JP2017061508A

JP2017061508A - 結腸切除の予防のための方法

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Publication number: JP2017061508A
Application number: JP2016218270A
Authority: JP
Inventors: アドミューレ，カルロッテ; Admyre Charlotte; ツァルガリ，アレツォウ; Zargari Arezou; シュテイン，オリヴァーヴォン; Von Stein Oliver; シュテイン，ペトラヴォン; Von Stein Petra
Original assignee: Index Pharmaceuticals AB
Current assignee: Index Pharmaceuticals AB
Priority date: 2011-11-25
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2017-03-30
Anticipated expiration: 2032-11-23
Also published as: US20170014442A1; EP3556403A1; US9795627B2; LT2782602T; US20150004187A1; JP2015504438A; WO2013076262A1; US20180015117A1; SI2782602T1; HRP20191723T1; RS59358B1; PT2782602T; ES2745677T3; US9492516B2; CA2892203C; CY1122089T1; JP6318221B2; PL2782602T3; CA2892203A1; EP2782602A1

Abstract

【課題】抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における、慢性活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のための薬剤の提供。【解決手段】オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’を含み、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、前記オリゴヌクレオチドが、コルチコステロイドまたはグルココルチコステロイドとの投与に用いられない薬剤。前記オリゴヌクレオチドの一つがホスホロチオエート修飾又はホスホロジチオエート修飾によるホスフェート主鎖修飾である使用方法。【選択図】図１

Description

本発明は、結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるための方法に関する。特に、本発明は、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における、潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓ）またはクローン病などの炎症性腸疾患の治療において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドに関する。さらに、本発明は、結腸切除の予防またはその必要性の低下のための、前記オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物に関する。

結腸切除は、大腸のあらゆる範囲の外科的切除であり、多くの場合、結腸癌および炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ）、たとえばＵＣなどの医学的徴候についての臨床エンドポイントでの介入となる。

ＵＣの病因についての理解が、この数年にわたって増した一方、明らかになっている病像は、遺伝的因子（ＣｈｏａｎｄＢｒａｎｔ，２０１１；ＴｈｏｍｐｓｏｎａｎｄＬｅｅｓ，２０１１）、微生物因子（Ｗｉｎｅｅｔａｌ．，２０１０）、および環境因子（Ｃｏｓｎｅｓ，２０１０）ならびに腸管上皮機能（Ｓｃｈｍｉｔｚｅｔａｌ．，１９９９）および粘膜免疫系（Ｈｅｌｌｅｒｅｔａｌ．，２００２）の間の、複雑な相互作用についての病像である。単独で、疾患の発症を引き起こすのに十分であるように思われる因子はなく、それぞれの個々の構成要素の寄与は、患者の間で変動し得る（ＸａｖｉｅｒａｎｄＰｏｄｏｌｓｋｙ，２００７）。ＵＣの臨床症状は、疾患の範囲および重症度に依存するが、優勢である特徴は、排便中の血液、排便回数、膿様粘液の排出、および起こり得る腹痛を含む（Ｒｉｅｇｌｅｒｅｔａｌ．，２０００）。

活動性ＵＣの有効な臨床上の管理は、疾患の範囲、重症度および潜在的リスク、ならびに寛解の誘発および維持に焦点を合わせた、利用可能な介入についての有益性についての包括的な理解を必要とする。コルチコステロイドは、初期の療法についての基礎であり続けているにもかかわらず、３分の１の患者が、応答せず、さらなる管理に、シクロスポリンＡなどの免疫調節薬またはインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ療法の形態をしたでレスキュー療法を使用するべきかどうかについての重大な適時の決定を伴う（Ｔｕｒｎｅｒｅｔａｌ．，２００７）。現在のデータは、シクロスポリンＡおよびインフリキシマブによるレスキューが、短期〜中期の見通しで、効果的であることを示唆する（Ｗｉｌｈｅｌｍｅｔａｌ．，２００８；Ｆｉｌｉｐｐｉｅｔａｌ．，２０１１）が、長期の転帰については、それほど効果的ではないように思われる（Ｓｊｏｅｂｅｒｇｅｔａｌ．，２０１１）。さらに、かなりの割合のＵＣ患者は、従来の対症療法を受けているにもかかわらず、再発性の発赤または慢性で持続性の疾患を有するであろう、また、１０年の期間内に、これらの患者の約２０パーセントは、外科的介入を必要とするであろう（Ｌａｎｇｈｏｌｚｅｔａｌ．，１９９４）。

外科的介入が、根治的となり、よりよいクオリティー・オブ・ライフをもたらすこともあるが（Ｗｅｉｎｒｙｂｅｔａｌ．，１９９５）、それは、患者に対してかなりのリスクを伴わないということではなく（Ｆｅｒｒａｎｔｅｅｔａｌ．，２００８）、処置それ自体が、かなりの術前および術後合併症ならびに医療制度に対する経済的負担を引き起こす（Ｒｕｂｉｎｅｔａｌ．，２００９）。それゆえ、代替の治療についての緊急の必要性がある。

