜項１６のいずれか一項に記載の医薬組成物 Item 17: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 16, wherein the binder is 0.01 w / w% or more and 10 w / w% or less based on the content of irbesartan.
項１８：下記素錠（Ａ）およびフィルムコーティング層（Ｂ）を含む、項１〜項１７のいずれか一項に記載の医薬組成物：
イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する素錠（Ａ）、並びにコーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有するフィルムコーティング層（Ｂ）。
Item 18: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 17, comprising the following uncoated tablet (A) and film coating layer (B):
An excipient that is at least one selected from irbesartan, amlodipine or a salt thereof, D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, An uncoated tablet (A) containing a binder selected from pregelatinized starch and copolyvidone, a disintegrant and a lubricant, and a film coating layer (B) containing a coating agent, a plasticizer and a colorant.
項１９：コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、項１８に記載の医薬組成物。 Item 19: The pharmaceutical composition according to Item 18, wherein the coating agent is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol and methacrylic acid copolymer.
項２０：コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項１９に記載の医薬組成物。 Item 20: The pharmaceutical composition according to Item 19, wherein the coating agent is hydroxypropylmethylcellulose.
項２１：可塑剤が、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、およびポリソルベートからなる群から選択される、項１８〜項２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 21: The plasticizer is propylene glycol, glycerin, sorbitan monolaurate, triacetin, monostearate, triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, polyethylene glycol, poloxamer Item 21. The pharmaceutical composition according to any one of Items 18 to 20, selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate.
項２２：可塑剤が、プロピレングリコールである、項２１に記載の医薬組成物。 Item 22: The pharmaceutical composition according to Item 21, wherein the plasticizer is propylene glycol.
項２３：着色剤が、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチンおよびリボフラビンからなる群から選択される、項１８〜項２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 23: The colorant is selected from the group consisting of titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, black iron oxide, talc, beta-carotene, and riboflavin. Pharmaceutical composition.
項２４：着色剤が、酸化チタン、黄色三二酸化鉄および三二酸化鉄からなる群から選択される、項２３に記載の医薬組成物。 Item 24: The pharmaceutical composition according to Item 23, wherein the colorant is selected from the group consisting of titanium oxide, yellow ferric oxide and ferric oxide.
項２５： イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、アムロジピンまたはその塩を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、項１〜項２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 25: The method according to any one of Items 1 to 24, comprising a step of mixing granules obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof. The pharmaceutical composition as described.
項２６：アムロジピンまたはその塩が、アムロジピンベシル酸塩である、項１〜項２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Item 26: The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 25, wherein the amlodipine or a salt thereof is amlodipine besylate.
本発明の医薬組成物（以下、本発明組成物と称する。）は、賦形剤としてＤ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤を含有することにより、イルベサルタン及びアムロジピンが実質的に分離していない状態において、イルベサルタン及びアムロジピンの配合変化および色相変化を誘発しない安定な医薬品組成物である。 The pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter referred to as the present composition) uses at least one or more selected from D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch as an excipient, Changes in the formulation of irbesartan and amlodipine in a state where irbesartan and amlodipine are not substantially separated by containing a binder selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, pregelatinized starch and copolyvidone And a stable pharmaceutical composition that does not induce hue change.
