KR20210092719A - 신규 치료법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발의 예방에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드를 제공하고, 여기서 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열번호 2)를 포함한다.

Description

신규 치료법

본 발명은 올리고뉴클레오티드, 특히 코비톨리모드(cobitolimod)의 투여를 포함하는, 활성 궤양성 대장염(active ulcerative colitis)(UC)의 재발을 예방하기 위한 신규 치료법에 관한 것이다.

궤양성 대장염(UC)은, 직장 및 결장 점막의 만성 염증을 특징으로 하는 질환이고, 제1 단계에서 가장 내측 라이닝(the innermost lining)에 영향을 미친다. 병리학, 증상 및 치료법이 상이한 활성기 및 비활성기 둘 다를 갖는 이 질환은 재발성이다. 궤양성 대장염의 근본 원인은 이해되어 있지 않고, 질환이 비활성 형태와 활성 형태 사이에서 재발하는 원인이 무엇인지 공지되어 있지 않다[참조: Irvine, E. J. (2008) Inflamm Bowel Dis 14(4): 554-565]. 2012년에 보고된 UC의 가장 높은 연간 발병률은 유럽에서 100,000명당 24.3명, 아시아 및 중동에서 100,000명당 6.3명, 북미에서 100,000명당 19.2명이고, 유럽에서 100,000명당 505 사례 및 북미에서 100,000명당 249 사례의 유병률을 갖는다[참조: Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Gastroenterology. 2012:142(1):46-54].

활성 궤양성 대장염의 증상은, 혈액을 갖는 진행성 느슨한 대변 및 증가된 배변 빈도를 포함한다. 활성 점막 염증은 내시경으로 진단된다. 대변에는 고름, 점액 및 혈액이 포함되어 있고, 종종 긴급한 배변으로 인한 복부 경련과 관련된다(이급후증). 설사는 서서히 발병을 일으킬 수 있거나, 보다 드물게는, 매우 갑자기 시작된다. 심한 경우에, 증상은 열 및 전신 병감을 포함할 수 있다. 중증 단계에서, 복벽의 깊은 염증이 복부 압통, 빈맥, 열 및 장 천공의 위험으로 발전할 수 있다. 또한, 궤양성 대장염 환자는 관절통 및 관절염, 결절성 홍진, 괴저성 농피증 및 눈의 염증 등의 추가 장 증상을 겪을 수 있다. 관해 또는 비활성 궤양성 대장염의 경우, 환자는 일반적으로 장 증상이 없다.

염증 및 손상된 점막의 정도는 궤양성 대장염 환자마다 상이하다. 직장에만 영향을 미치는 궤양성 대장염을 궤양성 대장염이라고 한다. 비장 굴곡까지 결장의 좌측에 염증 변화가 존재하는 경우, 이 상태는 원위 결장염이라고 한다. 광범위한 궤양성 대장염에서, 횡방향 결장도 영향을 받고, 범 대장염은 전체 결장을 포함하는 질환을 나타낸다.

활성 점막 염증은 내시경으로 진단되고, 혈관 패턴화, 부종, 점상 출혈, 자발적 출혈 및 섬유소 삼출물의 손실을 특징으로 한다. 내시경 사진은, 직장에서 시작하여 대장까지 가변 범위로 근위로 연장되는 지속적 염증의 사진이다. 내시경에서 수득된 생검과 조직학적 검사를 통해 상태를 진단할 수 있다. 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 캄필로박터(Campylobacter), 살모넬라(Salmonella) 및 시겔라(Shigella)를 포함한 전염성 원인은, 궤양성 대장염을 모방할 수 있고, 대변 배양에 의해 배제될 수 있다.

궤양성 대장염의 의학적 관리는, 활성 질환의 치료와 관해의 유지로 구분된다.

질환의 활성기의 치료가 중요하지만, 추가 활성기의 재발 또는 회귀의 예방 또는 예방은 질환의 장기적 관리에 중요하다. 유지 치료는, 장기간에 걸친 약물 사용이다. 이러한 유지 치료는, 예를 들면, 활성기의 빈도를 줄이기 위해, 즉 환자를 질환을 비활성기로 유지하기 위해 사용될 수 있다.

활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는 예로는, 낮은 질환 활성 지수, 정상 체중 또는 낮은 조직병리학적 스코어(예를 들면, 3 미만)를 유지하고, 관해를 유지함으로써 활성 궤양성 대장염 상태로의 재발을 회피하는 것을 포함한다.

활성 궤양성 대장염의 관해를 유도하기 위해 다수의 치료법이 이용가능하다. 활성 궤양성 대장염 환자의 치료는, 염증을 경감시키고 결장 치유 및 점막 회복을 촉진하는 것을 목표로 한다. 경미한 경우에는, 설파살라진 및 5-아미노살리실산(5-ASA) 등의 아미노살리실레이트[참조: Sutherland, L., F. Martin, S. Greer, M. Robinson, N. Greenberger, F. Saibil, T. Martin, J. Sparr, E. Prokipchuk and L. Borgn (1987) Gastroenterology 92: 1894-1898] 및 글루코코르티코스테로이드(GCS)[참조: Domenech, E., M. Manosa and E. Cabre (2014). Dig Dis 32 (4): 320-327]를 포함한 종래의 약물로 질환을 조절할 수 있다. 직장 및 직장근 내부로 한정되는 원위 질환은, 일반적으로 직장 제형을 사용하여 관해된다. 정도가 보다 근접하고/하거나 증상이 보다 심한 경우, 경구 GCS도 또한 필요하다.

GCS에 대해 불응성(refractory) 또는 이에 불내성으로 된 환자 또는 GCS 사용을 꺼리고 궤양성 대장염의 중증 또는 중등도의 발작을 겪는 환자의 경우, 사이클로스포린, 6-머캅토퓨린[6-MP], 아자티오프린[AZA], 메토트렉세이트 및 타크로리무스 등의 면역조절제가 일반적으로 사용된다. 이러한 면역조절제는 또한, 아미노살리실레이트에 대해 불응성 또는 이에 불내성으로 되거나, 아미노살리실레이트의 사용을 꺼리고 궤양성 대장염의 중증 또는 중등도 발작을 겪는 환자에게도 사용할 수 있다.

궤양성 대장염에 대한 추가 치료 옵션은 생물학적 제제를 포함한다[참조: Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73]. 중등도에서 중증의 궤양성 대장염 치료를 위해 현재 승인된 3개 TNF-α 억제제는 인플릭시맙, 아달리무맙 및 골리무맙이다. 3개 모두는 이들의 사용과 관련된 잠재적 위험을 수반하고, 특정 환자(예: 종양의 증식을 촉진할 가능성이 있는 잠재적 위험성 때문에, 통제되지 않은 감염증, 진행성 심부전, 신경학적 질환 및 악성종양의 병력을 갖는 환자)에서는 피해야 한다. TNF-α 억제제 치료의 다른 잠재적 부작용으로는, 호중구 감소증, 간독성, 혈청병, 백혈구증상 혈관염, 건선형 발진을 포함한 발진, 자가면역의 유도 및 아나필락시스, 경련 및 저혈압을 포함하는 주사 또는 주입 부위 반응이 포함된다. 궤양성 대장염에 대한 추가 치료 옵션에는, 베돌리주맙 등의 항-인테그린 항체, 및 토파시티닙 등의 JAK 억제제가 포함된다.

활성 궤양성 대장염의 관해를 유도하는데 효과적인 것으로 공지된 치료제가 또한 완화를 유지하는데 유익하거나 적합한지의 여부는 예측할 수 없다.

실제로, 궤양성 대장염의 활성 에피소드의 치료에 권장되는 소수의 약제가 장기간 유지 요법(maintenance therapy)에 적합하다. 따라서, GCS는 일반적으로, 이들의 장기간 사용과 관련된 심각한 부작용, 게다가 스테로이드 의존성 질환이 발생할 가능성이 있기 때문에, 유지 요법에는 권장되지 않는다. 전신 GCS를 사용한 유지 치료는, 문헌[참조: Prantera, C. 및 S. Marconi (2013) Therap Adv Gastroenterol 6(2): 137-156]에서 명시적으로 충고되어 있다. 중등도로부터 중증 증상이 있는 환자는, 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 6-머캅토퓨린[6-MP], 아자티오프린[AZA], 메토트렉세이트[MTX] 및 타크로리무스)로부터 일부 이점을 유도할 수 있다. 그러나, 이러한 약제의 사용은, 느린 작용 개시(3 내지 6개월)으로 인한 유도 치료, 및 골수 억제, 감염증, 간독성, 췌장염 및 악성 종양을 포함한 유해 사상(adverse event; AE)으로 인한 유지 요법으로 제한된다[참조: Kombluth A, Sachar DB. Am J Gastroenterol., 2010;105(3):501-23; quiz 524 and Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lancet. 2009;374(9701):1617-25]. 생물학적 제제와 관련하여, 많은 비율의 환자(> 50%)는 경시적으로 생물학적 TNF-α 억제제에 대한 반응을 상실하는 것으로 밝혀졌다[참조: Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73]. 이들의 심각한 부작용과 결합되어, 이는 이러한 생물학적 제제가 이상적 장기간 유지 관리 솔루션을 나타내지 않음을 의미한다.

상기 한계에도 불구하고, 궤양성 대장염의 유지 요법으로 현재 사용되는 활성제는, 아미노살리실레이트, 6-MP, AZA, TNF-α 억제제[예: 인플릭시맙, 아달리무맙 및 골리무맙], 베돌리주맙 및 토파시티닙을 포함한다.

적절한 장기적 유지 요법이 없는 경우, 관해 환자의 재발은 대부분의 사례에서 불가피하다. 궤양성 대장염은 만성적으로 활성화될 수 있고, 이용가능한 치료에 본질적으로 불응성으로 될 수 있다. 이러한 경우에 잔류하는 유일한 조치는 대장절제술이다. 전체 대장절제술은 중증 궤양성 대장염에서 잠재적으로 치료할 수 있는 옵션이지만, 파우치 실패(pouch failure), 골반 패혈증, 여성 불임 및 야간 대변 오염 등의 합병증으로서 위험을 수반하는 생명 변화 수술이다. 이러한 합병증은, 궁극적으로 약 0.5%의 사례에서 사망으로 이어질 수 있다[참조: Ferrante M, et al, Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 20-8]. 따라서, 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위해 장기적 유지 요법을 발견하는 것이 바람직한다.

코비톨리모드(Kappaproct/DIMS0150)는 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열번호 1)를 갖는 19개 염기 길이의 변형된 일본쇄 DNA 기반 합성 올리고데옥시리보뉴클레오티드이고, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화(unmethylated)되고, 별표(*)는 서열 중의 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, 이는 면역 세포에 존재하는 톨-유사 수용체 9(TLR9)를 표적화하여 면역조절제로서 기능한다. 이러한 면역 세포(즉, B 세포 및 형질세포 수지상 세포(pDC))는, 결장 및 코 점막 등의 점막 표면에 매우 풍부하게 존재한다. 면역 시스템은, 궤양성 대장염에 관여하는 변화의 주요 매개체이다. 궤양성 대장염 환자의 결장 및 직장에는 활성 면역 세포가 포함되어 있고, 이는 조직에 손상을 초래한다. 코비톨리모드는 염증 부위에 국소적으로 투여할 수 있고, 이는 약물을 다수의 의도된 표적 세포와 밀접하게 접촉시키고, 이 약물은 TLR9 발현 세포가 풍부한 영역에 도달하는 것을 보장한다. 코비톨리모드에 의한 이러한 세포의 활성화는, 코비톨리모드의 임상 효과에 중요한 인자인 것으로 생각되는, 유형 I 인터페론 및 인터류킨 10(IL-10) 등의 다양한 사이토카인을 유도한다.

코비톨리모드, 게다가 활성 궤양성 대장염 환자에서 관해를 유도하는 코비톨리모드의 능력을 평가하기 위한 4개의 임상 시험을 사용하여, 소정 범위의 임상적 안전성 시험이 수행되었다. 전반적으로, 코비톨리모드에 대한 데이터는 궤양성 대장염 환자에 대한 긍정적 이익-위험 평가를 뒷받침한다. 코비톨리모드는 안전하고 인용성이 우수하며, 활성 궤양성 대장염 환자의 임상 반응 및 관해의 유도에 효과적이고, 중증 활성 치료 불응성 궤양성 대장염 또는 중등도 내지 중증의 활성 치료 불응성 환자의 증상 및 내시경 관해에도 효과적인 것으로 나타났다.

