JP2016535757A

JP2016535757A - １，２−二置換シクロブチル化合物

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Publication number: JP2016535757A
Application number: JP2016530484A
Authority: JP
Inventors: ホベル、アントニトレンス; ロサマリアオルトゥニョ−ミンガロ、; ペリカス−カノ、アレックス; フェレール−マリョフレ、エリック
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2013-07-30
Filing date: 2014-07-29
Publication date: 2016-11-17
Anticipated expiration: 2034-07-29
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：【化１】（式中、変数は、種々の意味を有する）、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬としての使用に関する。

Description

本発明は、化合物、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬での使用に関する。

近年、新しい治療薬剤の探求には、標的となる疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をよりよく理解することが非常に役立つ。これらのタンパク質のある重要な種類は、シグマ（σ）受容体であり、この受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であり、オピオイドの不快感、幻覚および強心効果に関係があるだろう。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、精神病および運動障害、例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア、およびハンチントン舞踏病またはツーレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病の治療に有用であり得るとの証拠が提示されている（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療への効果を臨床的に示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ、Ｓ．Ｈ．、Ｌａｒｇｅｎｔ、Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９８９、１、７）。シグマ結合部位は、特テインのアヘンであるベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシンおよび（＋）−ペンタゾシンに優先的なアフィニティを有し、ハロペリドールのようなある種のナルコレプシー薬に優先的なアフィニティを有する。

「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、十分に知られており、以下の引用を用いて定義される。この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン薬および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を示す（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。

シグマ受容体は、少なくとも２種類のサブタイプを有し、これらの薬理活性のある薬物の立体選択的な異性体によって区別されるだろう。ＳＫＦ−１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル濃度のアフィニティを有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル濃度のアフィニテイを有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプと同様のアフィニティを有する。

シグマ−１受容体は、多くの成体の哺乳動物組織（例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）およびその最も初期の段階からの胚の発達において発現する非オピオイド型の受容体であり、明らかに、多数の生理学的機能に関与する。種々の医薬、例えば、ＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、特に、鎮痛性、抗不安性、抗鬱性、抗健忘性、抗精神病性および神経保護活性を有する既知のリガンドに対する高いアフィニティが記載されている。シグマ−１受容体は、無痛覚、不安症、中毒、記憶喪失症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経保護、精神病および気分障害に関連する過程における可能な生理学的役割の観点で、薬理学において非常に注目されている［Ｋａｉｓｅｒら（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ７（１）：１−５］、［Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５］、［ＢｏｗｅｎＷ．Ｄ．（２０００）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＡｃｔａＨｅｌｖｅｔｉａｅ７４：２１１−２１８］およびＨａｙａｓｈｉ、Ｔ．ら、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ２００９、３４（２）、１３７］。

シグマ−２受容体も、多くの成体の哺乳動物組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）で発現する。シグマ−２受容体は、新しいアポトーシス経路の構成要素であると思われ、細胞増殖の制御または細胞の成長に重要な役割を果たすだろう。この経路は、細胞内膜に結合し、カルシウムを貯蔵するオルガネラ（例えば、小胞体およびミトコンドリア）内に配置されたシグマ−２受容体からなると思われ、これらのオルガネラからカルシウムを放出する能力も有する。正常な細胞のためのシグナル伝達経路および／またはアポトーシスの誘発にカルシウムシグナルを使用することができる。

シグマ−２受容体リガンドは、特殊なアゴニストであり、薬物耐性から復帰するために他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量または毒性のない用量で抗悪性腫瘍剤として使用することができ、それによって、低い用量の抗悪性腫瘍剤を使用し、副作用をかなり減らすことができる。

さらに、シグマ−２受容体リガンドは、特殊なアンタゴニストであり、典型的な抗精神病薬、例えば、ハロペリドールを用いた精神病の慢性治療に起因して患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める作用を向上させるための薬剤として有用であろう。シグマ−２受容体は、これらの受容体が有用であり得る特定の変性障害においてある種の役割も果たすと思われる。

内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンは、その１つであると示唆されている。可能なシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン酸受容体機能、神経伝達応答、神経保護、行動および認知の調整が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ、Ｒ．ら、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９２、１３：８５−８６）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示する。選択的なシグマリガンドであると報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ、Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６、９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系の中のシグマ受容体の存在は、この３種類の系を結びつけるのに役立ち得る可能性を示唆している。

シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的な治療用途の観点で、効果的なリガンドを発見するために大きな努力がはらわれてきた。異なるシグマ受容体リガンドが報告されている。

例えば、ＷＯ２００７／０９８９６１Ａ１号は、シグマ受容体に対して薬理活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。

シグマ受容体に対して薬理活性を有するスピロ［ベンゾピラン］およびスピロ［ベンゾフラン］誘導体が、ＷＯ２００７／１２１９７６Ａ１号に開示されている。

シクロアルキル環と縮合したピラゾール基を提示するピラゾール誘導体も、シグマリガンドとしてＷＯ２００６／０２１４６３Ａ１号に報告されている。

ＷＯ２００８／０５５９３２Ａ１号およびＷＯ２００８／０５５９３３Ａ１号は、それぞれシグマ受容体に対する活性を有する１，２，４−トリアゾール化合物および１，２，３−トリアゾール化合物を取り扱う。

