JP2017114875A - アルキニルケトン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】2種類のガスを用いた薗頭カルボニル化反応、ならびに、当該薗頭カルボニル化反応の反応熱を制御できる新規結晶およびその製造方法に関する。さらに、パラジウム触媒の失活を防ぐ配位子(添加剤)に関する。
【選択図】なし
Description
また、EGF受容体とHER2の共発現によりEGF受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られており(非特許文献4)、EGF受容体とHER2の両方のチロシンキナーゼを阻害するデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物と比較して、適応疾患が広く、デュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が得られる点で優れている。
6位にアルコキシイミノ構造を含む置換基を有するキナゾリン誘導体(VI):
(式中、R2は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは式:−Y−Ry(式中、Yは−O−、−S−、−SO2−または−O−、−S−もしくは−N(Rz)−を介在してもよいアルキレン;Ryは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;Rzは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルオキシカルボニル)で示される基;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは置換もしくは非置換のアミノ;R5は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R6は置換もしくは非置換のC1〜3アルキレンである。)
は、このようなデュアル阻害剤のひとつであり、新たな抗がん剤としての用途が期待されている(特許文献1)。
上記キナゾリン誘導体(VI)は、6位に1−オキソ−2−ブチン−1−イル基が置換した化合物(III):
(式中、R2、R3およびR4は上記と同様)
とアルコキシアミン誘導体との反応により製造されるので、化合物(III)はキナゾリン誘導体(VI)を製造するための重要な製造中間体である。
また、特許文献2には、式(I):
[式中、R1は、式:−O−Rxまたは−S−Rx(式中、Rxは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール等、R2は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは式:−Y−Ry(式中、−Y−は−O−、−S−、−SO2−または−O−、−S−もしくは−N(Rz)−を介在してもよいアルキレン;Ryは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;Rzは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル等)で示される基;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル等]で示される化合物を、
式:(RbO−)N(−Ra)H
(式中、RaおよびRbは互いに独立して置換もしくは非置換のC1〜C3アルキル)で示される化合物、ならびに、
グリニヤール試薬、水素化ナトリウム、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムアミドから選択される1以上の金属試薬と反応させる反応A、および、反応Aの生成物に1−プロピニル金属アセチリドを反応させる反応B、
を実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式(III):
(式中、R2、R3およびR4は上記と同様)で示される化合物の製造方法が記載されている。
非特許文献5〜9には、薗頭カルボニル化反応が記載されているが、いずれも液体のアルキンを用いた反応であり、気体のアルキン(例:アセチレン、プロピン)を用いた薗頭カルボニル化反応については知られていない。
非特許文献10には、N,N−ジメチルグリシンが銅の配位子として有効であるとの記載はあるが、当該配位子がパラジウム金属の析出に関与しているという報告はない。また、非特許文献11記載の各種薗頭反応において、パラジウム金属の析出を抑制するために、銅に有効な配位子(添加剤)を加えている例は記載されていない。
非特許文献12には、ヨードベンゼン、一酸化炭素、フェニルアセチレン、トリエチルアミンおよびパラジウム触媒を用いた薗頭カルボニル化反応が記載されている。副生成物として、トリエチルアミンヨウ化水素酸塩が生成している例が記載されているが、本発明の新規化合物およびその結晶については記載されていない。
また、特許文献2には、式(I−1)で示される化合物から、メトキシメチルアミドを経由して(反応A)、単離することなくワンポットで、式(IV)で示される化合物を製造する(反応B)方法が開示されている。
特許文献1と比較すると、特許文献2記載の製造方法は、1工程少ない製造方法によって、式(IV)で示される化合物[特許文献1においては、式(VII−4)で示される化合物]を製造できることがわかる。
しかしながら、特許文献1および特許文献2に記載の製造方法は未だ十分とは言えず、改良の余地があった。
本発明は、以下に示す通り、式(I)で示される化合物と式(III)で示される化合物との薗頭カルボニル化反応により、式(II)で示される化合物を製造する方法に関する。
つまり、特許文献1記載の製造方法では、式(III−1)で示される化合物(ヨード体)から、3工程を経て、式(VII−4)で示される化合物(アルキニルケトン体)を製造しているのに対し、本発明は、式(I’’’)で示される化合物(ヨード体)から、1工程を経て、式(II’’)で示される化合物(アルキニルケトン体)を製造することができる。従って、公知の製造方法と比較して、より少ない工程数でアルキニルケトン体を製造することができる。
また本発明は、式(I)の環Aに関して、上記に示すような芳香族複素環(キナゾリン環)以外にも、芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環)を用いた場合でも反応が進行する。本発明は種々の基質に応用することができ、また、ヨード体から1工程でアルキニルケトン体が得られるため、工業的に優れた製造方法であると言える。
上記薗頭カルボニル化反応は、一酸化炭素とプロピンガスの2種類の気体を取り扱う必要があるが、一酸化炭素よりプロピンガスの方が溶媒への溶解度が高いため、副生成物として一酸化炭素が挿入されないアリールアセチレンが副生成物として生成し、目的物の収率および品質を大きく低下させる。本発明者らは、上記のような2種類のガスを用いた薗頭カルボニル化反応においても、高収率で目的物が得られる方法を見出した。
また、パラジウム触媒を用いた反応において、反応途中でパラジウム触媒が失活し、パラジウムブラックが析出することで、生成物の結晶の品質低下や反応速度の低下を引き起こすことはよく知られている。本発明者らは、銅に有効な配位子(添加剤)を加えることで、パラジウムブラックの析出量を顕著に低減できることを見出した。
さらには、上記薗頭カルボニル化反応において、急な発熱により、大量合成時には内圧上昇や反応暴走等の危険性があったことから、反応開始前に、系中に本発明の新規化合物の結晶を予め添加することにより、大量合成時の発熱制御が容易になることを見出した。
本発明は、以下の項目1)〜43)に関する。
1)式(I):
(式中、環Aは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環;Xは脱離基)で示される化合物を、
パラジウム触媒、ホスフィン配位子、第11族元素を含む触媒および塩基の存在下、
一酸化炭素および式(III):
(式中、環AおよびRは上記と同義)で示される化合物の製造方法。
2)Rがメチルである、上記項目1)記載の製造方法。
3)パラジウム触媒が、Pd2(dba)3、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd/C、PdCl2、Pd−PEPPSITM−IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl2(Xantphos)またはPd(OH)2である、上記項目1)または項目2)記載の製造方法。
4)ホスフィン配位子が、Xantphos、P(2−furyl)3、PPh3、P(o−tol)3、P(OPh)3、P(OMe)3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X−Phos、P(t−Bu)3、P(Oi−Pr)3、P(p−MeOPh)3またはDPEPhosである、上記項目1)〜3)のいずれかに記載の製造方法。