本発明は、結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるための方法に関する。特に、本発明は、配列５’−Ｘ_ｍ−ＴＴＣＧＴ−Ｙ_ｎ−３’を含む、有効量のオリゴヌクレオチドが、結腸切除の予防のために、その必要がある対象に対して単一の曝露量として反復して投与され、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜１２、ｎ＝０〜１２であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、方法に関する。さらに、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤと一緒に、前記オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物ならびに結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるための、前記オリゴヌクレオチドの曝露養生法に関する。特に、本発明は、結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるための方法に関する。特に、本発明は、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病などの炎症性腸疾患の治療において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドに関する。

本発明のこれらの態様および他の態様について、ここで、添付の図に関連して、さらに詳細に記載する。

図１は、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）療法の単一の曝露（実線）または複数の曝露（斜線）後のＣＡＩスコアにおける変化中央値（太字の値）を示す図である。垂直のバーは範囲値を示す。図２は、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）療法の単一の曝露（実線）または複数の曝露（斜線）後のＲａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚｅｔ．ａｌに従う内視鏡検査スコアにおける変化中央値（太字の値）を示す図である。垂直のバーは範囲値を示す。図３は、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）療法の単一の曝露（実線）または複数の曝露（斜線）後のＧｅｂｏｅｓｅｔ．ａｌに従う組織学的スコアにおける変化中央値（太字の値）を示す図である。垂直のバーは範囲値を示す。図４は、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）療法後の、結腸切除を免れる期間の長さを示す図である。黒色のバーは、結腸切除した患者を示す。データは、２００８年８月〜２０１１年３月まで収集した。

本明細書において引用される特許、特許出願、および刊行物はすべて、これによって参照によってそれらの全体が組み込まれる。

本明細書において使用される場合、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）という用語は、結腸および小腸の一連の炎症状態を指す。主なタイプのＩＢＤは、ＵＣおよびクローン病である。ＵＣおよびクローン病の間の主な違いは、炎症性変化の位置および性質である。クローン病は、口から肛門までの、胃腸管のあらゆる部分を冒し得るが、ＵＣは、ほとんどの場合、結腸および直腸に限られる。まれな症例において、クローン病またはＵＣについての決定的な診断は、症状における個人的特質により、行うことができない。これらの症例において、未確定の大腸炎という診断が、行われ得る。ＩＢＤの他の形態は、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、および未確定の大腸炎を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される場合、用語「慢性活動性潰瘍性大腸炎」は、典型的に、血液と混合した、ほぼ一定の下痢を伴う、緩やかな発症の活動性疾患を有する潰瘍性大腸炎を有する患者を指す。

本明細書において使用される場合、用語「結腸切除」は、大腸（結腸）のあらゆる範囲の外科的切除を指す。本明細書において、結腸切除は、右半結腸切除、左半結腸切除、拡大半結腸切除、横行結腸切除、Ｓ状結腸切除、直腸Ｓ状結腸切除、アルトマン法、「二連式の」またはミクリッツ人工肛門形成、結腸全摘除（レーン法（Ｌａｎｅ’ｓＯｐｅｒａｔｉｏｎ）としても知られている）、直腸結腸全摘除（ｔｏｔａｌｐｒｏｃｔｏ−ｃｏｌｅｃｔｏｍｙ）、および結腸亜全摘を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される場合、語句「結腸切除に対して選択的な」は、内科医および外科医の評価に基づいて、非緊急結腸切除の処置を受けることを選んでもよい対象を指す。結腸切除に対して選択的な対象は、利用可能な療法に対して不応性であるまたは利用可能な療法に不耐性である対象を含んでいてもよいが、これらに限定されない。これは、即時の医学的対応を必要とする、急性の病気または傷害を有する対象に対する急性の介入である緊急結腸切除と異なる。語句はまた、結腸切除するように選ばれる対象をも含む。

ポリヌクレオチドの免疫賦活性活性について記載する参考文献は、Ｋｒｕｇｅｔａｌ．（２００１）；Ｂａｕｅｒｅｔａｌ．（２００１）；Ｋｌｉｎｍａｎｅｔａｌ．（１９９９）；Ｊａｈｎ−Ｓｃｈｍｉｄｅｔａｌ．（１９９９）、およびＴｉｇｈｅｅｔａｌ．（２０００）を含むが、これらに限定されない。

免疫賦活性配列について記載するさらなる参考文献は、Ｔｏｋｕｎａｇａｅｔａｌ．（１９９２）、Ｙａｍａｍｏｔｏ（１９９２）、欧州特許第４６８５２０号明細書、国際公開第９６０２５５５号パンフレット、国際公開第９７２８２５９号パンフレット、国際公開第９８１６２４７号パンフレット、国際公開第２００７００４９７７号パンフレット、国際公開第２００７００４９７９号パンフレット、米国特許第６３３９０６８号明細書、米国特許第６４０６７０５号明細書、米国特許第６４２６３３４号明細書、および米国特許第６４２６３３６号明細書を含む。

