JP2016537427A - 一酸化炭素を用いた肺疾患の治療または予防 - Google Patents

一酸化炭素を用いた肺疾患の治療または予防 Download PDF

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Abstract

患者の標的血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を確認することを含む、肺疾患を有する患者を治療する方法である。この方法は、初期期間に第１の濃度で一酸化炭素を患者へ投与すること、及び患者の血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を測定することも含む。この方法は、測定されたヘモグロビン一酸化炭素濃度及び標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度に基づいて、確定した期間内で標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度に到達するために必要な一酸化炭素の用量を算出することも含む。この方法は、患者の標的の血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を達成するために、確定した期間において、算出された前記一酸化炭素の用量を、患者へ投与することも含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ ＯＦ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ ＷＩＴＨ ＣＡＲＢＯＮ ＭＯＮＯＸＩＤＥ」というタイトルで、２０１３年１１月１４日に出願された、ＵＳ６１／９０４，０４７、及び「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ ＯＦ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ ＷＩＴＨ ＣＡＲＢＯＮ ＭＯＮＯＸＩＤＥ」というタイトルで、２０１４年５月１４日に出願されたＵＳ６１／９９３，１３７に対する優先権を主張し、これらの開示は、その全体が参照として組み込まれる。
一酸化炭素（ＣＯ）ガスは、治療法の候補として魅力的である性質を示す一方で、ＣＯガスの吸入計画は、特に、患者がすでに重篤な呼吸器疾患にかかっているかもしれない場合でその肺疾患の治療で用いられるときは、ＣＯの潜在的な毒性を回避しなければならない。Ｒｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１／Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：５８３−６５０ ２００６。
ＣＯへの曝露により、急性肺障害のモデルの早い時点で気道の好中球及び肺障害の減少が見られる一方で、その影響は、初めの６時間を超えて維持されず（Ｍｏｒｓｅ ａｎｄ Ｃｈｏｉ，Ｉｎｈａｌｅｄ ＣＯ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９４：Ｌ６４２−Ｌ６４３ （２００８））、ＣＯの吸入が、肺機能障害の慢性またはむしろ急性の治療に、どのように効果的であるか、または効果的であるのかどうか、について、問題を提起している。
さらに、ＣＯ療法の可能性は、少量の服用量であっても、ＣＯの毒性学の不十分な理解によって妨げられている。例えば、ＣＯの長期にわたる投与の中毒作用は、心性の、及び神経毒性などの肺外作用を含み得る。Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ａｓ ａｎ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９９： Ｌ８９１− Ｌ８９７ （２０１０）。これは、めまい、眠気、嘔吐、頭痛、及び運動協調性の低下を含む、ＣＯ中毒の既知の臨床症状には含まれない。長期にわたるＣＯの曝露は、呼吸困難、失見当識、胸痛、意識消失、または昏睡を引き起こすことが知られており、最終的には、死を招く場合もある。低用量ＣＯの長期にわたる曝露は、記憶喪失、ならびに他の認知に関するような、及び神経性の合併症を引き起こし得る。ラットの吸入研究では、ＣＯは脳内に酸化的損傷を引き起こし得るということが明らかになっている。Ｒｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１／Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：５８３−６５０ ２００６。さらに、心臓血管に原疾患を有する患者は、ＣＯ中毒において、重篤なリスクが存在する場合があり、そのリスクは、心筋虚血症、または心筋梗塞を含む。
Ｒｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１／Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：５８３−６５０ ２００６ Ｍｏｒｓｅ ａｎｄ Ｃｈｏｉ，Ｉｎｈａｌｅｄ ＣＯ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９４：Ｌ６４２−Ｌ６４３ （２００８） Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ａｓ ａｎ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９９： Ｌ８９１− Ｌ８９７ （２０１０） Ｒｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１／Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：５８３−６５０ ２００６
従って、ＣＯガスを用いる急性または慢性の肺疾患の治療は、潜在的な毒性を回避する一方で、治療の恩恵を患者が理解するために、ＣＯ治療計画を患者に与えなければならない。さらに、システムと方法は、既存の肺疾患、または心血管疾患を示す患者を含む、患者へのＣＯ治療計画を安全かつ有効に与えられるために必要とされる。
種々の態様及び実施形態において、本発明は、急性または慢性の炎症性、過増殖、または線維性の肺疾患を有する患者に対する治療を提供する。いくつかの実施形態において、疾患は、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む）、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡ）、胚移植などの疾患を含むが、限定されない。いくつかの実施形態において、患者は、ＩＰＦなどの肺線維症によって明示される疾患を有する。いくつかの実施形態において、肺疾患は、患者が援助なく呼吸をすることが可能である。他の実施形態において、患者が、代謝の補助、例えば人工呼吸器によって提供されるなどの補助呼吸を必要としてもよい。移植などのいくつかの実施形態において、分離したドナーの臓器は、代謝の補助を必要としてもよい。当該補助は、種々の溶液及び気体を利用した、正常温または低体温の体外潅流によって提供され得る。いくつかの態様において、ＣＯは、ガスとして、患者または臓器へ送達され得る。他の態様において、ＣＯは、患者または臓器へ送達される流体に溶解されてもよい。