5)第11族元素を含む触媒が、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)または酢酸銀である、上記項目1)〜4)のいずれかに記載の製造方法。
6)塩基が、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DABCO、N,N−ジメチルベンジルアミン、N,N−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである、上記項目1)〜5)のいずれかに記載の製造方法。
7)式(II)で示される化合物が、式(II’)
(式中、R1は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは式:−Y−Ry(式中、−Y−は−O−、−S−、−SO2−または−O−、−S−若しくは−N(Rz)−を介在してもよいアルキレン;Ryは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基;Rzは水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル)で示される基;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは置換若しくは非置換のアミノ)で示される化合物である、上記項目2)〜6)のいずれかに記載の製造方法。
8)R1が、式:−Y−Ry(式中、−Y−は、−O−を介在してもよいアルキレン;Ryは、置換基群p(置換基群p:ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ)から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル、置換基群pから選択される置換基で置換されたピリジル若しくは非置換のピリジル、置換基群pから選択される置換基で置換されたフリル若しくは非置換のフリル、置換基群pから選択される置換基で置換されたチエニル若しくは非置換のチエニル、置換基群pから選択される置換基で置換されたチアゾリル若しくは非置換のチアゾリル、または置換基群pから選択される置換基で置換されたオキサゾリル若しくは非置換のオキサゾリル)で示される基;
R2が、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはハロゲン;および
R3が、水素原子;
である、上記項目7)記載の製造方法。
9)式(II’)で示される化合物が、式(II’’):
で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
12)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、9.8°±0.2°、17.9°±0.2°、24.4°±0.2°、26.4°±0.2°にピークを有する、上記項目11)記載の結晶。
13)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.8°±0.2°、13.7°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.4°±0.2°、26.0°±0.2°、26.4°±0.2°にピークを有する、上記項目11)記載の結晶。
14)N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体。
14’)
により特徴付けられる、上記項目15)記載の複合体の結晶。
17)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):12.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、26.3°±0.2°、28.9°±0.2°にピークを有する、上記項目15)記載の複合体の結晶。
18)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):12.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.8°±0.2°、25.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.0°±0.2°、28.4°±0.2°、28.9°±0.2°にピークを有する、上記項目15)記載の複合体の結晶。
19)式(I)が式(I’):
(式中、環Aは上記項目1)と同義)で示される化合物であり、塩基がN−メチルモルホリンである、式(II)で示される化合物の製造方法において、さらに、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目1)〜5)のいずれかに記載の製造方法。
20)式(I)が式(I’’):
(式中、R1、R2およびR3は上記項目7)と同義)で示される化合物の製造方法において、さらに、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目2)〜5)のいずれかに記載の製造方法。
21)式(I)が式(I’’’):
で示される化合物の製造方法において、さらに、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目2)〜5)のいずれかに記載の製造方法。
22)式(II)で示される化合物の製造方法において、さらに、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)、グリシン、N−メチルグリシン、D−プロリン、N−メチルプロリン、イミダゾール−4−カルボン酸、オキサゾール−4−カルボン酸、チアゾール−4−カルボン酸、イミダゾール−2−カルボン酸、オキサゾール−2−カルボン酸、チアゾール−2−カルボン酸、ピロール−2−カルボン酸、イソキサゾール−5−カルボン酸、イソキサゾール−3−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、N,N−ジメチル−2−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、2−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、2−ヒドロキメチル−1,3−プロパンジオール、N,N−ジメチルウレア、N,N−ジフェニルウレアまたはN,N−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応させることを特徴とする、上記項目1)〜6)および19)のいずれかに記載の製造方法。
23)式(II’)で示される化合物の製造方法において、さらに、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)、グリシン、N−メチルグリシン、D−プロリン、N−メチルプロリン、イミダゾール−4−カルボン酸、オキサゾール−4−カルボン酸、チアゾール−4−カルボン酸、イミダゾール−2−カルボン酸、オキサゾール−2−カルボン酸、チアゾール−2−カルボン酸、ピロール−2−カルボン酸、イソキサゾール−5−カルボン酸、イソキサゾール−3−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、N,N−ジメチル−2−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、2−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、2−ヒドロキメチル−1,3−プロパンジオール、N,N−ジメチルウレア、N,N−ジフェニルウレアまたはN,N−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応させることを特徴とする、上記項目7)、8)または20)に記載の製造方法。
24)式(II’’)で示される化合物の製造方法において、さらに、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)、グリシン、N−メチルグリシン、D−プロリン、N−メチルプロリン、イミダゾール−4−カルボン酸、オキサゾール−4−カルボン酸、チアゾール−4−カルボン酸、イミダゾール−2−カルボン酸、オキサゾール−2−カルボン酸、チアゾール−2−カルボン酸、ピロール−2−カルボン酸、イソキサゾール−5−カルボン酸、イソキサゾール−3−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、N,N−ジメチル−2−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、2−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、2−ヒドロキメチル−1,3−プロパンジオール、N,N−ジメチルウレア、N,N−ジフェニルウレアまたはN,N−ジメチルグリシンアミド存在下で反応させることを特徴とする、上記項目9)または21)記載の製造方法。
25)上記項目7)、8)、20)または23)に記載の方法により式(II’)で示される化合物を得、得られた式(II’)で示される化合物を、式(IV):R4−R5−O−NH2