用語「免疫調節性の応答」は、免疫調節性オリゴヌクレオチドを投薬された場合の、免疫応答の変化を示す。この変化は、多くの場合、インターフェロンなどのあるサイトカインの放出ならびに増殖などの他の生理学的パラメーターを通して測定可能である。応答は、等しく、問題となっている免疫調節性オリゴヌクレオチドによって誘発されるサイトカインに依存して、免疫系を刺激するようにおよび免疫系を抑制するように果たすものとすることができる。

本発明の目的のために、用語「免疫調節性オリゴヌクレオチド」は、哺乳動物などの脊椎動物に対して投与された場合に、生物において免疫系を刺激するまたは免疫系を抑制するまたはその両方である免疫応答を誘発する、下記に記載されるようなオリゴヌクレオチドを指す。本明細書において使用される場合、用語「哺乳動物」は、限定を伴うことなく、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、雌ウシ、ブタ、ウサギ、非ヒト霊長動物、およびヒトを含む。

本明細書において使用される場合、用語「対象」は、典型的に、ヒト対象／患者を指す。しかしながら、対象は、哺乳動物などの他の脊椎動物であってもよい。

本発明の目的のために、用語「オリゴヌクレオチド」は、複数の連結された個々のヌクレオシド単位から形成されるポリヌクレオシド（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）を指す。そのようなオリゴヌクレオチドは、ゲノムＤＮＡもしくはｃＤＮＡ、プラスミド、ベクター、または細菌ＤＮＡを含む既存の核酸供給源から得ることができるが、好ましくは、合成法によって産生される。ヌクレオシド残基は、多数の既知のヌクレオシド間連結のいずれかによって互いにつなぐことができる。そのようなヌクレオシド間連結は、限定を伴うことなく、天然のヌクレオシド間ホスホジエステル結合またはこれらに限定されないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カルボナート、カルボアルコキシ、アセトアミダート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、およびスルホンヌクレオシド間連結などの、実際に修飾されたヌクレオシド間結合（ｉｎｔｅｒｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）を含む。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、１つまたは複数の立体特異性ヌクレオシド間連結を有するポリヌクレオシドを包含する（たとえば（Ｒｐ）−または（Ｓｐ）−ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル連結）。本明細書において使用される場合、用語「オリゴヌクレオチド」および「ジヌクレオチド」は、連結が、リン酸基を含むかどうかに関わらず、任意のそのようなヌクレオシド間連結を有するポリヌクレオシドおよびジヌクレオシド（ｄｉｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）を含むように特に意図される。ある好ましい実施形態において、これらのヌクレオシド間連結が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、もしくはホスホロジチオエート連結またはその組み合わせであってもよい。

用語「オリゴヌクレオチド」はまた、限定を伴うことなく、タンパク質基、親油基、挿入剤、ジアミン、葉酸、コレステロール、およびアダマンタンを含む、さらなる置換基を有するポリヌクレオシドをも包含する。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、限定を伴うことなく、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、リン酸基を有するペプチド核酸（ＰＨＯＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ主鎖オリゴヌクレオチド、およびアルキルリンカーまたはアミノリンカーを有する主鎖部を有するオリゴヌクレオチドを含む、任意の他の核酸塩基含有ポリマーをも包含する。アルキルリンカーは、分岐また非分岐、置換または非置換、およびキラル純粋（ｃｈｉｒａｌｌｙｐｕｒｅ）またはラセミ混合物であってもよい。

本発明のオリゴヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、またはその混合物を含むことができる。本明細書において使用される場合、用語「修飾ヌクレオシド」は、修飾複素環式塩基、修飾糖成分、またはその組み合わせを含むヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオシドが、本明細書において記載されるように、非天然ピリミジンまたはプリンヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオシドが、２’置換リボヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、または２’−デオキシ−２’置換アラビノシドである。

本明細書において使用される場合、用語「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」は、２つ以上のタイプのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドである。

本明細書において、用語「オリゴヌクレオチド」は、ハイブリッドおよびキメラオリゴヌクレオチドを含む。「キメラオリゴヌクレオチド」は、その配列構造内に２つ以上のタイプのヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドである。そのようなキメラオリゴヌクレオチドのある好ましい例は、ホスホロチオエート、ホスホジエステル、またはホスホロジチオエート領域およびアルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオアート連結などの非イオン性の連結を含むキメラオリゴヌクレオチドである（米国特許第５６３５３７７号明細書および米国特許第５３６６８７８号明細書）。