ＷＯ２００９／０７１６５７Ａ１号は、シグマ受容体に対する活性を有する三環トリアゾール化合物も報告する。

ＷＯ２００８／０１５２６６Ａ１号は、シグマ受容体に結合するシクロブチル化合物を開示する。

この背景にかかわらず、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、好ましくは、効果的であり、選択的であり、潜在的に良好な「薬物としての能力」といった特性を有し、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な薬理特性を有するさらなる化合物を発見する必要性が依然として存在する。

本発明は、シグマ関連障害または疾患の治療および／または予防に使用されてもよい、シグマ受容体に大きなアフィニティを有する新規な１，２−二置換シクロブチル化合物を開示する。

具体的に、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であり、

式中、
Ｒ_１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ_２およびＲ_３は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

本発明の別の目的は、上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を調製するための異なる方法に向けられる。

本発明の別の目的は、上に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬または医薬組成物に向けられる。

本発明の別の目的は、医薬、特に、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防のための医薬として使用するための上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に向けられる。

本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防のための医薬の製造における上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の使用に向けられる。

本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防を必要とする被検体に、上に定義される治療に有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防するための方法に向けられる。

一実施形態において、前記シグマ受容体が介在する疾患または状態は、具体的には、シグマ−１が介在する疾患または状態である。本発明の化合物が有用であるシグマ受容体が介在する疾患または状態の群の中で、以下のものが引用されてもよい。疼痛、下痢、リポタンパク質の障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意力の欠如、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性卒中を含む卒中、てんかん、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患。ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療および／または予防のために使用される。

ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、シグマ−１受容体を効果的かつ選択的に阻害する。あるさらに好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、選択的なシグマ−１アンタゴニストである。

これらの態様および好ましい実施形態は、さらに、以下に詳細な記載および特許請求の範囲でも定義する。

本発明の観点で、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。

「アルキル」は、不飽和部を含まず、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキル基は、１〜約１２個、１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。シクロアルキルによって置換されている場合、「シクロアルキルアルキル」基、例えば、シクロプロピルメチルに対応する。アリールによって置換されている場合、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。

「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの不飽和部とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルケニル基は、２〜約１２個、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、１−メチル−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたはブテニルである。

「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキニル基は、２〜約１２個、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）またはブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）である。

「シクロアルキル」は、脂環式炭化水素を指す。典型的なシクロアルキル基は、１〜４個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の炭素原子、好ましくは、３〜１０個の炭素原子とを含み、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子を含む。

「アリール」は、別個のアリール環および／または縮合したアリール環を含む複数の環基を含め、単環基および多環基を指す。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、６〜約１８個の炭素環原子、好ましくは、６〜約１４個の炭素環原子とを含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。

「ヘテロアリール」は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の環原子とを含むヘテロ芳香族基を指す。好ましくは、ヘテロ芳香族基は、５〜約１０個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピローリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを含む。

「非芳香族ヘテロシクリル」は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の環原子とを含むヘテロ脂環式基を指す。好ましくは、ヘテロ脂環式基は、５〜約１０個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルを含む。

上に述べた基は、１つ以上の利用可能な位置で、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＯＳＯ_２Ｒ’、ＯＳＯ_３Ｒ’、ＮＯ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、＝Ｎ−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）_２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基のような１つ以上の適切な基によって置換されてもよく、それぞれのＲ’基は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される。

「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。

用語「塩」は、イオン形態であるか、または帯電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）とカップリングしているか、または溶液である本発明で使用される任意の形態の化合物であると理解されなければならない。この定義は、四級アンモニウム塩および分子と他の分子およびイオンとの複合体も含み、特に、イオン性相互作用によって作られる複合体も含む。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「薬学的に許容される塩」と同等であると理解されなければならない。

用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に適用されるか、または使用される治療に適切な様式で使用される場合、生理学的に耐え得る（通常は、毒性がないことを意味し、特に、対イオンの結果として毒性がないことを意味する）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、通常は、酸（脱プロトン化されたもの）、例えば、アニオンおよび少なくとも１つの生理学的に耐え得るカチオン、好ましくは、無機カチオンによって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属を用いた塩およびアンモニウムカチオン（ＮＨ_４ ^＋）を用いて作られた塩は、特に好ましい。

好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、通常は、プロトン化されたもの、例えば、窒素中で、例えば、カチオンおよび少なくとも１つの生理学的に耐え得るアニオンによって作られた塩であると理解される。この定義は、具体的に、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、生理学的に耐え得る酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に耐え得る有機酸または無機酸との塩を含む。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。