以下、本発明につき、更に詳しく説明する。
「本発明組成物」は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する形態であればいずれでもよい。「医薬組成物」としては、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠などの錠剤などが挙げられる。項２に記載の医薬組成物としては、素錠（以下、本発明の素錠と称することもある。）が好ましく、項１８に記載の医薬組成物としては、フィルムコーティング錠（以下、本発明のフィルムコーティング錠と称することもある。）が好ましい。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The “invention composition” may be in any form containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof. Examples of the “pharmaceutical composition” include tablets such as uncoated tablets, chewable tablets, and film-coated tablets. The pharmaceutical composition according to
本発明における有効成分である「イルベサルタン」としては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部をコーティング剤等で被覆しても良い。「イルベサルタン」は、その塩の形態であってもよい。その塩は、イルベサルタンと製薬上許容し得る塩を形成する酸または塩基との塩が挙げられる。酸との塩としては、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、または工学的に活性な酸塩、例えばマンデル酸塩、またはシュウノウスルホン酸塩のような鉱酸または有機酸との塩、塩酸、塩臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはトロメタモールのような第３級アミンとの塩、あるいはアルギニン、リシン、または任意の生理的に許容し得る塩などが挙げられる。 As “irbesartan”, which is an active ingredient in the present invention, a pulverized product or a pulverized product may be used as necessary for improving handleability or dissolution. Moreover, you may coat | cover part or all of the surface with a coating agent etc. for the purpose of bitterness masking, elution control, stabilization, etc. “Irbesartan” may be in the form of a salt thereof. The salt includes a salt of irbesartan with an acid or base that forms a pharmaceutically acceptable salt. Salts with acids include salts with mineral or organic acids such as picrates, oxalates or engineeringly active acid salts, such as mandelate or camphorsulfonate, hydrochloric acid, salts Examples thereof include hydrobromide, sulfate, hydrosulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate and naphthalene-2-sulfonate. Salts with bases include alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium, and magnesium salts, or tertiary amines such as trometamol, arginine, lysine, or any And physiologically acceptable salts thereof.
本発明の医薬組成物に用いられるイルベサルタンの含量は、「本発明の素錠」の全量に対して、通常８０ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは７０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％以上である。更に好ましくは５０ｗ／ｗ％以上６５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 The content of irbesartan used in the pharmaceutical composition of the present invention is usually 80 w / w% or less, preferably 70 w / w% or less, based on the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”. Although the minimum of content is not specifically limited, Usually, it is 20 w / w% or more. More preferably, 50 w / w% or more and 65 w / w% or less are mentioned.
本発明における有効成分である「アムロジピン」としては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部をコーティング剤等で被覆しても良い。 As “amlodipine” which is an active ingredient in the present invention, a pulverized product or a pulverized product may be used as necessary, such as improvement in handling property or dissolution property. Moreover, you may coat | cover part or all of the surface with a coating agent etc. for the purpose of bitterness masking, elution control, stabilization, etc.
「アムロジピンまたはその塩」における塩としては、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、またはメシル酸塩などが挙げられる。好ましくは、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）である。 Examples of the salt in “amlodipine or a salt thereof” include maleate, benzenesulfonate (besylate), and mesylate. Preferred is benzene sulfonate (besylate).
本発明の医薬組成物に用いられるアムロジピンまたはその塩の含量は、「本発明の素錠」の全量に対して、アムロジピンに換算して、通常２０ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは１５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常０．５ｗ／ｗ％以上である。更に好ましくは１ｗ／ｗ％以上１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 The content of amlodipine or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention is usually 20 w / w% or less, preferably 15 w / w in terms of amlodipine, based on the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”. % Or less. Although the minimum of content is not specifically limited, Usually, it is 0.5 w / w% or more. More preferably, 1 w / w% or more and 10 w / w% or less are mentioned.
本発明における「イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩が実質的に分離していない形態（状態）」とは、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩が物理的に分離していない状態である。例えば、イルベサルタンを含む顆粒とアムロジピンまたはその塩を直接混合して得られる形態（アムロジピンまたはその塩は顆粒化されていない形態で混合されている）などが挙げられる。従って、イルベサルタンを含有する顆粒とアムロジピンまたはその塩を含有する顆粒を混合して得られる形態、イルベサルタンを含有する層とアムロジピンまたはその塩を含有する層を別々に有する形態は、本発明における医薬組成物に含まれない。 The “form (state) in which irbesartan and amlodipine or a salt thereof are not substantially separated” in the present invention is a state in which irbesartan and amlodipine or a salt thereof are not physically separated. Examples thereof include a form obtained by directly mixing granules containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof (amlodipine or a salt thereof is mixed in a non-granulated form). Therefore, the form obtained by mixing the granule containing irbesartan and the granule containing amlodipine or a salt thereof, the form having a layer containing irbesartan and a layer containing amlodipine or a salt thereof separately are the pharmaceutical composition in the present invention. Not included in the object.