本発明の態様により、肺疾患を有する患者はＣＯを吸入する治療を受け、いくつかの実施形態において、この治療は、長期にわたるＣＯ治療になる。種々の実施形態において、治療計画は、標的ＣＯ血中濃度または血中ＣＯ−Ｈｂ濃度だけでなく、患者の試料中のＭＭＰ濃度（例えば、ＭＭＰ−７）などの、１種または複数種の線維症の標識に基づいて、個別化されることができる。
種々の実施形態において、患者は、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、または４０％未満の努力肺活量（ＦＶＣ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、１週、１カ月、または６カ月の間、５％〜１０％のＦＶＣの低下を示すので、ＣＯ吸入の治療計画がさらなる疾患の進行を遅くする、または防除するために効果的である。
いくつかの実施形態において、患者は、健常対照群と比較して実質的に上昇した、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、及び／またはＭＭＰ８の血中濃度（例えば、末梢血、血清、または血漿、など）を有している。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、ＩＰＦを有し、基準値のＭＭＰ７濃度は、約１２ｎｇ／ｍｌより高い、または約１０ｎｇ／ｍｌより高い、または約８ｎｇ／ｍｌより高い、または約５ｎｇ／ｍｌより高い、または約３ｎｇ／ｍｌより高い。種々の実施形態により、ＭＭＰ７濃度は、改善の尺度として定期的に検査され、そして、約８ｎｇ／ｍｌより低い、好ましくは約５ｎｇ／ｍｌより低い、または約３ｎｇ／ｍｌより低い状態で維持される。例えば、ＭＭＰ７濃度は、実質的に、だいたい対照または無症状の濃度で維持され得る。
種々の実施形態において、一酸化炭素ヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ）は、ＣＯの投与計画、及び／またはＣＯの投与プロトコルを導くための標識として用いられる。例えば、ＣＯ−Ｈｂを、ＣＯ投与の前、最中、または後に、血液検査、経皮のもしくは経皮的な装置、または、パルスオキシメータなどの他の装置を用いて、検査し得る。種々の実施形態において、ＣＯ−Ｈｂは、ＣＯ投与の終点のための標識を用いられることができ、及び／または患者のためのＣＯ投与プロトコルを確立するためにも用いられることができる。種々の実施形態において、ＣＯの投与中、ＣＯ−Ｈｂは、約２０％より低く、約１５％より低く、約１２％より低く、約１０％より低く、または約８％より低く維持される。いくつかの実施形態において、各ＣＯ投与は、ＣＯ−Ｈｂの終点を標的とし、この終点は、約１５％より低く、約１２％より低く、約１０％より低く、もしくは約８％より低くてもよく、または約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％でもよい。例えば、ＣＯ−Ｈｂの終点は、約８％と約１２％の間であってもよい。いくつかの実施形態において、ＣＯ−Ｈｂは、定常状態のＣＯ濃度を達成するためにＣＯ用量を調整することで、投与期間にわたり標的濃度で維持され得る。定常状態モードは、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、または約３時間の間、維持され得る。いくつかの実施形態において、例えば、入院している患者の場合、ＣＯ−Ｈｂは、断続的なＣＯの投与で、約５％〜約１５％の濃度、またはいくつかの実施形態においては約８〜１２％で絶えず維持される。例えば、投与の頻度は、ある時間にわたって基準のＣＯ−Ｈｂ濃度を維持するために設定され得る。この濃度は、実質的に、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約６カ月、または治療が望ましい間、維持され得る。
いくつかの実施形態において、ＣＯ投与プロトコルは、少なくとも２つのＣＯガス濃度を含み、その濃度は、標的ＣＯ血中濃度またはＣＯ−Ｈｂ濃度に迅速に到達するための比較的高いＣＯ濃度、及び所望の治療効果を実現するための、一定期間においてＣＯまたはＣＯ−Ｈｂ終点を維持するようなＣＯ維持濃度である。この後者の濃度は、本明細書では、「定常状態モード」という。そうした実施形態において、投与は安全であって、有毒及び／または望まれないＣＯへの曝露を回避するように制御され、一方では、投与の処置時間を相当に減らしている。
種々の実施形態において、投与の過程は、吸入剤によって患者へ一定の肺胞濃度で、ＣＯガスを送達することを含む。患者へのＣＯガスの送達が、治療中に「定常状態」に達し、そこにおいて、肺胞濃度と患者のＣＯ−Ｈｂ濃度の間の平衡状態に達する。定常状態の摂取によって、送達されるＣＯ用量の制御が可能になり、そして、ＣＯガスの安全な投与ができる。いくつかの実施形態において、定常状態モード（例えば、６％〜約１２％のＣＯ−Ｈｂ濃度を維持するため）は、１５分〜約３時間、または約３０分、約１時間、約１．５時間、もしくは約２時間の間、継続される。
吸入剤を介した患者による一酸化炭素の摂取に影響を与え得る、多くの因子が存在する。例えば、いくつかの因子は、肺胞毛細血管膜中の変化（つまり、膜の因子）、肺毛細血管の血量、ヘモグロビン濃度、及び全血量を含むが限定されない、患者に関する特性に関連する。患者に関する他の因子には、内因性ＣＯ生成によるＣＯの後方圧、及びそれまでの患者のＣＯへの曝露、を含み得る。それらの患者に関連する因子の影響は、その患者の相対的な健康状態に基づき変動し得る。患者による摂取の速度及び程度に影響し得る、患者に依らない因子、すなはちＣＯ送達システムの性質に制御されたり、少なくとも影響を受けたりすることがあり得る因子も存在する。例えば、最も重大な因子は、ＣＯの肺胞濃度である。肺胞濃度とは、治療中である患者の肺の中のガスに存在する、ＣＯの濃度である。肺胞ＣＯ濃度は、肺の中での気体の運動機能であり、肺の中の気体におけるＣＯの分圧でもある。ＣＯ摂取における患者に関連する因子は、測定及び説明が難しいであろう一方で、ＣＯの肺胞濃度は、本明細書に記載されているシステム及び方法の利用を通じて、比較的一定に保持されることができる。それゆえ、ＣＯの肺胞濃度を制御することで、ＣＯの摂取速度における変動は、最小化されること、または回避されることができる。
一般に、ヒトのＣＯ摂取は、肺の吸入ガス濃度、及び拡散能力に依存する。ＣＯ曝露に基づく、ＨｂＣＯの形成は、生理学的シングルオーダー薬物動態モデル（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ−ｂａｓｅｄ ｓｉｎｇｌｅ−ｏｒｄｅｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｅｌ）で記載されており、文字通り、Ｃｏｂｕｒｎ−Ｆｏｓｔｅｒ−Ｋａｎｅ方程式（すなわち、ＣＦＫ方程式、またはＣＦＫＥ）といわれる。
ＣＦＫ方程式：
Figure 2016537427
 式中、
Ａ＝ＰＣＯ２／Ｍ［ＨＢＯ２］
Ｂ＝１／ＤＬｃｏ＋ＰＬ／ＶＡ
Ｍ＝ＣＯに対する血液の親和性対Ｏ２に対する血液の親和性の割合
［ＨｂＯ２］＝血液１ｍｌあたりのＯ２（ｍｌ）
［ＨｂＣＯ］ｔ＝時間ｔにおける、血液１ｍｌあたりのＣＯ（ｍｌ）
［ＨｂＣＯ］０＝曝露の合間の開始時における血液１ｍｌあたりのＣＯ（ｍｌ）