本明細書の用語「溶媒和物」は、別の分子（通常は、極性溶媒）に非共有結合によって結合した本発明の化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコール和物、例えば、メタノレートが挙げられる。好ましい溶媒和物は、水和物である。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、最も広い意味で使用され、ｉｎｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、限定されないが、式（Ｉ）の化合物の誘導体および代謝物が挙げられ、生分解可能な部分、例えば、生分解可能なアミド、生分解可能なエステル、生分解可能なカルバメート、生分解可能なカーボネート、生分解可能なウレイドおよび生分解可能なホスフェート類似体を含む。好ましくは、カルボキシル官能基を含む化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、Ｂｕｒｇｅｒ「ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ６ｔｈｅｄ．（ＤｏｎａｌｄＪ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）および「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されるようなよく知られた方法を用いて調製することができる。

本明細書で言及する任意の化合物は、このような具体的な化合物および特定の変形物または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で言及する化合物は、非対称中心を有し、従って、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在する。従って、本明細書で言及する任意の所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか１つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合について立体異性および幾何異性も可能であり、従って、ある場合には、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体）として存在し得る。分子がいくつかの二重結合を含む場合、それぞれの二重結合が、それ自体の立体異性を有し、その分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、または異なっていてもよい。さらに、本明細書で言及する化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本明細書で言及する化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。

さらに、本明細書で言及する任意の化合物は、互変異性体として存在してもよい。具体的に、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に簡単に変換される化合物の２つ以上の構造異性体のいずれかを指す。一般的な互変異性体対は、エナミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。

特に言及されていない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体を豊富に含む原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素または三重水素と置き換わったこと、または少なくとも１つの炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わったこと、または少なくとも１つの窒素が^１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わったこと以外は、親構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤、例えば、希釈剤および担体を除き、薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。薬物質の純度レベルは、好ましくは、５０％より高く、さらに好ましくは、７０％より高く、最も好ましくは、９０％より高い。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグが９５％より高い。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、発症後に疾患または状態を根絶、除去、回復、軽減、改変または制御することを含む。

本明細書で使用される場合、用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」および「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、治療薬が、疾患または状態の発症前に、疾患または状態の発症を避けるか、最低限にするか、または困難にする能力を指す。

従って、「治療すること」または「治療」および／または「予防すること」または「予防」は、全体として、被検体が罹患した状態に関連する症状を少なくとも抑制するか、または軽減することを意味し、抑制および軽減は、あるパラメータ（例えば、治療される状態に関連する症状）の大きさが少なくとも低下することを指すために広い意味で用いられる。このように、本発明の方法は、その状態が完全に阻害される状況、例えば、その状態が起こるのを防ぐか、または止める、例えば、被験体がその状態をもはや経験しないように停止させることも含む。

本願発明者らは、上に定義される一般式（Ｉ）を有する１，２−二置換シクロブチル化合物が、予想できないことに、良好な範囲から優れた範囲のシグマ−１受容体に対するアフィニティを有することを観察した。従って、これらの化合物は、シグマ受容体、好ましくは、シグマ−１受容体に関連する障害または疾患の予防および／または治療のための医薬における薬学的に活性な薬剤に特に適している。

以下に記載されるような一般式（Ｉ）のすべてのジアステレオ異性体は、本発明の範囲に含まれる。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物である。

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物である。

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｃ）の化合物である。

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｄ）の化合物である。

特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ_１は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。

さらに特定の実施形態において、Ｒ_１は、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_１４アリールおよび置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリールからなる群から選択される。

本発明の好ましい変形例において、Ｒ_１は、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_１４アリール、さらに好ましくは、置換または非置換のフェニルである。Ｒ_１をあらわすアリール基について好ましい置換基は、クロロのようなハロゲンである。

本発明の好ましい変形例において、Ｒ_１は、置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリール（すなわち、ヘテロ芳香族基）、さらに好ましくは、置換または非置換のピラゾールである。Ｒ_１をあらわすヘテロシクリル基について好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくは、クロロ）、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール（好ましくは、フェニル、例えば、クロロのようなハロゲンで場合により置換されていてもよい）である。

特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ_１は、

からなる群から選択される。

特定の実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_２およびＲ_３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

さらに特定の実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素および置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_２およびＲ_３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の５〜１０員環の非芳香族ヘテロシクリル、好ましくは、置換または非置換の５、６または７員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素および置換または非置換のメチルまたはエチルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_２およびＲ_３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換のピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルを形成する。Ｒ_２およびＲ_３によって、架橋窒素原子と共に形成される特定のヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリニルおよび４−メチルピペリジニルである。従って、特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ_２およびＲ_３は、架橋窒素原子と共に、

からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する。

さらなる好ましい実施形態において、異なる置換基について上述の好ましいものを組み合わせる。本発明は、上の式（Ｉ）の好ましい置換基のこのような組み合わせにも関する。

式（Ｉ）の範囲に入る本発明の特定の個々の化合物には、以下に列挙した化合物を含む。
［１］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［４］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［５］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［６］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン
［７］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［８］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［９］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１０］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１１］１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１４］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１６］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１７］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［１８］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩
［１９］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２０］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩
［２１］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２３］１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２４］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２６］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［２９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［３０］４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３１］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３２］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３３］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３４］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３５］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３６］４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３７］Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン
［３８］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３９］Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩
またはこれらの溶媒和物またはプロドラッグおよび遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩。

