JP2016539650A - 微調整された超特異的核酸ハイブリダイゼーションプローブ - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2013年12月16日に出願された米国仮出願第61/916,321号の優先権を主張する。
ΔG°rxn=ΔG°t-TC-ΔG°nh-PC+(ΔG°v-TC-ΔG°h-PC)=-Rτln(([P]0-[C]0)/[C]0)+X
又は
ΔG°rxn=ΔG°t-TC-ΔG°nh-PC+(ΔG°v-TC-ΔG°h-PC)+ΔG°label=-Rτln(([P]0-[C]0)/[C]0)+X
ここで、Xは、−5kcal/mol〜+5kcal/molの値である。Xの値は、使用者が高い分子感度と高い分子特異度の間のトレードオフを制御することをさらに可能にし、Xのより正の値がより高い特異度を支持する。
T+PC⇔TC+P
典型的に、標的(生物学的DNA又はRNA分子)は、プローブ構成要素P及びPCよりも濃度がはるかに低く;P及びPCのより高い濃度は、反応を平衡に急速に駆動するのを助ける。反応の挙動を判断するための1つの有用な測定規準は、標的Tに対するプローブ系の収率又は感度であり、これは、
RNA標的へのDNAプローブ系の12の例を図9〜20に示す。
Claims (80)
- 第1の領域、第2の領域及び第3の領域を含む、第1の濃度の第1の核酸鎖;
第4の領域及び第5の領域を含む、第2の濃度の第2の核酸鎖
を含む、標的核酸分子との選択的相互作用のための組成物であって、
前記標的核酸分子が、第6の領域及び第7の領域を含み、
前記第1及び第2の濃度が、前記組成物と前記標的核酸分子の間の相互作用が式2によって決定される標準自由エネルギーの5kcal/mol以内の、式1によって決定される標準自由エネルギーを有するようなものであり、ここで、式2の[P]0項が、前記第2の濃度に等しく、式2の[C]0項が、前記第1の濃度に等しく、
式1のΔG°t-TC項が、前記第6の領域と前記第1の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°nh-PC項が、前記第5の領域と前記第3の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°v-TC項が、前記第7の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°h-PC項が、前記第4の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表す、前記組成物。 - 第1の核酸鎖にコンジュゲートしている標識をさらに含む、請求項1に記載の組成物であって、前記標識が、有機フルオロフォア、ハプテン、ナノ粒子、及び放射性同位体からなる群から選択される、前記組成物。
- 第2の核酸鎖にコンジュゲートしている標識をさらに含む、請求項2に記載の組成物であって、前記標識が、有機フルオロフォア、ハプテン、ナノ粒子、及び放射性同位体からなる群から選択され、式3が式1の代わりに用いられる、前記組成物。
- 第2の濃度が、第1の濃度の約1.01倍〜約10,000倍である、請求項1に記載の組成物。
- 第2の濃度が、第1の濃度の約1.1倍〜約1000倍である、請求項1に記載の組成物。
- 第2の濃度が、第1の濃度の約1.2倍〜約100倍である、請求項1に記載の組成物。
- 標的核酸分子がRNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 第1の核酸鎖にコンジュゲートしている少なくとも2つの標識をさらに含む、請求項1に記載の組成物であって、前記標識が、前記第1の核酸鎖が天然に暗くなるように互いに極めて接近している、前記組成物。
- 標的核酸分子がDNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 第1又は第2の核酸鎖が、LNA、PNA、2’−O−メチルで置換されたRNA、ホスホロチオエートで置き換えられたDNA又はRNA L−DNA、及びシュピーゲルマーからなる群から選択される合成核酸アナログを含む、請求項1に記載の組成物。
- ΔG°t-TC及びΔG°nh-PCに関する値が10%を超えて異なる、又は1kcal/molを超えて異なる、請求項1に記載の組成物。
- 第1又は第2の核酸鎖が、合成又は天然ヌクレオチドアナログを含み、前記合成ヌクレオチドアナログが、イノシン、5’−ニトロインドール、メチル化されたヌクレオチド、イソシトシン及びイソグアニン、シュピーゲルマーヌクレオチド、並びにxDNAからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ΔG°t-TC-ΔG°nh-PCの値が−1kcal/mol〜+1kcal/molではない、請求項1に記載の組成物。
- 第1又は第2の核酸鎖が、合成DNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 第1又は第2の核酸鎖が、合成RNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 第2の領域が、第4の領域に完全に相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 60%を超える第2の領域のヌクレオチドが第4の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 第2の領域が、第7の領域に完全に相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 60%を超える第2の領域のヌクレオチドが第7の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 第1の領域が、第6の領域に完全に相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 60%を超える第1の領域のヌクレオチドが第6の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 第3の領域が、第5の領域に完全に相補的である、請求項1に記載の組成物。