ＰＣＯ２＝肺毛細血管中の酸素の平均分圧（ｍｍＨｇ）
Ｖｃｏ＝内因性のＣＯ生成率（ｍｌ／分）
ＤＬＣＯ＝ＣＯに対する肺の拡散量（ｍｌ／分×ｍｍＨｇ）
ＰＬ＝大気圧−体温における水分の蒸気圧（ｍｍＨｇ）
Ｖｂ＝肺の血量
ＰＩＣＯ＝吸入空気中の分圧（ｍｍＨｇ）
ＶＡ＝肺胞換気量（ｍｌ／分）
ｔ＝曝露時間（分）
ｅｘｐ＝２．７１８２、括弧内の式のべき乗である、自然対数の底
ＣＦＫ方程式によると、ＣＯの肺胞濃度と、体内に蓄積されているＣＯ濃度の間で平衡点に達するまでの時間は、およそ健康なヒトの体内での長い時間の程度である、比較的長い時間になり得る。（例えば、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＪＥ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｖｏｌ． ３９（４）：６３３−６３８ （１９７５）の図２を参照のこと）。病気にかかった肺を有する患者が定常状態に達するまで、すなわち、該患者の血中Ｈｂ−ＣＯ濃度が安定するまでの時間は、さらに長くかかり得る。しかし、もしＨｂＣＯ濃度が非常に高くなれば、患者は、重篤な悪影響を受けるまたは死に至る場合がある。さらに、吸入空気中のＣＯ濃度は、所望の定常状態の濃度に達するために必要な時間に莫大な影響を与え得る。例えば、２５ｐｐｍのＣＯ肺胞濃度では、平衡点に達するまでに、約２０時間を必要とし得るが、その一方で、１０００ｐｐｍでは、定常状態に達する時間は、２時間と３時間の間まで短縮させることができる。しかし、ＣＦＫ方程式に基づき平衡点を予測することは、特にＨｂ−ＣＯ測定が曲線のより急勾配な部分に位置しているとき、かつ全ての生理的変数が未知である、または容易に測定できないときに、困難である場合がある。
種々の実施形態において、比較的高いＣＯ濃度（例えば、少なくても５００ｐｐｍ、または少なくても６００ｐｐｍ、または少なくても８００ｐｐｍ、または少なくても１０００ｐｐｍ、または少なくても１５００ｐｐｍ、または少なくても２０００ｐｐｍ）が、所望の患者のＣＯ−Ｈｂ濃度に迅速に達成するために、治療の初期期間において肺へ投与される。ＣＯ−Ｈｂの形成における、全ての未知である生理的に影響を与えるものが、治療のこの部分の間では未知の値であるために、患者のＣＯ−Ｈｂ濃度は、患者のＣＯ−Ｈｂ濃度が安全な濃度を超えないことを確認するために、絶え間なく、または断続的に検査され得る。一酸化炭素ヘモグロビンの安全な濃度と有害な濃度の間に違いはわずかなので、いくつかの実施形態において、ＣＯ毒性を避けるために、適時ＣＯ−Ｈｂの検査をすること、及びＣＯ−Ｈｂ終点を正確に予測することは重要であり得る。
ＣＦＫ方程式に関連した、生理学に基づいた薬物動態モデルは、体内にある複数の生理的部分の存在から構成されない、つまり肺以外の生理的部分から構成されないものに限られる。Ｂｅｎｉｇｎｕｓは、吸入一酸化炭素に応答する動脈対静脈を調査した。［Ｂｅｎｉｇｎｕｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ７６（４）： １７３９−４５］、Ｂｅｎｉｇｎｕｓによると、全ての対象が同様に応答したわけではなく、対象の過半数がＣＦＫ方程式に従った一方、実質的にＣＦＫモデルから逸脱していた対象がいくつか存在した。Ｂｅｎｉｇｎｕｓは、少なくとも１つ追加された生理的部分の存在を示す、肘前静脈のＨｂ−ＣＯ濃度が過剰に予測され、そして動脈のＨｂ−ＣＯ濃度は低く予測されていたことを確定した。さらに、Ｂｒｕｃｅらは、［２００３， Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓ． ９５（３）： １２３５−４７］、吸入ＣＯに対応したＣＯ−Ｈｂをモデル化し、肺（肺胞）、動脈血、混合静脈血、筋組織、及び他の軟組織という、モデル化において考慮され得る、５つの部分を明らかにした。
それゆえ、いくつかの実施形態において、記載されるＣＯの投与プロトコルは、さらに、１種または複数種の筋組織、他の軟組織、動脈血、及び／または静脈血などの、肺以外の、少なくとも１つの追加された部分を考慮することで、吸入ＣＯ摂取をモデル化することを含む。いくつかの実施形態において、プロトコルは、変数として対象の筋肉量の割合を用いて、ＣＯ用量を算出することを含む。ＣＯ投与における従来の方法は、用量を確定するための因子として体重のみを用いているが、他の関連する因子を見逃している場合がある。例えば、たとえ筋肉量の違いが、ＣＯの摂取及び／またはＣＯの蓄積に顕著な違いをもたらし得るとしても、治療用処置のためにＣＯ用量を指定するときに体重のみを用いて、男性と女性の間の筋肉量の度合いにおける違いを考慮しないかもしれない。
さらに、間欠的な投与に基づいたシステムは、依然として、さらなる関連のある因子を見逃すかもしれない。間欠的な投与に基づいたシステムにおいて、分ごとの全用量の一部であるＣＯ量が装置のオペレーターによって設定されて、呼吸回路へ注入されるのである。特定の用量において同じ分量が１呼吸ごとに送達されるように、注入される用量の割合は、概して患者の呼吸数によって確定する。概して、１呼吸ごとの用量は、正常な吸息と呼息の間で入れ代わった空気の量である、１回換気量の大きさから独立して修正される。それゆえ、そのような修正されたＣＯ量は、変更した空気の吸気量で注入され、肺胞中のＣＯ濃度は、呼吸の大きさに反比例して、変更されるだろう。従って、より大きい１回換気量では、ＣＯの肺胞濃度は低下して、ＣＯの摂取も低下するであろう。概して、患者は、１呼吸ごと１回換気量を修正して呼吸をしない。ひと呼吸ごとに自然な差異、そしてさらに患者によっては活動度にもいくらかの差異が存在し、例えば、患者が就寝する夜に、間欠的に投与される投与システムにおいて、ＣＯの肺胞濃度を変えることができる。それらの差異は、１回換気量において、顕著な差異を導く場合があり、この差異は、処置中の患者のＣＯ−Ｈｂ濃度に顕著な違いを引き起こす場合がある。
従って、ＣＯ投与の、間欠的に投与される投与システム、及び方法において、肺胞濃度は一定ではない。気体の混合物において１つの成分である肺胞濃度は、構成気体の分圧の関数、すなわち、大気圧で乗じた、混合物中のその他の気体全てに対する構成気体の割合である（すなわち、水蒸気より小さい）。例えば、患者が７００ｍｌの吸入空気に加えられたＣＯ０．３％（３０００ｐｐｍ）を含むガス混合物を２５ｍｌボーラス吸入するようなシステムで、ＣＯガスの間欠的な追加を伴うシステムを考慮しよう。もし、患者が１リットルの機能的残気量（ＦＲＣ）、すなわち、通常の呼吸が終わるときに肺に存在する空気の体積、を有している場合は、吸気ガスが肺胞内で混合されたときは、吸気ガスは約１．４％のボーラス濃度（２５／（２５＋７００＋１０００）、または４３ｐｐｍ（海面ゼロで３ｍｍＨｇの分圧）に希釈されるであろう。しかし、このＦＲＣは、１０００ｍｌの代わりに４００ｍｌであり、ＣＯ濃度はほとんど、１．８％、または５３ｐｐｍ（３．７ｍｍＨｇ）まで上昇するだろう。この変化はＣＯ濃度の２３％の増加を示し、血中ＨｂＣＯ濃度の２％増加をもたらし、これは、健康への悪影響を生み出すには十分であるかもしれない。従って、間欠的に投与されるシステムにおいて、送達される用量が大きければ大きいほど、潜在的な変動性は大きくなる。急性疾患の状態、及び特に人工呼吸器を有する患者において、ＦＲＣのさらに大きな変化が存在し得る。そしてその変化は、摂取に影響するであろう、かつ患者の安全を危険にさらすかもしれない、さらにいっそう顕著な分圧の変動を引き起こす場合がある。その代わりに、吸気ガスは正確に前もって混合されて、一定の濃度、独立した呼吸数、ＦＲＣ、または１回換気量で送達される場合、肺胞ガス濃度の変動はほとんど存在しない。