本明細書において、用語「オリゴヌクレオチド」はまた、環状化変異体および環状オリゴヌクレオチドをも含む。

好ましくは、免疫調節性オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然に存在するホスホジエステルまたは１つの修飾ホスホロチオエートまたはホスホロジチオエートヌクレオシド間連結、しかしながら、好ましい連結またはさらに言えば、限定を伴うことなく、メチルホスホネート、メチルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホチオトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、トリエステルプロドラッグ、スルホン、スルホンアミド、スルファマート、ホルムアセタール（ｆｏｒｍａｃｅｔａｌ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、カルボナート、カルバメート、モルホリノ、ボラノホスホネート、ホスホロアミデート、とりわけ第一級アミノホスホロアミデート、Ｎ３ホスホロアミデートおよびＮ５ホスホロアミデート、ならびに立体特異性連結（たとえば（Ｒｐ）−または（Ｓｐ）−ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル連結）を含む主鎖修飾を含む。

ヌクレオシドの糖成分は、天然に存在しない糖成分とすることができる。本明細書において、「天然に存在する糖成分」は、核酸、たとえばリボースおよび２’−デオキシリボースの一部として天然に存在する糖成分であり、「天然に存在しない糖成分」は、核酸の一部として天然に存在しないが、オリゴヌクレオチドについて主鎖において使用することができる任意の糖、たとえば、これに限定されないが、ヘキソースである。アラビノースおよびアラビノース誘導体は、好ましい糖成分の例である。

修飾または置換オリゴヌクレオチドは、たとえば、細胞の取込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、およびヌクレアーゼの存在下における安定性の増加などの、望ましい特性のために、多くの場合、天然の形態にまさって好ましい。オリゴヌクレオチドは、通常、１０（１０）を超える、１００までのまたはそれ以上のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドから構成されるが、好ましくは約８〜約４０、最も好ましくは約８〜約２０である。厳密なサイズは、多くの因子に依存するであろう、これは、さらには、オリゴヌクレオチドの最終的な機能または使用に依存する。オリゴヌクレオチドは、化学合成、ＤＮＡ複製、逆転写、またはその組み合わせを含む任意の方法において生成されてもよい。

一態様において、本発明は、対象における結腸切除の予防において使用するための、配列５’−Ｘ_ｍ−ＴＴＣＧＴ−Ｙ_ｎ−３’を含むオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜１２、ｎ＝０〜１２であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドを提供する。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｘ_ｍ−ＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡ−Ｙ_ｎ−３’を含み、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜８、ｎ＝０〜８であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つのヌクレオチドが、ホスフェート主鎖修飾を有する、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つのヌクレオチドが、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾を有する、オリゴヌクレオチドが提供される。

ホスホロチオエート連結は、配列：
５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）におけるアスタリスク（^＊）により示すことができ、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドが提供される。

本発明はまた、配列：５’−Ｘｍ−ＣＧ−Ｙ_ｎ−３’を有する、本発明の方法において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝１〜１００、ｎ＝１〜１００であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドをも提供する。さらに、配列：５’−Ｘ_ｍ−ＣＧ−Ｙ_ｎ−３’を有する、本発明の方法において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍが、１〜１００であり、かつｎが、１〜１００であり、ｍが、１〜８０であり、かつｎが、１〜８０であり、ｍが、１〜６０であり、かつｎが、１〜６０であり、ｍが、１〜４０であり、かつｎが、１〜４０であり、ｍが、１〜２０であり、かつｎが、１〜２０であり、ｍが、１〜１２であり、かつｎが、１〜１２であり、ｍが、１〜１０であり、かつｎが、１〜１０であり、ｍが、１〜８であり、かつｎが、１〜８であり、ｍが、１〜６であり、かつｎが、１〜６であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、対象における結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記対象が、ＩＢＤに罹患している、オリゴヌクレオチドが提供される。前記ＩＢＤは、慢性活動性潰瘍性大腸炎であってもよい。さらに、前記ＩＢＤは、クローン病であってもよい。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記対象が、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、現在の療法に対するアドオンとして投与される。

本明細書において使用される場合、用語「アドオン」は、現在の療法または薬剤養生法を中止せずに、現在の療法または薬剤養生法に加えて前記オリゴヌクレオチドを投与することを指す。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、結腸内に（ｉｎｔｒａｃｏｌｏｎｉｃａｌｌｙ）投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。結腸内（ｉｎｔｒａｃｏｌｏｎｉｃａｌ）投与は、局所であってもよい、たとえば、結腸鏡検査生検経路を通して挿入された噴霧カテーテルまたは他の適した医療機器の助けにより、結腸鏡検査の間に実行されてもよい。前記オリゴヌクレオチドは、下行結腸の上方部または結腸の横行領域に送達されてもよいが、適している場合、他の領域もまた、可能である。胃腸管の他の部分に対する局所投与もまた、可能である。しかし、本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、これらに限定されないが、吸入、鼻内、非経口、経口、皮内、皮下、膣、および直腸内投与などの、任意の適切な投与経路によって投与することができる。さらに、ある実施形態において、前記オリゴヌクレオチドの全身投与が、使用されてもよい。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記対象が、結腸切除に対して選択的である、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するためのオリゴヌクレオチドであって、前記結腸切除が、典型的に少なくとも５か月の間、予防されるまたは延期される、オリゴヌクレオチドが提供される。たとえば、結腸切除は、９、１２、１３、１７、１８、１９、２３、２４、２７、または３１か月以上、予防されてもよい。好ましくは、結腸切除は、無限に予防される。