활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 안전하고 효과적인 유지 요법의 부족, 및 공지된 요법과 관련된 문제를 감안할 때, 보다 양호한 효능, 안전성 및 내용성 프로파일을 갖는 신규 유지 요법의 개발이 필요하다.

놀랍게도, 코비톨리모드의 투여는, 공지된 궤양성 대장염 치료법의 부작용 없이, 활성 궤양성 대장염 및 이와 관련된 쇠약 증상의 재발(recurrence) 또는 회귀(relapse)를 예방하기 위해 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.

따라서, 본 발명은, 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는데 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열번호 2)를 포함한다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 환자에서, 본원에 정의된 바와 같은 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 환자에서, 본원에 정의된 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드의 용도를 제공한다.

바람직한 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열 5'- G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열번호 1)을 갖고, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화되어 있다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 코비톨리모드이다. 포스포로티오에이트 결합은 서열 중의 별표(*)로 표시된다.

도 1은, 0주 및 4주차에 30mg 코비톨리모드를 투여한 후, 4주차에 지속적 증상적 관해 중의 환자의 비율, 및 8주 및 12주차에 해당 환자 그룹의 해당 비율이 어떻게 변화했는지를 나타낸다.
도 2는, 실시예 2에서 환자 p12의 치료 과정을 나타내고, 시간(개월)에 대한 대장염 활성 지수[CAI]를 나타낸다. 라인의 숫자는, 특정 시점에서 특정 CAI 스코어를 나타낸다. 상부 파선 위의 값을 갖는 CAI 스코어는, 환자가 질환에 심각한 발적을 갖고, 하부 파선 아래는 환자가 임상적 관해에 있음을 나타낸다. 숫자가 없는 라인은, 1일당 투여된 데코르틴[mg]의 양으로 스테로이드 치료 과정을 나타낸다. 회색 화살표는 투약 방문(2010년 3월 26일, 2010년 4월 28일, 2010년 5월 26일, 2010년 8월 25일, 2010년 9월 22일, 2010년 10월 19일), 흑색 화살표는 CAI 스코어를 설정할 수 있는 방문(2010년 4월 1일, 2010년 5월 5일, 2010년 5월 19일, 2010년 6월 23일, 2010년 7월 12일, 2010년 9월 1일, 2010년 10월 25일, 2010년 11월 24일, 2011년 3월 9일), 및 우측 회색 화살표는 치료 의사가 치료에 대한 후속 조치를 위해 마지막으로 모든 환자에게 연락한 2011년 3월 24일의 상태를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 각 동물 그룹의 대표적 결장의 사진이다.
도 4는, 실시예 3의 각 치료 그룹에 대한 결장 길이(cm)를 나타내고, 각 그룹에 대한 평균±SD로 표시된다. 유의성[*: p<0.05, ***: p<0.005 및 ****: p<0.001]은 터키 배수의 비교 검정을 사용하는 일방향 ANOVA에 의해 결정되었다.
도 5는, 실시예 3에서 각 처리 그룹에 대한 결장 중량/길이 비율을 나타내고, 각 그룹에 대한 평균±SD로 표시된다. 유의성[*: p<0.05, ***: p<0.005 및 ****: p<0.001]은 터키 배수의 비교 검정을 사용하는 일방향 ANOVA에 의해 결정되었다.

본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는, 전형적으로 인간 환자를 지칭한다. 그러나, 환자는 포유동물 등의 다른 척추 동물일 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 호환적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 단어 "치료" 및 "치료하는"은, 질환 또는 상태의 증상의 악화(aggravation)/악화(worsening)의 치료 및/또는 개선 및/또는 예방 또는 감소, 게다가 질환 또는 상태의 원인의 치료를 포괄하는 것으로 이해되어야 하고, 대상체의 상태를 개선하거나 안정화하는 방식으로 상태의 증상, 임상 징후 및 기저 병리를 반전, 감소 또는 정지시키는 것을 포함할 수 있다.

질환 또는 상태(의 재발)의 "예방" 및 "예방하는"에 대한 언급은, 질환 또는 상태의 예방 및/또는 억제를 포함한다. 용어 "예방하는"은 당해 기술분야에서 인식되고 있고, 궤양성 대장염 또는 이와 관련된 증상 등의 상태와 관련하여 사용되는 경우, 당해 기술분야에서 잘 이해되고 있으며, 약물 또는 조성물을 제공받지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 상태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 약물, 예를 들면, 올리고뉴클레오티드 및/또는 조성물의 투여를 포함한다.

질환 궤양성 대장염은 당업자에게 공지되어 있다. 당업자는, 질환의 활성 및 관해 단계의 개념을 잘 알고 있을 것이다. 궤양성 대장염은, 전형적 증상을 특징으로 하는 질환의 활성기로 나타나고, 일반적으로 질환의 활성기의 치료 후, 본질적으로 증상을 포함하지 않는 관해 단계로 나타난다. 궤양성 대장염의 활성기를 나타내는 전형적 증상으로는, 대변내 혈액 및 배변 빈도의 증가가 포함된다. 궤양성 대장염의 활성기는, 마요 및 변형된 마요(Mayo and Modified Mayo) 스코어링 시스템을 포함하여, 하기에서 논의되는 다양한 스코어링 시스템을 사용하여 진단할 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 궤양성 대장염의 재발의 예방에 대한 언급은, 환자의 활성기의 재발을 예방하는 것을 지칭하고, 즉 환자를 관해로 유지시켜 유지 요법을 제공하는 것을 의도한다.

따라서, 본 발명은, 궤양성 대장염의 활성기(즉, 유지 요법 제공)로의 재발 또는 재발을 방지하기 위해 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드의 용도에 관한 것이다.

따라서, 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀를 예방하는 것은, 예를 들면, 발증 지연(에피소드 사이의 시간 연장), 또는 예를 들면, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양에 의해, 올리고뉴클레오티드로 치료되지 않은 대조군 모집단에 비해 치료된 모집단에서 궤양성 대장염의 하나 이상의 활성기의 수(발생율), 빈도, 중증도 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, 환자는 일반적으로 임상적 관해를 유지한다. 환자의 점막 치유(일반적으로 내시경 외관에 의해 평가됨)도 일반적으로 유지된다. 따라서, 임상적 관해 및 점막 치유는 바람직하게는 환자에서 유지/지속된다.

환자에게 최상의 삶의 질을 보장하기 위해, 가능한 장기간 동안 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀를 예방하는 것이 임상적으로 유익하다. 관해는, 적어도 1개월 동안 본원에서 논의된 바와 같이, 부재 또는 최소 증상으로 정의될 수 있다. 궤양성 대장염은 치료할 수 없는 만성 질환이라는 점을 고려할 때, 일반적으로 재발 또는 회귀 방지는, 장기간, 일반적으로 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년, 예를 들면, 적어도 5년 또는 10년 동안의 재발/회귀의 방지를 지칭한다. 이상적으로는 재발/회귀는 무기한으로 방지된다.

관해는, 임상적 관해, 증상적 관해, 내시경 관해 및/또는 조직병리학적 관해로 정의될 수 있다. 관해는 또한, 일반적으로 증상적 관해에 상응하는, 환자-보고된 관해일 수 있다.

임상적 관해는, 임상 활성(Rachmilewitz) 지수(CAI), 마요(Mayo) 스코어 또는 변형된 마요 스코어와 관련하여 본원에 정의된 바와 같을 수 있다. 증상적 관해(또는 환자-보고된 관해)는, 매주 35 미만의 배변 빈도로, 대변 중에 혈액이 없는 것으로 정의할 수 있다. 내시경검사 중에 점막 치유가 관찰되는 경우, 내시경 관해가 발생한다(예: 2 미만의 마요 서브-스코어). 조직병리학적 관해는 2 미만의 게보스(Geboes) 스코어 또는 등급 0 또는 1의 낸시 지수(Nancy Index)로 정의될 수 있다. 깊은 관해는 내시경 관해와 조직병리학적 관해가 모두 관찰되는 곳이다.

한 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 환자를 임상적 관해로 유지하는데 사용된다. 또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 환자의 증상적 관해(또는 환자-보고된 관해)를 유지하는데 사용된다. 또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 환자를 내시경 관해로 유지하는데 사용된다(즉, 점막 치유가 유지됨). 또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 환자를 조직병리학적 관해로 유지하는데 사용된다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, (a) 임상적 관해 및 증상적 관해, 또는 (b) 임상적 관해 및 내시경적 관해, 또는 (c) 임상적 관해 및 조직병리학적 관해, 또는 (d) 증상적 관해 및 내시경적 관해, 또는 (e) 증상적 관해 및 조직병리학적 관해, 또는 (f) 내시경적 관해 및 조직병리학적 관해로 환자를 유지하기 위해 사용된다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, (a) 임상적 관해, 증상적 관해 및 내시경적 관해, 또는 (b) 임상적 관해, 증상적 관해 및 조직병리학적 관해, 또는 (c) 임상적 관해, 내시경적 관해 및 조직병리학적 관해, 또는 (d) 증상적 관해, 내시경적 관해 및 조직병리학적 관해로 환자를 유지하기 위해 사용된다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 임상적 관해, 증상 관해, 내시경적 관해 및 조직병리학적 관해로 환자를 유지하기 위해 사용된다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 스테로이드가 없는 관해로 환자를 유지하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우, 환자는 스테로이드를 동시에 투여할 필요 없이 관해가 유지된다.

"재발" 또는 "회귀"에 대한 언급은, 환자가 이전에 활성 궤양성 대장염을 앓은 적이 있음을 나타낸다. 완화 또는 회복 기간을 경험한 때, 환자가 활성 궤양성 대장염을 나타내는 하나 이상의 증상을 경험하는 경우에 환자는 "재발" 또는 "회귀"한다. 전형적으로, 환자는, 본원에 정의된 바와 같은 활성 궤양성 대장염과 관련된 하나 이상의 증상을 경험하고, 일반적으로 치료 후의 활성기 사이에 본질적으로 무증상 기간("관해" 또는 "회복")을 경험했다. 올리고뉴클레오티드의 투여는, 전형적으로, 상기 정의된 바와 같이, 예를 들면, 특정 기간 동안 가능한 장기간 동안 무증상 기간을 연장한다.

따라서, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드는, 이전에 활성 궤양성 대장염을 경험한 환자에서 사용하기 위한 것이다. 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드는, 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 전형적으로, 환자는 궤양성 대장염을 앓고 있는 것으로 진단되었다. 전형적으로, 환자는, 본원에 정의된 바와 같이, 이전에 궤양성 대장염의 하나 이상의 활성기를 경험했고, 본 발명에서 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는, 임의의 기간 동안 이러한 활성기를 추가로 예방하는 작용을 한다.

전형적으로, 환자는, 경증, 중등도 또는 중증의 활성 궤양성 대장염과 관련된 하나 이상의 증상을 경험했다. 올리고뉴클레오티드는, 이전에 경증, 중등도 또는 중증의 활성 궤양성 대장염을 경험한 환자에서 사용할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는, 환자에서 경증, 중등도 또는 중증의 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는, 이전에 경증 활성 궤양성 대장염을 경험한 환자에게 사용하기 위한 것일 수 있다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는, 이전에 중등도의 활성 궤양성 대장염을 경험한 환자에게 사용하기 위한 것일 수 있다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는, 이전에 중증 활성 궤양성 대장염을 경험한 환자에게 사용하기 위한 것일 수 있다. 경증, 중등도 및 중증이라는 문구는, 언급된 임의의 질환 지표와 관련하여 본원에 기재된 바와 같을 수 있다.

궤양성 대장염 환자는, 전형적으로 관해로부터 중증 활성 범위까지 다양한 질환 중증도를 갖는다. 임상적 평가는 궤양성 대장염 환자를 문헌[참조: D'Haens, Gastroenterology 2007; 132: 763-786, 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입됨]에 정의된 4개 질환 활성 서브그룹으로 분류하기 위해 사용할 수 있다: (1) 관해(≤2 또는 3의 배변/일, 대변중에 혈액 및/또는 고름 부재, 전신 증상 없음); (2) 경증 활성 질환(3 또는 4의 배변/일 및/또는 매일보다 적은 대변 중의 혈액 및/또는 고름 존재, 발열 또는 체중 감소의 전신 증상 없음); (3) 전신 증상이 최소인 중등도의 활성 질환(> 4 배변/일 및/또는 매일 혈액 및/또는 고름 존재); 및 (4) 중증 활성 질환(> 6 혈변/일 및 독성 증거, 발열, 빈맥, 빈혈 또는 적혈구 침강 속도 ESR로 입증됨). 본원에 기술된 다른 스코어링 시스템은 환자의 질병 중증도를 분류하는 데에 사용될 수 있다.