本発明に用いる「賦形剤」は、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上の賦形剤等である。２種以上を用いるのが好ましく、とりわけ、Ｄ-マンニトールおよび結晶セルロースを用いた場合が、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の配合変化を誘発せずに、更に流動性にも優れているので製剤の安定性及び製造しやすさの観点からも最適である。本発明組成物に用いる賦形剤の含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは２０ｗ／ｗ％〜４０ｗ／ｗ％が挙げられる。より好ましくは、２０ｗ／ｗ％〜３５ｗ／ｗ％である。 The “excipient” used in the present invention is at least one excipient selected from D-mannitol, crystalline cellulose, lactose, calcium hydrogen phosphate and corn starch. It is preferable to use two or more types. In particular, when D-mannitol and crystalline cellulose are used, the formulation is stable because it does not induce changes in the composition of irbesartan and amlodipine or a salt thereof, and is excellent in fluidity. It is also optimal from the standpoint of performance and ease of manufacture. The content of the excipient used in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 10 w / w% to 50 w / w%, preferably 20 w / w%, based on the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”. ˜40 w / w%. More preferably, it is 20 w / w%-35 w / w%.
本発明に用いる「結合剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースおよびアルファ化澱粉から選択される結合剤である。本発明組成物に用いる上記結合剤は、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化に寄与する。「結合剤」の本発明組成物中含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは３ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。 The “binder” used in the present invention is a binder selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, pregelatinized starch and copolyvidone. Preferably, the binder is selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose and pregelatinized starch. The binder used in the composition of the present invention contributes to stabilization of a pharmaceutical composition containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof. The content of the “binder” in the composition of the present invention is not particularly limited, but may be 10 w / w% or less with respect to the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”. Preferably 5 w / w% or less is mentioned, More preferably, 3 w / w% or less is mentioned. Moreover, 0.01 w / w% or more, Preferably 0.05 w / w% or more is mentioned. More preferably, 0.01 w / w%-3 w / w% are mentioned, More preferably, 0.05 w / w%-3 w / w% are mentioned.
結合剤とイルベサルタンの本発明組成物中比率は特に限定されないが、結合剤はイルベサルタン量に対して、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは８ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられる。 The ratio of the binder and irbesartan in the composition of the present invention is not particularly limited, but the binder may be 10 w / w% or less with respect to the amount of irbesartan. Preferably, 8 w / w% or less is mentioned, More preferably, 5 w / w% or less is mentioned. Moreover, 0.01 w / w% or more, Preferably 0.05 w / w% or more is mentioned. More preferably, 0.01 w / w%-5 w / w% are mentioned, More preferably, 0.05 w / w%-5 w / w% are mentioned.
本発明に用いる「崩壊剤」は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される同種または異種の少なくとも１種が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムである。
崩壊剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。より好ましくは、３ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である。崩壊剤を２種以上使用する場合の崩壊剤全量も上記と同量である。
The “disintegrant” used in the present invention is at least one of the same or different selected from the group consisting of croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, corn starch, carmellose and low-substituted hydroxypropylcellulose. Species are mentioned. Preferably, it is croscarmellose sodium.
The content of the disintegrant used in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 1 to 20 w / w%, preferably 1 w / w% to 15 w / w based on the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”. w%. More preferably, they are 3 w / w%-10 w / w%. The total amount of the disintegrant when two or more disintegrants are used is the same as above.
本発明に用いる「滑沢剤」は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される１種が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
“Lubricant” used in the present invention includes calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, 1 type selected from the group which consists of L-leucine and polyethyleneglycol is mentioned. Preferably, it is magnesium stearate.
The content of the lubricant used in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.01 w / w% to 5 w / w% with respect to the total amount of the “uncoated tablet of the present invention”, preferably 0. .01 w / w% to 4 w / w%. The content of the lubricant in the composition of the present invention when two or more lubricants are used is also the same as described above.
「本発明の素錠」は、必要に応じて、コーティングしてもよい。コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有する。
本発明に用いる「コーティング剤」としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
「コーティング剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常３０ｗ／ｗ％〜９０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５０ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％である。
The “uncoated tablet of the present invention” may be coated as necessary. The coating layer contains a coating agent, a plasticizer, and a colorant.
Examples of the “coating agent” used in the present invention include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methacrylic acid copolymer and the like. Preferred is hydroxypropylmethylcellulose.
The content of the “coating agent” used in the film-coated tablet of the present invention is usually 30 w / w% to 90 w / w% with respect to the total amount of the film coating layer of the present invention. Preferably, it is 50 w / w%-70 w / w%.