上に開示した一般式（Ｉ）の化合物および対応するジアステレオ異性体（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄ）は、利用可能な合成手順によって得ることができる。例えば、これらは、以下の一般的な手順に従って調製することができる。

（Ｒ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉａ）の化合物（スキーム１）

一般式（Ｉａ）の化合物は、塩基として炭酸カリウム、溶媒としてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の存在下、メシレートＩＩと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの反応によって調製することができる。順に、メシレートは、アルコールＩＩＩと塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応によって調製することができる。アルコールＩＩＩは、還流ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、ＢＨ_３を用いた化合物ＩＶａの全体的な還元から得られる。化合物ＩＶａは、ハーフエステルＶから調製され、Ｓ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１に従って合成される。化合物ＩＶａは、標準的なペプチドカップリング手順、すなわち、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピレチラミナ）存在下、二級アミンＲ^２Ｒ^３ＮＨとの反応によって、または、Ｖと塩化オキサリルの反応および系中でのアミンとの反応によって調製される塩化アシルによって、Ｖから得られる。

または、一般式（Ｉａ）の化合物は、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ_３の存在下、アルコールＩＩＩと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの光延反応によって合成することができる。

一般式（Ｉａ）の化合物を合成するための第３の代替的な経路は、ＴＨＦ中、０℃でのＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩａの還元からなる。アミドＶＩａは、ＤＩＡＤ／ＰｙＰＰｈ_２（ＰｙＰＰｈ_２：２−ピリジルジフェニルホスフィン）またはＤＥＡＤ／ＰＰｈ_３（ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート）存在下、アルコールＶＩＩａと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩａは、Ｅｔ_２ＯまたはＴＨＦ中、０℃でＬｉＢＨ_４を用いることによる、またはＴＨＦ−ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ_４を用いることによるメチルエステルＶＩａの選択的な還元から調製される。

（Ｒ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｂ）の化合物（スキーム２）

一般式（Ｉｂ）の化合物は、ＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩｂの還元から得られる。アミドＶＩｂは、ＴＨＦ中、０℃でＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム）を用いることによって、または^ｔＢｕＯＨ中、１００℃で^ｔＢｕＯＫを用いることによって、ＶＩａのエピマー化によって得られる。

または、一般式（Ｉｂ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩｂｎの還元によって調製することができる。化合物ＶＩｂは、ＤＥＡＤおよびＰｙＰＰｈ_２の存在下、アルコールＶＩＩｂと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩｂは、Ｅｔ_２Ｏ中、０℃でのＬｉＢＨ_４を用いたＩＶｂ中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物ＩＶｂは、^ｉＰｒＯＨ中、ＭｅＯＮａを用いたＩＶｃのエピマー化、次いで、ＭｅＯＨ中、Ｈ_２ＳＯ_４を用いた処理によって調製される。

化合物ＩＶｃは、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱離、その後、得られた酸をＭｅＯＨおよびＨ_２ＳＯ_４を用いてＦｉｓｈｅｒエステル化することによって、アミノエステルＶＩＩＩから合成される（スキーム３）。化合物ＶＩＩＩは、Ｒ^１Ｒ^２ＮＨ二級アミン（ＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ）と酸ＩＸのペプチドカップリングによって得られ、Ｓ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１にすでに記載されているように調製される。

（Ｓ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｃ）の化合物（スキーム４）

この経路は、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するためのスキーム１の合成経路のいずれかと同様である。一般式（Ｉｃ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩｃの還元から得られる。アミドＶＩｃは、ＤＩＡＤ／ＰｙＰＰｈ_２またはＤＥＡＤ／ＰＰｈ_３の存在下、アルコールＶＩＩｃと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの光延反応によって得られる。アルコールＶＩＩｃは、Ｅｔ_２ＯまたはＴＨＦ中、０℃でＬｉＢＨ_４を用いることによる、またはＴＨＦ−ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ_４を用いることによるメチルエステルＩＶｃの選択的な還元によって調製される。

（Ｓ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｄ）の化合物（スキーム５）

この合成は、（Ｒ，Ｒ）−化合物Ｉｂについてのスキーム２に示されるものと同様である。一般式（Ｉｄ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩｄの還元によって調製することができる。化合物ＶＩｄは、ＤＥＡＤおよびＰｙＰＰｈ_２の存在下、アルコールＶＩＩｄと芳香族アルコールＲ^１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩｄは、Ｅｔ_２Ｏ中、０℃でＬｉＢＨ_４を用いたＩＶｄ中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物ＩＶｄは、^ｉＰｒＯＨ中、ＭｅＯＮａを用いたＩＶａのエピマー化、その後、ＭｅＯＨ中、Ｈ_２ＳＯ_４を用いた処理によって調製される。

さらに、上に定義した方法は、任意の化合物（出発化合物、中間化合物または最終化合物）のその塩の中での変換を含んでいてもよい。特定の実施形態において、この方法は、さらに、その塩（例えば、ＨＣｌ塩）中で得られる一般式（Ｉ）の化合物またはその対応するジアステレオ異性体（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄ）の変換を含む。例えば、塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌ、Ｉｂ・ＨＣｌ、Ｉｃ・ＨＣｌおよびＩｄ・ＨＣｌは、Ｅｔ_２Ｏ中、２ＮＨＣｌを用いた対応するアミンの処理によって調製することができる。