전형적으로, 본 발명에 따라 치료되는 환자는 활성 궤양성 대장염을 앓지 않는다. 일반적으로, 본 발명에 따라 치료되는 환자는 마요 스코어(Mayo Score) 또는 변형된 마요 스코어(Modified Mayo Score), 바람직하게는 변형된 마요 스코어(Modified Mayo Score)에 의해 결정된 활성 궤양성 대장염을 앓고 있지 않다. EMA는, 2018년 6월 28일자 "궤양성 대장염 치료를 위한 신규 의약품 개발 지침"에 변형된 마요(Mayo) 스코어가 권장된다는 것을 명시했다. 이와 유사하게, FDA는 2016년 8월 초안에서 발행된 문헌[참조: "Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints-Guidance for Industry"]에서 변형된 마요 스코어를 권장한다고 명시했다.

따라서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 본원에 기재된 바와 같이 관해 중의 환자, 즉 궤양성 대장염이 불활성 상태에 있는 환자에게 투여하기 위한 것이다.

궤양성 대장염의 관해 단계에 있는 환자는, 전형적으로, 변형된 마요 스코어 ≤2, 직장 출혈 서브스코어 0, 배변 빈도 서브스코어 0 또는 1, 내시경 서브스코어 0 또는 1을 갖는다.

궤양성 대장염 환자의 반응 또는 관해의 유도는, 하나 이상의 표준 질환 지표에 따라 결정될 수 있다. 전형적인 질환 지표는 하기 언급된 지표를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다; (i) 임상 및 생화학적 질환 활성에 의해 결정된 질환 활성, (ii) 내시경 질환 활성에 의해 결정된 질환 활성, (iii) 복합 임상 및 내시경 질환 활성 지표에 의해 결정된 질환 활성, (iv) 삶의 질, (v) 조직학적 질환 활성. 이러한 지표는 문헌[참조: D'Haens, Gastroenterology 2007; 132: 763-786, 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입된다]에 논의되어 있다.

임상적 및 생화학적 질환 활성에 의해 결정된 질환 활성에 기초한 지표는 트루러브 및 위트(Truelove and Witts) 중증도 지수; 포웰-턱(Powell-Tuck)(St. Mark's) 지수; 임상 활성(Rachmilewitz) 지수(CAI); 활성(Seo) 지수; 의사의 총평; 리흐타이거(Lichtiger)(변형된 트루러브 및 위트 중증도) 지수; 조사자의 총평; 단순 임상 대장염 활성 지수; 개별 증상 스코어에 따른 개선; 궤양성 대장염 임상 스코어; 및 환자 정의 관해를 포함한다. 이러한 지수는 드하엔(D' Haens)(ibid)에서 논의된다.

내시경 질환 활성에 의해 결정된 질환 활성에 기초한 지표는 트루러브 및 위트 시그모이도스코픽 평가(Truelove and Witts Sigmoidoscopic Assessment); 바론 스코어(Baron score); 포웰-턱(Powell-Tuck) 시그모이도스코픽(Sigmoidoscopic) 평가; 내시경(Rachmilewitz 내시경) 지수; 시그모이도스코픽 지수; 시그모이도스코픽 염증 등급 스코어; 마요 스코어 유연성 프록터시그모이도스코피(Mayo Score Flexible Proctosigmoidoscopy) 평가; 서덜랜드 점막 외관 평가; 및 변형된 바론 스코어를 포함한다. 이러한 지수는 드하엔(D'Haens)(ibid)에서 논의된다.

복합 임상 및 내시경 질환 활성 지수에 의해 결정된 질환 활성에 기초한 지표는 마요 스코어(Mayo Clinic Score/Disease Activity Index); 변형된 마요 스코어 및 서덜랜드 지수(질환 활성 지수/UC 질환 활성 지수)를 포함한다. 마요 스코어 및 서덜랜드 지수는 드하엔(D'Haens)(ibid)에서 논의된다.

삶의 질에 기초한 지표는, IBD 환자 우려의 평가 양식; 및 염증성 장 질환 설문지(IBDQ)를 포함한다. 이러한 지수는 드하엔(D'Haens)(ibid)에서 논의된다.

조직학적 질환 활성을 기반으로 하는 지표에는 게보즈 지수 및 릴리 지수(Geboes Index and Riley Index) 등의 드하엔(D'Haens)(ibid)에서 논의된 지표 및 낸시 지수(Nancy Index) 및 로바르트 지수(Robarts Index) 등의 추가 지표가 포함된다.

궤양성 대장염 환자를 평가하기 위한 바람직한 지표는 임상적 활성(Rachmilewitz) 지수, 마요 스코어 및 변형된 마요 스코어를 포함한다.

임상적 활성(Rachmilewitz) 지수는 배변 수, 대변내 혈액, 증상 상태에 관한 조사자의 종합 평가, 복통 또는 경련, 대장염으로 인한 체온, 장외 증상 및 실험실 소견 등의 7개 변수를 고려한 지수이다. 이것은 드하엔(D'Haens)(ibid) 및 문헌[참조: Rachmilewitz D., BMJ 1989; 298: 82-86, 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입된다]에서 추가로 논의된다. 임상적 활성(Rachmilewitz) 지수의 결정은 0 내지 29 포인트 범위의 환자에 대한 스코어를 생성한다(높은 스코어는 보다 심각한 질환을 의미함).

임상적 관해는 임상 활동(Rachmilewitz) 지수 점수 ≤4 포인트로 간주될 수 있다. 임상적 활성(Rachmilewitz) 지수에 의해 결정된 반응은 환자가 치료 전보다 치료후에 스코어가 보다 낮음을 의미한다.

마요 스코어는 배변 빈도, 직장 출혈, 유연한 프록토시그모이도스코피 검사 소견, PGA(Physician's Global Assessment)의 4개 항목을 고려한 지표이다. 이것은 드하엔(D'Haens)(ibid) 및 문헌[참조: Schroeder KW et al, N Engl J Med 1987; 317: 1625-1629, 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입된다]에서 추가로 논의된다. 마요 스코어의 결정은, 0에서 12 포인트 범위의 스코어가 생성된다(스코어가 높을수록 보다 심각한 질환을 의미함). 4개 특정 항목 외에도 12-포인트 지수 계산에 포함되지는 않지만 PGA 서브스코어를 결정할 때에 일반적 웰빙의 척도로 사용되어야 하는 환자의 기능 평가도 측정된다.

4개 항목 각각에 대한 마요 스코어는 하기 표와 같이 결정된다.

스코어	배변 빈도b	직장 출혈c	의사의 총평d	결장경/시그모이도스코피 발견
0	이 환자의 정상적 배변 회수	혈액이 발견되지 않음	정상 또는 질환 없음	정상 또는 불활성 질환
1	정상보다 1 내지 2회 많은 배변	대변에서 절반 시간을 하회하는 혈액의 줄무늬	경도 질환	경도 질환 (홍진, 혈관 패턴의 감소, 온화한 깨짐성)
2	정상보다 3 내지 4회 많은 배변	대부분의 시간에서 대변의 명백한 혈액	중등도 질환	중등도 질환 (뚜렷한 홍진, 혈관 패턴의 결여, 깨짐성, 부식)
3	정상보다 5회 이상 많은 배변	혈액 단독이 통과	중증 질환	중증 질환 (자발적 출혈, 궤양)

b 각 환자는, 배변 빈도의 이상 정도를 확립하는 자신의 제어로서 기능한다.

c 1일 출혈 스코어는 그 날의 가장 심한 출혈을 나타낸다.

d 의사의 총평은, 3개의 다른 기준, 복부 불쾌감과 웰빙의 일반적 의미의 환자의 일상적 기록 및 신체 소견 및 환자의 성능 상태 등의 다른 관찰을 인식한다.

마요 스코어에 따른 관해(완전 반응)는, (1) 배변 빈도(정상 배변 빈도), (2) 직장 출혈(직장 출혈 없음), (3) 환자의 기능 평가 스코어(일반적으로 양호), (4) 내시경검사 결과(정상) 및 PGA 스코어 0의 완전한 해소에 의해 정의될 수 있다. 마요 스코어에 의해 결정된 부분 반응은, 통상, PGA 스코어의 개선(기준선에서 최소 1 포인트 감소) 및 적어도 하나의 기타 임상 평가(배변 빈도, 직장 출혈, 환자의 기능 평가, 내시경검사 결과) 및 기타 임상 평가에서 악화 없음을 필요로 한다.

대안적으로, 임상적 관해는 마요 스코어 0으로 정의될 수 있고, 임상적 개선(반응)은 마요 스코어≥ 3 포인트에서 기준선으로부터의 감소로 정의될 수 있다.

대안적으로, 임상적 관해는, 마요 스코어가 0인 경우, 임상적 개선(반응)은 마요 스코어의 기준선에서 3 포인트 이상 감소(또는 기준선 마요 스코어가 3 포인트 이하인 경우에는 2 포인트 이상 감소)로 정의될 수 있다.

대안적으로, 마요 스코어에 의해 결정된 관해는 내시경 및 직장 출혈 모두에 대해 0의 서브스코어, 및 배변 빈도 및 PGA 서브스코어에 대해 0 또는 1의 스코어를 요구하는 것으로 정의될 수 있다. 반응은 마요 스코어 ≥ 3 포인트에서 기준선으로부터의 감소로서 정의될 수 있다. 임상적 반응은 마요 스코어(내시경 서브스코어 없음, 부분 마요 스코어라고도 함) ≥ 2 포인트에서 기준선으로부터의 감소로서 정의될 수 있고, 내시경적 반응은 내시경 서브스코어 ≥ 1 포인트에서 기준선으로부터의 감소로 정의될 수 있다.

대안적으로, 임상적 관해는, 개별 서브스코어가 1 포인트를 초과하지 않는 2 포인트 이하의 총 마요 스코어로서 정의될 수 있고, 임상적 반응은, 총 마요 스코어 ≥ 3 포인트 및 ≥ 30%에서 기준선으로부터의 감소, 및 직장 출혈 서브스코어 ≥ 1 포인트 또는 0 또는 1의 절대 직장 출혈 서브스코어의 감소로서 정의될 수 있고, 점막 치유는 0 또는 1의 절대 내시경검사 서브스코어로서 정의될 수 있다.

전형적으로, 활성 궤양성 대장염을 갖는 환자는 마요 스코어 > 2를 갖는다. 궤양성 대장염의 관해 단계에 있는 환자는 전형적으로 마요 스코어 ≤ 2이다.

변형된 마요 스코어는, 상기 정의된 마요 스코어와 관련된다. 변형된 마요 스코어는, 예를 들면, 내시경검사 스코어링이 깨짐성을 덜 고려한다는 점에서 마요 스코어와 상이하다. 이 변형된 마요 스코어에 대한 스코어링 표는 다음과 같다. 대안적 변형된 마요 스코어는 PGA 서브스코어를 수반하지 않는 마요 스코어일 수도 있다.

변형된 마요 스코어는 통상 공지된 방법[참조: Schroder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. (1987) N Engl J Med 317 (26): 1625-9]에 따라 평가된다.

직장 출혈 서브스코어의 등급 1에서 깨짐성이 없는 변형된 마요는 0 내지 12의 범위이고, 스코어가 높을수록 보다 심각한 질환을 나타낸다.

직장 출혈 서브스코어의 등급 1에서 깨짐성이 없는 변형된 마요 스코어는 통상 하기 스코어링 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. 환자를 평가하기 위해 이러한 시스템을 사용하는 것은 당업자에게 일상적인 것이다.

