JP2017066075A - リウマチ治療薬 - Google Patents

Abstract

【課題】即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬を提供すること。【解決手段】シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることによる、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬である。【選択図】なし

Description

本発明は、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、デスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることにより、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬に関するものである。

リウマチとは、進行性関節破壊を主症状とし、肺、腎臓、皮下組織などにも病巣が広がる免疫機能亢進を基盤とする慢性炎症性自己免疫疾患である。特に、リウマチにおける関節破壊は、長年にわたり疼痛を伴う重篤な運動機能障害に陥ることから社会問題になっている。

このような関節破壊に対する治療薬として、従来、炎症性サイトカイン中和抗体薬、副腎皮質ステロイド薬などの内服剤、坐剤、注射剤および外用剤などが用いられている。

インフリキシマブ（特許文献１）、アダリムマブ（特許文献２）などの炎症性サイトカイン中和抗体薬は、強い治療効果を有する比較的新しい治療薬であるが、効果発現まで２〜３カ月を要する課題がある。

一方、トリアムシノロンアセトニドやベタメタゾンリン酸エステルなどの副腎皮質ステロイド薬は、古くから使用されており、強力な関節破壊治療効果を持つため、関節破壊の治療に対して欠くことができない治療薬である。特に、副腎皮質ステロイド薬の関節腔内注射は、迅速かつ強力な治療効果を持つため、患者の生活の質（ＱＯＬ：Ｑｕａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善に非常に有用であり、多くの場合、炎症性サイトカイン中和抗体薬と併用されている。

しかし、副腎皮質ステロイド薬の関節腔内注射は、短期間のうちにその大部分が関節部位から血中に移行してしまう（非特許文献１）ため、関節破壊治療効果が２週間程度しか持続しないという課題があった。関節破壊治療効果を持続させるためには、頻回な注射が必要となるが、疼痛を持ちながら頻回通院することは患者ＱＯＬの更なる低下につながる。また、関節腔内注射は、関節内感染症をきたす恐れがあるため、医師にとっても注意を要する医療行為であり、できるだけ投与間隔を長くして、投与回数を減らすことが、患者、医師双方にとって有益である。

したがって、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬の開発が望まれていた。

国際公開２０１０/０３８８４０号 国際公開２０１１/０６５１６８号

市川陽一、"ステロイド抗炎症剤"、Ｐｈａｒｍａ Ｍｅｄｉｃａ、２、７７−８３、１９８４

本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬を提供することである。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることで、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療薬。
（２）リウマチによる関節破壊治療を特徴とする上記（１）に記載のリウマチ治療薬。
（３）関節内に注射適用することを特徴とする上記（１）または（２）に記載のリウマチ治療薬。

以上述べたように、本発明は、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬を提供することができる。

以下、本発明のリウマチ治療薬を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。

本発明の「関節腫脹量」とは、ウサギ右膝関節部にアレルギー反応による関節破壊を発症させたときの関節破壊惹起関節（右膝関節）と関節破壊を発症させていない関節（左膝関節）の水平方向の関節径の差を意味し、関節破壊の指標とした。

本発明の「関節腫脹変動率」とは、治療薬投与開始直前の関節腫脹量を１００％としたときの、治療薬投与後の関節腫脹量の比率を意味する。

本発明の「対照群に対する関節腫脹抑制率」とは、治療薬の代わりに生理食塩水を投与した群（対照群）の関節腫脹変動率を１００％とした時の各治療薬投与群の関節腫脹変動率の割合を意味し、対照群に対する関節腫脹抑制率が有意に高値の場合（ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を関節破壊治療効果があると判断した。

本発明の「即効性」とは、治療薬投与２日後の対照群に対する関節腫脹抑制率が有意に高値であることを意味し、この場合を即効性ありと判断した。

本発明の「関節破壊治療効果の持続」とは、治療薬投与８、１５および３５日後のいずれにおいても対照群に対する関節腫脹抑制率が有意に高値であることを意味し、この場合を関節破壊治療効果が一カ月以上持続すると判断した。

本発明のリウマチ治療薬に用いる副腎皮質ステロイド化合物は、シクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ ２１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））の活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ：ｄｅｓＣＩＣ）の２１位に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造をもつ。

糖としては、例えば、グルコース（Ｇｌｃ）、アロース（Ａｌｌ）、アルトロース（Ａｌｔ）、グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトース（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）およびマンノース（Ｍａｎ）などのヘキソース、フコース（Ｆｕｃ）などのデオキシ糖ならびにグルコサミン（ＧｌｃＮ）、ガラクトサミン（ＧａｌＮ）、マンノサミン（ＭａｎＮ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）およびＮ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）などのアミノ糖
などを挙げることができ、好ましくは、グルコースである。

アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基およびトルイル基などを挙げることができ、好ましくは、アセチル基である。

上述の化合物のうち、β―グリコシド結合した糖がグルコースであり、該糖の残りの水酸基の全部をアセチル基で修飾した化合物（ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ））を最も好ましく用いることができる。

本発明のリウマチ治療薬の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。例えば、次のような方法で製造することができる。糖の水酸基にアセチル基やトルオイル基などのアシル基を付加した後、このアノメリック位を臭素やフッ素などのハロゲンで置換し、炭酸銀、銀トリフレートおよび過塩素酸銀などのルイス酸の存在下で、デスイソブチリルシクレソニドと反応させて、精製することで製造することができる。

