JP2017131886A - 限外ろ過によって高度に濃縮された抗体を含む組成物を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(1)限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%に上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程であって、当該最大供給液圧力の値が2.0バールまたは2.0バールを超える値である、工程;および(2)工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程、を含む、濃縮された抗体を含む組成物を調製するための方法。
【選択図】図4
Description
[1] 以下の工程を含む、限外ろ過によって高度に濃縮された抗体を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%に上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。
[2] 抗体調製物が室温で処理される、[1]記載の方法。
[3] 抗体調製物が10〜30℃の温度で処理される、[1]記載の方法。
[4] 抗体調製物が15〜30℃の温度で処理される、[1]記載の方法。
[5] 高度に濃縮された抗体が、100g/Lを上回る高濃度または2mPa・sを上回る粘度を有する、[1]記載の方法。
[6] 高度に濃縮された抗体が、200g/Lを上回る高濃度または10mPa・sを上回る粘度を有する、[1]記載の方法。
[7] 高度に濃縮された抗体が、250g/Lを上回る高濃度または40mPa・sを上回る粘度を有する、[1]記載の方法。
[8] 工程(1)における供給液流量が200LMH(L/m2/時間)以上に維持される、[1]記載の方法。
[9] 工程(1)における供給液流量が250LMH(L/m2/時間)以上に維持される、[1]記載の方法。
[10] 工程(1)における供給液流量が一定流量に維持される、[1]、[8]、および[9]記載の方法。
[11] 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、2.0バール〜4.0バールである、[1]記載の方法。
[12] 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、3.5バールである、[1]記載の方法。
[13] 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%である、[1]記載の方法。
[14] 保持溶液が200g/Lを上回るタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、[1]記載の方法。
[15] 保持溶液が220g/L以上のタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、[1]記載の方法。
[16] 保持溶液が240g/Lに等しいタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、[1]記載の方法。
[17] 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、一定流量に維持される、[13]記載の方法。
[18] 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、120LMH(L/m2/時間)以下に維持される、[13]または[17]記載の方法。
[19] 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、80LMH(L/m2/時間)以下に維持される、[13]または[17]記載の方法。
[20] 工程(2)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が、一定値に維持される、[1]記載の方法。
[21] 工程(2)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が、供給液流量を低減させることによって限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%以内に維持される、[1]記載の方法。
[22] 供給液圧力と供給液流量の間のフィードバック制御によって、限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%以内に供給液圧力を維持するよう供給液流量が自動的に調節される、[20]または[21]記載の方法。
[23] 工程(1)と工程(2)の間に以下の工程をさらに含む、[1]記載の方法:
(3) 透過液バルブが閉じた状態で抗体調製物を膜に通して再循環させる工程。
[24] 保持液圧力制御バルブが完全に開いた状態で抗体調製物を再循環させる、[23]記載の方法。
[25] 工程(3)における供給液流量が、5〜120LMH(L/m2/時間)の間の一定流量に維持される、[23]記載の方法。
[26] 工程(3)における供給液流量が、10〜80LMH(L/m2/時間)の間の一定流量に維持される、[23]記載の方法。