本発明のさらなる目的は、上に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物を提供することである。

用語「賦形剤」は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素を指す（ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ−ＥＭＡから得られる定義）。これらの構成要素は、好ましくは、「担体、アジュバントおよび／または媒剤」を含む。担体は、薬物の送達および有効性を向上させるために物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、ｉｎｖｉｖｏで薬物の作用を延長し、薬物代謝を減らし、薬物毒性を減らすために、制御放出技術のような薬物送達系で使用される。担体は、薬理学的な作用の標的部位に対する薬物送達の有効性を高めるための設計にも使用される（Ｕ．Ｓ．ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ．ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）。アジュバントは、活性成分の作用に予想可能な様式で影響を与える、薬物製剤に加えられる物質である。媒剤は、好ましくは、治療作用がなく、医薬を投与するための容積を与えるための媒体として使用される賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓＭｅｄｉｃａｌＳｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ、（Ｃ）２００６ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような医薬担体、アジュバントまたは媒剤は、滅菌液体、例えば、水や、石油、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤を含む油であってもよい。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。これらの賦形剤の選択および使用される量は、医薬組成物の用途の形態に依存するだろう。

本発明の医薬組成物は、任意の投与経路（経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸および／または静脈内）によって投与するために、ある順序になるように調整することができる。従って、本発明の製剤は、局所用途または全身用途、特に、真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、膣内、口内または非経口用途に合うように調整されてもよい。直腸用途の好ましい形態は、坐剤によるものである。

経口用途のための適切な調製物は、錠剤、丸薬、チューイングガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。非経口用途のための適切な調製物は、溶液、懸濁物、再構築可能な粉末調製物またはスプレーである。

本発明の医薬組成物は、経皮用途のために、溶解した形態またはパッチで付着物として配合されてもよい。皮膚用途としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁物またはエマルションが挙げられる。

本発明の別の態様は、治療に有効な量の上に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防ことが必要な被検体に投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防するための方法である。

一般的に、本発明に使用される化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対有効性、治療される障害の重篤度、または年齢、体重または投与態様によって変わるだろう。しかし、活性な化合物は、典型的には、１日に１回以上、例えば、１日に１、２、３または４回投与され、典型的な１日合計投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明を一般的な観点で記載したが、以下の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されるだろう。以下の実施例は説明として提示され、本発明がこれらに限定されることを意図していない。

（Ｒ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉａ）の化合物
スキーム１に開示される合成経路に従う
ハーフエステルＶは、以前のＳ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１で公開される手順に従って調製された。

酸塩化物によるアミンのカップリング：化合物ＩＶａ
Ｎ_２雰囲気下、ハーフエステルは、室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）を溶解し、次いで、塩化オキサリル（１．１ｅｑ．、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ）および数滴のＤＭＦを加える。得られる混合物を２時間攪拌し、次いで、ピロリジン（３．０ｅｑ．）を加える。反応を一晩かけて進める。

所定時間経過後、ＨＣｌ２Ｍ（３．０ｅｑ．）を加え、溶液を２０分攪拌する。次いで、さらなるジクロロメタンおよび水を加え、相を分離する。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、最終生成物を油状物として得る（収率：８１〜８８％）。

この手順に従って、以下の化合物ＩＶａを合成した。

（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８８％）

（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８６％）

（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８１％）

（１Ｒ，２Ｓ）−メチル２−（ジエチルカルバモイル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８２％）

ボランを用いたＩＶａの還元：アミノアルコールＩＩＩの合成
アミドエステルＩＶａをＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、ボランＴＨＦ溶液（６ｅｑ）をシリンジによってゆっくりと加える。次いで、この系を加熱して還流させる。ＴＬＣによって完結した後（２〜４時間）、この系を室温に冷却し、ＭｅＯＨを非常にゆっくりと加える。粗生成物を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＡｃＯＥｔおよび水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、対応するアミノアルコールＩＩＩを無色油状物として得る（収率：６６〜７０％）。

この手順に従って、以下の化合物ＩＩＩを合成した。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メタノール（収率：７０％）

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロブチル）メタノール（収率：６９％）

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロブチル）メタノール（収率：６６％）。

アルコールＩＩＩのメシル化：メシレートＩＩの合成
対応するアルコールをジクロロメタン（０．１Ｍ）に溶解し、溶媒を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン（２．０ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を順次加え、ＭｓＣｌ（２．０ｅｑ．）を滴下する。混合物をこの温度で２時間攪拌し、このときにＴＬＣ分析が出発物質を完全に消費したことを示した。

この時点で、水を加え、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対応するメシレートを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