(式中、R4は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノであり、R5は置換若しくは非置換のC1〜3アルキレンである。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式(V):
(式中、R1、R2およびR3は上記項目7)と同義、R4およびR5は前記と同義)で示される化合物の製造方法。
26)上記項目9)、21)または24)に記載の方法により式(II’’)で示される化合物を得、得られた式(II’’)で示される化合物を、式(IV):R4−R5−O−NH2
(式中、R4は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノであり、R5は置換若しくは非置換のC1〜3アルキレンである。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式(V’):
(式中、R4およびR5は前記と同義)で示される化合物の製造方法。
27)環Aが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目1)〜6)のいずれかに記載の製造方法。
28)環Aが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目1)〜6)および27)のいずれかに記載の製造方法。
29)環Aが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1)〜6)のいずれかに記載の製造方法。
30)環Aが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目1)〜6)および29)のいずれかに記載の製造方法。
31)環Aが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目19)記載の製造方法。
32)環Aが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目31)記載の製造方法。
33)環Aが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目19)記載の製造方法。
34)環Aが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目33)記載の製造方法。
35)環Aが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目22)記載の製造方法。
36)環Aが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目35)記載の製造方法。
37)環Aが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目22)記載の製造方法。
38)環Aが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目37)記載の製造方法。
39)N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)、グリシン、N−メチルグリシン、D−プロリン、N−メチルプロリン、イミダゾール−4−カルボン酸、オキサゾール−4−カルボン酸、チアゾール−4−カルボン酸、イミダゾール−2−カルボン酸、オキサゾール−2−カルボン酸、チアゾール−2−カルボン酸、ピロール−2−カルボン酸、イソキサゾール−5−カルボン酸、イソキサゾール−3−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、N,N−ジメチル−2−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、2−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、2−ヒドロキメチル−1,3−プロパンジオール、N,N−ジメチルウレア、N,N−ジフェニルウレアまたはN,N−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応を行うことを特徴とする、パラジウムクロスカップリング反応。
40)N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)の存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目39)記載の反応。
41)N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、エチレングリコールの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目39)または40)記載の反応。
42)N,N−ジメチルグリシンの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目39)〜41)のいずれかに記載の反応。
43)パラジウムクロスカップリング反応が、Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、StilleまたはBuchwald−Hartwigである、上記項目39)〜42)のいずれかに記載の反応。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシカルボニル部分は、前記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。
本明細書中、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環オキシ」の芳香族炭素環部分は、前記「芳香族炭素環式基」を意味する。
本明細書中、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環オキシ」の非芳香族炭素環部分は、前記「非芳香族炭素環式基」を意味する。
本明細書中、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環オキシ」の芳香族複素環部分は、前記「芳香族複素環式基」を意味する。
本明細書中、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環オキシ」の非芳香族複素環部分は、前記「非芳香族複素環式基」を意味する。
本明細書中、Xにおける脱離基としては、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、Rとしては、メチルが挙げられる。
本明細書中、R1としては、式:−Y−Ry(式中、−Y−は、−O−を介在してもよいアルキレン;Ryは、置換基群p(置換基群p:ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ)から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル、置換基群pから選択される置換基で置換されたピリジル若しくは非置換のピリジル、置換基群pから選択される置換基で置換されたフリル若しくは非置換のフリル、置換基群pから選択される置換基で置換されたチエニル若しくは非置換のチエニル、置換基群pから選択される置換基で置換されたチアゾリル若しくは非置換のチアゾリル、または置換基群pから選択される置換基で置換されたオキサゾリル若しくは非置換のオキサゾリル)で示される基が挙げられる。
本明細書中、R1としては、式:−Y−Ry(式中、−Y−は、−O−を介在してもよいアルキレン;Ryは、置換基群p(置換基群p:ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ)から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル)が挙げられる。
本明細書中、R1としては、式:−Y−Ry(式中、−Y−は、−O−を介在してもよいC1〜C3アルキレン;Ryは、ハロゲンで置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル)が挙げられる。
本明細書中、R2としては、水素原子またはハロゲンが挙げられる。
本明細書中、R3としては、水素原子またはハロゲンが挙げられる。
本明細書中、R4としては、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノが挙げられる。
本明細書中、R4としては、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
本明細書中、R4における「非芳香族複素環式基」としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルが挙げられる。
本明細書中、R4における「置換アミノ」の置換基としては、例えば、アルキル(ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキルを包含する。)、非芳香族炭素環式基などが挙げられる。