[27] 抗体調製物の緩衝液組成が10〜30mmol/Lの間のヒスチジンである、[1]記載の方法。
[28] 抗体調製物の緩衝液組成が20mmol/Lのヒスチジンである、[1]記載の方法。
[29] 抗体調製物のpHがpH3.0〜pH10.0の間である、[1]記載の方法。
[30] 抗体調製物のpHがpH5.5〜pH6.5の間である、[1]記載の方法。
[31] 抗体調製物のpHがpH6.0である、[1]記載の方法。
[32] 限外ろ過膜が50kDa以下の分画分子量を有する、[1]記載の方法。
[33] 限外ろ過膜が30kDa以下の分画分子量を有する、[1]記載の方法。
[34] 組成物が、高度に濃縮された抗ヒトインターロイキン-6受容体モノクローナル抗体を含む、[1]記載の方法。
[35] 組成物が、高度に濃縮されたトシリズマブを含む、[34]記載の方法。
[36] [1]記載の方法によって調製された高度に濃縮された抗体を含む、液体組成物。
[37] [1]記載の方法によって調製された高度に濃縮された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的液体組成物。
[38] 以下の工程を含む、限外ろ過によって高度に濃縮されたタンパク質を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%に上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。
本明細書において説明するものと同様または等価な任意の方法および材料を、本発明の態様を実施または試験する際に使用することができるが、好ましい方法を以下に説明する。しかしながら、本発明の方法を説明する前に、本明細書において説明する特定のサイズ、形状、寸法、材料、方法論、プロトコールなどは、日常的な実験法および最適化手法に従って変化し得るため、本発明はそれらに限定されないことを理解すべきである。また、本説明において使用される専門用語は、特定の種類または態様を説明することだけを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図しないことも理解すべきである。
以下の工程を含む、限外ろ過によって高度に濃縮された抗体を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%に上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。
TMP=(P供給液+P保持液)/2-P透過液
TMPは、TFF機器において透過液側が開いている場合の、供給液圧力と保持液圧力の平均である。通常、圧力の値は、「バール」または「MPa」または「psi」で与えられる。
(3) 透過液バルブが閉じた状態で抗体調製物を膜に通して再循環させる工程。
図1は、限外ろ過処理を実施するのに使用される装置の主要構成要素を示す。リサイクルタンクは初期材料および保持液を含む。混合装置は、移送ラインを介して添加される初期プールと限外ろ過膜からリサイクルタンクへと戻る保持液とを均一に混合することを徹底する。供給液ポンプは、膜の上に接線流を作り出す。供給液圧力は、膜の入口で測定される。保持液圧力制御バルブは膜の下流の保持液側で使用されて、例えば膜間圧(TMP)制御下で保持液圧力を調整する。膜と保持液圧力制御バルブの間で、圧力センサーが保持液圧力を測定する。膜の透過液側では、膜を通ってろ過された液体の圧力が透過液圧力センサーによってモニターされる。
以下の点を除いて、比較例1を繰り返した。保持液体積が100g/Lのタンパク質濃度に相当する値に達した時に、供給液流量を80LMHに低減させた。
以下の点を除いて、比較例1を繰り返した。保持液体積が200g/Lのタンパク質濃度に相当する値に達した時に、供給液流量を80LMHに低減させた。
以下の点を除いて、比較例1を繰り返した。供給液圧力が3.5バールを超えた時に、供給液流量を80LMHに低減させた。この時点での保持液体積の値は、240g/Lのタンパク質濃度に相当する。
以下の点を除いて、実施例4を繰り返した。一定の供給液流量(250LMH)下で供給液圧力が3.5バールを一度超えると、供給液圧力を3.5バールに維持するよう供給液流量が自動流量制御に供された。供給液流量が80LMHまで低下した時に、稼働を終了させた。
以下の点を除いて、実施例4を繰り返した。供給液圧力が3.5バールを一度超えると、流路が循環様式に切り換えられた。循環様式では、保持液圧力制御バルブが完全に開きかつ透過液バルブが閉じた状態で保持液を膜に通して循環させた。一定の供給液流量(80LMH)下での20分間の循環の後、同じ供給液流量下で限外ろ過を再開させた。
以下の点を除いて、実施例6を繰り返した。一定の供給液流量(10LMH)下で循環を実施した。
ヒト化IL-6Rモノクローナル抗体の濃縮プールの粘度を、AR1000レオメーターならびに直径40mm、角度2度、およびトランケーション53マイクロメートルのコーンおよびプレート寸法を用いて測定した(TA Instruments, US)。