この手順に従って、以下の化合物ＩＩを合成した。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート

メシレートＩＩとフェノールのＳ _Ｎ２反応：一般式（Ｉａ）の化合物の合成（実施例１〜３）
窒素雰囲気下、メシレートＩＩをＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、芳香族アルコール（２．０ｅｑ．）および炭酸カリウム（３．０ｅｑ．）を加える。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌する。翌日、水を加え、水相をジエチルエーテルで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、未精製油を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を達成し、化合物（Ｉａ）を無色油状物として得た（実施例１〜３）。（収率：４４〜５３％）。

この手順に従って、以下の一般式（Ｉａ）の化合物を合成した。

実施例１

１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン（収率：５３％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）。

実施例２

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：４４％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３

４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：５１％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

光延反応：一般式（Ｉａ）の化合物の合成（実施例４〜８）
窒素雰囲気下、出発物質の一級アルコール、対応するＡｒＯＨ（１．２ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ）をトルエン（０．１２ｍＭ）に溶解し、反応物を氷浴で０℃まで冷却する。５分間攪拌した後、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）のトルエン（１．５ｅｑ）４０％溶液を１０分間滴下し、混合物を５０℃まで加熱し、２時間攪拌する。ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）をアゾ誘導体として、溶媒としてジクロロメタンまたはＴＨＦ中、反応を行うこともできる。

反応が終了したら、未精製混合物を冷蔵庫に一晩置き、得られた白色沈殿を濾別する。濾液を減圧下で蒸発させ、残った橙色油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１から３：１）によって精製し、望ましい生成物を無色油状物として得た（収率：５６〜７７％）。

実施例４

１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン（収率：７３％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）。

実施例５

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：７７％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１０．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例６

１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン（収率：６９％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４１．３，９．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例７

４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：７１％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例８

４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：５６％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。

ＬｉＢＨ _４を用いたＩＶａの選択的なエステル還元：ヒドロキシアミドＶＩＩａ
Ｎ_２雰囲気下、出発物質のアミド−エステルをジエチルエーテル（０．１Ｍ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、ＬｉＢＨ_４のＴＨＦ（１．５ｅｑ．）２Ｍ溶液を滴下し、混合物を１時間攪拌し、室温にした。

この時点で、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を注意深く加えて反応を止め、二相系を３０分攪拌する。次いで、相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで３回抽出する。この後、すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残った油状未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）を用いてさらに精製し、ヒドロキシルアミドＶＩＩａを無色油状物として得る（収率：８２〜８７％）。

この手順に従って、以下の化合物ＶＩＩａを合成した。

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８７％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：８２％）

光延反応：化合物ＶＩａ
手順は、実施例４〜８についての上に記載した（収率：５２〜８１％）。従って、以下のアミドエーテルＶＩａを合成した。

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８１％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７７％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：５２％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：５６％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７３％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７７％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：６９％）

（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７２％）

ＬｉＡｌＨ _４を用いたＶＩａの還元：一般式（Ｉａ）の化合物（実施例９〜１６）
Ｎ_２雰囲気下、出発物質をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、混合物を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、この溶液にＬｉＡｌＨ_４（２．０ｅｑ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下し、３０分〜１時間攪拌する。

０℃で、水（１ｍｌ／ｇＬｉＡｌＨ_４）を非常にゆっくりと加え、１５分間攪拌する。次いで、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ／ｇＬｉＡｌＨ_４）を導入し、さらに１５分間攪拌し、最後に、さらなる水（３ｍｌ／ｇＬｉＡｌＨ_４）を加える。得られたアルミニウム塩をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の加圧パッドを通すことによって濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。次いで、この濾液にさらなる水を加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミノエーテルＩａを無色油状物として提供する（実施例９〜１６）（収率：８５〜９７％）。

実施例９

１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９７％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓｂｒ，５Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓｂｒ，５Ｈ）。

実施例１０

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９４％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．１，９．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１

１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：８６％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．７４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓｂｒ，５Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓｂｒ，４Ｈ）。

実施例１２

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８５％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ）。

実施例１３

１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９５％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．０，１０．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，５Ｈ）。

実施例１４

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９２％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１５

１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９１％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓｂｒ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓｂｒ，５Ｈ）。

実施例１６

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９３％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓｂｒ，４Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓｂｒ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。

塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌを作成するための一般的な手順（実施例１７〜２７）
Ｎ_２雰囲気下、遊離アミン誘導体Ｉａをジエチルエーテル（０．２ｍＭ）に溶解し、ＨＣｌジエチルエーテル２Ｎ溶液を加え（１．５ｅｑ．）、混合物を２時間攪拌する。次いで、白色固体を濾過し、さらなるジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、白色固体を減圧下で乾燥させ、対応する塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌを白色固体として得る（実施例１７〜２７）（収率：６０〜９８％）。

この手順に従って、以下の塩Ｉａ・ＨＣｌを合成した。

実施例１７

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：８９％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。

実施例１８

１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩（収率：８７％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ）。

実施例１９

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９１％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ）。

実施例２０

１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩（収率：７９％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２１

１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９８％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２２

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９６％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２３

１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：６０％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓｂｒ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，５Ｈ），２．３３−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。

実施例２４

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：６７％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，２４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２５

１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８５％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，１８．０Ｈｚ，５Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２６

４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９２％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２７

１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８８％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。

