JP2017003529A - 糸球体障害の検査方法 - Google Patents
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- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
【解決方法】被検者の尿中の脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)を検出する工程を含む、糸球体障害の検査方法、ならびに、検査方法により得られた結果に基づく、糸球体障害と尿細管障害の差別化方法および腎臓機能の予後の診断方法。
【選択図】なし
Description
しかしながら、FABP4が尿中に排泄されることはこれまで知られていなかった。また、これまでに、種々の体液における脂肪酸結合タンパク質の脂肪細胞型(A−FABP、FABP4、P2)の濃度を測定することにより、代謝性障害を診断等する方法が報告されている。しかしながら、FABP4が尿中に排泄されることについては言及されておらず、尿中のFABP4排泄量を測定することも記載されていない(特許文献1)。
(1)被検者の尿中の脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)を検出する工程を含む、糸球体障害の検査方法。
(2)前記FABP4を検出する工程は、FABP4に対する抗体を用いたイムノアッセイによって行う、(1)に記載の検査方法。
(3)前記イムノアッセイがELISA法である、(1)または(2)に記載の検査方法。
(4)前記糸球体障害が、原発性または二次性である、(1)〜(3)のいずれかに記載の検査方法。
(5)糸球体障害の罹患の有無、罹患可能性、進展または予後を診断するための検査方法である、(1)〜(4)のいずれかに記載の検査方法。
(6)(1)〜(5)のいずれかに記載の検査方法により得られた結果に基づく、糸球体障害と尿細管障害を差別化する方法。
(7)(1)〜(5)のいずれかに記載の検査方法により得られた結果に基づく、腎臓機能の予後の診断方法。
(8)被検者における糸球体障害をモニタリングする方法であって、
被検者の尿中のFABP4の量を測定し、
該FABP4の量が経時的に上昇した場合、糸球体障害が進行したものとする、方法。
(9)FABP4に対する抗体を含んでなる、糸球体障害の検査用キット。
(10)糸球体障害の検査用マーカーとしての、FABP4の使用。
本発明の検査方法は、被検者の尿中の脂肪酸結合タンパク質4(以下、「FABP4」ともいう)(FABP4)を検出する工程を含むことを特徴としている。以下、本発明の検査方法について具体的に説明する。
検出対象分子に対する抗体と、尿サンプル中の検出対象分子との抗原抗体反応を利用して、検出対象分子の量を測定するイムノアッセイは特に簡便で好ましい。
ELISA法では、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素、RIA法では125I、131I,35S、3H等の放射性物質、FPIA法では、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ダンシルクロリド、フィコエリトリン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート、近赤外蛍光材料等の蛍光物質、CLIA法では、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、エクオリン等の発光物質で標識した抗体が用いられる。その他、金コロイド、量子ドットなどのナノ粒子で標識した抗体を検出することもできる。
また、イムノアッセイでは、検出対象分子に対する抗体をビオチンで標識し、酵素等で標識したアビジンまたはストレプトアビジンを結合させて検出することもできる。
ELISA法には競合法とサンドイッチ法とがある。競合法では、マイクロプレート等の固相担体に検出対象分子に対する抗体を固定し、尿サンプルと酵素標識した検出対象分子を添加して、抗原抗体反応を生じさせる。いったん洗浄した後、酵素基質と反応、発色させ、吸光度を測定する。尿サンプル中の検出対象分子が多ければ発色は弱くなり、尿サンプル中の検出対象分子が少なければ発色が強くなるので、検量線を用いて検出対象分子の量を求めることができる。
ラテックス粒子に検出対象分子に対する抗体を結合させて尿サンプルに混合すると、検出対象分子が存在すれば、抗体結合ラテックス粒子が凝集する。そこで、サンプルに近赤外光を照射して、吸光度の測定(比濁法)または散乱光の測定(比朧法)により凝集塊を定量し、抗原の濃度を求めることができる。
抗体は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体のいずれも公知の方法に従って作製することができる。モノクローナル抗体は、たとえば、検出対象分子またはその断片で免疫した非ヒト哺乳動物から抗体産生細胞を単離し、これを骨髄腫細胞等と融合させてハイブリドーマを作製し、このハイブリドーマが産生した抗体を精製することによって得ることができる。また、ポリクローナル抗体は、検出対象分子またはその断片で免疫した動物の血清から得ることができる。