スケールアップした研究のために、UF/DF処理をパイロット規模で実施した。異なるサイズのTFFシステムを用いて2段階で処理を稼働させた。1.20m2 Sartoconカセットを使用する、より大型のTFFシステムを用いて、UF1/DF/UF2工程を処理した。0.30m2 Sartoconカセットを使用する、より小型のTFFシステムを用いて、UF3/UF4工程を処理した。処理全体を通じて、透過液側を開放したまま室温で稼働させた。使用したSartoconカセットは30kDa(カットオフ値)のHydrosart膜(Sartorius, Germany)であった。
以下の点を除いて、比較例9を繰り返した。30kDaカットオフ値のHydrosart膜を用いる0.40m2 Sartoconカセット(Sartorius, Germany)を使用してUF3/4工程を実施した。大型システムでは、精製プールを274g抗体/m2で添加した。小型システムでは、回収されたUF2プールを804g抗体/m2で添加した。保持液体積が220g/Lのタンパク質濃度に相当する値に達した時に、処理はUF3工程からUF4工程へと移行した。
以下の点を除いて、実施例10を繰り返した。生産規模のTFFシステムをGMP製造施設において使用した。35.10m2 Sartoconカセットを使用してUF1/DF/UF2工程を実施し、30kDaカットオフ値のHydrosart膜を用いる17.55m2 Sartoconカセット(Sartorius, Germany)を使用してUF3/4工程を実施した。大型システムでは、精製プールを243g抗体/m2で添加した。小型システムでは、回収されたUF2プールを478g抗体/m2で添加した。DF緩衝液を39mmol/Lヒスチジン緩衝液(pH5.8)に交換した。UF2プールの目的タンパク質濃度を75g/Lまで上昇させた。UF2工程の最後に、供給液流量を低減させて、リサイクルタンク中で泡立ちが起こるのを防止した。回収を最大にするために、UF2プールおよびUF4プールをそれぞれ70Lおよび1Lの緩衝液置換によって回収した。回収されたUF4プールを、20mmol/Lヒスチジン緩衝液(pH6.0)、30mmol/Lメチオニン、100mmol/Lアルギニン、および0.2%ポリソルベート80中、180g/Lで製剤化した(PCT公報番号WO2009/084659参照)。タンパク質濃度測定のために、UF4プールおよび回収されたUF4プールを、密度標準を用いて重量測定によって希釈した。UV/Vis分光光度計UV-2450(Shimadzu, Japan)を用いて、280nmのUV吸光度を測定した。
以下の点を除いて、実施例11を繰り返した。大型システムでは、精製プールを246g抗体/m2で添加した。小型システムでは、回収されたUF2プールを482g抗体/m2で添加した。
実験室規模の自動TFFシステムAKTAcrossflow(GE Healthcare, US)を限外ろ過処理のために使用した。Ultracel再生セルロース膜を用い、公称分画分子量が30kDaである2つの88cm2 Pellicon3カセット(Merck Millipore, Germany)を使用して、限外ろ過処理を実施した。
以下の点を除いて、比較例13を繰り返した。供給液圧力が3.5バールを超えた時に、供給液流量を80LMHに低減させた。この時点での保持液体積の値は、145g/Lのタンパク質濃度に相当する。
以下の点を除いて、実施例14を繰り返した。一定の供給液流量(250LMH)下で供給液圧力が3.5バールを一度超えると、供給液圧力を3.5バールに維持するよう供給液流量が自動流量制御に供された。供給液流量が80LMHまで低下した時に、稼働を終了させた。
Claims (38)
- 以下の工程を含む、限外ろ過によって200g/Lを上回る高濃度または10mPa・sを上回る粘度を有する濃縮された抗体を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%に上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程であって、当該最大供給液圧力の値が2.0バールまたは2.0バールを超える値である、工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。 - 抗体調製物が室温で処理される、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物が10〜30℃の温度で処理される、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物が15〜30℃の温度で処理される、請求項1記載の方法。
- 濃縮された抗体を含む組成物が、250g/Lを上回る高濃度または40mPa・sを上回る粘度を有する、請求項1記載の方法。
- 工程(1)における供給液流量が200LMH(L/m2/時間)以上に維持される、請求項1記載の方法。
- 工程(1)における供給液流量が250LMH(L/m2/時間)以上に維持される、請求項1記載の方法。
- 工程(1)における供給液流量が一定流量に維持される、請求項1、6、または7記載の方法。
- 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、2.0バール〜4.0バールである、請求項1記載の方法。
- 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、3.5バールである、請求項1記載の方法。