いくつかの実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、他の薬剤、たとえば免疫調節薬または抗ＴＮＦ療法薬または他の適した薬剤と組み合わせて投与される。そのような薬剤の例は、グルココルチコステロイド、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、天然ＩＦＮ−β、デコルチン、Ｓ−オメプラゾール、５−Ａｓａ、アザチオプリン、プレドニゾロン、およびその均等物を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、１つまたは多くのステロイド薬、たとえばコルチコステロイドおよびグルココルチコステロイドと組み合わせて投与される。

本発明の目的のために、用語「〜と組み合わせて」および「アドオン」は、同じ患者において同じ疾患を治療する方針を意味し、同時の投与を含む任意の順序でおよび数か月まで離れた、時間的に間隔を置いた順序で、免疫調節性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。そのような併用療法はまた、免疫調節性オリゴヌクレオチドの単一の用量または曝露量の１回の投与または連続投与を含んでいてもよい。たとえば、免疫調節性オリゴヌクレオチドは、対象、典型的に、ＩＢＤ、たとえばＵＣまたはクローン病のためのステロイド療法を始めたまたは受けている患者に対して、与えられてもよい。

いくつかの実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、ＣＡＩスコア≦４などの、任意の手段によって（または任意の関連する臨床症状によって判断されるように）、対象が寛解に入るように、用量を増加させた１つまたは複数の免疫調節薬と組み合わせて投与されてもよい。他の実施形態において、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドが、たとえば、ＣＡＩスコア≧４または他の関連する臨床症状に至る疾患の増悪によって決定されるように、再発の場合に、対象に対して与えられてもよい。

上記に言及される結腸切除の予防における前記オリゴヌクレオチドの使用の態様の実施形態はまた、下記に列挙される本発明の方法の態様にも有効である。

本発明の他の態様において、結腸切除を予防するための方法であって、配列５’−Ｘ_ｍ−ＴＴＣＧＴ−Ｙ_ｎ−３’を含む、有効な曝露量のオリゴヌクレオチドをその必要がある対象に対して投与するステップを含み、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜１２、ｎ＝０〜１２であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、方法が提供される。

本明細書において使用される語句「有効量」は、対象において結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるのに十分な量に関する。たとえば、少なくとも２〜３か月の間、より好ましくは少なくとも５または６か月の間、さらにより好ましくはより長い時間、結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるのに十分な量である。最も好ましくは、結腸切除は、０〜３の同時の内視鏡検査スコアと共に、０または１のＣＡＩスコアによって決定されるようにまたは他の関連する臨床症状によって判断されるように、無期限に予防され、完全な臨床的寛解が維持される。

本態様の一実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｘ_ｍ−ＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡ−Ｙ_ｎ−３’を含み、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜８、ｎ＝０〜８であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、ホスフェート主鎖修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない。

本態様の他の実施形態において、前記対象が、ＩＢＤに罹患している。前記ＩＢＤは、慢性活動性潰瘍性大腸炎であってもよい。さらに、前記ＩＢＤは、クローン病であってもよい。

本態様の他の実施形態において、前記対象が、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、現在の療法に対するアドオンとして投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、粘膜に対して局所的になどのように、局所的に投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、結腸内に投与される。結腸内投与は、局所であってもよい、たとえば、結腸鏡検査生検経路を通して挿入された噴霧カテーテルまたは他の適した医療機器の助けにより、結腸鏡検査の間に実行されてもよい。前記オリゴヌクレオチドは、下行結腸の上方部または結腸の横行領域に送達されてもよいが、適している場合、他の領域もまた、可能である。胃腸管の他の部分に対する局所投与もまた、可能である。しかし、本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、これらに限定されないが、吸入、鼻内、非経口、経口、皮内、皮下、膣、および直腸内投与などの、任意の適切な投与経路によって投与することができる。本発明の方法のある実施形態において、前記オリゴヌクレオチドの全身投与が、使用されてもよい。

本態様の他の実施形態において、前記対象が、結腸切除に対して選択的である。

本態様の他の実施形態において、前記結腸切除が、少なくとも５か月の間予防される。たとえば、結腸切除は、９、１２、１３、１７、１８、１９、２３、２４、２７、または３１か月以上、予防されてもよい。好ましくは、結腸切除は、無限に予防される。