ある態様において、ＣＯ投与プロトコルは、一酸化炭素の一定の肺胞濃度を提供する。それらの態様において、プロトコルは、慢性または急性の肺疾患を有するような、機械的に呼吸を施されるか自発的に呼吸をするどちらかの患者へ特定のＣＯ濃度を、例えばｐｐｍレベルで安全に送達する。一定の肺胞濃度での投与の利用では、患者の肺胞濃度は同じ状態であり、そして、患者のＨｂ−ＣＯ濃度は、処置中に定常状態に達し、送達される用量のよりよい制御のための調整を比較的容易にすることが可能である。従って、いくつかの実施形態において、ＣＯ濃度は一定の肺胞濃度を維持するために、治療中に調整される。
関連の態様において、本発明は、ＣＯ投与中のＣＯ−Ｈｂ濃度を予測する方法もさらに提供する。例えば、拡散能力、心拍出量、内因性の一酸化炭素の生成、及び肺毛細血管中の血量の、患者間における違いは、ＣＯの同様の投与量に対して、一酸化炭素ヘモグロビン濃度における顕著な違いを引き起こし得ることを考慮すると、曝露の際の任意の時点における、一酸化炭素ヘモグロビン濃度を正確に予測する方法には、大きな価値があるであろう。いくつかの実施形態において、投与方法（または、ＣＯ治療計画の個別化）は、所望のＣＯ用量をより正確に予測するための、ＤＬＣＯ（一酸化炭素に対する肺の拡散能力または伝達因子）の逆算を含む。例えば、ＣＯの第１の濃度は、５分〜約３０分など、約１０分〜約２５分（種々の実施形態においては、約１０分、約１５分、約２０分、または約３０分）など、の一定期間投与される。その期間の終わりに、ＣＯ−Ｈｂが測定される。実際の測定値から、ＤＬＣＯはＣＦＫ方程式に代入することによって算出され、ＤＬＣＯについて解くことができる。これは、全ての他の変数が知られているためであり、ＤＬＣＯで、予測値との差を計算できる。生理的に誘導されたＤＬＣＯ（多種雑多な生理学的因子を含む）で、同様に吸気されたＣＯで任意の時点においてＣＦＫ方程式を用いることで、ＣＯ−Ｈｂを正確に予測すること、または、吸気されるＣＯの変更を行うこと、そして任意の他の時点でＣＯ−Ｈｂを予測することが可能である。いくつかの実施形態において、検査されたＣＯ−Ｈｂ濃度は、利用者、または関連のＣＯ−Ｈｂ測定装置によって、送達システムへ投入され、そのとき、所望の終点に達するためのさらなるＣＯ投与は、送達システムによって、自動的に調節される。
いくつかの実施形態において、例えば、第１のＣＯ濃度は、５分〜約３０分にわたって（上述したとおり）患者へ投与され、そしてＣＯ−Ｈｂは、関連の装置を用いるか、検査用に採血することで測定される。ＣＯ−Ｈｂ測定により、特定期間における所望のＣＯ−Ｈｂ終点に達するための吸入ＣＯの用量が確定する。この確定は、ＤＬＣＯの算出も含み得る。この後続の確定された期間に渡るＣＯ用量は、ＣＯ−Ｈｂ終点に達するまで、患者に提供され、いくつかの実施形態においては、ＣＯ投与を継続する間、定常状態の濃度として維持される。
いくつかの実施形態において、各ＣＯ投与は、選択されたＣＯ−Ｈｂ終点（例えば、定常状態濃度）に達するため、かつ一定期間終点を維持するために、あらかじめ確定された治療計画である。この計画は、患者のために実験的に検査される場合があり、一連の基準に基づいて確定されて、その後送達系へプログラムされる。それらの実施形態において、面倒でかつ侵襲的な血液検査は避けられ、さらに在宅医療に治療を適応させる。なお、いくつかの実施形態において、この方法またはシステムは、連続したＣＯまたはＣＯ−Ｈｂの測定に依らず、患者に個別化された特定の治療計画に依る。従って、いくつかの実施形態において、ＣＯ投与計画（例えば、定常状態投与工程を含む、長期間のｐｐｍ）は、ＣＯ−Ｈｂ検査（血液検査など）と、のちに使用される選択された用量スケジュール（臨床か外来での設定どちらかにおける）を伴う臨床背景において個別化された方法で、ＣＯ−Ｈｂの監視をせずに、確定される。いくつかの実施形態において、ＣＯ−Ｈｂは、例えば、改善したり、または衰えたりする健康状態（例えば、肺機能）に基づき、投与計画が患者に適切であるままであるということを確認するために、少なくとも１年に１回、または６カ月に１回、または、１カ月おきに、または１カ月に１回投与後に検査をされる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているとおり、個別化された治療計画を用いるとき、侵襲のより少ないパルスオキシメータは、ＣＯ濃度を監視するために用いることができる。
種々の態様において、本発明は、ＣＯ投与工程を確実に制御するためにシステムを用いる。例えば、この方法は、一酸化炭素の源から送達装置へ送達される、一酸化炭素の量を調節するために、ＣＯ投与システムを用いてもよい。種々の実施形態において、システムは、患者の血中一酸化炭素濃度を確定するセンサーを含み、分光またはその他の方法、及び／または、患者から呼出されたガス混合物中の一酸化炭素を測定する方法、を含有する（例えば、分光法、またはガスクロマトグラフィー）。このシステムは、さらに、実際のＣＯ血中濃度をあらかじめ調整した所望の値と比較するための制御装置を含み、その後投与装置に、あらかじめ調整した所望の値に一致する患者の血中濃度を得るように、患者へ送達される一酸化炭素の量を制御させる。制御装置は、プログラム制御、センサー制御、またはプログラム／センサー制御の組み合わせを実施してもよい。
ＣＯ−Ｈｂ濃度は、任意の方法で確定され得る。このような測定は、非侵襲的方法、例えば分光法、例えば、ＵＳ５，８１０，７２３、及びＵＳ６，０８４，６６１で開示されているような方法で実施することができ、各開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。血液サンプルを採取する工程を含む侵襲的な方法が、いくつかの実施形態において用いられ得る。酸素測定は、いくつかの実施形態において、例えば、ＵＳ５，４１３，１００に開示されているとおり実施することができ、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ヒトまたは動物の体内に取り込まれる、一酸化炭素の最もよく知られる反応は、一酸化炭素ヘモグロビンの生成であるが、例えば、シトクロムオキシダーゼまたは、ＮＡＤＰｈといった酵素のような他の生物学的な標的と作用することも可能である。従って、それらの酵素についての活性測定は、血中一酸化炭素濃度を算出するためにも用いられ、そして本明細書に記載されているＣＯ投与の終点として用いられる場合がある。
血液と呼吸されたガス混合物の間の一酸化炭素の分配について、平衡状態が存在する。ＣＯ血中濃度を確定する別の方法は、患者が呼出した空気中の一酸化炭素濃度を測定することである。この方法は、分光法、例えば赤外吸収分光計測（ＵＲＡＳ）、またはガスクロマトグラフィーによって行われ得る。この確定方法は、患者の肺について拡散能力を確定する医術において、確立されている。