本明細書中、R4における「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシなどが挙げられる。
本明細書中、R5としては、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキレンが挙げられる。
本明細書中、R5としては、非置換のC1〜C3アルキレンが挙げられる。
本明細書中、R5としては、置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレンが挙げられる。
本明細書中、R5としては、非置換のC1〜C2アルキレンが挙げられる。
また、大量スケールの合成において、急激な発熱量の増加は危険であるが、本発明の新規化合物の結晶存在下で当該薗頭カルボニル化反応を行えば、反応熱を制御することができる。
さらには、当該薗頭カルボニル化反応において、適切な配位子(添加剤)を加えることにより、反応容器内にパラジウムブラックが析出するのを抑制することができる。
その上、式(II’’)で示される化合物の新規結晶は、有用な医薬品の中間体として使用することができる。
(式中、環Aは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環;Xは脱離基)で示される化合物を、
パラジウム触媒、ホスフィン配位子、第11族元素を含む触媒および塩基の存在下、
一酸化炭素および式(III):
(式中、環AおよびRは上記と同義)で示される化合物を製造する工程を包含する。
出発物質の式(I)で示される化合物は、特許文献1記載の方法に従い製造することができる。また、市販試薬より公知の方法に従って製造、または市販品を使用することができる。
大量合成時における、式(III)で示される化合物の反応容器内への導入時間は、通常、0.2〜10時間、例えば、6時間〜8時間かけて行えばよい。
加圧下で反応を行う場合は、反応容器内の圧力は、例えば、0.01〜0.5MPa、例えば、0.1〜0.3MPa下で行うことができる。
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)、
PdCl2dppf:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物;[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct、
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride、
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II);Palladium diacetate、
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)、
Pd/C:パラジウム炭素;Palladium on carbon、
PdCl2:塩化パラジウム(II);Palladium(II) chloride、
Pd−PEPPSITM−IPr:[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド;[1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride、
Bis[cinnamyl palladium Cl]:ビス[シンナミルパラジウム(II)クロリド];Bis[cinnamyl palladium(II) chloride]、
PdCl2(Xantphos):ジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II);Dichloro[9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene]palladium(II)、
Pd(OH)2:水酸化パラジウム;Palladium hydroxide。
例えば、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2が挙げられる。
例えば、Pd2(dba)3が挙げられる。
式(I)で示される化合物に対して、パラジウム触媒の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、0.001〜0.1当量、例えば、0.001〜0.01当量用いることができる。
Xantphos:キサントホス;4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene、
P(2−furyl)3:トリ(2−フリル)ホスフィン;Tri(2-furyl)phosphine、
PPh3:トリフェニルホスフィン;Triphenylphosphine、
P(o−tol)3:トリ(o−トリル)ホスフィン;Tri(o-tolyl)phosphine、
P(OPh)3:亜リン酸トリフェニル;Triphenyl phosphite、
P(OMe)3:亜りん酸トリメチル;Trimethyl phosphite、
dppp:1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン;1,3-Bis(diphenylphosphino)propane、
dppb:1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン;1,4-Bis(diphenylphosphino)butane、
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene、
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl、
X−Phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl、
P(t−Bu)3:トリ−tert−ブチルホスフィン;Tri-tert-butylphosphine、
P(Oi−Pr)3:亜りん酸トリイソプロピル:Triisopropyl phosphite、
P(p−MeOPh)3:トリス(4−メトキシフェニル)ホスフィン;Tris(4-methoxyphenyl)phosphine、
DPEPhos:ビス[2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル;Bis[2-(diphenylphosphino)phenyl] Ether。
例えば、PPh3、P(o−tol)3、P(OPh)3、P(2−furyl)3、Xantphosが挙げられる。
例えば、Xantphosが挙げられる。
式(I)で示される化合物に対して、ホスフィン配位子の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、0.001〜0.1当量、例えば、0.01〜0.03当量用いることができる。
第11族元素を含む触媒としては、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)または酢酸銀が挙げられる。
例えば、塩化銅(I)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)が挙げられる。
例えば、塩化銅(I)が挙げられる。
式(I)で示される化合物に対して、第11族元素を含む触媒の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、0.001〜0.5当量、例えば、0.01〜0.1当量用いることができる。
塩基としては、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane)、N,N−ジメチルベンジルアミン、N,N−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが挙げられる。
例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。
例えば、N−メチルモルホリンが挙げられる。
式(I)で示される化合物に対して、塩基の使用量は、通常、2〜10当量、例えば2〜8当量、例えば、3〜5当量用いることができる。
例えば、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)の存在下で反応させることができる。
例えば、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、エチレングリコールの存在下で反応させることができる。
例えば、N,N−ジメチルグリシンの存在下で反応させることができる。
上記工程は、上記化合物の存在下または不存在下のどちらの場合でも反応を行うことができる。
上記化合物の存在下で上記工程を行う場合は、式(I)で示される化合物に対して、触媒量を用いればよい。例えば、0.01〜0.5当量用いることができる。例えば、0.02〜0.1当量用いることができる。