他の態様において、本発明が、結腸切除の予防において使用するための、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤと一緒に配列５’−Ｘ_ｍ−ＴＴＣＧＴ−Ｙ_ｎ−３’を有するオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜１２、ｎ＝０〜１２であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物を提供する。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｘ_ｍ−ＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡ−Ｙ_ｎ−３’を有し、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜８、ｎ＝０〜８であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ホスフェート主鎖修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌ
クレオチドが、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本明細書において使用される場合、用語「キャリヤ」は、任意の賦形剤、希釈剤、増量剤、塩、バッファー、水、安定剤、可溶化剤、脂質、または医薬製剤において使用するための、当技術分野においてよく知られている他の物質を包含する。キャリヤ、賦形剤、または希釈剤の特徴は、特定の適用のための、投与のルートに依存するであろうということが理解されるであろう。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる」は、免疫調節性オリゴヌクレオチドの有効性に干渉せず、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生物系と適合性の物質を指す。好ましくは、生物系は、脊椎動物などの、生きている生物である。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドの量が、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で存在する、医薬組成物が提供される。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドの量が、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲で存在する、医薬組成物が提供される。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物内に存在する前記オリゴヌクレオチドの量が、約３０ｍｇである、医薬組成物が提供される。

薬学的に許容できる混合物における免疫調節性オリゴヌクレオチドの濃度は、投与される化合物の投薬量、用いられる化合物の薬物動態学的特徴、患者の年齢、性別、および状態、ならびに投与のルートを含む、いくつかの因子に依存して変動するであろう。対象における結腸切除を予防するまたはその必要性を低下させるための免疫調節性オリゴヌクレオチドの有効量は、大まかに、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは３〜３０ｍｇ、最も好ましくは約３０ｍｇの範囲にわたるであろう。

本明細書において使用される場合、用語「曝露」は、オリゴヌクレオチドの投与を指し、一定の薬剤用量が、増加性の効果を誘起し、累積的な薬剤効果を指すものではない。

本態様の一実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜７０週間の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜８週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、粘膜に対して局所的になどのように、局所的に投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、結腸切除の予防において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、結腸内に投与される、医薬組成物が提供される。

他の態様において、本発明が、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤと一緒に配列５’−Ｘ_ｍ−ＴＴＣＧＴ−Ｙ_ｎ−３’を有するオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜１２、ｎ＝０〜１２であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、組成物が、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物を提供する。

本態様の一実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｘ_ｍ−ＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡ−Ｙ_ｎ−３’を有し、Ｘが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、Ｙが、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧであり、ｍ＝０〜８、ｎ＝０〜８であり、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ホスフェート主鎖修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約３０ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜７０週間の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜８週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ホスフェート主鎖修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを有する、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、約３０ｍｇの量で投与される、医薬組成物が提供される。本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜７０週間の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４〜８週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

当業者は、本発明が、上記に記載される、好ましい実施形態に決して限定されないことを理解する。それどころか、多くの修飾および変形が、添付の請求項の範囲内で可能である。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、粘膜に対して局所的になどのように、局所的に投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、粘膜に対して局所的になどのように、局所的に投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、結腸内に投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、クローン病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、結腸内に投与される、医薬組成物が提供される。

本発明の他の態様において、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における炎症性腸疾患の治療において使用するための、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を含むオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、前記オリゴヌクレオチドが、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドにおける少なくとも１つのヌクレオチドが、主鎖修飾を有する、オリゴヌクレオチドが提供される。典型的に、前記主鎖修飾は、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾によって代表されるホスフェート主鎖修飾である。さらに、前記ホスフェート主鎖修飾は、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの５’−および／または３’−末端部に位置する。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記炎症性腸疾患が、慢性活動性潰瘍性大腸炎である、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記炎症性腸疾患が、クローン病である、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、４週間以上の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、４〜８週間の間隔で、別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの量が、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、好ましくは約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲で、より好ましくは約３０ｍｇの量で存在する、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、現在の療法に対するアドオンとして投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、粘膜に対して局所的に投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、結腸内に投与される、オリゴヌクレオチドが提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のためのオリゴヌクレオチドであって、前記対象が、結腸切除に対して選択的である、オリゴヌクレオチドが提供される。典型的に、前記結腸切除は、予防されるまたは延期される。

本発明の他の態様において、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における炎症性腸疾患の治療において使用するための、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤと一緒に配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を含む医薬組成物であって、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、前記組成物が、単一の曝露量として反復して投与される、医薬組成物が提供される。

本態様の一実施形態において、使用のための組成物であって、前記オリゴヌクレオチドにおける少なくとも１つのヌクレオチドが、主鎖修飾を有する、組成物が提供される。典型的に、前記主鎖修飾は、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾によって代表されるホスフェート主鎖修飾である。さらに、前記ホスフェート主鎖修飾は、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの５’−および／または３’−末端部に位置する。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていない、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記炎症性腸疾患が、慢性活動性潰瘍性大腸炎である、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記炎症性腸疾患が、クローン病である、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、４週間以上の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、４〜８週間の間隔で、別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記オリゴヌクレオチドの量が、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲で、より好ましくは約３０ｍｇで存在する、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、現在の療法に対するアドオンとして投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、粘膜に対して局所的に投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記組成物が、結腸内に投与される、組成物が提供される。