いくつかの実施形態において、ＣＯ投与処置は、治療されるべき患者の標的血中Ｈｂ−ＣＯ濃度を設定すること、患者の血中ＨｂＣＯ濃度を測定する間に第１の濃度でＣＯガスを投与すること、患者のＨｂＣＯ濃度の監視を続ける間、第２の濃度へＣＯ濃度を下げること、そして本明細書では、定常状態モードという、所望の一定の期間第２の濃度でＣＯガスの投与を続けること、を含む。例えば、ＣＯガスは、例えば、３０〜１時間の比較的短い初期期間、所望のＣＯ血中濃度に達するまで、例えば約７％、約８％、約９％、もしくは約１０％のＨｂＣＯ、または本明細書に記載されている他の標的濃度まで、１００〜６００ｐｐｍの吸入ＣＯ濃度で、吸入剤によって送達される場合がある。標的の値に達するまでの時間は、患者の肺機能または他の因子によって、顕著に変わる場合があり、標的血中濃度に達するために要する時間を予測する方法は、不正確である場合、または矛盾する場合がある。いくつかの実施形態において、ＣＯガスは、第１のＣＯ濃度でＣＯ送達を行う特定の時間を設定する代わりに、所望のＨｂＣＯ濃度を達成するまで、初期のＣＯ濃度で送達される。別の実施形態において、初期期間に患者に送達されるＣＯガス濃度は、６００ｐｐｍを超える、または１００ｐｐｍ未満であってもよい。
一実施形態では、投与されるＣＯ濃度は、患者の血中ＣＯ濃度を直接的にもしくは間接的に測定することが可能である、パルスオキシメータ、または他の任意のタイプであるセンサーからの実時間フィードバックに基づき、投与中に調節することができる。そのような実施形態において、ＨｂＣＯの標的濃度は、投与されるＣＯ濃度に標的濃度を設定する代わりに設定される。ＣＯ濃度は、患者のＨｂＣＯ濃度がどのように送達されるＣＯ濃度に反応しているかに依って、制御システムによって自動で調節され得る。例えば、患者のＨｂＣＯ濃度が、あらかじめ設定した基準のパラメータと比較して期待よりも速く増大しているときは、制御システムが投与されるＣＯ濃度を下げることができる。一実施形態では、制御システムはＤＬＣＯを算出するためにＣＦＫ方程式を用いて、その上で、吸気ＣＯ濃度の変化を算出する。
一実施形態では、患者の所望の血中ＨｂＣＯ濃度が達成されると、ＣＯガスは所望の治療時間（例えば、約３０分〜約３時間）、第２のより低い濃度で患者に送達される。概して、この第２のＣＯ濃度での送達時間は、本明細書で定常状態の送達モードという。そうした実施形態において、ＣＯ濃度は、患者をＣＯの毒性量に曝露せずに、定常状態で、標的ＨｂＣＯ濃度を維持するために必要な濃度にまで低下される。
いくつかの実施形態において、システム及び方法は、アラームまたは警告システム、自動停止機能、または、定常状態送達モードへの自動切替などの他の機能をさらに含み得る。一実施形態では、患者のＨｂＣＯ濃度または呼吸回路のＣＯ濃度が、所望の標的濃度よりも大きいときには、本発明のシステムは、設定点または標的濃度から測定された変数が逸脱していることを、オペレーター、患者、または他の人へ警告するような、アラームまたは警告メッセージを設定することができる。このアラームは、その逸脱を人に知られるために好適であるような、任意の視覚、音声、または、触覚に関するフィードバックの形態であり得る。別の実施形態において、システムと方法は、呼吸回路でのＨｂＣＯ濃度またはＣＯ濃度が特定の濃度を超えたときに、患者へのＣＯガスの送達を停止するような、自動停止機能を含む。
さらに別の実施形態において、本発明のシステムまたは方法は、定常状態送達モードへの自動切替を含み、そこにおいて、患者へ送達されるＣＯガスの濃度は、患者の所望のＨｂＣＯ濃度が達成された時点で、より低い濃度へ自動で低下される。
種々の実施形態において、ＣＯガスは、定常状態モードの間、２０〜５００ｐｐｍのＣＯで患者へ投与される。例えば、ＣＯガスは、いくつかの実施形態において、２０〜２００ｐｐｍのＣＯ、または５０〜１５０ｐｐｍのＣＯ、５０〜１００ｐｐｍのＣＯであってもよい。いくつかの実施形態において、定常状態モード中のＣＯガスは、１００ｐｐｍ未満である。他の実施形態においては、ＣＯガスは１００〜３００ｐｐｍ、または１００〜２００ｐｐｍなどの１００〜４００ｐｐｍであってもよい。いくつかの実施形態において、ＣＯガスは２００ｐｐｍのＣＯを超える。
種々の実施形態において、システムまたは方法は、患者へ一定のＣＯ肺胞濃度を送達するために好適な制御システムを含む。このシステムは、対象の、呼吸パターン、流速、呼吸数、または１回換気量の任意の変化に独立して、所望のＣＯ濃度を送達することができる。一実施形態では、ガス送達制御装置は、例えば、空気、酸素、または窒素のような不活性ガス中のＣＯの混合物のような、少なくとも１つのガス源に接続しており、対象の呼吸回路へのガス源の送達を制御することができる。一実施形態では、患者へと進む呼吸ガスの流れを追跡する、高速（例えば、１ｍｓ）動的混合サブシステムを含み、例えば、１０００〜１０，０００ｐｐｍのＣＯ、または３０００〜５０００ｐｐｍのＣＯ濃度のガス源である、高濃度のガス源のタンクから、いくつかの実施形態においては所望の濃度を維持するために必要な比率で、呼吸回路へ直接一酸化炭素を注入する。
一実施形態では、システムは、患者の血中ＨｂＣＯ濃度を測定するためのパルスオキシメータセンサーも含む。非限定的な例で、パルスオキシメータは、マシモＲＡＤ５７パルスオキシメータであってもよい。別の実施形態において、システムは、患者の呼吸回路のＣＯガス濃度を測定するセンサーを含む。さらに別の実施形態において、本発明のシステムは、対象の血中ＨｂＣＯ濃度を測定するため、または確定するために好適な、パルスオキシメータ以外の、任意のタイプのセンサーを含む。非限定的な例で、センサーは、インスツルメンテーションラボラトリー社のＩＬ−１８２ ＣＯオキシメータであってもよい。
一実施形態では、システムまたは方法は、呼吸回路中のＣＯガス濃度、患者のＨｂＣＯ濃度、または本明細書に記載されている、システム及び方法の操作のために必要な他の変数を監視すること、または制御することに用いられる、少なくとも１つの中央処理装置（ＣＰＵ）、またはマイクロプロセッサを含む。標的濃度に達した後に、患者の標的ＨｂＣＯ濃度を維持することを望まれる場合、装置は所望の定常状態のＨｂＣＯ濃度を維持するために必要な濃度に、吸入ＣＯガス濃度を自動的に低下することができる。システムは、本明細書に記載されているとおり、警告メッセージ、または自動停止を動作させることができる、アラームまたは警告システムも含む。一実施形態では、測定されたＨｂＣＯ値は、継続してＣＰＵに読み取られ、ＨｂＣＯ濃度があらかじめ設定した閾値を超えるときは、ＣＰＵがアラームをならし、制御装置に警告メッセージを表示し、及び／または、呼吸回路へのＣＯガスの送達を停止するための信号を送ることができる。
一実施形態では、システムは、少なくとも２つのＣＰＵを有し、そこにおいて、１つのＣＰＵは、例えば、空気及びＣＯのガスを混合、ならびに、患者へのＣＯを含むガスの流れを監視するために用いられる。そうした実施形態において、第２のＣＰＵが、他の変数、例えば吸入ガス中のＣＯ濃度もしくは酸素濃度、パルスオキシメータで測定されたＨｂＣＯ濃度、または、システムに関連する任意の他の変数など、その他の変数を監視する。さらに、このシステムは、持続的療法、すなわち、ガス流が提供されることを保証するために、本発明の制御システムへガスを供給する１つ以上のガス源であるタンク中の圧力を監視し得る。
いくつかの実施形態において、ＭＭＰ７濃度は、少なくとも週に１回、または月に１回検査され、患者の治療は、無症状に近いＭＭＰ７濃度（例えば、約６ｎｇ／ｍｌ未満、または約５ｎｇ／ｍｌ未満、または約４ｎｇ／ｍｌ未満）を実質的に維持するように調節され、ＣＯ−Ｈｂは、５〜１５％、及びＣＯ投与の間及び直後の約１０〜１４％である、標的ＣＯ−Ｈｂ濃度を、実質的に維持するためのＣＯ投与に関して検査された。