後述の試験例3に記載の通り、上記化合物の存在下で上記工程を行う場合は、パラジウム触媒の失活を抑制することができる。
なお、上記化合物は、本発明の薗頭カルボニル化反応以外にも、パラジウム触媒を用いた他の反応(例:Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、Stille、Buchwald−Hartwig等)にも使用しうる。
で示される化合物であり、塩基がN−メチルモルホリンである場合、
さらに、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることができる。
上記工程は、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下または不存在下のどちらの場合でも反応を行うことができる。
N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で上記工程を行う場合は、式(I’)、式(I’’)または式(I’’’)で示される化合物に対して、通常、0.1〜61%、例えば、1〜10%、例えば、2〜4%用いることができる。
後述の試験例1に記載の通り、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で上記工程を行う場合は、急激な反応熱の増加を防止することができる。
本明細書中において、複合体とは、結晶および非晶質を包含する。
本明細書中において、「N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶」とは、N−メチルモルホリンのヨウ化水素酸塩およびジメチルスルホキシド和物を含む、複合体の結晶を包含する。
また、本明細書中において、「N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶」とは、N−メチルモルホリンのヨウ化水素酸塩およびジメチルスルホキシド和物を含む、共結晶を包含する。
である場合も、上記と同様の反応条件で反応を行うことができる。また、式(II)で示される化合物において、環Aが置換若しくは非置換の芳香族複素環(例えば、ベンゼン等)または置換若しくは非置換の芳香族炭素環(例えば、キナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフラン等)である場合も、上記と同様の反応条件で反応を行うことができる。
上記工程の反応終了後、反応溶液にメタンスルホン酸を加えることにより、式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶を製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。例えば、メタノールを用いることができる。
式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶に対して、塩基の使用量は、通常1〜5当量、例えば1〜3当量、例えば、1〜1.5当量用いることができる。
市販のN−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸(水溶液が好ましい)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)を出発物質として用いることができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびそれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−20℃〜70℃、例えば、0℃〜30℃、例えば、5℃〜25℃の範囲で行うことができる。
N−メチルモルホリンに対して、ヨウ化水素酸(水溶液)の使用量は、通常、1.0〜2当量、例えば、1.0〜1.5当量、例えば、1.0〜1.1当量用いることができる。
N−メチルモルホリンに対して、ジメチルスルホキシド(DMSO)の使用量は、通常、溶媒量を用いればよい。例えば、80%〜3000%、例えば、80%〜800%用いることができる。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
中でも粉末X線回折(XRPD)は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの1つである。X線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、ハローパターンと呼ばれるブロードなXRPDパターンを示す。
例えば、特徴的な回折ピークの存在によって結晶体を特定することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約20本、より好ましくは約10本、最も好ましくは約5本から選択される。
ここでDSC(示差走査熱量測定)は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
DSCにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値ならびにエンタルピーに関する情報を得ることができる。
DSCについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、DSCにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±2℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
ここでTG/DTA(示差熱熱重量同時測定)は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
TG/DTAは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、TG(熱重量)及びDTA(示差熱)曲線が得られる。TG/DTA曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
TG/DTAについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、TG/DTAにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少変化し得る。
本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される:
g:グラム
L:リットル
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
MeCN:アセトニトリル
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DMA:ジメチルアセトアミド
MsOH:メタンスルホン酸
NMM:N−メチルモルホリン
CO:一酸化炭素
rt:室温
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
(メソッドA)
(装置)
リガク社製RINT−TTRIII
(操作方法)
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法:反射法
光源の種類:Cu管球
使用波長:CuKα線
管電流:300mA
管電圧:50kV
試料プレート:アルミニウム
X線の入射角(θ):2−40°
サンプリング幅:0.020°
(メソッドB)
(装置)
Buker社製D−8Discover
(操作方法)
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法:反射法
光源の種類:Cu管球
使用波長:CuKα線
管電流:40mA
管電圧:40kV
試料プレート:ガラス
X線の入射角:3−40°
単結晶回折データは、リガク社製 湾曲イメージングプレート単結晶自動X線構造解析装置(R-AXIS RAPIDII-R)を用いて収集した。試料吹付低温装置を利用し、−173.0℃にて、遮光環境下で、グラファイトモノクロメータにより単色化したCuKα(λ=1.5418Å)を照射し、リガク社製プログラムRAPID AUTO(Rigaku, 2006)でデータ測定・処理を実施した。データはローレンツおよび偏光補正、吸収補正を行った。
結晶構造は、直接法プログラムSHELXS97(Sheldrick,2008)を用いて位相決定を行い、精密化はSHELXL97(Sheldrick,2008)を用いて、full-matrix最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。窒素(N1)上の水素原子は差フーリエマップから導き、残りの水素原子はSHELXL97のデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、全てriding atomとして取り扱った。R1 (I>2.00s(I))は0.0532であり,最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
