JP2016539995A5

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Publication number: JP2016539995A5
Application number: JP2016538520A
Authority: JP
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2019-04-11
Anticipated expiration: 2034-12-10

Description

１．発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することができる新規な化合物に関する。また、本発明は、受容体型または非受容体型にかかわらず、細胞増殖、代謝的及び血管増殖性疾患を含む異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患の予防及び／または治療のためにチロシンキナーゼを制御、調節または阻害する方法も対象とする。

本発明は、ＶＥＧＦ及び／またはＰＤＧＦ受容体を遮断することによってチロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することが可能な有機分子に関する。そのような化合物は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症及び未熟児網膜症のような増殖性脈管疾患を含む異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患の治療に有用である。

１つの例証の実施形態では本発明の化合物は以下の一般式Ｉを有し、更に、そのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩、ラセミ混合物及びエナンチオマーをも含む。

上式において、
Ｒ¹は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｒ²は、水素またはＮＨ₂であり
Ｘ＝

Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａｒ¹は、アリール、すなわち炭素環式アリールまたはヘテロアリール基あり、
Ｒ³は水素または低級アルキルであり、または、

であり、
Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁷であり、
Ｒ⁵は水素または低級アルキルであり、
Ｒ⁶は水素または低級アルキルであり、
Ｒ⁷はアミン、例えば、

からなる基から選択されてもよい置換アミンであり、ｎは０、または１〜６の整数である。好ましくは、式ＩにおいてＸは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくは、式ＩにおいてＹはＣＨである。

別の例証の実施形態では、本発明の化合物は以下の式ＩＩを有し、更に、そのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩、ラセミ混合物及びエナンチオマーをも含む。

上式において、
Ｒ¹は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｒ²は、水素またはＮＨ₂であり
Ｘは

であり、ＹはＣＨまたはＮであり、

Ａｒ¹はアリール基、すなわち炭素環式アリール基またはヘテロアリール基である。前記炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択で１つ以上のアルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）または低級アルキル基で置換されてもよい。好ましくは、式ＩＩにおいて、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、好ましくは、式ＩＩにおいてＹはＣＨである。

式Ｉ及びＩＩの化合物はキナーゼ阻害剤として有用である。したがって、式Ｉの化合物は異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患、例えば、癌、血管増殖性疾患、線維症及び神経変性疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、メサンギウム細胞増殖性疾患、代謝疾患、翼状片（Ｐｔｅｒｉｇｉｕｍ）、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化、乾癬、酒さ、糖尿病、創傷治癒及び神経変性疾患及び、好ましくは眼科疾患、すなわち糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、翼状片、眼瞼結膜炎、慢性アレルギー結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎の治療に有用である。加えて、以下の皮膚科兆候、日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎は本発明の化合物で治療してもよい。