原発性糸球体障害には、病態として、原発性ネフローゼ症候群と、尿中タンパク質量がネフローゼ症候群の診断基準に満たない原発性軽度蛋白尿、原発性糸球体腎炎が含まれる。
二次性糸球体障害には、病態として、二次性ネフローゼ症候群と尿中タンパク質量がネフローゼ症候群の診断基準に満たない二次性軽度蛋白尿、二次性糸球体腎炎が含まれる。
二次性糸球体障害としては、例えば、糖尿病に起因する糖尿病性腎症、膠原病に起因するループス腎炎、アミロイドーシスに起因する腎アミロイド症、HIV、HBV、リーシュマニアなどの感染症に起因する腎症などが挙げられる。
検査には、罹患の有無を調べる検査、罹患の可能性を調べる検査、疾患の進展や予後を調べる検査などが含まれるが、これらに限定されない。
なお、本発明に係る検査方法を用いて検査した結果を、診断に用いることも可能である。具体的には、本発明に係る検査方法を用いて検査した結果に基づき、腎臓機能の予後を診断する方法が挙げられる。
本発明は、被検者の尿中の検出対象分子を検出する工程を含む、糸球体障害と尿細管障害とを差別化する方法を包含する。すなわち、本発明の検査方法により得られた結果に基づく、糸球体障害と尿細管障害との差別化方法を包含する。
本明細書において「差別化」は、本発明の検査方法により得られた結果に基づいて、尿蛋白を有する被検者の尿中に含まれるFABP4の量が健常者の尿中のFABP4の量を参照して予め設定された閾値以上である場合には糸球体障害に罹患していると判断し、閾値未満の場合には尿細管障害に罹患していると判断する。
本発明は、被検者の尿中の検出対象分子を検出する工程を含む、腎臓機能の予後の診断方法を包含する。すなわち、本発明の検査方法により得られた結果に基づく、腎臓機能の予後の診断方法を包含する。
本明細書において「診断」は、本発明の検査方法により得られた結果に基づいて、医師が、患者が糸球体障害に罹患しているか、または罹患する可能性があるかを調べる方法、疾患の進展または予後を調べる方法等をいうが、これらに限定されない。
本発明は、被検者の尿中のFABP4の量を測定し、該FABP4の量を経時的にモニタリングする工程を含む、被検者の糸球体障害をモニタリングする方法を包含する。本発明のモニタリング方法においては、被検者の尿中のFABP4の量が経時的に上昇した場合、被検者の糸球体障害が進行したものと判断する。本発明の糸球体障害のモニタリング方法の一態様としては、以下のステップを含む方法がある。
第一ステップ:被検者の尿中のFABP4の量を測定する。
第二ステップ:第一ステップを行った後、連続的または不連続的に経時的に被検者の尿中のFABP4の量を測定する。
第三ステップ:第二ステップでの測定値と第一ステップの測定値の差((第二ステップの測定値)−(第一ステップの測定値))を算出する。
第四ステップ:第三ステップで算出された差の値が負である場合には糸球体障害が維持または良化しているものと判断し、当該値が正である場合には糸球体障害が悪化しているものと判断する。
また、上記モニタリング方法において、算出された差の値の絶対値が大きい場合には、良化または悪化の程度が大きいと判断し、当該値が小さい場合には良化または悪化の程度が小さいと判断する。
このようなモニタリング方法は、糸球体障害ひいては腎機能障害の進行を正確に把握し、より適切な時期に、より適切な薬剤を投与したり、適切な治療を施したりするのに利用することができる。
また、本発明の別の態様によれば、上記いずれかに記載の方法において、糸球体障害を有する被検者に、有効量の糸球体障害改善薬を投与する工程をさらに含んでなる、糸球体障害の改善方法が提供される。ここで「改善」には、確立された病態の「治療」の意味を含むだけでなく、想定される悪化に対して事前に備え、疾患の発生を未然に防ぐ「予防」の意味をも含む。
本発明者らが北海道端野町および壮瞥町の住民を対象に毎年行っている身体測定およびその追跡調査の参加者392名を、本実施例の被検者とした。
絶食時の血漿インスリン濃度は、ラジオイムノアッセイ法により測定された。クレアチニンの濃度、ならびに、総コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質の濃度は、酵素を用いた一般的な方法を用いて決定された。LDLコレステロール濃度は、Friedewaldの計算式を用いて計算された。ヘモグロビンA1c(HbA1c)の濃度は、ラテックス凝集法を用いて決定され、国際標準値(NGSP値)として表記した。高感度CRP(hsCRP)は比濁法を用いて測定された。インスリン抵抗性の指標であるHOMA−Rは、公知の式:
インスリン(μU/ml)×グルコース(mg/dl) / 405
を用いて計算された。尿中のクレアチニンに対するアルブミンの比(UACR;mg/gCr)は、微量アルブミン尿のマーカーとして用いられた。推算糸球体ろ過率(eGFR)は、日本人用の方程式:
eGFR(mL/mn/1.73m2)=194×Cr(-1.094)×年齢(-0.287)(男性の場合)