등급	배변 빈도b	직장 출혈c	의사의 총평d	결장경/시그모이도스코피 발견
0	이 환자의 정상 배변 회수	혈액이 발견되지 않음	정상 또는 질환 없음	정상 또는 불활성 질환
1	정상보다 1 내지 2회 많은 배변	대번에서 절반 시간을 하회하는 혈액의 줄무늬	경도 질환	경도 질환 (홍진, 혈관 패턴의 감소)
2	정상보다 3 내지 4회 많은 배변	대부분의 시간에서 대변의 명백한 혈액	중등도 질환	중등도 질환 (뚜렷한 홍진, 혈관 패턴의 결여, 깨짐성, 부식)
3	정상보다 5회 이상 많은 배변	혈액 단독이 통과	중증 질환	중증 질환 (자발적 출혈, 궤양)

b 각 환자는, 배변 빈도의 이상 정도를 확립하는 자신의 제어로서 기능한다.

c 1일 출혈 스코어는 그 날의 가장 심한 출혈을 나타낸다.

d 의사의 종합 평가는, 3개의 다른 기준, 즉 환자의 복부 불쾌감과 일반적 의미의 웰빙, 및 신체적 소견 및 환자의 성능 상태 등의 기타 관찰을 승인한다. 의사의 종합 평가는 전체 스코어에서 생략될 수 있다.

변형된 마요 스코어에 대한 관해 및 반응 값은 상기 설명된 마요 스코어와 같다. 변형된 마요 스코어는, 통상, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorvInformation/Guidan ees CM515143.pdf에서 발견되는 FDA의 가이드 문서[참조: "Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints Guidance for Industry"]에 따라 평가된다.

대안적으로, 변형된 마요 스코어는, 결장경/시그모이도스코피 스코어링이 깨짐성을 덜 고려하고 또한 의사의 총평이 결정적이지 않다는 점에서 마요 스코어와 상이할 수 있다. 따라서, 변형된 마요 스코어에 대한 스코어링 표는 다음과 같을 수 있다.

스코어	배변 빈도b	직장 출혈c	결장경/시그모이도스코피 발견
0	이 환자의 정상 배변 회수	혈액이 관찰되지 않음	정상 또는 불활성 질환
1	정상보다 1 내지 2회 많은 배변	대변에서 절반 시간을 하회하는 혈액의 줄무늬	경도 질환 (홍진, 혈관 패턴의 감소)
2	정상보다 3 내지 4회 많은 배변	대부분의 시간에서 대변의 명백한 혈액	중등도 질환 (뚜렷한 홍진, 혈관 패턴의 결여, 깨짐성, 부식)
3	정상보다 5회 이상 많은 배변	혈액 단독 통과	중증 질환 (자발적 출혈, 궤양)

b 각 환자는 배변 빈도의 이상 정도를 확립하는 자신의 제어로서 기능한다.

c 1일 출혈 스코어는 그 날의 가장 심한 출혈을 나타낸다.

이러한 대안적 변형된 마요 스코어에 대한 관해 및 응답 값은, 통상, 마요 스코어에 대해 상기 설명한 바와 같다. 대안적으로, 관해는, i) 0의 직장 출혈, ii) 0 또는 1의 배변 빈도(기준선에서 적어도 1 포인트 감소, 0주) 및 iii) 0 또는 1의 내시경 스코어(깨짐성 제외)의 서브스코어에 의해 이 대안적 변형된 마요 스코어에 따라 정의될 수 있다. 임상 반응은, 임상 관해 또는 기준선에서 감소한 총 변형된 마요 스코어 > 3 포인트 및 > 30%로 정의될 수 있다.

궤양성 대장염의 관해 유도는, 문헌[참조: SPL Travis, Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 113-124, 이는 전체가 참조에 의해 본원에 도입됨]에 기재된 기준, 즉 바람직하게는 내시경 점막 치유에 의해 확인된 직장 출혈, 긴급성 및 증가된 배변 빈도의 완전한 정지에 따라 이루어질 수 있다.

대안적으로, 반응 또는 관해의 유도는, 문헌[참조: EF Stange, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 1-23; SPL Travis, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 24-62; K Geboes, Gut 2000; 47: 404-409; 그 전체가 참조에 의해 본원에 도입됨]에 기재된 기준에 따를 수 있다.

궤양성 대장염의 중증도 및 환자가 관해 중에 있는지의 여부에 대한 결정은, 하나 이상의 표준 지표, 예를 들면, 상기 논의한 변형된 마요 스코어를 참조하여 측정할 수 있다.

본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 비활성 궤양성 대장염 질환을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것이다. 예를 들면, 환자는, 직장 출혈 서브스코어 0, 배변 빈도 서브스코어 0 또는 1, 내시경 서브스코어 0 또는 1과 함께 변형된 마요 서브스코어 ≤2를 가질 수 있다. 올리고뉴클레오티드는, 전형적으로, 환자가 변형된 마요 서브스코어 ≤2, 직장 출혈 서브스코어 0, 배변 빈도 서브스코어 0 또는 1, 내시경 서브스코어 0 또는 1을 갖는 기간을, 예를 들면, 상기 정의된 특정 기간 동안 가능한 길게 연장한다.

활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀의 예방은, 예를 들면, 변형된 마요 스코어에서 임의의 적합한 스코어링 시스템에서 악화되지 않는 것에 의해 나타날 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 치료는, 예를 들면, 상기 정의된 특정 기간 동안, 가능한 길게 치료된 환자에 대해 임의의 적합한 스코어링 시스템, 예를 들면, 변형된 마요 스코어에서 악화되지 않도록 한다.

전형적으로, 본 발명의 치료는, 변형된 마요 스코어에 의해 결정된 바와 같이, 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀를 방지한다.

궤양성 대장염의 치료에 제시된 전형적 임상 상황은, 질환의 급성/활성기를 앓고 있는 환자이다. 임상의의 과제는, 우선 급성/활성기에 대처하고, 또한 가능한 길게 활성 궤양성 대장염 및/또는 이와 관련된 증상의 재발 또는 회귀를 방지하기 위한 섭생을 설정하는 것이다.

따라서, 전형적으로, 본 발명에 따라 치료된 환자는 이전에 궤양성 대장염에 대해 치료된 적이 있다. 바람직하게는, 환자는 이전에 궤양성 대장염에 대해 성공적으로 치료되었으며, 즉 본 발명에 따라 치료된 환자는, 전형적으로 더 이상 궤양성 대장염의 활성기를 앓지 않고, 즉 환자는 관해 또는 회복 중이다. 전형적으로, 이러한 이전 치료는, 활성 궤양성 대장염을 치료하는데 효과적인, 즉 활성 궤양성 대장염의 관해를 유도하는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 치료제는 올리고뉴클레오티드, 특히 코비톨리모드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 치료제는 올리고뉴클레오티드가 아니고, 예를 들면, 본원에 정의된 궤양성 대장염의 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 면역조절 약물, 항-인테그린 치료약, TNF-α 억제제, 면역억제제, JAK 억제제 또는 궤양성 대장염 치료에 적합한 다른 약물로부터 선택될 수 있다.

적합한 약물의 특정 예에는 아미노살리실레이트(예: 5-ASA[메살아민으로도 공지됨], 설파살라진, 올살라진 및 발살라지드), GCS(예: 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 및 부데소니드), 아자티오프린(AZA), 6-머캅토퓨린(6-MP), 타크로리무스, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 인플릭시맙(REMICADE^®), 에타너셉트(ENBREL^®), 아달리무맙(HUMIRA^®), 세르톨리주맙(CIMZIA^®), 골리무맙(SIMPONI^®), 우스테키누맙(STELARA^®), 베돌리주맙(ENTYVIO^®), SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드(Mongersen^®), 천연 IFN-β, 데코르틴, 토파시티닙(XELJANZ^®), 에트롤리주맙, 오자니모드, SHP647, 필고티닙, 미리키주맙, 아프리밀라스트(OTEZLA^®), 에스트라시모드, AJM300, 우파다시티닙, 리산키주맙, B1655130, PF-06700841, PF-06651600 및 IMU-83 및 이의 등가물을 포함한다.

본 발명에 따라 치료되는 대상체는, 전형적으로 요법에 대해 불응성이거나 이에 불충분하게 반응하거나 또는 이에 불내성이다. 본 발명에 따라 치료되는 대상체는, 전형적으로 항염증 요법에 대해 불응성이거나 이에 불충분하게 반응하거나 또는 이에 불내성이다. 따라서, 전형적으로, 대상체는 이전에 항염증 요법, 바람직하게는 궤양성 대장염에 대한 항염증 요법을 받았거나 현재 받고 있다. 궤양성 대장염에 대한 항염증 요법은, 본 명세서에서 논의되고, 전형적으로 GCS, TNF-α 억제제, 항-인테그린 요법 약물, 아미노살리실레이트 및 JAK 억제제를 포함하며, 이들의 특정 예는 상기 열거되어 있다.

치료에 대해 불응성 또는 이에 불충분하게 반응하는 질환은, 전형적으로, 적어도 하나의 치료 경과의 이력, 예를 들면, 항염증 요법의 이력에도 불구하고, 활성 질환의 징후 및 증상이 지속되는 질환이다.

항염증 요법 등의 요법에 대한 불내성은 요법이 허용되지 않는 대상체에서 부작용을 유발했음을 의미하고, 예를 들면, 이는 통상 요법의 중단을 유도한다.

전형적으로, 대상체는 궤양성 대장염에 대한 아미노살리실레이트, 바람직하게는 5-ASA 요법을 이전에 받았거나 현재 받고 있다.

전형적으로, 대상체는 궤양성 대장염에 대한 경구, 직장 또는 비경구 글루코코르티코스테로이드(GCS), 바람직하게는 경구 GCS 요법을 이전에 받았거나 현재 받고 있다.

전형적으로, 대상체는 궤양성 대장염에 대한 TNF-α 억제제 치료 약물을 이전에 받았거나 현재 받고 있다.

전형적으로, 대상체는 궤양성 대장염에 대해 베돌리주맙 등의 항-인테그린 요법을 이전에 받았거나 현재 받고 있다.

전형적으로, 항염증 요법에 대해 불응성이거나 이에 불충분하게 반응하거나 또는 이에 불내성인 대상체는, 경구, 직장, 또는 비경구 GCS 치료(이전 부작용으로 인한 GCS 치료를 포함하지 않음)에 대해 불응성(즉, 불응성) 또는 이에 반응 상실 또는 이에 불내성을 나타내거나 이전에 나타냈다.

전형적으로, 항염증 요법에 대해 불응성이거나 이에 불충분하게 반응하거나 또는 이에 불내성인 대상체는, 이에 불충분한 반응(예: 스테로이드 불응성) 또는 스테로이드 의존성, 또는 GCS 치료의 반응 상실 또는 불내성의 이력 또는 현재 상태를 갖고 있다. 스테로이드/GCS는 통상 궤양성 대장염을 치료하는 과정에서 대상체에 의해 수용되었을 것이다.

스테로이드-불응성은 전형적으로, 4주 동안 경구로 프레드니손 40-60mg 또는 프레드니솔론 최대 0.75mg/kg/1일 정맥내(iv)와 동등한 용량을 포함하는 적어도 하나의 유도 요법의 이력에도 불구하고 지속적으로 활성 궤양성 대장염의 징후 및 증상을 나타내는 대상체를 지칭한다.

스테로이드 의존성은, 전형적으로, 재발성 활성 궤양성 대장염 없이, 스테로이드를 개시하고 3개월 이내에 프레드니솔론 10mg/d 등량 이하로 스테로이드를 감소시킬 수 없거나, 또는 스테로이드 중단후 3개월 이내에 재발하는 환자를 지칭한다.

GCS 치료에 대한 불내성은, 전형적으로, 대상체가 쿠싱 증후군, 골감소증/골다공증, 고혈당증, 불면증, 감염 또는 GCS 치료후 대상체가 허용되지 않는 기타 부작용을 경험했음을 의미한다.

전형적으로, 환자는 적어도 하나의 면역조절제, 면역억제 요법, TNF-α 억제제 또는 항-인테그린에 대해 부적절한 반응, 이에 반응 상실 또는 이에 불내성을 입증하거나 이전에 입증했다. 이들 약제는 전형적으로 궤양성 대장염을 치료하기 위해 환자에게 투여된다.

면역조절제에 대해 불충분한 반응 또는 이에 반응의 상실은, 전형적으로, 경구 아자티오프린(≥ 1.5mg/kg) 또는 6-머캅토퓨린(≥ 0.75mg/kg)의 적어도 8주 섭생 등의 면역조절제 약물을 사용한 이전 치료에도 불구하고, 활성 궤양성 대장염의 징후 및 증상이 지속됨을 의미한다.