（Ｒ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｂ）の化合物。
スキーム２に開示される合成経路に従う
ｃｉｓ−アミドＶＩａのエピマー化：ｔｒａｎｓ−アミドＶＩｂ
方法Ａ：塩基としてのＫＨＭＤＳ
窒素雰囲気下、出発物質をＴＨＦに溶解し、系を０℃まで冷却したら、ヘキサメチルジシラジドカリウム溶液（トルエン中０．５Ｍ、１．５ｅｑ．）を滴下する。すぐに、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌する。

ジクロロメタンと共に水を加えて反応を止める（数回）。次いで、有機相をさらなる水および塩水で洗浄し、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１０／９０混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）を行い、望ましいｔｒａｎｓジアステレオ異性体ＶＩｂを無色油状物として得る（収率：８０〜８５％）。

従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。

（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８０％）

（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８５％）

方法Ｂ：塩基としてのＫＯ ^ｔＢｕ／ ^ｔＢｕＯＨ
対応するアミド−エーテルをｔｅｒｔ−ブタノール（０．０５Ｍ）に溶解し、４当量のＫＯ^ｔＢｕを加える。反応系を１００℃まで加熱し、５時間攪拌し、ＴＬＣにおいて出発物質が存在しないことを観察する。
少量の水を加え、減圧下、揮発性物質を除去する。次いで、油状未精製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１０／９０混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）を行い、望ましいｔｒａｎｓジアステレオ異性体ＶＩｂを無色油状物として得る（収率：６２％）。

従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。

（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：６２％）

アミドＶＩｂから一般式（Ｉｂ）の化合物への還元（実施例２８〜３０）
実施例９〜１６について記載したのと同じ手順に従って還元を達成し、アミノエーテルＩｂを無色油状物として得る（実施例２８〜３０）。

この手順に従って、以下の一般式（Ｉｂ）の化合物を合成した。

実施例２８

１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：８７％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，６Ｈ）。

実施例２９

１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９４％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓｂｒ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓｂｒ，５Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）。

実施例３０

４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８２％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）。

ｃｉｓ−アミドＩＶｃのエピマー化：ｔｒａｎｓ−アミドＩＶｂ
出発物質ＩＶｃを^ｉＰｒＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｅｑ．）をすべて一度に室温で加える。２時間後、ＴＬＣ分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。

溶液を２ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化し、ジクロロメタンを加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｒａｎｓ−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。

第１の工程で得られる未精製物をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、硫酸（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。

揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水（わずかに塩基性）および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいｔｒａｎｓアミド−エステルＩＶｂを無色油状物として得る（収率：９０％）。

従って、以下の化合物ＩＶｂを合成した。

（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９０％）

アミドＩＶｂの還元：アルコールＶＩＩｂ
化合物ＩＶａについて上に記載したように還元を達成し、アルコールＶＩＩｂを無色油状物として得た（収率：８４％）。

従って、以下の化合物ＶＩＩｂを合成した。

（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８４％）

アルコールＶＩＩｂの光延反応：化合物ＶＩｂ
化合物ＶＩａについて上に記載したように反応を行い、アミドエーテルＶＩｂを無色油状物として得た（収率：６８％）。

この手順に従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。

（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：６８％）

ＶＩｂの還元：一般式（Ｉｂ）の化合物（実施例３１）およびその塩酸塩（実施例３２）
実施例９〜１６について上に記載したように反応を行い、Ｉｂを無色油状物として得て（実施例３１）、これをその塩酸塩Ｉｂ・ＨＣｌに変換し（実施例３２）、実施例１７〜２７に記載したのと同じ手順に従って、白色固体として得た。

従って、化合物Ｉｂおよびその塩Ｉｂ・ＨＣｌを合成した。

実施例３１

１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９６％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ）。

実施例３２

１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９０％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．７９（ｍ，８Ｈ）。

アミドＩＶｃの合成
スキーム３に記載される合成経路に従う
アミドエステルＶＩＩＩの合成
遊離カルボン酸ＩＸをＳ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１に以前記載された方法に従って調製し、これをジクロロメタン（０．０５Ｍ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）を加える。１０分間攪拌した後、ピロリジン（２ｅｑ．）を加え、系を２４時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、未精製油をシリカゲル中のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）によって精製し、対応するアミドエステルＶＩＩＩを黄色がかった油状物として得る（収率：８５〜９９％）。

この手順に従って、以下の化合物ＶＩＩＩを合成した。

（１Ｓ，２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）

（１Ｓ，２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８５％）

アミドエステルＩＶｃの合成
出発物質のアミド−エステルＶＩＩＩをＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、０．０５Ｍ）に溶解する。室温で攪拌して１時間後、溶媒を除去し、残渣をトルエンに採取し、再び蒸発させ、遊離カルボン酸を無色油状物として得る（収率：定量的）。

第１の工程で得られた未精製物をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、硫酸（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し（わずかに塩基性）、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミドメチルエステルＩＶｃを無色油状物として得る（収率：９９％）。