図2の作図にはPLUTON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)を使用した(50% probability level)。
各実施例で得られた各結晶約1mgを量り、金メッキスチール高圧パンにつめ、密閉系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
(測定条件)
装置:メトラー・トレド社製DSC822e
測定温度範囲:25℃−300℃
昇温速度:10℃/分
(TG/DTAデータの測定)
各実施例で得られた各結晶約10mgを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
(測定条件)
装置:日立ハイテクサイエンス社製TG/DTA7200
測定温度範囲:30℃−300℃
昇温速度:10℃/分
NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
(メソッドA)
カラム:Unison UK-C18,φ4.6×150 mm,3μm(Imtakt)
流量:毎分1.0 mL
UV検出波長:246nm
移動相A:0.01mol/L酢酸アンモニウム水溶液(pH5.0)
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエントプログラムを表2に示す。
(メソッドB)
カラム:Unison UK-C18,φ4.6×150 mm,3μm(Imtakt)
流量:毎分1.0 mL
UV検出波長:246nm
移動相A:0.01mol/L酢酸アンモニウム水溶液(pH5.0)
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
純度測定に用いたグラジエントプログラムを表3に示す。
アリールヨード体(1)(4.04g)、Pd2(dba)3(36.6mg、0.005当量)、Xantphos(92.6mg、0.02当量)、CuCl(15.8mg、0.02当量)、にテトラヒドロフラン(6mL)、N−メチルモルホリン(4.04g、5当量)、ジメチルスルホキシド(2mL)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、25℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス(2.2当量)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(約2mol/L)を約0.5時間かけて導入した後、約19時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換してアセトニトリル(40.4mL)を加え、0℃下で約1時間撹拌した後に濾過を行い、結晶を冷却したアセトニトリル(12.1mL)で洗浄することにより、化合物(2)(3.38g、収率95%、純度81%(HPLCメソッドB))を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 10.33 (1.0H, s), 9.22 (1.1H, d, J = 1.7 Hz), 8.65 (0.8H, s), 8.43 (1.1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.98 (0.9H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (0.9H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1.0H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.47 (1.0H, ddd, J = 8.0, 8.0, 5.8 Hz), 7.34-7.30 (2.0H, m), 7.28 (1.0H, d, J = 9.0), 7.21-7.14 (0.9H, m), 5.27 (2.0H, s), 2.28 (2.9H, s).
元素分析:
計算値: C, 67.34; H, 3.84; N, 9.42; Cl, 7.95; F, 4.26
実測値: C, 67.24; H, 3.92; N, 9.39; Cl, 7.81; F, 4.26
(工程1 化合物3の合成)
窒素雰囲気下、アリールヨード体(1)(50.0kg)、Pd2(dba)3(0.68kg、0.0075当量)、Xantphos(1.72kg、0.03当量)、CuCl(0.59kg、0.06当量)、後述の実施例4で得られた化合物(4)(1.5kg)、N,N−ジメチルグリシン(0.41kg、0.04当量)にテトラヒドロフラン(110L)、N−メチルモルホリン(40kg、4当量)、ジメチルスルホキシド(25L)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、25℃で撹拌し、容器内にプロピンガス(9.1kg、2.3当量)を約7時間かけて導入した後、さらに約5時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して20℃下でアセトニトリル(500L)を加えた後、5℃下でメタンスルホン酸(47.5kg、5当量)を加えた。1時間撹拌した後に濾過を行い、結晶を冷却したアセトニトリル(250L)で洗浄することにより、化合物(3)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (0.7H, brs), 9.33 (1.2H, s), 8.94 (1.1H, s), 8.63 (1.1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2.0H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2.0H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1.1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.48 (0.9H, ddd, J = 7.8, 7.8, 6.3 Hz), 7.36 (1.0H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.30 (2.0H, m), 7.22-7.16 (0.8H, m), 5.31(2.0H, s), 2.32 (2.4H, s), 2.29 (3.0H, s)
粉末X線回折の結果(XRPDメソッドA)を、図1および表4に示す。
N-メチルモルホリン(1.12kg)にテトラヒドロフラン(4.98kg)、ジメチルスルホキシド(7.40kg)を加え、10℃から20℃の間で57%ヨウ化水素酸(2.48kg、1.0当量)を滴下した。約15分攪拌した後、テトラヒドロフラン(9.96kg)加えた。約40分撹拌した後に濾過を行い、テトラヒドロフラン(4.48kg)で洗浄することにより、化合物4(3.00kg、収率88%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.92 (4H, brs), 3.48 (4H, brs), 2.94 (3H, s), 2.67 (6H, s)
元素分析:
計算値: C, 27.37; H, 5.91; N, 4.56; S, 10.44; I, 41.31
実測値: C, 26.83; H, 5.76; N, 4.76; S, 10.41; I, 40.76
(ここで、Beqとは、等価等方性温度因子Beq=8/3π2(U11(aa*)2+U22(bb*)2+U33(cc*)2+2U12(aa*bb*)cosγ+2U13(aa*cc*)cosβ+2U23(bb*cc*)cosα)を意味する。)
図2および表6、表7の原子座標より明らかな通り、単位格子がN−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシド(DMSO)が1:1:1の割合で構成されていることがわかる。
また、N−メチルモルホリンとヨウ化水素酸にプロトン供受があり、N−メチルモルホリンとヨウ化水素酸は塩を形成していることが確認された。
なお、表6及び表7における非水素原子及び水素原子の番号は、それぞれ図2に記載された番号に対応している。
TG/DTA分析結果を図7に示す。オンセット温度は115℃を観測した。TGでの重量減少は約27%であった。