いくつかの実施形態において、患者は、１種または複数種の薬剤介入による治療（例えば、ＩＰＦに対して）を受けており、この治療は、ＣＯ治療計画に追加の、及び／または相乗的な利益を提供する。
例えばいくつかの実施形態において、患者は、ＣＯに加えて一酸化窒素による治療を受ける。いくつかの実施形態において、患者は、１種または複数種の以下の治療を受けている。それは１種または複数種の抗炎症性、及び／または免疫抑制薬、抗凝固薬、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、血管拡張剤、抗線維化剤、サイトカイン阻害剤、及びキナーゼ阻害薬である。
種々の実施形態において、患者は、プレドニゾン、またはプレドニゾロンなどのコルチコステロイドによる治療を受けている。いくつかの実施形態において、患者は、アザチオプリン、及び／または、Ｎ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）による治療を受けている。いくつかの実施形態において、患者は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、アザチオプリン、及び／またはＮＡＣによる、二重または三重の治療を受けている。なお、他の実施形態において、患者は、ピルフェニドンまたはインターフェロン−γ、またはＴＮＦ−α阻害薬（例えば、エタネルセプト）などの抗線維化剤による治療を受けている。これら及びその他の実施形態において、患者は、ワルファリンまたはヘパリンなどの１種または複数種の抗凝固薬による治療を受けている。これら及びその他の実施形態において、患者は、ＢＩＢＦ１１２０、またはイマチニブなどの１種または複数種のチロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けている。これら及びその他の実施形態において、患者は、シルデナフィルなどの１種または複数種のホスホジエステラーゼ阻害薬、またはボセンタン、アンブリセンタン、もしくはマシテンタンなどのエンドセリンレセプターアンタゴニストによる治療を受けている。ＣＯ療法によって、相乗的、または相加的な結果を実現し得る、他の治療は、ＩＬ−１３、ＣＣＬ２、ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β１、αｖβｂインテグリン、ＬＯＸＬ（例えば、ＩＬ−１３、ＣＣＬ２、ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β１、αｖβｂインテグリン、ＬＯＸＬに対して、モノクローナル抗体を中和する）の阻害薬を含む。
他の例には、喘息、ＣＯＰＤ、またはＩＰＦを有する患者を含み、患者は、気管支拡張剤、ロイコトリエン阻害剤、糖質コルチコイド、粘液溶解薬、または酸素治療による治療を受けている。例えば、患者は、短時間作用する、または長時間作用する、ベータ作用薬、抗コリン作用薬、または経口的、もしくは吸入ステロイドによる治療を受けていてもよい。いくつかの実施形態において、患者は、アルブテロール、テオフィリン、ブデソニド、フォルモテロール、フルチカゾン／サルメテロール（例えば、アドベアー）、またはモンテルカスト（例えば、シングレア）による治療を受けている。
いくつかの実施形態において、患者は嚢胞性線維症を有する場合の実施形態を含み、その患者は、１種または複数種の抗生物質、粘液溶解薬、または気管支拡張剤による治療を受ける。
種々の実施形態において、一酸化炭素組成物は、０〜約７９重量％の窒素、約２１〜約１００重量％の酸素、及び、約１０００〜約１０，０００ｐｐｍのＣＯ一酸化炭素を含む。より好ましくは、ガスの組成物中の窒素量が、約７９重量％を含み、酸素量は、約２１重量％を含み、そして、一酸化炭素量は、約４０００〜６０００ｐｐｍを含む。
ガスのＣＯ組成物は、ＣＯガスを含む雰囲気を生み出すために用いられてもよい。ガスは、呼吸マスクまたは呼吸管中に達する装置へ放出されることができ、それによって、呼吸マスクまたは呼吸管中にＣＯガスを含む雰囲気を作り、患者が有意なＣＯの濃度へ曝露される、室内に存在する唯一の人であることを確実にする。
雰囲気下のＣＯ濃度は、当技術分野で既知である任意の方法を用いて、測定または監視をされることが可能である。そうした方法は、電気化学的検出法、ガスクロマトグラフィー、放射性同位体カウンティング、赤外吸収、比色分析、及び選択膜に基づく電子化学的方法、を含む（例えば、Ｓｕｎｄｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２８：２０２６ ２０３２， １９８２； Ｉｎｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ １６：８３５ ８４２， １９９６を参照のこと）。サブｐｐｍのＣＯ濃度は、例えば、ガスクロマトグラフィー及び放射性同位体カウンティングによって検出されることができる。さらに、サブｐｐｍの範囲におけるＣＯ濃度は、中赤外線ガスセンサーによる生物組織で測定することができる。（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈｅａｒｔ． Ｃｉｒｃ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８０：Ｈ４８２ Ｈ４８８， ２００１を参照のこと）。ＣＯセンサー及びガス検出装置は、多くの市販の供給源から広く入手される。
患者へのＣＯの送達、または約０．００１〜約３，０００ｐｐｍの範囲の濃度での他の用途において、ガス組成物は、高い割合の酸素（純酸素を含む）を含有する圧縮空気またはガスと、ＣＯ（概して約１％ＣＯ）を含む市販の圧縮空気を混合することで、かつ、その中に所望のＣＯ量を含むガスを生成するであろう比率でガスを混合することで、調製されてもよい。その代わりに組成物は、市販のガス会社が前もって作成していたものを購入してもよい。いくつかの実施形態において、患者は３．７０立方フィートのガラス曝露チャンバーにおいて、約１２リットル／分の流速で、酸素（種々な用量のＯ２）及びＣＯにさらされる。前もって確定したＣＯ量を含むガス組成物を作成するために、圧縮空気中で１％（１０，０００ｐｐｍ）の濃度のＣＯが、ステンレス製混合シリンダー中で＞９８％Ｏ２で混合され、曝露チャンバーまたはチューブに送達される濃度は、制御されるであろう。主に、流速は、Ｏ２ガスの流速によって確定されるため、ＣＯの流れだけが、曝露チャンバーまたはチューブに送達される異なる濃度を発生させるために、変更される。一酸化炭素分析装置（インタースキャン社、チャッツワース、カリフォルニア州、で入手可能）が、チャンバーまたはチューブ内のＣＯ濃度を連続的に測定するために用いられる。ガスのサンプルは、１リットル／分の速度で、チューブの曝露チャンバーの上部の一部分を通る分析装置で、採取され、約１ｐｐｂ〜６００ｐｐｍの感度の電気化学的検出法を用いて分析される。チャンバーまたはチューブ内のＣＯ濃度は、１時間の間隔で記録され、１度チャンバーまたはチューブが平衡化すると、チャンバー内のＣＯ濃度は、変化しない。
いくつかの実施形態において、ＣＯを含むガスは、約１０００と約１０，０００ｐｐｍの間のＣＯ、及びいくつかの実施形態においては、約３，０００〜約７０００ｐｐｍの間のＣＯ、または約４，０００〜６，０００ｐｐｍの間のＣＯ、または約５０００ｐｐｍの間のＣＯを含む高圧容器で供給され、送達システムに接続されている。送達システムは、患者が呼吸をしている空気の流速を測定し、一定の吸入ＣＯ濃度を維持するために、患者へ０．００５％〜０．０５％の範囲の所望のＣＯ濃度を送達するような、患者の呼吸するガス流へ、ＣＯを含むガスと比例して一定の流速を注入することが可能である。