면역조절제에 대해 불내성은, 전형적으로, 대상체가 오심/구토, 복통, 췌장염, 간 기능 검사(LFT) 이상, 림프구 감소증, 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(TPMT) 유전적 돌연변이, 또는 면역조절제 제공후의 감염을 경험했음을 의미한다.

TNF-α 억제제에 대해 불충분한 반응 또는 이에 반응 상실은, TNF-α 억제제를 사용한 이전 치료, 예를 들면, 인플릭시맙(5mg/kg(IV), 적어도 2주 간격으로 2회 용량); 골리무맙(200/100mg(SC), 적어도 2주 간격으로 2회 용량); 또는 아달리무맙(160/80mg(SC), 적어도 2주 간격으로 2회 투여)의 적어도 1회 4주 유도 섭생(또는 현재 라벨에 따라 권장된 용량) 또는 이전 임상 혜택 후의 유지 투여 동안 증상의 재발에도 불구하고, 활성 궤양성 대장염의 징후 및 증상이 지속된다는 것을 의미한다.

TNF-α 억제제에 대해 불내성은, TNF-α 억제제를 제공받은 후, 상기 주입 관련 반응, 탈수초화, 울혈성 심부전, 감염, 발진 또는 상기 기타 부작용 목록을 의미한다.

항-인테그린에 대해 부적절한 반응 또는 이에 반응 상실은, 적어도 10주 동안의 베돌리주맙 300mg(IV) 요법 등의 항-인테그린을 사용한 이전의 치료에도 불구하고, 활성 궤양성 대장염의 징후 및 증상의 지속, 또는 현재 라벨에 의해 권장된 바와 같이 또는 이전 임상적 혜택 이후 유지 투여 동안 증상의 재발을 의미한다.

특정 실시형태에서, 환자는 이전에 올리고뉴클레오티드를 사용하여 활성 궤양성 대장염에 대해 치료를 받았으며, 이어서 올리고뉴클레오티드를 또한 사용하여 이의 재발/회귀를 방지한다. 따라서, 본 발명은 또한, 올리고뉴클레오티드를 사용한 활성 궤양성 대장염에 대한 이전 치료 후의 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀를 예방하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드, 특히 코비톨리모드를 제공한다. 이러한 실시형태에서, 관해를 유도하고 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀를 방지하기 위해 투여되는 올리고뉴클레오티드의 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다.

전형적으로, 본 발명에 따라 치료되는 환자는 궤양성 대장염의 활성기로 재발하거나 재발에 대해 감수성이다.

약물은, 활성 궤양성 대장염의 재발 또는 회귀에 대해 감수성인 환자의 지속적 치료에 특히 유용하다. 본원에서 상기와 같은 올리고뉴클레오티드는, 활성 궤양성 대장염과 관련된 증상의 재발 또는 회귀를 예방하고/하거나 환자의 상태를 개선하기 위한 유지 요법으로서 사용될 수 있다.

전형적으로, 대상체는, 좌측 궤양성 대장염, 즉 직장구불창자염을 포함한 원위 대장염으로 진단되었다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는, 복수의 연결된 개별 뉴클레오사이드 단위로부터 형성된 폴리뉴클레오사이드를 지칭한다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 게놈 DNA 또는 cDNA, 플라스미드, 벡터 또는 박테리아 DNA를 포함하는 기존 핵산 공급원으로부터 수득할 수 있지만, 바람직하게는 합성 방법에 의해 생성된다. 뉴클레오사이드 잔기는 다수의 공지된 뉴클레오사이드간 결합 중의 임의의 것에 의해 서로 결합될 수 있다. 이러한 뉴클레오사이드간 결합은, 제한 없이, 천연 뉴클레오사이드간 포스포디에스테르 결합 또는 실제로 변형된 뉴클레오사이드간, 예컨대, 이들로 한정되지 않지만, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 실록산, 탄산염, 카보알콕시, 아세트아미데이트, 카바메이트, 모르폴리노, 보라노, 티오에테르, 가교된 포스포라미데이트, 가교된 메틸렌포스포네이트, 가교된 포스포로티오에이트 및 설폰 뉴클레오사이드간 결합을 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 하나 이상의 입체특이적 뉴클레오사이드간 결합(예를 들면, (Rp)- 또는 (Sp)-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트 또는 포스포트리에스테르 결합)를 갖는 폴리뉴클레오사이드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "디뉴클레오티드"는, 결합이 포스페이트 그룹을 포함하는지 여부에 관계없이, 임의의 이러한 뉴클레오사이드간 결합을 갖는 폴리뉴클레오사이드 및 디뉴클레오사이드를 포함하는 것으로 명시적으로 의도된다. 특정 바람직한 실시형태에서, 이들 뉴클레오사이드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 결합 또는 이들의 조합일 수 있다.

용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 제한 없이, 단백질 그룹, 친유성 그룹, 삽입제, 디아민, 엽산, 콜레스테롤 및 아다만탄을 포함하는 추가 치환체를 갖는 폴리뉴클레오사이드를 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 제한 없이, 펩티드 핵산(PNA), 포스페이트 그룹을 갖는 펩티드 핵산(PHONA), 록 핵산(LNA), 모르폴리노-골격 올리고뉴클레오티드, 및 알킬 링커 또는 아미노 링커를 갖는 골격 섹션을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 임의의 기타 뉴클레오염기 함유 폴리머를 포괄한다. 알킬 링커는 분지 또는 비분지, 치환 또는 비치환, 키랄 순수 또는 라세미 혼합물일 수 있다.

본 발명의 올리고뉴클레오티드는 천연 존재 뉴클레오사이드, 변형된 뉴클레오사이드, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 헤테로사이클릭 염기, 변형된 당 모이어티 또는 이들의 조합을 포함하는 뉴클레오사이드이다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 본원에 기재된 바와 같은 비 천연 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오사이드이다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 2'-치환된 리보뉴클레오사이드, 아라비노뉴클레오사이드 또는 2'-데옥시-2'-치환된-아라비노사이드이다.

본원에 사용된 용어 "하이브리드 올리고뉴클레오티드"는 하나 이상의 유형의 뉴클레오사이드를 갖는 올리고뉴클레오티드이다.

본원에서, 용어 "올리고뉴클레오티드"는, 하이브리드 및 키메라 올리고뉴클레오티드를 포함한다. "키메라 올리고뉴클레오티드"는 이들의 서열 구조 내에 하나 이상의 유형의 뉴클레오사이드간 결합을 갖는 올리고뉴클레오티드이다. 이러한 키메라 올리고뉴클레오티드의 한 가지 바람직한 예는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 결합(US5635377 및 US5366878) 등의 비이온성 결합을 포함하는 키메라 올리고뉴클레오티드이다.

본원에서, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한 환상 변이체 및 환상 올리고뉴클레오티드를 포함한다.

바람직하게는, 올리고뉴클레오티드는, 하나 이상의 천연 존재 포스포디에스테르, 또는 하나의 변형된 포스포로티오에이트, 또는 포스포로디티오에이트 뉴클레오사이드간 결합을 포함하지만, 바람직한 결합 또는 실제로 골격 변형(backbone modification)은, 제한 없이, 메틸포스포네이트, 메틸포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포티오트리에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 트리에스테르 프로드러그, 설폰, 설폰아미드, 설파메이트, 포름아세탈, N-메틸하이드록실아민, 2' OMe(2' 위치에서 옥시메틸 그룹), 카보네이트, 카바메이트, 모르폴리노, 보라노포스포네이트, 포스포르아미데이트, 특히 1차 아미노-포스포르아미데이트, N3 포스포르아미데이트 및 N5 포스포르아미데이트를 포함하고, 입체특이적 결합(예를 들면, (Rp)- 또는 (Sp)-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트 또는 포스포트리에스테르 결합)가 또한 고려된다.

뉴클레오사이드의 당 모이어티는 비천연적으로 발생하는 당 모이어티일 수 있다. 본원에서, "천연 존재 당 모이어티"는 핵산의 일부로서 자연적으로 발생하는 당 모이어티, 예를 들면, 리보스 및 2'-데옥시리보스이고, "비-천연 존재 당 모이어티"는, 핵산의 일부로서 자연적으로 발생하지 않는 임의의 당이지만, 이는, 예를 들면, 헥소오스로 한정되지 않는, 올리고뉴클레오티드에 대한 골격에서 사용될 수 있다. 아라비노스 및 아라비노스 유도체는 바람직한 당 모이어티의 예이다.

변형 또는 치환된 올리고뉴클레오티드는, 예를 들면, 향상된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 향상된 친화성 및 뉴클레아제 존재하에서 증가된 안정성 등의 바람직한 특성 때문에 종종 천연 형태보다 선호된다. 올리고뉴클레오티드는, 통상 10개 이상 100개 이하의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드로 구성되지만, 바람직하게는 약 8개 내지 약 40개, 가장 바람직하게는 약 8개 내지 약 20개로 구성될 수 있다. 정확한 크기는 다수의 요인에 따라 달라지며, 이는 궁극적으로 올리고뉴클레오티드의 기능 또는 사용에 따라 달라진다. 올리고뉴클레오티드는 화학적 합성, DNA 복제, 역전사 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 방식으로 생성될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열번호 2)를 포함한다. 전형적으로, 적어도 하나의 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화되어 있다.

전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드 중의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 포스페이트 골격 변형을 갖는다. 골격 변형은 전형적으로 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형이다.

포스포로티오에이트 결합은 서열, 예를 들면, 다음 서열에서 별표(*)로 예시될 수 있다:

5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열번호 1), 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화되어 있다.

바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열번호 1)을 갖고, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화되어 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드는 코비톨리모드이다.

본 발명의 치료는, 전형적으로, 환자에게 복수 용량의 상기 올리고뉴클레오티드를 제공하여, 가능한 장기간 동안, 예를 들면, 본원에 정의된 기간 동안 재발/회귀를 방지하는 것을 포함한다. 복수 용량은 전형적으로 올리고뉴클레오티드의 예방/보호 효과를 가능한 연장하기 위해 이격되어 있으며, 바람직하게는 개별 용량이 규칙적인 간격으로 투여된다.

전형적으로, 개별 용량 사이의 간격은 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 4주 또는 적어도 6주 또는 적어도 8주이다. 전형적으로, 개별 용량 사이의 간격은 최대 12개월, 바람직하게는 최대 6개월, 보다 바람직하게는 최대 12주이다. 의심의 여지를 없애기 위해, "간격"이란 개별 용량 사이의 기간을 의미한다. 따라서, (예를 들면) 4주 간격의 경우, 각 개별 용량의 투여 간격은 4주이다.

전형적으로, 개별 용량 사이의 간격은 1주 내지 12개월, 바람직하게는 4주 내지 6개월, 보다 바람직하게는 4주 내지 12주, 예를 들면, 4주 내지 8주 또는 8주 내지 12주이다.

전형적으로, 개별 용량 간격은 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 12주, 6개월 또는 12개월이다. 바람직하게는, 개별 용량 사이의 간격은 1주, 4주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주 또는 8주이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면에서, 개별 용량 사이의 간격은 4주이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 개별 용량 사이의 간격은 8주이다.

상기 투여 섭생, 즉 환자에게 일정한 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량을 투여하는 것은 지속적 유지 요법을 제공하는 기간 동안 계속된다. 궤양성 대장염이 치료할 수 없는 만성 질환이라는 점을 감안할 때, 이는 실제로 환자가 일반적으로 장기간에 걸쳐, 일반적으로 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년, 예를 들면, 최소 5년 또는 10년 동안 본원에 기재된 요법을 제공받을 것임을 의미한다. 실제로, 일부 환자는, 필요에 따라(예를 들면, 의사에 의해 결정된 바와 같이) 또는 무기한으로 본원에 기재된 바와 같은 요법을 투여해야 할 수도 있다.

전형적으로, 상기 개설된 투여 섭생에서 투여되는 개별 용량은 상기 올리고뉴클레오티드의 10mg 내지 350mg, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드의 20mg 내지 300mg이다. 전형적으로, 동일한 용량의 올리고뉴클레오티드가 각각의 개별 용량/투여로 투여되지만, 다른 용량도 사용될 수 있다.