- 60%を超える第3の領域のヌクレオチドが第5の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項1に記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−2kcal/mol〜約−16kcal/molである、請求項1に記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−5kcal/mol〜約−13kcal/molである、請求項1に記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−7kcal/mol〜約−10kcal/molである、請求項1に記載の組成物。
- 第1の核酸鎖と第2の核酸鎖とが、部分的に二本鎖の核酸プローブを形成する、請求項1に記載の組成物。
- 過剰量の第2の核酸鎖をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 操作上の温度及び塩分濃度条件において算出すると、第1の領域におけるヌクレオチドの50%未満が、評価された最小自由エネルギー構造において二本鎖状態にある、請求項1に記載の組成物。
- 第1の核酸鎖と第2の核酸鎖とが、部分的に二本鎖の核酸プライマーを形成する、請求項1に記載の組成物。
- 過剰量の第2の核酸鎖をさらに含み、プライマーが1又は2以上の酵素との関連で使用される、請求項30に記載の組成物。
- 以下のステップを含む方法。
核酸分子中の標的ヌクレオチド配列を選択するステップであって、前記標的ヌクレオチド配列が、第6のヌクレオチド部分配列、第7のヌクレオチド部分配列、及び第8のヌクレオチド部分配列を含む、ステップ;
第1のヌクレオチド部分配列、第2のヌクレオチド部分配列、及び第3のヌクレオチド部分配列を含む第1のヌクレオチド配列を選択するステップ;
第4のヌクレオチド部分配列及び第5のヌクレオチド部分配列を含む第2のヌクレオチド配列を選択するステップ;
式1を使用して標準自由エネルギーを計算するステップであって、式1のΔG°t-TC項が、前記第6の領域と前記第1の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°nh-PC項が、前記第5の領域と前記第3の領域の間のハイブリダイゼーションの前記自由エネルギーを表し、式1のΔG°v-TC項が、前記第7の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°h-PC項が、前記第4の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表す、ステップ;
式1を使用して計算された前記標準自由エネルギーが、所定の条件を満たすかどうかを決定するステップ;並びに
前記所定の条件が満たされる場合、前記第1のヌクレオチド配列を含む第1の核酸鎖及び前記第2のヌクレオチド配列を含む第2の核酸鎖を合成するステップ; - 式2を使用して標準自由エネルギーを計算するステップをさらに含む、請求項32に記載の方法であって、所定の条件が、式2を使用して計算される前記標準自由エネルギーの5kcal/mol以内であることを含み、式2の項[C]0及び[P]0が、第1の核酸鎖及び第2の核酸鎖の所定の濃度をそれぞれ表す、前記方法。
- 式1によって決定される標準自由エネルギーが式2によって決定される標準自由エネルギーの5kcal/mol以内ではない場合、
以下のステップの少なくとも1つをさらに含むように、式1によって決定される前記標準自由エネルギーが式2によって決定される前記標準自由エネルギーの5kcal/mol以内になるまで少なくとも部分的に反復される、請求項33に記載の方法。
(1)ヌクレオチド配列及び部分配列の新しいセットを選択するステップ;及び
(2)第1の核酸鎖又は第2の核酸鎖の少なくとも1つの所定の濃度を改変するステップ; - 所定の条件が、式1によって計算される標準自由エネルギーが約−4kcal/mol〜約+4kcal/molであることを含む、請求項32に記載の方法。
- 標的核酸分子との選択的相互作用のための組成物であって、
第1の領域、第2の領域、及び第3の領域を含む第1の核酸鎖であって、前記第1の領域が、前記標的核酸分子の第6の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有し、前記第2の領域が、前記標的核酸分子の第7の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有する、前記第1の核酸鎖;並びに
第4の領域及び第5の領域を含む第2の核酸鎖であって、前記第4の領域が前記第2の領域の前記ヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有し、前記第5の領域が前記第3の領域の前記ヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有する前記第2の核酸鎖