別の実施形態において、患者へ送達される酸素を含む空気の流量は、一定の流速で設定されて、ＣＯを含むガスの流速も、所望の一定である吸入ＣＯ濃度を送達するために、酸素を含む空気に比例した一定の流速で供給される。
ＣＯを含む加圧されたガスは、所望の最終組成物の全てのガス（例えば、ＣＯ、Ｈｅ、Ｘｅ、ＮＯ、ＣＯ２、Ｏ２、Ｎ２）が、一緒に保管できないＮＯとＯ２を除いて、同じ容器内にあるように提供することができる。いくつかの実施形態においては、ガス組成物は、少なくとも１つの希ガスを含む。任意により、本発明の方法は、個々のガスを含む複数の容器を用いて、実施されることができる。例えば、単一の容器は、他のガスの有無に関わらず、一酸化炭素を含み提供されることができ、その内容物は、他の容器、例えば、酸素、窒素、一酸化炭素、圧縮空気、もしくは任意の他の適切なガス、またはそれらの混合物を含む容器の内容物と任意に混合されることができる。
ＣＯを含むガス混合物は、顔面保護用マスク、またはテントを用いた、患者による受動的な吸入を可能にするために、上述のように準備され得る。例えば、送達システムは、吸入用ガス組成物の一定の流れを提供し得る。吸入された濃度は変更することができ、そして１００％Ｏ２に単純に切り替えることで、洗い落とすことが可能である。ＣＯ濃度を監視することは、高過ぎる濃度のＣＯが吸入されることを防ぐように、安全を保証する仕組みを備えた、マスクまたはテントにおいて、またはそれらの近くで起こり得る。
いくつかの実施形態において、ＣＯガスは人工呼吸器によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＯガスは体外潅流装置を介して患者またはドナーの臓器に投与される。例えば、肺移植手術の虚血性の段階のときである。いくつかの実施形態において、患者は自発的に呼吸ができて、ＣＯガスは、任意の人工呼吸器による援助なしで投与される。
このＣＯガスは、週に１回、２回、または３回を含む、週に約１回〜約７回まで、送達され得る。いくつかの実施形態において、ＣＯ治療は、約１回、約２回、または約３回毎月投与される。いくつかの実施形態において、ＣＯ治療は、少なくとも６カ月、または少なくとも１年、または少なくとも２年、または少なくとも５年、またはそれ以上、または本明細書で開示されているとおりＣＯ治療の恩恵を示す限り、投与され得る。そうした各実施形態において、ＣＯは、治療中毎日、１回〜３回投与され得る。いくつかの実施形態において、投与計画は、「ＤＯＳＩＮＧ ＲＥＧＩＭＥＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＵＳＩＮＧ ＣＡＲＢＯＮ ＤＩＯＸＩＤＥ」というタイトルで、ＵＳ８，７７８，４１３で開示されているとおりであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ＣＯ治療は、「ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＳＣＨＥＭＩＣ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ ＵＳＩＮＧ ＣＡＲＢＯＮ ＭＯＮＯＯＸＩＤＥ」というタイトルで、ＵＳ８，１２８，９６３で開示されているとおりに実行され、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、酸素ガス（例えば、ＣＯなし）は、ＣＯ治療の間に、または必要に応じて送達される。例えば、酸素ガスは、ＣＯ治療の間、１週間に１〜７回、及び酸素治療の間に、約１０分〜約１時間の間、患者へ送達されてもよい。
いくつかの実施形態において、長期にわたるＣＯ療法を受ける患者は、肺機能及び疾患の進行を監視され、かつＣＯ治療計画は必要に応じて調節される。
いくつかの実施形態において、血清中のＭＭＰ７濃度において、ＣＯのより高いまたは高頻繁な用量が必要であることが示唆される、ＭＭＰ７濃度の上昇が監視される。
いくつかの実施形態において、患者の肺活量は、スパイロメータまたは類似の装置を用いて監視される。それらの実施形態において、患者は、肺機能を自ら監視することができ、そして、それに応じてＣＯ投与の頻度または長さを調節することができる。
いくつかの実施形態において、血清オキシＨｂ及び／またはカルボキシルＨｂは、ＣＯの可能性のある長期毒性を監視または処置するために、年１回、または月１回測定される。一酸化炭素は、酸素と比べて優先的にヘモグロビンと結合する。低濃度のＣＯＨｂでさえ、疲労、めまい、及び意識喪失を引き起こすような体内の酸素欠乏を導く場合がある。
ＣＯＨｂは、４〜６時間の血中半減期を有しているが、中毒がある場合は、純酸素の投与を、７０分から３５分へ減らすことが可能である。さらに、ＣＯ中毒に対する、高圧酸素室での治療も用いることが可能である。この治療は、体内の流体が、欠損のあるヘモグロビンがＣＯに結合する代わりに、酸素を吸収すること、及び低酸素組織に遊離酸素を渡すことを可能にするような、３つの雰囲気下に近い絶対圧力で、純酸素でチャンバーを加圧することを含む。
実施例１：６０分間のＤＬＣＯの逆算及び、ＣＯＨｂの予測の研究
より早い時点でのＣＯＨｂの血液測定に基づいて、６０分の時点でのＣＯ−Ｈｂ濃度を予測する能力について検査するために、４体の子どものヒヒに導入した肺炎レンサ球菌（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のモデルで実験を実施した。２００ｐｐｍのＣＯ投与の１０、２０、３０、４０、及び５０分後に測定されたＣＯＨｂ濃度を用いて、ＭＡＴＬＡＢ（マスワークス社）で作成したコンピュータプログラムが、ＣＦＫ方程式で、推定のＤＬＣＯ（未測定の生理的変数を含む）を逆算するために用いられた（Ｃｏｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ． ＪＣＩ， ４３： １０９８−１１０３， １９６４； Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ＪＡＰ， Ｖｏｌ． ３９， Ｎｏ． ４， ６３３−６３８， １９７５）。次いで、推定のＤＬＣＯ、及び測定した時点のＣＯ−Ｈｂ濃度を用いて、コンピュータは次にＣＯ曝露６０分後のＣＯ−Ｈｂ濃度を予測するためにＣＦＫ方程式を用いた。予測されたＣＯＨｂ濃度と測定したＣＯＨｂ濃度の間の良好な相関関係が存在した（下表）。この方法は、２０分時点のＣＯＨｂ濃度を用いて、高精度で（Ｒ２＝０．９８７８）、６０分時点のＣＯ−Ｈｂ濃度を予測するために用いることが可能である、と判断した。
Figure 2016537427
 実施例２：特発性肺線維症を治療するための吸入一酸化炭素の研究
第１の結果判定法は、３カ月の治療に渡る、血清中のＭＭＰ７濃度の変化である。末梢血における、血清中のＭＭＰ７濃度は、肺胞の微小環境における変化を容易に測定し、かつ反映する。従って、疾患の進行への吸入ＣＯ投与の影響の、代替のバイオマーカーとして、３カ月にわたるＣＯ治療後血清中の平均ＭＭＰ７濃度を研究することを選択している。
第２の結果判定法は、全肺気量（ＴＬＣ）である。全肺気量（ＴＬＣ）は、拘束性換気障害を示す予測値の５パーセタイル以下でのＴＬＣの測定を伴う、実際の拘束性肺疾患の主要な臨床における確定因子である。