この手順に従って、以下の化合物ＩＶｃを合成した。

（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）

（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）

（Ｓ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｃ）の化合物
スキーム４に開示される合成経路に従う
すべての手順は、一般式（Ｉａ）のエナンチオマー化合物の調製についてすでに記載されたものと同様である。

従って、ヒドロキシアミドＶＩＩｃ、エーテルＶＩｃおよび一般式（Ｉｃ）の化合物（実施例３３）およびその塩酸塩Ｉｃ・ＨＣｌ（実施例３４）を合成した。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８３％）

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７２％）

実施例３３

１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９４％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓｂｒ，５Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓｂｒ，５Ｈ）。

実施例３４

１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８９％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

（Ｓ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｄ）の化合物
スキーム５に開示される合成経路に従う
ｃｉｓ−エステルＩＶａのエピマー化：ｔｒａｎｓ−エステルＩＶｄの合成
出発物質ＩＶａを^ｉＰｒＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｅｑ．）をすべて一度に室温で加える。２時間後、ＴＬＣ分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。

溶液を２ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化し、いくつかのジクロロメタンを数回加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｒａｎｓ−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。

揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し（わずかに塩基性）、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいｔｒａｎｓアミド−エステルＩＶｄを無色油状物として得る（収率：８４〜９５％）。

従って、以下の化合物ＩＶｄを合成した。

（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９５％）

（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８４％）

（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（ジエチルカルバモイル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８６％）

化合物ＶＩＩａについて上に記載したようなＩＶｄ中のエステル基の選択的な還元を達成し、ヒドロキシアミドＶＩＩｄを得た。

従って、以下のヒドロキシルアミドＶＩＩｄを合成した。

（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８６％）

（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：８３％）

（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミド（収率：８４％）

化合物ＶＩａについて上に記載したのと同じ手順に従って、これらのアルコールとフェノールＲ^１ＯＨの光延反応を行い、アミドエーテルＶＩｄを無色油状物として得る。

この手順に従って、以下のアミドエーテルＶＩｄを合成した。

（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７４％）

（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：６９％）

（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（フェノキシメチル）シクロブタンカルボキサミド（収率：７８％）

最後に、実施例９〜１６について上に記載したようにＬｉＡｌＨ_４を用いたアミドＶＩｄの還元によって、一般式（Ｉｄ）の化合物を無色油状物として得ることができた（実施例３５〜３７）。塩酸塩Ｉｄ・ＨＣｌ（実施例３８および３９）も、実施例１７〜２７について実施したのと同じ手順に従って、白色固体として調製した。

従って、以下の一般式（Ｉｄ）の化合物およびその塩酸塩Ｉｄ・ＨＣｌを合成した。

実施例３５

１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９０％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ）。

実施例３６

４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８６％）
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）。

実施例３７

Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン（収率：８１％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３８

１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９２％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．７９（ｍ，８Ｈ）。

実施例３９

Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩（収率：７８％）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｑｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。

一般式（Ｉ）の特定の化合物を以下の第１表に列挙する。

生物学的活性
薬理学試験
ヒトシグマ１受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトシグマ１受容体に対するシグマ１受容体リガンドの結合特性を観察するために、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３膜および放射性リガンドとして［^３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ−１０５６）を使用した。全結合および非特異的な結合について、それぞれバッファーまたは１０μＭハロペリドール非存在下または存在下のいずれかで、７μｇの膜懸濁物、５ｎＭの［^３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用いてアッセイを行った。結合バッファーは、ｐＨ８のトリス−ＨＣｌ５０ｍＭを含んでいた。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベート期間の後、反応混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳのＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、濾過し、プレートを氷冷した１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用い、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で約４０％の効率を計測した。

得られた結果のいくつかを以下の第２表に示す。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物：

〔式中、
Ｒ_１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ_２およびＲ_３は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。〕
Ｒ_１は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_１４アリールまたは置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_１が、

からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_２およびＲ_３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３が、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の５〜１０員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の化合物。
Ｒ２およびＲ３が、架橋窒素原子と共に、

からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項６に記載の化合物。
［１］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［４］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［５］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［６］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン
［７］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［８］４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［９］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１０］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１１］１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１４］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１６］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１７］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［１８］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩
［１９］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２０］１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩
［２１］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２２］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２３］１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２４］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２６］４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［２９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［３０］４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３１］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３２］１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３３］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３４］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３５］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３６］４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３７］Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン
［３８］１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３９］Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩
またはこれらの溶媒和物またはプロドラッグおよび遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。
前記医薬が、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防のためのものである、請求項１０に記載の使用のための化合物。
シグマ受容体が介在する疾患または状態が、疼痛；下痢；リポタンパク質の障害；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；肥満；偏頭痛；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；緑内障；学習、記憶および注意力の欠如；認知障害；神経変性疾患；脱髄疾患；薬物および化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア；卒中；てんかん；ストレス；癌；精神病状態；炎症および自己免疫疾患から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
薬物および化学物質に対する中毒が、コカイン、アンフェタミン、エタノールまたはニコチンに対する中毒から選択され；
卒中が、虚血性卒中であり；
精神病状態が、鬱病、不安症または統合失調症から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。