eGFR(mL/mn/1.73m2)=194×Cr(-1.094)×年齢(-0.287)×0.739(女性の場合)
を用いて計算された。1年経過後のeGFRの減少を評価するために、ある年のeGFR値を翌年のeGFR値から差し引くことにより、eGFRの変化度を計算した。
さらに、尿検査においては、U−FABP4検出可能群において、検出不可能群に比べて尿中のクレアチニンに対するアルブミン比(UACR)が有意に高い値を示した。すなわち、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、より多くのタンパク質が尿中に排泄されることが示された。このことから、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、糸球体の機能の低下が示唆された。
また、これに続く重回帰分析により、年齢、S−FABP4濃度、UACRおよびU−FABP1排泄量は独立してU−FABP4排泄量に相関しており、40.2%説明(R2=0.402)することが示された。特に注目すべき点は、U−FABP4排泄量が独立してUACRと強い正の相関を有していることである。すなわち、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、より多くのタンパク質が尿中に排泄されることが示された。このことから、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、糸球体の機能の低下が強く示唆された。
さらに、U−FABP4排泄量は、年齢、性別、収縮期血圧、HbA1c、eGFR、S−FABP4およびU−FABP1の影響を補正した後でも、UACRの独立した説明変数であった。特に注目すべき点は、このような補正を行った後でもU−FABP4排泄量はUACRの独立した説明変数として採択し得ることである。すなわち、U−FABP4排泄量はUACRと強い正の相関を有していることが示された。このことは、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、より多くのタンパク質が尿中に排泄されることを意味する。したがって、尿中のFABP4排泄量が高い被検者においては、糸球体の機能の低下が強く示唆された。
そして、糸球体の障害は直接的または間接的に腎臓の機能障害と結びつくものであることから、尿中のFABP4を検出および/または測定することにより、腎臓機能障害の罹患の有無および罹患可能性を診断することも可能となる。
上記1回目の検査を受けた392名の被検者のうち、325名について1年後に2回目の検査(再検査)を行った。再検査の被検者を、U−FABP4排泄量の1回目の検査時の測定値(ベースライン)に応じて、低U−FABP4(T1)、中U−FABP4(T2)および高U−FABP4(T3)の三つの群に分けた。なお、1回目の検査時にU−FABP4が検出されなかった被検者はT1に分類した。
低U−FABP:T1<0.04(μg/gCr) 108名
中U−FABP:0.04(μg/gCr)≦T2<0.30(μg/gCr) 108名
高U−FABP:T3≧0.30(μg/gCr) 109名
であった。
(eGFRの変化)=(再検査時のeGFR値)−(1回目のeGFR値)
結果を図2に示す。
Claims (10)
- 被検者の尿中の脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)を検出する工程を含む、糸球体障害の検査方法。
- 前記FABP4を検出する工程は、FABP4に対する抗体を用いたイムノアッセイによって行う、請求項1に記載の検査方法。
- 前記イムノアッセイがELISA法である、請求項1または2に記載の検査方法。
- 前記糸球体障害が、原発性または二次性である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の検査方法。
- 糸球体障害の罹患の有無、罹患可能性、進展または予後を診断するための検査方法である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の検査方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の検査方法により得られた結果に基づく、糸球体障害と尿細管障害を差別化する方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の検査方法により得られた結果に基づく、腎臓機能の予後の診断方法。
- 被検者における糸球体障害をモニタリングする方法であって、被検者の尿中のFABP4の量を測定し、該FABP4の量が経時的に上昇した場合、糸球体障害が進行したものとする方法。
- FABP4に対する抗体を含んでなる、糸球体障害の検査用キット。
- 糸球体障害の検査用マーカーとしての、FABP4の使用。
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