別の第２の結果判定法は、一酸化炭素の拡散能力である。ＩＰＦに関連する、間質的変化は、肺胞毛細血管膜全体の拡散能力を悪化させる可能性がある。その結果、一酸化炭素の拡散能力は、拡散能力において、構築上のゆがみ、及び結果としての減衰を評価するための重大な成果である。
別の第２の結果測定法は、６分間歩行距離である。６分間で歩いた距離は、一般に、臨床的に関連のある疾患の進行をしばしば反映するある時間の検査の最中に、６分間の歩行距離及び酸素使用量における、機能及び変化の尺度として、研究調査時と臨床診療時の両方で用いられる。６分間に移動した距離（メートル）は、発表されている指針を参照して測定されるであろう。
セント・ジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）が用いられるだろう。これは有効な自己報告の手段である。この手段では、生活の質の悪さが高い値として反映される０〜１００までの範囲を記録する。
第１の治療介入は、１２週にわたる治療を完了するための用量あたり、２時間を週２回、１００〜２００ｐｐｍで投与される、ＣＯが吸入されることであろう。
プラセボ比較は、酸素２１％（室内の空気酸素濃度）である。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、正常な上皮構造、線維芽細胞の増殖、及び結合組織マトリックスタンパク質の沈着によって特徴づけられる間質性肺疾患である。現在、ＩＰＦに対する効果的な治療法は存在しない。低用量一酸化炭素（ＣＯ）の吸入の前臨床研究は、この生物学的活性２原子ガスがＩＰＦに対する実現可能な新たな治療法となる特性を有していることを示している。ＣＯ治療法は、現在の所、フェーズＩ、及びフェーズＩＩの人体試験で、良好な耐用性を示している。このフェーズＩＩの研究は、ＩＰＦ患者が、ＭＭＰ７の末梢血中濃度を低下させる証拠、及び吸入治療から３カ月後の疾患の進行における第２の指標の安定性を示すがどうかを調査するように検討される。
選択基準
●１８歳以上、及び８５歳以下の成人
●生体組織検査、またはＡＴＳ／ＥＲＳ／ＡＬＡＴのガイドライン（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ Ｖｏｌ １８３． ｐｐ ７８８−８２４， ２０１１）による、ＩＰＦの診断
●５０％以上のＦＶＣが予測され、ＩＰＦに対して処方されたあらゆる薬物を、１カ月以上断っている
除外基準
●過去１カ月の間における活動性感染のエビデンス
●顕著な閉塞性呼吸障害
●安静時８８％以上の酸素飽和度を維持するために酸素補充が必要
●過去１年間の心筋梗塞、過去３年間の心不全または薬物療法を必要とする心不整脈の既往
●スクリーニング時４週以内の喫煙歴
●妊娠中、または授乳中
●別の治療臨床試験への参加

Claims (18)

  1. 肺疾患を有する患者を治療する方法で、
    前記患者の標的血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を確認すること、
    初期期間に第１の濃度で、一酸化炭素を前記患者へ投与すること、
    前記患者の血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を測定すること、
    測定された前記ヘモグロビン一酸化炭素濃度及び標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度に基づいて、確定した期間内で、前記標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度に到達するために必要な一酸化炭素の用量を算出すること、及び
    前記患者の前記標的血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度を達成するために、確定した期間において、算出された前記一酸化炭素の用量を患者へ投与すること、を含む、前記方法。
  2. 治療期間において、第２の濃度で一酸化炭素を前記患者に投与することをさらに含み、そこにおいて、前記患者の達成された前記標的血中ヘモグロビン一酸化炭素濃度が、治療期間中実質的に維持される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記肺疾患が、肺線維症、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡ）、及び肺移植から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記肺疾患が肺線維症である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記初期期間が約５分と約１時間の間である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度が、約７％と約１５％の間である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記標的ヘモグロビン一酸化炭素濃度が、約８％と約１２％の間である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記第１の濃度が、約１００ｐｐｍと約２０００ｐｐｍの間である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記治療期間が、約３０分と約３時間の間である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記第２の濃度が、約２０ｐｐｍと約５００ｐｐｍの間である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記初期期間中の前記投与、または前記確定した期間中の前記投与、あるいはその両方が、人工呼吸器を用いて実行される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記初期期間中の前記投与、または前記確定した期間中の前記投与、あるいはその両方が、体外潅流装置を用いて実行される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記初期期間中の前記投与、または前記確定した期間中の前記投与、あるいはその両方が、補助呼吸なしで実行される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記患者が、８０％未満の努力肺活量（ＦＶＣ）を有する、請求項１に記載の方法。
  16. 前記患者が、４０％未満の努力肺活量（ＦＶＣ）を有する、請求項１に記載の方法。
  17. 前記患者が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ１）、マトリックスメタロプロテアーゼ−７（ＭＭＰ７）、またはマトリックスメタロプロテアーゼ−８（ＭＭＰ８）のうち、少なくとも１つの血中濃度を上昇させる、請求項１に記載の方法。
  18. 前記患者の一酸化炭素肺拡散能力を算出することを含む、一酸化炭素の前記投与量を算出する、請求項１に記載の方法。
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