を含み、
前記組成物が、約−4kcal/mol〜約+4kcal/molの前記標的核酸分子とのハイブリダイゼーションの標準自由エネルギーを有し、ハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーが式1によって決定され、式1のΔG°t-TC項が、前記第1の領域と前記第6の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°nh-PC項が、前記第3の領域と前記第5の領域の間のハイブリダイゼーションの前記自由エネルギーを表し、式1のΔG°v-TC項が、前記第7の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°h-PC項が、前記第4の領域と前記第2の領域の間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表す、前記組成物。 - 第1の濃度の第1の核酸鎖及び第2の濃度の第2の核酸鎖を含む、請求項36に記載の組成物であって、式1によって決定される標的核酸分子に関する前記組成物のハイブリダイゼーションの標準自由エネルギーが、約−4kcal/mol〜約+4kcal/molではないが、代わりに式2によって決定されるハイブリダイゼーションの標準自由エネルギーの3kcal/mol以内であり、式2の項[C]0及び[P]0が、前記第1の濃度及び前記第2の濃度をそれぞれ表す、前記組成物。
- 第2の濃度が、第1の濃度の約1.01倍〜約100倍である、請求項37に記載の組成物。
- 第2の濃度が、第1の濃度の約1.1倍〜約10倍である、請求項37に記載の組成物。
- ΔG°t-TC-ΔG°nh-PCの値が−1kcal/mol〜+1kcal/molではない、請求項36に記載の組成物。
- 第2の領域が、第4の領域に完全に相補的である、請求項36〜40のいずれかに記載の組成物。
- 60%を超える第2の領域のヌクレオチドが第4の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項36〜40のいずれかに記載の組成物。
- 第2の領域が、第7の領域に完全に相補的である、請求項36〜42のいずれかに記載の組成物。
- 60%を超える第2の領域のヌクレオチドが第7の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項36〜42のいずれかに記載の組成物。
- 第1の領域が、第6の領域に完全に相補的である、請求項36〜44のいずれかに記載の組成物。
- 60%を超える第1の領域のヌクレオチドが第6の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項36〜44のいずれかに記載の組成物。
- 第3の領域が、第5の領域に完全に相補的である、請求項36〜46のいずれかに記載の組成物。
- 60%を超える第3の領域のヌクレオチドが第5の領域の整列したヌクレオチドに相補的である、請求項36〜46のいずれかに記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−5kcal/mol〜約−15kcal/molである、請求項36〜48のいずれかに記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−7kcal/mol〜約−13kcal/molである、請求項36〜48のいずれかに記載の組成物。
- ΔG°t-TCが、約−10kcal/molである、請求項36〜48のいずれかに記載の組成物。
- 第1の核酸鎖と第2の核酸鎖とが、部分的に二本鎖の核酸分子を形成し、第1の領域が、二次構造をほとんど又は全く有しない、請求項36〜51のいずれかに記載の組成物。
- 第1の領域と第6の領域との間、及び第2の領域と第7の領域との間のハイブリダイゼーションの標準自由エネルギーの和(ΔG°t-TC+ΔG°v-TC)が、−15kcal/molよりも負である、請求項36〜52のいずれかに記載の組成物。
- 第3の領域と第5の領域との間、及び第4の領域と第2の領域との間のハイブリダイゼーションの標準自由エネルギーの和(ΔG°nh-PC+ΔG°h-PC)が、−15kcal/molよりも負である、請求項36〜53のいずれかに記載の組成物。
- 以下のステップを含む方法。
プローブを試料に適用して、標的核酸分子の存在又は量を決定するステップであって、前記プローブが、第1の核酸鎖及び第2の核酸鎖を含み、前記第1の核酸鎖が、第1の領域、第2の領域、及び第3の領域を含み、前記第1の領域が、前記標的核酸分子の第6の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有し、前記第2の領域が、前記標的核酸分子の第7の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有し、前記第2の核酸鎖が、第4の領域及び第5の領域を含み、前記第4の領域が、前記第2の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有し、前記第5の領域が、前記第3の領域のヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を有する、ステップ;及び
約4℃〜約75℃の温度で操作して、前記標的核酸分子への前記プローブの急速なハイブリダイゼーションを可能にするステップ; - 追加の量の第1の核酸鎖又は第2の核酸鎖を試料に適用するステップをさらに含む、請求項55に記載の方法であって、前記追加の量が、平衡収率を2%〜98%に改変するのに十分である、前記方法。