상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드의 개별 용량은, 예를 들면, 10 내지 50mg, 바람직하게는 15 내지 45mg, 보다 바람직하게는 20 내지 40mg, 보다 더 바람직하게는 25 내지 35mg, 보다 바람직하게는 26 내지 34mg, 보다 더 바람직하게는 27 내지 33mg, 보다 더 바람직하게는 28 내지 32mg, 보다 더 바람직하게는 29 내지 31mg, 특히 약 30mg일 수 있다.

상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드의 개별 용량은, 예를 들면, 100mg 내지 150mg, 바람직하게는 100mg 초과 내지 150mg, 더욱 바람직하게는 101mg 내지 150mg, 보다 더 바람직하게는 105mg 내지 145mg, 보다 더 바람직하게는 110 내지 140, 보다 더 바람직하게는 115 내지 135, 보다 더 바람직하게는 120 내지 130, 보다 더 바람직하게는 121 내지 129, 보다 더 바람직하게는 122 내지 128, 보다 더 바람직하게는 123 내지 127, 보다 더 바람직하게는 124 내지 126mg, 특히 약 125mg일 수 있다.

대안적으로, 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드의 개별 용량은 150mg 내지 350mg, 바람직하게는 175mg 내지 325mg, 보다 바람직하게는 200mg 내지 300mg, 보다 더 바람직하게는 210 내지 290, 보다 더 바람직하게는 220 내지 280, 보다 더 바람직하게는 230 내지 270, 보다 더 바람직하게는 240 내지 260, 보다 더 바람직하게는 245 내지 255, 보다 더 바람직하게는 249 내지 251mg, 특히 약 250mg일 수 있다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 30mg이고, 환자에게 투여되는 개별 용량 사이의 간격은 1주, 4주, 6주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주 또는 8주이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 30mg이고, 이러한 개별 용량 사이의 간격은 4주이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 30mg이고, 개별 용량 간격은 8주이다. 이러한 섭생은 통상 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년, 예를 들면, 적어도 5년 또는 10년 또는 무기한으로 계속된다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 125mg이고, 환자에게 투여되는 개별 용량 사이의 간격은 1주, 4주, 6주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주 또는 8주이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 125mg이고, 이러한 개별 용량 사이의 간격은 4주이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 125mg이고, 개별 용량 사이의 간격은 8주이다. 이러한 섭생은 통상 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년, 예를 들면, 적어도 5년 또는 10년 또는 무기한으로 계속된다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 250mg이고, 환자에게 투여되는 개별 용량 사이의 간격은 1주, 4주, 6주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 8주 또는 12주, 보다 바람직하게는 4주 또는 8주이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 250mg이고, 개별 용량 사이의 간격은 4주이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 환자는 규칙적인 간격으로 상기 올리고뉴클레오티드의 복수 용량을 제공받고, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량은 약 250mg이고, 개별 용량 사이의 간격은 8주이다. 이러한 섭생은 통상 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년, 예를 들면, 적어도 5년 또는 10년 또는 무기한으로 계속된다.

활성제의 투여량과 관련하여, 본원에 사용된 "약"은 +/-10%, 전형적으로 +/-5%, 바람직하게는 +/-1%를 의미한다.

상기 투여 섭생에서, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량(본원에 명시된 양)은 특정 수의 주간에 걸쳐 간격을 두고 복수회 환자에게 투여된다. 이는 환자가 지정된 용량/투여량을 지정된 기간으로 나누어 추가 올리고뉴클레오티드를 제공받지 않음을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 수주 간격의 기간에 대한 언급은, 특정 실시형태에서, 정확히 해당 주 간격을 의미하고, 예를 들면, 4주 간격의 용량 투여는 정확히 28일을 의미할 것이다. 그러나, 이것으로부터의 사소한 변형은 여전히 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다. 그러한 사소한 변화는, 예를 들면, 환자의 질환 또는 약물의 이용불가능으로 인해 회피할 수 없을 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 수주 간격은 주 수가 +/-3일, 바람직하게는 +/-2일, 보다 바람직하게는 +/-1일을 의미한다. 따라서, 이러한 맥락에서, "4주 간격"은 25-31일 간격, 일반적으로 26-30일 간격 또는 27-29일 간격의 투여를 의미한다.

본 발명에서 사용하기 위한 약물은, 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 적응증에 대한 단일요법 치료로서 또는 적응증에 대한 보조 요법으로서 다른 약물(들)과 함께 투여될 수 있다. 보조(또는 "애드-온(add-on)") 요법의 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 약물은 다른 약물(들)과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로, 예를 들면, 고정 용량 조합 또는 개별 용량으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "애드-온"은 현재 요법 또는 약물 요법을 중단하지 않고 현재 요법 또는 약물 요법에 추가하여 상기 올리고뉴클레오티드를 투여하는 것을 지칭한다.

따라서, 올리고뉴클레오티드는 단일요법으로 투여되거나, 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 단일요법으로 투여되거나, 항-염증 약물, 면역조절 약물, 항-인테그린 요법 약물, TNF-α 억제제, 면역억제 약물, JAK 억제제 또는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 다른 적합한 약물 또는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 다른 적합한 약물로부터 선택된 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드와 조합하여 사용하기에 적합한 이러한 약물의 예는 아미노살리실레이트(예: 5-ASA[메살아민으로도 공지됨], 설파살라진, 올살라진 및 발살라지드), GCS(예: 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 및 부데소니드), 아자티오프린(AZA), 6-머캅토퓨린(6-MP), 타크로리무스, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 인플릭시맙(REMICADE^®), 에타너셉트(ENBREL^®), 아달리무맙(HUMIRA^®), 세르톨리주맙(CIMZIA^®), 골리무맙(SIMPONI^®), 우스테키누맙(STELARA^®), 베돌리주맙(ENTYVIO^®), SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드(Mongersen), 천연 IFN-β, 데코르틴, 토파시티닙(XELJANZ^®), 에트롤리주맙, 오자니모드, SHP647, 필고티닙, 미리키주맙, 아프리밀라스트(OTEZLA^®), 에스트라시모드, AJM300, 우파다시티닙, 리산키주맙, BI655130, PF-06700041, PF-06651600 및 IMU-83 및 이의 균등물을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "병용" 및 "애드-온(add-on)"은 동일한 환자에서 동일한 질환을 치료하는 과정을 의미하고, 올리고뉴클레오티드 및 하나 이상의 추가 치료제를, 동시 투여를 포함한 임의의 순서, 게다가 최대 수개월 간격의 일시적 간격의 순서로 투여하는 것을 포함한다.

전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드는 국소적으로, 예컨대, 점막에 국소적으로 투여된다.

전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드는 결장내 투여된다. 결장내 투여는 전형적으로 직장내로 이루어진다. 결장내 투여는 전형적으로 관장 또는 카테터를 사용하여 수행된다. 결장내 투여는 바람직하게는 관장(즉, 직장 관장)에 의한 투여를 포함한다. 결장내 투여는, 예를 들면, 대장내시경 생검 채널을 통해 삽입된 분무 카테터 또는 기타 적절한 의료 장비의 도움으로 대장내시경 동안 수행되는 국소 투여일 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드는 하행 결장의 상부 부분 또는 결장의 횡단 영역으로 전달될 수 있고; 그러나, 적절한 경우, 다른 영역도 가능하다. 위장관의 다른 부분에 대한 국소 투여도 가능하다. 이 측면의 또 다른 실시형태에서, 상기 올리고뉴클레오티드는, 이들로 한정되지 않지만, 흡입, 비강내, 비경구, 경구, 피내, 피하, 질내 및 직장내 투여 등의 임의의 적절한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 추가로, 특정 실시형태에서, 상기 올리고뉴클레오티드의 전신 투여가 사용될 수 있다.

올리고뉴클레오티드는, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 물, 안정화제, 가용화제, 지질 또는 약제학적 제형에 사용하기 위해 당업계에 공지된 기타 물질을 포함한다. 담체의 특성은 특정 적용에 대한 투여 경로에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 면역조절 올리고뉴클레오티드의 효과를 방해하지 않고 세포, 세포 배양, 조직 또는 유기체 등의 생물학적 시스템과 양립할 수 있는 물질을 지칭한다. 바람직하게는, 생물학적 시스템은 척추 동물 등의 생물이다.

전형적으로, 조성물은 액체 담체 중의 올리고뉴클레오티드 용액 또는 발포체이다. 통상, 조성물은 액체 담체 중의 올리고뉴클레오티드 용액이다.

전형적으로, 담체는 물, 바람직하게는 멸균수이다. 따라서, 전형적으로, 조성물은 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 및 물을 포함한다.

바람직하게는, 담체는 물이고, 올리고뉴클레오티드(조성물의 형태로)는, 예를 들면, 직장 관장으로서 결장내 투여된다.

올리고뉴클레오티드는 물에서 유리하게 안정한 것으로 밝혀졌고, 따라서 본원에서 정의된 올리고뉴클레오티드 및 물로 본질적으로 구성된 조성물로서 올리고뉴클레오티드를 투여하는 것이 가능하다. 조성물은, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 및 물로 구성될 수 있다.

본질적으로 성분으로 구성된 조성물은, 다른 성분이 조성물의 필수 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 조건에서, 본질적으로 다른 성분 뿐만 아니라 그 성분으로 이루어진 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다. 전형적으로, 본질적으로 특정 성분으로 구성된 조성물은, 이들 성분의 95중량% 이상(조성물의 총 중량에 대해) 또는 99중량% 이상(조성물의 총 중량에 대해)을 포함할 것이다.

따라서, 본질적으로 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 및 물로 구성된 조성물은 95중량% 이상의 올리고뉴클레오티드 및 물(조성물의 총 중량에 대해) 또는 99중량% 이상의 올리고뉴클레오티드 및 물(조성물의 총 중량에 대해)을 포함한다.

약제학적 조성물 중의 올리고뉴클레오티드의 농도는 투여될 올리고뉴클레오티드의 투여량을 포함하여 몇몇 인자에 따라 달라질 것이다. 용액인 조성물에서 올리고뉴클레오티드의 전형적 농도는 0.01mg/ml 내지 10mg/ml, 일부 경우에는 0.1mg/ml 내지 6mg/ml, 일부 경우에는 0.1mg/ml 내지 1mg/ml, 일부 경우에는 2 내지 3mg/ml, 일부 경우에는 4 내지 6mg/ml이다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 환자에서 본원에 정의된 바와 같은 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특징은 또한 사용을 위한 조성물의 바람직한 특징이다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특징은 또한, 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 사용의 바람직한 특징이다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 대상체에서 본원에 정의된 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 올리고뉴클레오티드의 용도를 제공한다.

상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특징은 또한, 올리고뉴클레오티드 사용의 바람직한 특징이다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1-임상 시험 연구

이 랜덤화, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서, 중등도 내지 중증 활성 UC를 갖는 131명의 환자를 랜덤화하여 2회의 단일 용량의 올리고뉴클레오티드 코비톨리모드[30mg] 또는 위약을 기준선 및 4주에서 하부 GI 내시경검사 동안 국소 투여했다. 1차 종점은 임상적 활성(Rachmilewitz) 지수[CAI] ≤4로 정의된 12주차에 임상 관해였다. 2차 종점은 점막 치유 및 주요 환자-보고된 결과의 증상 관해를 포함했다[대변에 혈액 없음 및 주간 배변 빈도 <35].

적격 환자는, 포함 전에 ≥2주 동안 글루코코르티코스테로이드[GCS][프레드니솔론] 등가 ≥ 10mg/일을 사용한 치료에도 불구하고, ≥9의 임상 활성 지수[CAI] 및 ≥2의 내시경 마요 스코어를 갖는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염을 갖는 성인이었고, 이전에 ≥4주 동안 메살라진 ≥2.4g/일, 개시 용량으로서 적어도 0.75mg/kg의 GCS, ≥3개월 동안 아자티오프린 또는 머캅토퓨린을 사용한 치료, 및/또는 TNF-α 억제제의 적절한 치료 과정에 실패했거나 이에 대해 불내성이었다. 환자는, 시험 전에 사이클로스포린 또는 타크로리무스 치료를 시도했을 수 있다. 위약 그룹의 4명의 환자[9.3%] 및 코비톨리모드 그룹의 5명의 환자[6.2%]는 연구 개시 전에 사이클로스포린을 사용했지만, 연구에서는 사용하지 않았다.