本態様の他の実施形態において、使用のための組成物であって、前記対象が、結腸切除に対して選択的である、組成物が提供される。典型的に、前記結腸切除は、予防されるまたは延期される。

本発明の他の態様において、抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における炎症性腸疾患を治療するための方法であって、その必要性のある患者に対して、有効な曝露量の、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を含むオリゴヌクレオチドを投与するステップを含み、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、前記オリゴヌクレオチドが、単一の曝露量として反復して投与される、方法が提供される。

本態様の一実施形態において、前記オリゴヌクレオチドにおける少なくとも１つのヌクレオチドが、主鎖修飾を有する。典型的に、前記主鎖修飾は、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾によって代表されるホスフェート主鎖修飾である。さらに、前記ホスフェート主鎖修飾は、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの５’−および／または３’−末端部に位置する。

本態様の他の実施形態において、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である。

本態様の他の実施形態において、前記炎症性腸疾患が、慢性活動性潰瘍性大腸炎である。

本態様の他の実施形態において、前記炎症性腸疾患が、クローン病である。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、４週間以上の間隔で、２つ以上の別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、４〜８週間の間隔で、別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、４週間の間隔で、３つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、４週間の間隔で、２つの別々の機会に、単一の曝露量として反復して投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドの量が、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲にあり、より好ましくは約３０ｍｇである。

本態様の他の実施形態において、前記組成物が、現在の療法に対するアドオンとして投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、粘膜に対して局所的に投与される。

本態様の他の実施形態において、前記オリゴヌクレオチドが、結腸内に投与される。

本態様の他の実施形態において、前記対象が、結腸切除に対して選択的である。典型的に、前記結腸切除は、予防されるまたは延期される。

患者の選択
２年半にわたって、１４人の慢性活動性ＵＣ外来患者を、彼らの現在の療法に対するアドオンとして、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）により治療し、３人の対象は、曝露の機会の間、４週間で、３用量のＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）を受けた。ＵＣの診断は、臨床上の特徴、内視鏡検査の特徴、および組織学的な特徴に基づいて、すべての患者において確定された。すべての患者は、高用量ｉ．ｖグルココルチコイドを含む利用可能な療法の有効な投薬レジメンに対して十分に応答しないという文書化された病歴により、療法が失敗しているとして判断され、治療している内科医および外科医の評価に基づいて、選択的結腸切除と見なされた。ベースラインの特徴を、表１に示す。即座の臨床的介入をおそらく必要とするであろうと考えられる対象または結腸切除が予測される症例は、考慮に入れなかった。

安全性および効能
ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）の適合性は、結腸切除が好ましい療法の選択肢として選ばれた場合に、６か月の中期方式で、結腸切除を予防するための可能性のあるレスキュー療法として評価した。他の目的により、６か月以上の長期方式で、応答（ベースラインからの、≧５単位のＣＡＩスコアにおける減少）または寛解（ＣＡＩスコア≦４ポイント）および結腸切除の予防について検討した。

内視鏡検査は、Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚが作った活動指数（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ、１９８９年）尺度（０〜１２）に従って評価した、ここで、内視鏡検査の応答は、ベースラインからの≧４単位の減少として定義され、完全な内視鏡検査の寛解は、０〜３によって示される。組織学的な評価は、Ｇｅｂｏｅｓｅｔａｌ．，（２０００）の尺度（０〜５）に従って行った、ここで、応答は、ベースラインからの≧３単位の減少として定義された、また、完全な消散は、０のスコアによって示される。完全寛解は、０〜３の同時の内視鏡検査のスコアと共に、０または１のＣＡＩスコアとして定義された。効能パラメーターの臨床的評価は、１、４、および１２週目に行った。症状の再発によりＤＩＭＳ１０５０（配列番号：１）のさらなる曝露を受けた患者は、同様に、１、４、および１２週目に評価した。すべての訪問の機会に、有害事象を記録した。

療法
１１人の患者は、彼らの現在の療法に加えて、５０ｍＬの滅菌水中で希釈した３０ｍｇのＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）の単一の結腸内投与を受けた。薬剤の適用は、結腸鏡検査生検経路を通して挿入された噴霧カテーテルの助けにより、結腸鏡検査の間に実行し、およそ、下行結腸の上方部または横行領域に送達した。再発の場合（≧４ＣＡＩ単位の疾患の増悪によって決定される）、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）のさらなる曝露を提供し、患者を続いて経過観察した。

３人の患者は、４週間間隔で、３用量のＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）を受けた。表２は、患者のベースラインの特徴ならびに１、４、および１２週目の臨床応答パラメーターならびに再発を経験した対象におけるさらなる曝露の時期について概説する。

単一の曝露
ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）による療法の後、患者の７３％（８／１１）は、臨床応答を有し、２７％（３／１１）は、４週目までに寛解した。１２週目に、臨床応答および寛解率は、それぞれ、９１％（１０／１１）および７３％（８／１１）であり、２つの症例が、完全な臨床的寛解であった。図１は、１２週間の期間にわたって、単一のまたは複数の曝露を受けた対象において観察された中央ＣＡＩスコアを示す。