本発明に用いる「可塑剤」としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコールである。
「可塑剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
As the “plasticizer” used in the present invention, propylene glycol, glycerin, sorbitan monolaurate, triacetin, monostearin, triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, Examples include polyethylene glycol, poloxamer, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate and the like. Preferably, it is propylene glycol.
The content of the “plasticizer” used in the film-coated tablet of the present invention is usually 1 w / w% to 50 w / w% with respect to the total amount of the film-coating layer of the present invention. Preferably, they are 5 w / w%-30 w / w%.
本発明において、イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤の含量は、特に断らない限り、本発明の素錠の全量に対するｗ／ｗ％で表す。 In the present invention, the contents of irbesartan, amlodipine or a salt thereof, an excipient, a binder, a disintegrant, and a lubricant are expressed as w / w% based on the total amount of the uncoated tablet of the present invention unless otherwise specified.
本発明に用いる「着色剤」としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチン、リボフラビン等が挙げられる。好ましくは、無機顔料である酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄からなる群から少なくとも1種が選ばれる。
「着色剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、「本発明のフィルムコーティング層」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、０．０５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
Examples of the “coloring agent” used in the present invention include titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, black iron oxide, talc, beta carotene, riboflavin and the like. Preferably, at least one selected from the group consisting of inorganic pigments such as titanium oxide, yellow iron sesquioxide, and iron sesquioxide is selected.
The content of the “colorant” used in the film-coated tablet of the present invention is usually 0.01 w / w% to 50 w / w% with respect to the total amount of the “film-coating layer of the present invention”. Preferably, it is 0.05 w / w%-30 w / w%.
本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等）、甘味剤もしくは矯味剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等）、着香剤もしくは香料（例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等）、安定化剤等が挙げられる。 As long as the composition of the present invention does not affect the effects of the present invention, non-toxic and inert additives usually used in the pharmaceutical field other than the above can be added. The additive to be used may be any pharmaceutically acceptable, for example, a surfactant (for example, an ionic surfactant such as sodium lauryl sulfate, polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid) Nonionic surfactants such as esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol), sweeteners or flavoring agents (eg, aspartame, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate) , Stevia, thaumatin, sucralose, acesulfame K, neotame, etc.), flavoring agents or fragrances (for example, citrus flavors such as lemon, orange, grapefruit, peppermint, spearmint, menthol, pine, cherry, fruit, yo Goult, coffee, etc.), stabilizing agents and the like.
本発明組成物は、イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩の配合変化を誘発しない、すなわち、所定の条件下であってもこれらの類縁物質が生じることの少ない安定化された医薬品組成物である。すなわち、本発明における「安定化された医薬組成物」は、イルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化などが軽減されており、具体的には後述する保存試験又は安定化試験で数週間から数ヶ月間経過してもイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩が安定である。 The composition of the present invention is a stabilized pharmaceutical composition that does not induce a change in the formulation of irbesartan, amlodipine or a salt thereof, that is, does not generate these related substances even under predetermined conditions. That is, in the “stabilized pharmaceutical composition” in the present invention, the compounding change of irbesartan and amlodipine or a salt thereof is reduced. Specifically, it is several weeks to several months in a storage test or a stabilization test described later. Irbesartan and amlodipine or a salt thereof are stable even after a while.
本発明組成物は、良好な製造性を有する。具体的には素錠の錠剤硬度が通常４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上であり、取り扱い性やフィルムコーティング性に優れている。 The composition of the present invention has good manufacturability. Specifically, the tablet hardness of the uncoated tablet is usually 40 N or more, preferably 50 N or more, and is excellent in handleability and film coating properties.
本発明組成物の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なえばよい。
本発明において錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。
イルベサルタンおよび添加剤［賦形剤（Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）等］を混合し、得られた混合物を、結合剤を含む水溶液で造粒し、乾燥する。得られたイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成形することで素錠を得ることができる。また、上記のイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩を含有する造粒物および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成型することで素錠を得ることもできる。イルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩を含有する得られた素錠は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆して用いても良い。
The composition of the present invention may be formulated by a method known per se in the pharmaceutical field.
Although the manufacturing method of a tablet in this invention is not specifically limited, For example, it can manufacture with the following method.