시험 동안, 환자는 설파살라진, 아미노살리실레이트 또는 티오퓨린을 복용할 수 있고, 안정된 용량으로 경구 GCS를 사용해야 한다. 시험 기간 동안 또는 등록전 4주 동안 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 TNF-α 억제제, 또는 등록전 2주 동안 항생제 또는 비스테로이드성 항염증제[NSAID]를 사용한 동시 요법은 허용되지 않았다. 환자는, 전격성 대장염, 즉시 수술 적응증, 활성 감염 징후[온도≥38℃] 또는 헤모글로빈 <100g/L의 현재의 진단을 가진 경우에 제외되었다. 추가 제외 기준은, 현재 비경구 영양, 수혈, C. 디피실 감염, 현재 또는 과거의 결장 악성종양 및/또는 이형성증, 주요 장기 기능의 임상적으로 유의한 손상, 및 등록전 최대 30일까지 조사 요법의 동시 또는 이전 사용이었다. 임신중 또는 수유중인 여성은 제외되었다.

적격 환자는, 2:1 비율로 랜덤화하고, 0 및 4주에 내시경[30mg]을 통해 코비톨리모드를 투여받거나, 대변 함량에 대한 적절한 장 세척 후에 50mL의 멸균수에 희석된 매칭 위약을 투여받았다. 내시경검사 동안 분무 카테터를 사용하여, 점막 염증 부위 또는 광범위한 대장염의 경우에는 결장의 횡단면에서 적용되었다. 환자는, 투여후 2시간 동안 휴식 상태를 유지하도록 요청받았다. 환자는, 1, 4, 8, 12, 22 및 52주 후의 방문으로 추적했다. 0주, 4주 및 12주에, 환자는 내시경검사를 받고, 가장 염증이 많은 점막 부위에서 생검을 실시했다. ICON[텍사스, USA]는, 랜덤하게 치환된 블록의 방법을 사용하는 컴퓨터 생성 절차에 의해 랜덤화 코드를 생성했다. 경구 GCS 치료는, 포함의 적어도 2주 전에 개시된 ≥10mg의 안정된 1일 용량이 필수였다. 스테로이드 테이퍼링은, 환자가 임상적 관해에 도달했을 때, 유럽 크론 및 대장염 조직화의 표준적 테이퍼링 스케쥴(ECCO) 가이드라인에 따라 수행하고, 12주차에 가장 빨리 임상적 관해에 도달했다.

종점

1차 종점은, ≤4의 CAI 스코어로 정의되는 12주차의 임상적 관해의 유도였다. 이 측정 값을 사용한 임상적 이점은 이전의 특별한 사용에서 관찰되었기 때문에, 이 종점이 선택되었다. 2차 종점은, 점막 치유[내시경 마요 서브스코어 ≤1, 내시경이 집중적으로 판독되지 않는다]; 1, 4, 8, 22 및 52주차에 임상적 관해; 임상적 관해 및 점막 치유; 증상적 관해[대변에 혈액이 없고 <35의 주간 대변 빈도로 정의됨]; 단일 시험 조직병리학자에 의해 평가된 바와 같이 4주 및 12주차에 조직학적 게보스(Geboes) 스코어; 대장절제술까지의 시간; 및 염증성 장 질환 설문지[IBDQ] 및 36개 항목의 짧은 설문 조사[SF36] 스코어에 기반한 삶의 질을 포함했다. 사후 분석, 증상적 관해 및 점막 치유 둘 다를 달성한 대상체의 합계 스코어가 정의되었다.

안전성 평가

안전성 및 내약성은 연구 전체에 걸쳐 평가했다. 안전성은 활력 징후, ECG 결과, 실험실 변수 및 유해 사상[AE] 보고서로 평가되었다. 환자는 언제든지 연구에의 참여를 중단할 수 있었거나, 연구자의 재량에 따라 연구 치료에서 철회될 수 있었다.

결과 및 결론

도 1은, 4주차에 증상 관해 중의 환자의 백분율(대변 중의 혈액 및 배변 빈도에 의해 입증됨)을 나타내고, 그 백분율이 8주 및 12주차에 동일한 환자 그룹에 대해 어떻게 변하는지에 대한 정보를 나타낸다. 0주차에 30mg의 코비톨리모드를 투여받은 환자의 32.1%는, 4주차에 증상적 관해에 있었다(활성 약물 및 위약 사이의 델타 18.1%). 상기에서 논의한 바와 같이, 이들 환자는 4주차에 추가로 30mg 용량의 코비톨리모드를 투여받았다. 8주차까지, 환자의 28.4%가 관해에 있었다(4주간 백분율에 비해 3.7% 감소)(활성 약물 및 위약 사이의 델타 16.8%). 환자는 8주차에 추가 용량의 코비톨리모드를 투여받지 않았다. 12주차까지, 환자의 23.5%는 관해에 있었다(8주차의 백분율에 비해 4.9% 감소)(활성 약물 및 위약 사이의 델타 11.8%).

이들 결과는, 0주차에 코비톨리모드의 용량에 의한 관해 유도 후에, 환자가 궤양성 대장염의 활성기로 재발하는 경향이 있음을 나타낸다. 그러나, 환자가 궤양성 대장염의 활성기로 재발하는 경향은 위약 치료 환자의 경우가 아닌 추가 용량의 코비톨리모드를 투여함으로써 감소된다. 이는, 12주차와 비교하여, 8주차의 결과에서 분명한다. 8주차의 환자는, 4주차(즉, 4주전)에 코비톨리모드의 추가 용량으로 혜택을 받았기 때문에, 궤양성 대장염의 활성기로 재발하는 환자가 더 적다. 대조적으로, 12주차에서, 환자는 4주전(즉, 8주차)에 코비톨리모드의 추가 용량을 제공받지 않았기 때문에, 보다 많은 환자가 궤양성 대장염의 활성기로 재발한다.

이들 결과로부터, 활성 궤양성 대장염으로부터 관해(예를 들면, 코비톨리모드의 투여에 의한 관해 유도 후) 중의 환자는, 추가 용량의 코비톨리모드가 제공되지 않는 한, 궤양성 대장염의 활성기로 재발하는 경향이 있다고 결론지을 수 있다. 이러한 추가 용량의 코비톨리모드는, 환자를 관해로 유지시켜 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 방지하는 역할을 한다. 따라서, 관해가 유도된 경우, 코비톨리모드를 사용한 반복적 투여는, 환자를 관해로 유지하고 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 방지할 수 있다.

실시예 2-특별한 사용 프로그램의 임상 데이터

이 실시예는, 특별한 사용 프로그램의 일부로서 수집된 미공개 실험 데이터에 관한 것이다. 궤양성 대장염의 진단은, 임상적, 내시경적 및 조직학적 특징에 기초하여 확립되었다. 서면 동의는 환자에 대해 제공받고, 치료는 관련 지역 윤리위원회에서 승인되었다.

환자는, 5년 전에 최초로 궤양성 대장염 진단을 받았으며 스테로이드 및 면역억제 요법(GCS, 인플릭시맙 및 천연 IFN-β)에 대해 불응성으로 된 49세 남성이었다. 실험적 애드-온 요법의 형태로, 4년 동안 천연 인터페론-베타(Fiblaferon)로 재발을 치료했다. 보험 회사가 지불 계약을 갱신하지 않았기 때문에, 이 치료를 중단해야 했다. 2010년 1월에 중증 재발은, 아자티오프린 및 5-ASA와 조합하여 고용량의 스테로이드로 성공 없이 치료되었다. 환자는 1월 말에 인플릭시맙 1회 용량을 제공받았지만, 이는 2010년 2월에 패혈증을 수반하는 중증 살모넬라증을 유도했다. 인플릭시맙과 조합하여 고용량의 스테로이드의 치료는, 2010년 3월에 14로부터 9까지 CAI 스코어를 감소시키는데 일부 효과를 가졌다. 그러나, 대상체는 여전히 질환의 매우 활성화된 상태에 있었다.

따라서, 코비톨리모드를 사용한 다용량 치료 섭생을 고려했고, 2010년 3월 26일에 최초 용량, 및 4주 간격으로 2회 추가 용량을 투여했다.

환자는, 현재의 치료법에 애드-온으로 4주 간격으로 50mL의 멸균수에 희석시킨 30mg의 코비톨리모드를 3회 투여받았다. 약물의 적용은, 결장내시경 생검 채널을 통해 삽입된 분무 카테터를 이용하여 결장내시경 검사 동안 수행하고, 하행 결장의 상부 또는 횡단 영역에 대략적으로 전달되었다. 1주일 후, 환자는 4 포인트의 CAI 스코어의 저하를 갖고, 거의 임상적 관해에 도달했다(도 2 참조).

의사는, 코비톨리모드를 2회 더 투여해야 했기 때문에, 매우 느린 스테로이드 테이퍼링 요법을 개시하기로 결정했다. 4주차에, 2차 코비톨리모드 주입 시점에서, 환자는 지속적 스테로이드 테이퍼링을 갖는 완전한 관해에 도달했다. 완전한 임상적 관해는, 최후의 코비톨리모드 및 추가 스테로이드 테이퍼링을 제공받으면서 추가 2개월 동안 유지되었다.

악화 징후(CAI 스코어 증가)에 따라, 2010년 8월 25일에 개시된 코비톨리모드의 다른 다용량 섭생으로 이러한 재발을 치료하기로 결정했다. 이번에는 임상 관해에 4주 이내 및 8주에 도달했다. 환자는, 2011년 3월까지 5개월 동안 유지된 완전한 임상적 관해에 있었다(도 2 참조).

도 2는 환자 p12의 치료 과정을 나타낸다. 시간(개월)에 대한 대장염 활성 지수[CAI]가 제시된다. 상부 파선 위의 값을 갖는 CAI 스코어는, 환자가 질환에 심각한 발적을 갖는 것을 나타내고, 하부 파선 아래의 CAI 스코어는 환자가 임상적 관해에 있음을 나타낸다. 숫자가 없는 실선은, 1일당 제공된 데코르틴(Decortin)의 양[mg]과 함께 스테로이드 치료 과정을 나타낸다. 회색 화살표는 투약 방문(2010년 3월 26일, 2010년 4월 28일, 2010년 5월 26일, 2010년 8월 25일, 2010년 9월 22일, 2010년 10월 19일)을 나타내고, 흑색 화살표는 CAI 스코어를 설정할 수 있는 방문(2010년 4월 1일, 2010년 5월 5일, 2010년 5월 19일, 2010년 6월 23일, 2010년 7월 12일, 2010년 9월 1일, 2010년 10월 25일, 2010년 11월 24일, 2011년 3월 9일)을 나타내고, 우측의 회색 화살표는, 치료 의사가 치료에 대한 후속 조치를 위해 모든 환자와 마지막으로 접촉한 2011년 3월 24일의 현황을 나타낸다.

도 2의 CAI 스코어는, 환자가 코비톨리모드의 제1 용량 이후에 관해에 있는 경우(CAI <4), 코비톨리모드에 의한 추가 반복 투여가 환자를 관해로 유지시켜 질환의 재발을 방지한다는 것을 나타낸다. 환자 p12에 대한 최초 다용량 섭생에서, 코비톨리모드의 반복 투여는 환자를 3개월간 관해(5월, 6월 및 7월)로 유지시켰다. 환자 pl2에 대한 제2 다용량 섭생과 유사하게, 반복 투여는 환자를 5개월에 걸쳐(2011년 3월까지) 관해로 유지시켰다. 이 데이터로부터, 추가 용량의 코비톨리모드를 정기적 간격으로 투여하는 경우, 관해를 유지할 수 있고 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 예방할 수 있을 것으로 예상된다. 코비톨리모드 투여가 중단되면, 수개월 후에 환자는 활성 질환 상태로 재발했음에 주목할 가치가 있다. 도 2의 데이터는, 코비톨리모드 투여가 유지되는 경우, CAI 스코어를 억제할 수 있고, 환자는 관해로 유지될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 관해가 유도된 후, 코비톨리모드에 의한 반복 투여는 환자를 관해로 유지시켜, 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 방지할 수 있다.

실시예 3-만성 UC의 DSS 모델에서 마우스 연구

이 연구의 목적은, 만성 DSS-유도된 대장염 마우스 모델에서 유지 요법으로서 코비톨리모드의 유효성을 시험하는 것이었다.