本発明のリウマチ治療薬を含有する医薬品の剤形としては、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、特に注射剤が好ましい。

注射剤としては、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液および用時に溶解または懸濁して用いる固形剤などを挙げることができ、通常、有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。

溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリアルコールならびにエタノールなどのアルコールなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

本発明のリウマチ治療薬を含有する注射剤は、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、ｐＨ調整剤、懸濁剤、溶解剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤および無痛化剤などを適宜配合することができる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、酢酸、クエン酸およびこれらの塩、塩酸ならびに水酸化ナトリウムなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガムおよび粉末トラガントなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

溶解剤および溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ポリソルベート８０、水添ポリオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴールおよびヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

安定化剤としては、例えば、アルブミン、ポリエチレングリコール、亜硫酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

防腐剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールなどを挙げることができ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどを挙げることができる。

本発明のリウマチ治療薬を含有する注射剤は、通常、滅菌した適当なアンプル、バイアルおよび注射用シリンジなどの密閉容器に充填し、提供することができる。

以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
（実施例１）
後述する調製法１の方法により調製し、本発明のリウマチ治療薬を含有する注射剤１を得た。得られた注射剤１を用いて試験例１に従って薬効評価試験を行った結果、２日後の関節腫脹変動率は６５．５％であり、対照群に対する関節膨張抑制率は３８．４％で有意に高値であったことから、即効性があった。また、８、１５および３５日後の関節腫脹変動率は５０．９、５０．２および４７．０％であり、８、１５および３５日後の対照群に対する関節腫脹抑制率は、４３．０、４１．５および４４．９％で、８、１５および３５日後のいずれにおいても対照群に対する関節膨張抑制率が有意に高値であったことから、関節破壊治療効果が一カ月以上持続した。結果を表１に示す。

（調製法１）
ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ） ３０ｍｇを少量のエタノールに溶解し、生理食塩水で３ｍＬにメスアップした。その後、超音波処理を２０秒間行い懸濁させ、リウマチ治療薬を含有する注射剤を得た。

（試験例１）
薬効評価試験
前述の実施例１の注射剤および後述する比較例１の注射剤を用いて、次に示す方法で薬効評価試験を行った。
＜試験動物の準備＞
前日に毛刈りしたウサギの背部に、１％卵白アルブミン（ＯＶＡ）生理食塩水溶液およびアジュバント（界面活性剤−鉱物油混合物）の等量混液（エマルジョン）を数十か所に総量が１ｍＬとなるように皮内注射した。この１４日後、同様の操作を繰り返して再度皮内注射した。２回目の皮内注射から１０日後に、左右膝関節部の周囲を除毛し、右膝関節腔内に１％ＯＶＡ生理食塩水溶液０．５ｍＬを注射して関節破壊を惹起し、関節破壊惹起関節とした。左膝関節腔内には生理食塩水０．５ｍＬを注射した。その１４日後に、左右膝関節の水平方向の関節径を測定し、関節腫脹量を求めた。関節腫脹量が３．５ｍｍ以上の個体を選択して、以下の薬効評価に用いた。
＜薬効評価＞
前記ウサギ右膝の関節破壊惹起関節腔内に、各注射剤または対照として生理食塩水を０．５ｍＬ投与し、投与日から２、８、１５および３５日後に左右膝関節の水平方向の関節径を測定し、関節腫脹量を求めた。注射剤投与開始直前の関節腫脹量を１００％としたときの、注射剤投与後の関節腫脹量の比率を算出し、関節腫脹変動率（％）とした。また、対照群に対する関節腫脹抑制率（％）を次の式１から算出した。

（式１）
対照群に対する関節腫脹抑制率（％）＝（１−治療薬群の各測定日の関節腫脹変動率／対照群の各測定日の関節腫脹変動率）×１００

（比較例１）
実施例１において、ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｕ（Ａｃ） ３０ｍｇを除き、代わりにトリアムシノロンアセトニド３０ｍｇにした以外は、実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、注射剤２を得た。得られた注射剤２を用いて試験例１に従って薬効評価試験を行った結果、２日後の関節腫脹変動率は６０．４％であり、対照群に対する関節腫脹抑制率は４３．２％で有意に高値であったことから、即効性があった。また、８、１５および３５日後の関節腫脹変動率は４３．８、５０．０および８３．１％であり、８、１５および３５日後の対照群に対する関節腫脹抑制率は、５１．０、４１．７および２．６％で、８および１５日後の対照群に対する関節膨張抑制率は有意に高値であったものの、３５日後の対照群に対する関節膨張抑制率が有意な高値ではなかったことから、関節破壊治療効果が一カ月以上持続しなかった。結果を表１に示した。

本発明は、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることにより、即効性があり、なおかつ一カ月以上の長期間に渡り関節破壊治療効果が持続するリウマチ治療薬に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。

Claims (3)

1. デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療薬。
2. リウマチによる関節破壊治療を特徴とする請求項１に記載のリウマチ治療薬。
3. 関節内に注射適用することを特徴とする請求項１または２に記載のリウマチ治療薬。