Irbesartan and additives [excipient (D-mannitol and crystalline cellulose) and disintegrant (croscarmellose sodium, etc.)] are mixed, and the resulting mixture is granulated with an aqueous solution containing a binder and dried. To the resulting granulated product containing irbesartan, amlodipine or a salt thereof and an additive [disintegrant (croscarmellose sodium, etc.)] are mixed, and an additive [lubricant (magnesium stearate, etc.) is added to the resulting mixture. ] Can be mixed and compression molded to obtain an uncoated tablet. In addition, a granule containing amlodipine or a salt thereof and an additive [disintegrant (such as croscarmellose sodium)] are mixed with the granule containing irbesartan, and the additive [slide] An agent (magnesium stearate, etc.)] is mixed and compression molded to obtain an uncoated tablet. The obtained uncoated tablet containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof is coated with a binder or coating agent such as a water-soluble polymer on part or all of its surface for the purpose of bitterness masking, dissolution control, stabilization, etc. May be used.
造粒方法としては、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものである等、薬効成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前または混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を確保できる粒子径に整えることが望ましい。 As the granulation method, wet granulation is preferred. Examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a kneading granulation method, and a spray granulation method. Of these, the stirring granulation method and the kneading granulation method are preferable. When there is a possibility of inhibiting the uniformity of the content of medicinal ingredients, such as when each component used is agglomerated or crystals or granulated products are large, each component may be ground before or after mixing. It is desirable to use a method to adjust the particle diameter to ensure content uniformity.
錠剤の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
圧縮成形力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、約１ｋＮ以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
The method for forming the tablet is not particularly limited, but in the case of commercial production, a compression molding method using a rotary tableting machine or a single tableting machine is used.
The tablet of the present invention can be compression-molded without using an external lubrication method, but of course can also be molded using an external lubrication method. In this case, after mixing the ingredients excluding the lubricant, the tableting is performed while spraying the lubricant on the tooling, or a part of the lubricant is mixed in advance, and then the remaining lubricant is mixed. Tablet while spraying on the tool.
The compression molding force is not particularly limited as long as it gives a sufficient strength to the tablet, but a compression force of about 1 kN or more is preferable. The shape of the tablet obtained in the present invention is not particularly limited, and may be any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular corner tablet, a circular two-stage R tablet, various irregular tablets, or a split tablet.
フィルムコーティングの方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。 The film coating method is not particularly limited, but in the case of commercial production, a coating method using a film coating machine is used.
本発明のイルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができる。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、イルベサルタンとして５０〜３００ｍｇ、アムロジピンとして２．５〜１０ｍｇを投与する。
The pharmaceutical composition containing irbesartan and amlodipine or a salt thereof of the present invention can be safely administered orally to mammals such as humans.
The dose can be appropriately selected depending on the age, body weight, severity of disease, etc. For example, for adults, 50 to 300 mg as irbesartan and 2.5 to 10 mg as amlodipine are administered per day.