동물

37마리의 수컷 C57BL/6 마우스를 만성 DSS-유도된 대장염 연구에 등록하고, 연구 전에 5일간의 안정화 기간을 위해 수용했다. 모든 동물은, 사니-칩 베딩(sani-chips bedding)을 탑재한 HEPA 환기 케이지에 수용되었다. 돔 및 멸균 면 스크래치 패드는 농후화를 위해 제공되었다. 형광등은 12시간 사이클로 제공되었다. 온도 및 습도를 모니터링하고, 매일 기록하고, 20 내지 23℃ 온도 및 30 내지 70% 상대습도를 유지했다. 2018S 18% 단백질 설치류 유지 식이를 무제한으로 제공했다.

약물 제형

실험의 개시 시에, 코비톨리모드는 125㎍/100μL(1.25㎍/μL, 용량 1) 또는 500㎍/100μL(5㎍/μL, 용량 2) 중의 어느 하나로 식염수에서 희석시켰다. 용액을 분취하고, 실험 기간 동안 4℃에서 유지했다. 각 투여 일에, 100μL를 마우스에게 직장내 투여했다. FTY-720(S1P1 수용체 억제제)을 dH20에 용해시키고, 양성 대조군으로 사용했다. 평균 체중 30g을 사용하여 1mg/kg의 용량으로 화합물을 제조하고, 각 동물에게 매일 100μL를 경구 투여했다.

마우스에서 500㎍의 용량은, 인간에서의 125mg 용량과 대략 동등하다("산업용 지침-성인 건강 지원자의 치료를 위한 초기 임상 시험에서 최대 안전한 개시 용량의 추정", US Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, July 2005). 마우스의 125㎍ 용량은 인간에서의 30mg 용량과 대체로 동등하다. 이 마우스 모델에서 관찰된 결과는, 125mg 또는 30mg의 코비톨리모드의 개별 용량으로 투여된 인간에서 관찰된 효과를 예측하는 것으로 간주될 수 있다.

DSS 유도된 만성 대장염에 대한 실험 설계

9주령 마우스는, 5일 동안, 오토클레이브된 물에 자유롭게 용해된 2% DSS(그룹 2 내지 5, 그룹당 n=8)를 제공받고, 후속 5일 동안 오토클레이브 음용수로 전환했다. 이 사이클은 합계 30일 동안 5일마다 DSS 처리 및 오토클레이브된 물을 교호로 반복했다. 각 5일 DSS 처리 단계 동안, 5일 사이클의 3일차에 신선한 2% DSS가 제공되었다. 그룹 1(n=5)은, 연구 기간 전체에 걸쳐 오토클레이브된 물만을 자유롭게 제공받은 대조군(나이브 마우스)으로 사용되었다. 4일차에, 그룹 3(n=8)의 마우스에게 양성 대조군으로서 FTY-720을 경구 투여하고(그룹 3, n=8), 연구 종료까지 1일 용량을 계속했다. 또한, 연구 4일차에 개시하여, 동물에게 비히클(그룹 2, n=6) 또는 2개 상이한 용량의 코비톨리모드(그룹 4 및 그룹 5, 그룹당 n=8)를 직장내 투여했다. 그룹 2, n=6의 경우, 그룹 2의 2마리 마우스는 DSS 처리에 대해 예상된 방식으로 반응하지 않았기 때문에, 즉, 사용된 UC 모델과 호환성이 없었고, 분석으로부터 생략되었다. 그룹 2, 4 및 5는 8, 12, 16, 20, 24 및 28일에 다시 투여했다.

마우스 연구에서 치료군

연구 그룹

그룹 01: 나이브 마우스

그룹 02: 2% DSS + 비히클 (식염수)

그룹 03: 2% DSS + FTY720

그룹 04: 2% DSS + 코비톨리모드 125ug

그룹 05: 2% DSS + 코비톨리모드 500ug

임상 및 조직학적 관찰

체중, 대변 점조도, 대변 혈액, 신체 상태 스코어 및 신체 건강은, 투여일, 및 0일부터 연구 30일의 종료까지 각 투여일 후 2일에 기록했다. 동물은, 스코어링/투여일의 신체적 변화, 및 >20%의 체중 감소가 관찰된 경우에 매일 관찰했다. 치료전 체중의 20% 이상을 상실한 동물을 모니터링하고, 72시간 동안 식이/하이드로 겔을 공급했다. 장기간의 체중 감소, 또는 질병으로 인한 통증 및 고통의 징후로 인해 동물은 중단되지 않았다.

연구는 30일에 종료되었고, 모든 동물에 대해 부검이 수행되었다. 비장을 칭량하여 폐기했다. 결장의 길이 및 체중을 기록하고, 각 동물에 대해 체중/길이 비율을 계산했다. 각 동물 그룹으로부터의 1개의 대표적 결장(대조군 및 처리 그룹 모두 - 도 3 참조)으로부터 사진을 촬영했다. 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행했다.

결과

인간에서 IBD의 장기적 및 재발 특성을 보다 정확하게 반영하는 만성 형태의 대장염은, 유지 요법에서 약물 유효성을 평가하는데 보다 적합하다. 만성 실험 마우스 모델에서, 동물은 장기간 DSS 처리를 제공받는다. 경구 제공된 DSS는 상피 세포의 사멸을 유발하고, 장벽 기능을 손상시키며, 후속 염증을 유발한다. 따라서, 음용수 중의 낮은 비율의 DSS는 통상 만성 모델에 사용된다.

현재의 만성 실험 마우스 모델에서, 2% DSS만을 사용하였고, DSS 처리 및 오토클레이브된 물은 5일마다 교환했다. 그 결과, 관찰된 임상 증상은 매우 경미했다. 마우스는 연구 전체에 걸쳐 체중의 최대 5%를 소실했기 때문에, 임상 종점에서 약물 효과를 구별하는 것은 곤란하다. 그러나, 동물을 안락사시킨 후에 결장 길이를 측정했을 때에 활성 치료와 위약 치료 사이의 가장 명백한 차이가 명백해졌다. 결장 길이의 감소는 IBD의 주요 징후이다. 이는, 결장의 길이가 DSS-유도된 결장염의 중증도와 역으로 연관되는 것으로 쿠퍼 등(Cooper et al.)에 의해 보고되었다[참조: H S Cooper, S N Murthy, R S Shah, D J Sedergran, Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis . Laboratory investigation. 1993, Vol.69(2), p.238-249]. 효과적 치료의 부재하에, 결장 길이는 감소하고, 상대 결장 중량/길이 비율의 유의한 증가가, 대조군 동물과 비교하여, DSS 처리 동물에서 관찰되었다.

본 연구에서, 125㎍ 용량의 코비톨리모드를 사용한 치료는, DSS의 결장 단축 효과를 유의적으로 감소시켰다(도 3, 4 및 5 참조). 500㎍ 용량의 코비톨리모드를 사용한 치료는 또한, DSS의 결장 단축 효과를 감소시켰다. 이것은, 코비톨리모드가 만성 UC 모델에서 DSS의 염증 효과를 완화할 수 있음을 나타낸다. 특히, 코비톨리모드를 사용한 반복 투여는, DSS에 장기간 노출된 후, 결장 단축을 감소시킬 수 있었다(즉, 보다 건강한 결장 길이를 유지). 결장 중량/길이 비율은, 나이브 동물과 비교하여 DSS 처리된 동물에서 유의적으로 증가했다(도 5). 그러나, 양 용량의 코비톨리모드를 사용한 치료는 체중/길이 비율을 감소시켰고(도 5), 또한 코비톨리모드가 염증 예방에 대해 효과적임을 나타낸다.

이러한 결과는, 코비톨리모드가 DSS에 의해 유발된 증상에 대한 초기 치료를 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 코비톨리모드를 제공받은 마우스 및 제공받지 않은 마우스 사이의 결장의 물리적 차이에 의해 나타난 바와 같이, 지속적으로 염증을 억제하기 위한 장기간 요법으로 작용할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 코비톨리모드는, 환자를 관해로 유지시키고 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 예방하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 관해가 유도된 후, 코비톨리모드에 의한 반복 투여는, 환자를 관해로 유지시키고, 궤양성 대장염의 활성기로의 재발을 방지할 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> InDex Pharmaceuticals AB <120> NEW THERAPY <130> N408438WO <150> GB 1818579.3 <151> 2018-11-14 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO: 1 Cobitolimod <220> <221> misc_feature <222> (1)..(4) <223> phosphorothioate linkage between bases: 1-2, 2-3 and 3-4 <220> <221> misc_feature <222> (16)..(19) <223> phosphorothioate linkage between bases: 16-17, 17-18 and 18-19 <400> 1 ggaacagttc gtccatggc 19 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO: 2 <400> 2 ggaacagttc gtccatggc 19

Claims (25)

1. 환자에서 활성 궤양성 대장염(active ulcerative colitis)의 재발의 예방에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드로서,
   올리고뉴클레오티드가 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열번호 2)를 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
2. 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 중의 적어도 하나의 CG 디뉴클레오티드가 비메틸화(unmethylated)되어 있는, 올리고뉴클레오티드.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 중의 적어도 하나의 뉴클레오티드가 골격 변형(backbone modification)을 갖고, 바람직하게는 상기 골격 변형이 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형으로 나타내어지는 포스페이트 골격 변형인, 올리고뉴클레오티드.
4. 제3항에 있어서, 상기 골격 변형이 상기 올리고뉴클레오티드의 5'- 및/또는 3'-말단에 위치하는, 올리고뉴클레오티드.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열번호 1)을 갖고, CG 디뉴클레오티드가 비메틸화되어 있는, 올리고뉴클레오티드.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 코비톨리모드(cobitolimod)인, 올리고뉴클레오티드.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 활성 궤양성 대장염에 대해 이전에 치료된 적이 있는, 올리고뉴클레오티드.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 활성 궤양성 대장염의 치료를 위한 하나 이상의 치료제를 이전에 제공받은 적이 있는, 올리고뉴클레오티드.
9. 제8항에 있어서, 하나 이상의 치료제가 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 올리고뉴클레오티드.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 유지 요법(maintenance therapy)으로서 사용하기 위한 것인, 올리고뉴클레오티드.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 항염증 요법에 대해 불응성(refractory)이거나, 이에 불충분하게 반응하거나, 또는 이에 불내성(intolerant)인, 올리고뉴클레오티드.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드의 개별 용량이 이들 개별 용량 사이에 규칙적인 간격으로 환자에게 투여되는, 올리고뉴클레오티드.
13. 제12항에 있어서, 개별 용량이 상기 올리고뉴클레오티드의 10mg 내지 350mg의 용량인, 올리고뉴클레오티드.
14. 제12항에 있어서, 개별 용량이 상기 올리고뉴클레오티드의 약 30mg, 또는 약 125mg 또는 약 250mg의 용량인, 올리고뉴클레오티드.
15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 개별 용량 사이의 간격이 1주 내지 12개월인, 올리고뉴클레오티드.
16. 제15항에 있어서, 개별 용량 사이의 간격이 1주, 4주, 6주, 8주, 12주, 6개월 또는 12개월인, 올리고뉴클레오티드.
17. 제16항에 있어서, 개별 용량 사이의 간격이 4주, 8주 또는 12주, 바람직하게는 4주 또는 8주인, 올리고뉴클레오티드.
18. 제12항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 6개월 동안, 바람직하게는 적어도 1년 또는 2년 동안, 보다 바람직하게는 적어도 5년 또는 10년 동안 또는 무기한 동안 규칙적인 간격으로 개별 용량을 투여받는, 올리고뉴클레오티드.
19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일요법으로서 사용하기 위한 것인, 올리고뉴클레오티드.
20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 하나 이상의 추가 치료제를 제공받는, 올리고뉴클레오티드.
21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 점막 막(mucosal membrane)에 국소적으로 투여되고, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드가 직장내 투여되는, 올리고뉴클레오티드.
22. 제1항, 제7항 내지 제9항 및 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발의 예방에 사용하기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약제학적 조성물.
23. 제22항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 물이고, 바람직하게는 약제학적 조성물이 본질적으로 상기 올리고뉴클레오티드 및 물로 이루어지는, 조성물.
24. 제1항, 제7항 내지 제9항 및 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 올리고뉴클레오티드 또는 제22항 또는 제23항에 정의된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
25. 제1항, 제7항 내지 제9항 및 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 환자에서 활성 궤양성 대장염의 재발을 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 용도.
    
    

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