窒素雰囲気下、ヨードベンゼン(5)(2.04g)、Pd2(dba)3(69.8mg、0.0075当量)、Xantphos(174.0g、0.03当量)、CuCl(60.5mg、0.06当量)、実施例4で得られた化合物(4)(154.2mg)、N,N−ジメチルグリシン(40.0mg、0.04当量)にテトラヒドロフラン(2mL)、N−メチルモルホリン(4.06g、4当量)、ジメチルスルホキシド(1mL)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約25℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス(2.3当量)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(約0.64mol/L)を約0.5時間かけて導入した後、さらに22時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20および95:5)で精製し、黄色油状物の6を1.13g、収率78%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (2H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, t, J = 6 Hz), 2.16 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 178.22, 136.85, 133.91, 129.58, 128.48, 92.46, 4.32
上記実施例2に従って化合物(II’’)を製造した。
(2)4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−((S)−モルホリン−2−イルメトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン・二塩酸塩の合成:
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−オキソ−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(II’’)(786mg)と(S)−2−アミノオキシメチル−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル614mgの1,4−ジオキサン31ml懸濁液に、2mol/Lメタンスルホン酸水溶液2.21mlを加えて80℃で22時間撹拌した。2mol/Lメタンスルホン酸水溶液1.32mlを追加してさらに5.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出後、すべての有機層を合わせて水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1で溶出)で精製することにより黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル50mlに溶解させてろ過後、撹拌しながら4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液0.95mlを加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取後、酢酸エチル、ヘキサンの順で洗浄した。ろ取物をメタノール−酢酸エチルにより再結晶をすることにより4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−((S)−モルホリン−2−イルメトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン・二塩酸塩(V’−1)(839mg)を黄色結晶として得た。
1H-NMR(d6−DMSO,δ): 11.69(1H, bs), 9.49-9.37(2H, m), 9.05(1H, s), 8.88(1H, s), 8.38(1H, dd, J=1.5Hz, J=8.7Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(1H, dd, J=2.4Hz, J=9.0Hz), 7.52-7. 45(1H, m), 7.36-7.30(3H, m), 7.23-7.16(1H, m), 5.31(2H, s), 4.36-4.34 (1H, m), 4.25-4.22(1H, m), 4.04-3.98(1H, m), 3.84-3.77(1H, m), 3.04-2.85(3H, m), 2.28(3H, s).
上記実施例2に従って、式(II’’)で示される化合物を製造した。
(2)4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−ヒドロキシエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(VI−1)の合成:
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−オキソ−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(II’’)(10g)を1,4−ジオキサン300mlに溶解させ、1.5当量の2−(アセトキシ)エトキシアミンを加えた後、2mol/Lメタンスルホン酸水溶液28mlを加えて60℃で17時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮した残渣を含水エタノール−水より再結晶後、ろ取、乾燥することにより4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−ヒドロキシエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(VI−1)(7.6g)を無色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO,δ): 10.07(1H, s), 8.74(1H, s), 8.58(1H, s), 8.22(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 7.80(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.50-7.45(1H, m), 7.35-7.24(3H, m), 7.20-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.79(1H, t. J=5.6Hz), 4.29(2H, t. J=5.6Hz), 3.75(2H , dd, J=5.2Hz, J=10.4Hz), 2.26(3H, s).
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−ヒドロキシエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(VI−1)(7.6g)をテトラヒドロフラン150mlに溶かし、トリエチルアミン4.19mlと塩化メタンスルホニル2.33mlを加え3.5時間攪拌した。反応終了後に反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え室温で静置すると結晶が析出したのでヘキサンで希釈後、結晶をろ取することにより4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−スルホニルオキシエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(VI−2)(7.66g)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(d6-DMSO,δ): 10.07(1H, s), 8.77(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.17(1H, m), 5.27(2H, s), 4.58(2H, t. J=4.8Hz), 4.54(2H, t. J=4.8Hz), 3.24(3H , s), 2.27(3H, s).
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−スルホニルオキシエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(VI−2)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、70%エチルアミン水溶液を160μl加え、60℃で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ液の濃縮残渣をアミノカラムを用いたクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)により精製することにより4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−6−(1−(2−エチルアミノエトキシイミノ)−2−ブチン−1−イル)キナゾリン(V’−2)(53mg)を無色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO,δ): 10.08(1H, s), 8.74(1H, s), 8.59(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.31(2H, t. J=5.6Hz), 2.89(2H, t, J=6.0Hz), 2.61(2H, q, J=7.2Hz), 2.26 (3H, s), 1.02(3H, t, J=7.6Hz).