以下、実施例及び試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。実施例、比較例中イルベサルタンはサノフィ社製の「イルベサルタン」を使用した。Ｄ−マンニトールは協和発酵株式会社製の「Ｄ−マンニトール」を使用した。結晶セルロースは旭化成ケミカルズ株式会社製の「セオラスＰＨ−１０１」を使用した。クロスカルメロースナトリウムはＦＭＣ社製の「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」を使用した。ポリビニルアルコールは日本合成化学工業株式会社製の「ゴーセノールＥＧ−０５」を使用した。アムロジピンベシル酸塩は大日本住友製薬株式会社製の「アムロジピンベシル酸塩」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは太平化学産業株式会社製の「ステアリン酸マグネシウム植物性」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ Ｌ」を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学株式会社製の「ＴＣ−５Ｒ」を使用した。酸化チタンは東邦チタニウム株式会社製「酸化チタンＮＡ６１」を使用した。黄色三二酸化鉄は癸巳化成株式会社製「黄色三二酸化鉄Ｓ」を使用した。プロピレングリコールは株式会社アデカ製「局方プロピレングリコール」を使用した。沈降炭酸カルシウムは備北粉化工業株式会社製「沈降炭酸カルシウム」を使用した。乳糖はＤＭＶ社製「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」を使用した。リン酸水素カルシウムは富田製薬株式会社製「リン酸水素カルシウム」を使用した。トウモロコシデンプンは日本食品加工株式会社製「日食局方コーンスターチＸＸ１６」を使用した。メチルセルロースは信越化学株式会社製「メトローズＳＭ−２５」を使用した。アルファ化澱粉は日澱化学株式会社製「アミコールＣ」を使用した。ポリビニルピロリドンＫ３０は「ＰＶＰ Ｋ−３０」を使用した。コポリビドンはＢＡＳＦジャパン株式会社製「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４」を使用した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited. In the examples and comparative examples, “irbesartan” manufactured by Sanofi was used as irbesartan. As D-mannitol, “D-mannitol” manufactured by Kyowa Hakko Co., Ltd. was used. As the crystalline cellulose, “Theolas PH-101” manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation was used. As the croscarmellose sodium, “Ac-Di-Sol” manufactured by FMC was used. As the polyvinyl alcohol, “GOHSENOL EG-05” manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. was used. As amlodipine besylate, “Amlodipine besylate” manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. was used. As the magnesium stearate, “magnesium stearate vegetable” manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd. was used. As the hydroxypropyl cellulose, “HPC L” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd. was used. As the hydroxypropyl methylcellulose, “TC-5R” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used. As the titanium oxide, “Titanium oxide NA61” manufactured by Toho Titanium Co., Ltd. was used. As yellow ferric oxide, “Yellow ferric oxide S” manufactured by Sakai Kasei Co., Ltd. was used. Propylene glycol used was “Pharmacopoeia propylene glycol” manufactured by Adeka Corporation. As the precipitated calcium carbonate, “Precipitated calcium carbonate” manufactured by Bihoku Flour Industry Co., Ltd. was used. As the lactose, “Pharmacatose 200M” manufactured by DMV was used. As calcium hydrogen phosphate, “Calcium hydrogen phosphate” manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. was used. As the corn starch, “Eclipse Pharmacopoeia Corn Starch XX16” manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd. was used. Methylcellulose used was “Metrozu SM-25” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. As the pregelatinized starch, “Amicol C” manufactured by Nissho Chemical Co., Ltd. was used. Polyvinylpyrrolidone K30 used “PVP K-30”. Copolyvidone used “Kollidon VA-64” manufactured by BASF Japan Ltd.
［実施例１］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．5ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 1]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed stirring granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous hydroxypropylmethylcellulose solution was added. Granulated. The granulated product was dried with a fluidized bed dryer (FL-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例２］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 2]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed stirring granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous hydroxypropylcellulose solution was added. Granulated. The granulated product was dried with a fluidized bed dryer (FLO-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例３］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 3]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed agitation granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.), mixed, and then added with an aqueous polyvinyl alcohol solution. Grained. The granulated product was dried with a fluid bed dryer (FLF-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例４］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 4]
In accordance with the following formulation, irbesartan, calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed stirring granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous hydroxypropylmethylcellulose solution was added. And granulated. The granulated product was dried with a fluidized bed dryer (FL-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例５］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 5]
In accordance with the following formulation, irbesartan, calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed agitation granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous hydroxypropylcellulose solution was added. And granulated. The granulated product was dried with a fluidized bed dryer (FLO-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例６］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
[Example 6]
In accordance with the following formulation, irbesartan, calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed agitation granulator (FM-VG-05, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous polyvinyl alcohol solution was added. Granulated. The granulated product was dried with a fluid bed dryer (FLF-LABO type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and sized with a granulator (Fiore F-0 type, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). After adding amlodipine besylate and croscarmellose sodium to the obtained granulated product and mixing in a plastic bag, magnesium stearate is further added and mixed, and a rotary tableting machine (VELA-2, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) ) Was used to mold a tablet with a diameter of 8.5 mm and a two-stage R-shaped round tablet mold so that the tablet hardness was about 80 N, to obtain a tablet.