- 平衡収率が5%〜95%である、請求項55又は56に記載の方法。
- 平衡収率が10%〜90%である、請求項55又は56に記載の方法。
- 平衡収率が20%〜80%である、請求項55又は56に記載の方法。
- 平衡収率が約50%である、請求項55又は56に記載の方法。
- 標的核酸分子がRNAを含む、請求項55〜60のいずれかに記載の方法。
- 標的核酸分子がDNAを含む、請求項55〜60のいずれかに記載の方法。
- 操作上の温度及び塩分濃度条件において算出すると、第1の領域におけるヌクレオチドの50%未満が、評価された最小自由エネルギー構造において二本鎖状態にある、請求項55〜62のいずれかに記載の方法。
- 試料が生物学的試料である、請求項55〜63のいずれかに記載の方法。
- 方法が、標識によって直接的又は間接的に発生したシグナルを測定するステップをさらに含むように、前記標識又は他の化学的部分が、第1の核酸鎖にコンジュゲートしている、請求項55〜64に記載の方法。
- 標識が有機フルオロフォア、ハプテン、ナノ粒子、又は放射性同位体である、請求項65に記載の方法。
- 方法が、エキソヌクレアーゼ活性を有する酵素を使用して、第1の標識及び第2の標識を分離するステップ、及び
前記標識によって直接的又は間接的に発生したシグナルを測定するステップ
をさらに含むように、前記第2の標識又は他の化学的部分が、第1の核酸鎖にコンジュゲートしている、請求項65又は66に記載の方法。 - 反応条件がポリメラーゼ連鎖反応に十分である、請求項67に記載の方法。
- 第3の核酸鎖が第1の核酸鎖にハイブリダイズしており、標識が前記第3の核酸鎖にコンジュゲートしているか、又はさもなければ前記第1第3の核酸鎖の部位に直接的又は間接的に動員される、請求項64に記載の方法。
- 方法が、第1の鎖にコンジュゲートしている標識又は第2の鎖にコンジュゲートしている標識によって直接的又は間接的に発生したシグナルを測定するステップをさらに含むように、前記標識又は他の化学的部分が、前記第2の核酸鎖にコンジュゲートしており、その結果前記2つの標識の共局在が前記シグナルの強度を調節する、請求項55〜69に記載の方法。
- 式3が、式1の代わりに用いられる、請求項70に記載の方法。
- 試料の温度が約20℃〜約70℃である、請求項55に記載の方法。
- 試料の温度が約25℃である、請求項55に記載の方法。
- 試料の温度が約37℃である、請求項55に記載の方法。
- 試料の温度が約60℃である、請求項55に記載の方法。
- 変性剤又はクラウディング剤を試料に適用するステップをさらに含む、請求項55に記載の方法であって、変性剤又はクラウディング剤が、ホルムアミド、エタノール、メタノール、Tween、Triton、ドデカ硫酸ナトリウム、DMSO、ポリエチレングリコール、及びデキストランからなる群から選択される、前記方法。
- 以下のステップを含む、複数の標的核酸分子を選択的に増幅するための方法。
第1のプライマー及び第2のプライマーを試料に適用して、第1の標的核酸配列及び第2の標的核酸配列の前記試料中での存在又は量を決定するステップであって、前記試料への前記第1及び第2のプライマーの前記適用により反応混合物を生じ、前記第1及び第2の標的核酸配列が、それぞれ該配列中に第6の領域及び第7の領域を含み、
前記第1及び第2の標的核酸配列が、少なくとも5ヌクレオチドオーバーラップしており、それによってオーバーラップ領域を提供し、前記オーバーラップ領域内で、前記第1の標的核酸配列が前記第2の標的核酸配列とは1又は2ヌクレオチド異なり、
前記第1及び第2のプライマーが
第1の領域、第2の領域及び第3の領域を含む第1の濃度の第1の核酸鎖;
第4の領域及び第5の領域を含む第2の濃度の第2の核酸鎖;
をそれぞれ含み、
前記第1及び第2の濃度が、式2によって決定される標準自由エネルギーの5kcal/mol以内の式1によって決定される標準自由エネルギーで、前記第1のプライマーが前記第1の標的核酸配列と相互作用し、かつ前記第2のプライマーが前記第2の標的核酸配列と相互作用するようなものであり、
式2の[P]0項が、前記第2の濃度に等しく、式2の[C]0項が、前記第1の濃度に等しく、
式1のΔG°t-TC項が、前記第6の領域と前記第1の領域との間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°nh-PC項が、前記第5の領域と前記第3の領域との間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°v-TC項が、前記第7の領域と前記第2の領域との間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表し、式1のΔG°h-PC項が、前記第4の領域と前記第2の領域との間のハイブリダイゼーションの前記標準自由エネルギーを表す、ステップ;並びに
前記反応混合物を前記第1及び第2の標的核酸配列を増幅するのに十分な反応プロトコールに供するステップ; - 反応条件が、ポリメラーゼ連鎖反応に十分である、請求項77に記載の方法。
- 第1及び第2のプライマーの第1又は第2の核酸鎖に標識がコンジュゲートしており、式3が式1の代わりに用いられる、請求項77又は78に記載の方法。
- 標識が有機フルオロフォア、ハプテン、ナノ粒子、及び放射性同位体からなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
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