４週目の内視鏡検査評価は、６４％（７／１１）の対象が、内視鏡検査応答を有し、２７％（３／１１）が、内視鏡検査で寛解したことを示した。１２週目までに、内視鏡検査応答は、７３％（８／１１）の患者において見られ、４５％（５／１１）が寛解した。図２は、配列番号：１に対する単一のまたは複数の曝露を受けた対象の１２週間の期間にわたる中央内視鏡検査スコアを示す。組織学的評価については、３つの結腸の領域（それぞれ上行、横行、下行）に相当する３つの生検組織を評価した、また、スコアを表２に示す。４週目に、１８％（２／１１）の患者が、組織学的応答を有し、１２週目までに、この値が、３６％（４／１１）まで増加し、９％（１／１１）が、組織学的に寛解した（表３を参照されたい）。図３は、１２週間の期間にわたる単一および複数の曝露グループの間の中央組織学的スコアを示す。５人の患者（ｐ１〜ｐ５）は、示す時期（表２）に、症状の再発により、ＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）のさらなる曝露が与えられた。対象はすべて、ＤＩＭＳ０１５０によるさらなる療法後に彼らのＣＡＩスコアが改善した。ＤＩＭＳ０１５０に対する応答の結果として、２人の患者を除くすべての患者が、限定された範囲で、結腸切除の必要性を回避し（図４）、最長の期間が、今のところ、約４０か月である（２０１１年の終わりの時点）。最初にＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）に対して応答したにもかかわらず、患者（ｐ２およびｐ６）は、それぞれ、１回目の療法のおよそ１７および３か月後に、結腸切除を受けることを決心した。

複数の曝露
３人の患者（ｐ１２〜１４）に、それぞれの曝露の間に、４週間の間隔で、現在の療法に対するアドオンとして、３０ｍｇＤＩＭＳ０１５０（配列番号：１）の３回の曝露量を投与した。臨床応答パラメーターを、表３に提供する、また、興味深いことに、単一の曝露だけで実現された値と比較した場合に、１２週目に効能パラメーターにおいて明らかな改善がある。この改善はまた、図２、３、および４からも明白である。まとめて考えると、２つのグループの対象の間で見られたデータは、曝露の間の４週間の時間枠での複数の曝露が、臨床転帰の改善をもたらしたことを示唆する。

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Claims

抗炎症療法に対して不応性であるまたは応答が不十分であるまたは不耐性である対象における慢性活動性潰瘍性大腸炎の治療に用いるための医薬組成物の製造におけるオリゴヌクレオチドの使用において、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：２）を含み、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドが、メチル化されておらず、前記オリゴヌクレオチドが、コルチコステロイドまたはグルココルチコステロイドとの投与に用いられないことを特徴とする使用。
請求項１に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドにおける少なくとも１つのヌクレオチドが、主鎖修飾を有することを特徴とする使用。
請求項２に記載の使用において、前記主鎖修飾が、ホスホロチオエート修飾またはホスホロジチオエート修飾によるホスフェート主鎖修飾であることを特徴とする使用。
請求項２または３に記載の使用において、前記主鎖修飾が、前記オリゴヌクレオチドの５’−および／または３’−末端部に位置することを特徴とする使用。
請求項１及至４の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’−Ｇ^＊Ｇ^＊Ａ^＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ^＊Ｇ^＊Ｇ^＊Ｃ−３’（配列番号：１）を有し、前記ＣＧジヌクレオチドが、メチル化されていないことを特徴とする使用。
請求項１及至５の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドの個別の用量が、単一の曝露量として反復投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１及至６の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドの２又はそれ以上の用量が、４〜７０週間の間隔で、２またはそれ以上の別々の機会の投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１及至７の何れか１項に記載の使用において、投与に用いる前記オリゴヌクレオチドの量が、約０．３ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約２５ｍｇ〜約６０ｍｇであることを特徴とする使用。
請求項１及至８の何れか１項に記載の使用において、投与に用いる前記オリゴヌクレオチドの量が、約３０ｍｇであることを特徴とする使用。
請求項１及至９の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドが、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、天然ＩＦＮ−β、Ｓ−オメプラゾール、５−Ａｓａ、またはアザチオプリンと組み合わせた投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１及至１０の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドが、粘膜に対する局所的投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１及至１１の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドが、結腸内への投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１及至１２の何れか１項に記載の使用において、前記対象が、結腸切除に対して選択的であることを特徴とする使用。
請求項１及至１３の何れか１項に記載の使用において、前記オリゴヌクレオチドが、１またはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤと一緒に前記オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物の形での投与に用いられることを特徴とする使用。
請求項１４に記載の使用において、前記組成物が、前記オリゴヌクレオチドと水を含むことを特徴とする使用。