［実施例７］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−２５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−３０型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えＶ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社製）で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ、株式会社畑鉄工所製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約７ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。得られた錠剤をフイルムコーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０型、フロイント産業株式会社製）に投入し、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散させプロピレングリコールを加えたヒドロキシプロピルセルロース水溶液でフィルムコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。
[Example 7]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were charged into a high-speed stirring granulator (FM-VG-25, manufactured by Paul Wrec Co., Ltd.), mixed, and then added with an aqueous polyvinyl alcohol solution. Grained. The granulated product was dried with a fluidized bed dryer (FLF-30, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and sized with a granulator (Fiore F-0 model, manufactured by Tokuju Kogaku Co., Ltd.). Amlodipine besylate and croscarmellose sodium are added to the obtained granulated product and mixed with a V-type mixer (S-3 type, manufactured by Tsutsui Rika Instruments Co., Ltd.), and then magnesium stearate is further added and mixed. Using a tablet press (HT-AP18SS-II, manufactured by Hata Iron Works Co., Ltd.), a tablet with a compressive force of about 7 kN was formed with a circular tablet die having a diameter of 8 mm and a radius of curvature of 12 mm. . The obtained tablets are put into a film coating machine (High coater HCT-30 type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and film coating is performed with an aqueous hydroxypropylcellulose solution in which titanium oxide and yellow ferric oxide are dispersed and propylene glycol is added. Film-coated tablets were obtained.
［試験例１］
各種賦形剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、各賦形剤とイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え、乳鉢で混合して２０倍散とした後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、上記ガラス容器に試料溶解溶液（メタノール／０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)混液（４：１））を加えタッチミキサーで混合し、超音波を５分照射して再度タッチミキサーで混合した後、遠心分離した上澄みに試料溶解溶液を加えることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。また、色相変化は目視によって行った。その結果、表８および図１に示したとおりＤ-マンニトールを用いた場合がイルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に最も安定であった。一方、賦形剤としてＤ-マンニトールのみでは流動性が劣り、製造工程で製造面に課題が残るため、類縁物質の生成量、色相変化及び流動性の観点からＤ-マンニトールに配合する賦形剤として結晶セルロースが最適であった。
[Test Example 1]
A combination change test of irbesartan and amlodipine or a salt thereof in various excipients was performed. That is, each excipient and a pulverized product of irbesartan or amlodipine besylate were added at a ratio of 19: 1, mixed in a mortar to make a 20-fold powder, put in a glass bottle, sealed and sealed at 50 ° C./85% RH, 2 A weekly storage test was conducted. The amount of related substances produced and the change in hue were evaluated for each stored sample. The amount of related substances produced was measured by high performance liquid chromatography (area percentage). For sample preparation, add the sample solution (methanol / 0.01 mol / L ammonium formate buffer (pH 3.0) mixture (4: 1)) to the glass container, mix with a touch mixer, and irradiate with ultrasonic waves for 5 minutes. Then, after mixing again with a touch mixer, the sample dissolution solution was added to the centrifuged supernatant. The column used was SunFire C18 (3.5 μm, 4.6 mm × 100 mm) manufactured by Waters, and the mobile phase was 0.01 mol / L ammonium formate buffer (pH 3.0) for solution A and methanol for solution B. The gradient was performed so that the liquid B was 5% → 100% in 40 minutes. The measurement wavelength was 240 nm. In the evaluation of the related substances, in order to accurately evaluate the stability, the area percentage of the related substances having the maximum peak among the individual related substances derived from irbesartan or amlodipine was evaluated. Moreover, the hue change was performed visually. As a result, as shown in Table 8 and FIG. 1, the use of D-mannitol was most stable for both irbesartan and amlodipine or a salt thereof. On the other hand, only D-mannitol as an excipient is inferior in fluidity, and problems remain in the production process in the production process. Therefore, an excipient to be blended with D-mannitol from the viewpoint of the amount of related substances produced, hue change and fluidity. As the crystalline cellulose was optimal.