窒素雰囲気下、4-ヨードアニソール(7)(2.36g)、Pd2(dba)3(69.9mg、0.0075当量)、Xantphos(173.0mg、0.03当量)、CuCl(61.2mg、0.06当量)、実施例4で得られた化合物(4)(152.0mg)、N,N−ジメチルグリシン(42.3mg、0.04当量)にテトラヒドロフラン(2.3mL)、N−メチルモルホリン(4.05g、4当量)、ジメチルスルホキシド(1.2mL)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約25℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス(2.3当量)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(約0.50mol/L)を2時間かけて導入した後、同温下2時間攪拌した。その後、約40℃に昇温し、さらに5時間撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20および90:10)で精製し、白色固体の8を1.22g、単離収率70%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.88 (3H, s), 2.14 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 176.91, 164.33, 131.94, 130.28, 113.73, 91.49, 79.00, 55.55, 4.27
窒素雰囲気下、4-ヨードトリフルオロメチルベンゼン(9)(2.73g)、Pd2(dba)3(71.7mg、0.0075当量)、Xantphos(175.0mg、0.03当量)、CuCl(59.5mg、0.06当量)、実施例4で得られた化合物(4)(152.0mg)、N,N−ジメチルグリシン(43.1mg、0.04当量)にテトラヒドロフラン(2.7mL)、N−メチルモルホリン(4.05g、4当量)、ジメチルスルホキシド(1.4mL)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約25℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス(2.3当量)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(約0.50mol/L)を2時間かけて導入した後、同温下2時間攪拌した。その後、約40℃に昇温し、さらに5時間撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20および90:10)で精製し、褐色固体の10を1.30g、単離収率61%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.20 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 176.85, 139.32, 135.54, 135.22, 134.89, 134.57, 129.80, 127.62, 125.62, 125.58, 125.54, 125.51, 124.91, 122.20, 119.48, 93.95, 78.76, 4.35
窒素雰囲気下、2-ヨードチオフェン(11)(2.10g)、Pd2(dba)3(138.0mg、0.015当量)、Xantphos(347.0mg、0.06当量)、CuCl(120.0mg、0.12当量)、実施例4で得られた化合物(4)(155.0mg)、N,N−ジメチルグリシン(83.5mg、0.08当量)にテトラヒドロフラン(2.1mL)、N−メチルモルホリン(4.05g、4当量)、ジメチルスルホキシド(1.1mL)を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約25℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス(2.3当量)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(約0.98mol/L)を1時間かけて導入した後、同温下約3時間攪拌した。その後、約40℃に昇温し、さらに約3時間半撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、黄色油状物の12を1.31g、単離収率87%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, 4.9, 1.2 Hz). 2.13 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 170.02, 144.93, 135.01, 134.88, 128.18, 90.98, 78.60, 4.22
上記スキームに記載した製造方法において、N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶存在下での薗頭カルボニル化反応の反応熱を図6に示す。
図5より、当該結晶非存在下においては、反応系中にN−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体が副生成物として析出するとともに、急激に反応熱が増加していることがわかる。また、総発熱量に対する割合(%)は、プロピンの添加に追従しないことがわかる。そのため、大量スケールの製造においては、発熱を制御できず、大変危険である。
それに対し、反応開始前に少量の当該結晶を加えた反応系(当該結晶存在下)においては、図6より明らかな通り、急激に反応熱が増加する現象は見られない。また、総発熱量に対する割合(%)は、プロピンの添加にほぼ追従し、大量スケールの製造においても、発熱を制御できるため、工業的な製造を行うことができる。
従って、本発明の薗頭カルボニル化反応は、当該結晶存在下において、より安全に目的物を得ることができ、非常に工業的に優れた製造方法であると言える。
式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶および式(II’’)で示される化合物のフリー体の結晶をテトラヒドロフランおよびアセトニトリルに懸濁させ、20℃〜25℃で2時間以上撹拌した後に、上澄み濃度を測定した(HPLCメソッドA)。上澄みのHPLCの結果を表12に示す。
表12に示す通り、式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶の各溶媒に対する溶解度は、当該化合物のフリー体の結晶の溶解度より低いことが明らかとなった。ここで、溶解度が低い結晶は、溶媒による結晶の洗浄等で溶液中に溶出する量が少ないことを意味する。
さらに、上記実施例2における、工程1(メタンスルホン酸塩の結晶を得る工程)と工程2(フリー体の結晶を得る工程)の、0℃での溶液中に溶出する各結晶の濃度をHPLCメソッドAを用いて測定して比較した(表12)。式(II’’)で示される化合物のフリー体の結晶は、15.7%が溶液中に溶出してしまうが、当該化合物のメタンスルホン酸塩の結晶は、3.1%しか溶出しないことが明らかとなった。
従って、式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶は、溶媒に対する溶解度が低いため、溶液中に溶出する量が少なく、製造時におけるロスが小さいことから、工業的に優れた結晶であると言える。
以下のスキームに示される薗頭カルボニル化反応における、目的物の生成率、および、パラジウムブラックの析出の結果を表13に示す。
(*HPLCの面積百分率;
**目視確認により評価 「−」析出なし、「+」析出を確認できる程度、「++」フラスコ壁全体に薄く析出、「+++」フラスコ壁全体に厚く析出;
反応22時間後が「++」である添加剤は、実用の範囲内であると考える。)
上記表13より明らかな通り、N,N−ジメチルグリシン、ピコリン酸、L−プロリン、N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、2−アセチルシクロヘキサノン、2−ヒドロキシ安息香酸、フラン−2−カルボン酸、マロン酸ジエチル、N,N−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、2−チオフェンカルボン酸銅(I)には、パラジウムブラック析出を抑制する効果があることが明らかとなった。
Claims (4)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、9.8°±0.2°、17.9°±0.2°、24.4°±0.2°、26.4°±0.2°にピークを有する、請求項2記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.8°±0.2°、13.7°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.4°±0.2°、26.0°±0.2°、26.4°±0.2°にピークを有する、請求項2記載の結晶。
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