- 工程(1)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の最大値が、限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%である、請求項1記載の方法。
- 保持溶液が200g/Lを上回るタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、請求項1記載の方法。
- 保持溶液が220g/L以上のタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、請求項1記載の方法。
- 保持溶液が240g/Lに等しいタンパク質濃度に濃縮されると、工程(1)が工程(2)へと移行する、請求項1記載の方法。
- 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、一定流量に維持される、請求項11記載の方法。
- 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、120LMH(L/m2/時間)以下に維持される、請求項11または15記載の方法。
- 工程(2)において供給液圧力の値を低下させた後の供給液流量が、80LMH(L/m2/時間)以下に維持される、請求項11または15記載の方法。
- 工程(2)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が、一定値に維持される、請求項1記載の方法。
- 工程(2)において限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が、供給液流量を低減させることによって限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%以内に維持される、請求項1記載の方法。
- 供給液圧力と供給液流量の間のフィードバック制御によって、限外ろ過膜の指定された最大供給液圧力の85〜100%以内に供給液圧力を維持するよう供給液流量が自動的に調節される、請求項18または19記載の方法。
- 工程(1)と工程(2)の間に以下の工程をさらに含む、請求項1記載の方法:
(3) 透過液バルブが閉じた状態で抗体調製物を膜に通して再循環させる工程。 - 保持液圧力制御バルブが完全に開いた状態で抗体調製物を再循環させる、請求項21記載の方法。
- 工程(3)における供給液流量が、5〜120LMH(L/m2/時間)の間の一定流量に維持される、請求項21記載の方法。
- 工程(3)における供給液流量が、10〜80LMH(L/m2/時間)の間の一定流量に維持される、請求項21記載の方法。
- 抗体調製物の緩衝液組成が10〜30mmol/Lの間のヒスチジンである、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物の緩衝液組成が20mmol/Lのヒスチジンである、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物のpHがpH3.0〜pH10.0の間である、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物のpHがpH5.5〜pH6.5の間である、請求項1記載の方法。
- 抗体調製物のpHがpH6.0である、請求項1記載の方法。
- 限外ろ過膜が50kDa以下の分画分子量を有する、請求項1記載の方法。
- 限外ろ過膜が30kDa以下の分画分子量を有する、請求項1記載の方法。
- 抗体が、抗ヒトインターロイキン-6受容体モノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体が、トシリズマブである、請求項32記載の方法。
- 以下の工程を含む、薬学的抗体含有液体組成物の製造方法;
(1) 請求項1記載の方法によって200g/Lを上回る抗体濃度または10mPa・sを上回る粘度を有する濃縮された抗体を含む組成物を調製する工程;および
(2) 前記組成物に薬学的に許容される担体を添加する工程。 - 抗体が抗ヒトインターロイキン-6受容体モノクローナル抗体である、請求項34記載の製造方法。
- 以下の工程を含む、限外ろ過によって200g/Lを上回る高濃度または10mPa・sを上回る粘度を有する、濃縮されたタンパク質を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が2.0バールまたは2.0バールを超える値にまで上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。 - 以下の工程を含む、限外ろ過によって200g/Lを上回る高濃度または10mPa・sを上回る粘度を有する、濃縮されたタンパク質を含む組成物を調製するための方法:
(1) 限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値が3.5バールにまで上昇することを可能にするように、供給液流量を調節する工程;および
(2) 工程(1)の後に、限外ろ過膜に適用される供給液圧力の値を維持するかまたは低下させるように、供給液流量を低下させる工程。 - タンパク質が抗体である、請求項36または37記載の方法。
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