［試験例２］
各種結合剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、Ｄ−マンニトールとイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え乳鉢で混合して２０倍散とし、これに１０％の結合剤水溶液を１０：１の割合で添加し乳棒を用いて混合する。これを５０℃の乾燥機内で３時間乾燥させた後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。評価方法は試験例１と同じ方法で行った。その結果、表９および図２に示したとおりヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化デンプンおよびコポリビドンを用いた場合は、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に安定であった。一方、ポリビニルピロリドンは、アムロジピンにおいて類縁物質の生成を誘発した。
[Test Example 2]
A combination change test of irbesartan and amlodipine or a salt thereof in various binders was performed. That is, a pulverized product of D-mannitol and irbesartan or amlodipine besylate is added at a ratio of 19: 1, mixed in a mortar to make a 20-fold dispersion, and a 10% aqueous binder solution is added thereto at a ratio of 10: 1. Mix using pestle. This was dried in a dryer at 50 ° C. for 3 hours, then placed in a glass bottle, sealed, and then subjected to a storage test at 50 ° C./85% RH for 2 weeks. The amount of related substances produced and the change in hue were evaluated for each stored sample. The evaluation method was the same as in Test Example 1. As a result, as shown in Table 9 and FIG. 2, when hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, pregelatinized starch and copolyvidone were used, both irbesartan and amlodipine or a salt thereof were stable. On the other hand, polyvinylpyrrolidone induced the formation of related substances in amlodipine.
［試験例３］
実施例１〜３の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、６箇月間および５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、錠剤２個に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)約１０ｍＬを加え１５分間振とう後、メタノールを約２５ｍＬ加えて５分間の超音波照射および１５分間の振とうを行い、メタノールを加え正確に５０ｍＬとした液を遠心分離した上澄みを試料溶液とすることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。その結果、表１０及び図３、図４に示したとおりいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
[Test Example 3]
The preparations of Examples 1 to 3 were placed in a glass bottle and subjected to a stability test at 40 ° C./75% RH, 6 months and 50 ° C./85% RH for 4 weeks in the opened state. The amount of related substances produced was evaluated for each stored sample. The amount of related substances produced was measured by high performance liquid chromatography (area percentage). Samples were prepared by adding approximately 10 mL of 0.01 mol / L ammonium formate buffer (pH 3.0) to 2 tablets, shaking for 15 minutes, adding approximately 25 mL of methanol, irradiating with ultrasonic waves for 5 minutes, and shaking for 15 minutes. Finally, the supernatant obtained by centrifuging the liquid to which methanol was added to make exactly 50 mL was used as a sample solution. The column used was SunFire C18 (3.5 μm, 4.6 mm × 100 mm) manufactured by Waters, and the mobile phase was 0.01 mol / L ammonium formate buffer (pH 3.0) for solution A and methanol for solution B. The gradient was performed so that the liquid B was 5% → 100% in 40 minutes. The measurement wavelength was 240 nm. In the evaluation of the related substances, in order to accurately evaluate the stability, the area percentage of the related substances having the maximum peak among the individual related substances derived from irbesartan or amlodipine was evaluated. As a result, as shown in Table 10, FIG. 3, and FIG. 4, all the preparations were stable preparations with little production of related substances derived from irbesartan and amlodipine.
［試験例４］
実施例４〜６の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の評価は、試験例３と同じ方法で評価した。その結果、表１１及び図５に示したようにいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
[Test Example 4]
About the formulation of Examples 4-6, it put into the glass bottle, and the stability test of 50 degreeC / 85% RH for 4 weeks was done by the open state. The amount of related substances produced was evaluated for each stored sample. The related substances were evaluated in the same manner as in Test Example 3. As a result, as shown in Table 11 and FIG. 5, all of the preparations were stable preparations with little production of related substances derived from irbesartan and amlodipine.
本発明によって、イルベサルタンおよびアムロジピンの配合変化及び色相変化を誘発することなく、これらの類縁物質が生じにくい長期保存可能な安定な製剤を提供することが可能になる。 According to the present invention, it is possible to provide a stable preparation which can be stored for a long period of time, in which these related substances are unlikely to occur without inducing a change in the composition and hue of irbesartan and amlodipine.
Claims (25)
イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール及び結晶セルロースである賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する素錠（Ａ）、並びにコーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有するフィルムコーティング層（Ｂ）。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 16 , comprising the following uncoated tablet (A) and a film coating layer (B):
Irbesartan, amlodipine or a salt thereof, an excipient is a D- mannitol and crystalline cellulose scan, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, binder selected from pregelatinized starch and copolyvidone, disintegrating agents, and lubricating An uncoated tablet (A) containing a bulking agent, and a film coating layer (B) containing a coating agent, a plasticizer, and a colorant.
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