JP2016534723A - 生体分子と核酸の結合情報を生成するためのマーカー、その製造方法、並びにそれを用いた生体分子分析方法及び装置 - Google Patents
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Description
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- 精度管理を目的とする物質を選択し、これを標準物質として決定する段階と、
2つまたはそれ以上の生体分子からなる生体試料に含まれている生体分子及び/または前記標準物質と結合することが可能なリガンドを決定する段階と、
決定されたリガンドの情報を用いて捕捉プローブを合成し、合成された捕捉プローブを基板に固着させる段階と、
生体分子の生物学的意義を分析するリガンドを選定するための、標準物質、及び分析対象の生体試料に含まれている生体分子から準備されたターゲットプローブを用いて前記生体試料における生体分子とリガンドとの結合情報を収集する段階とを含んでなる、標準物質を用いたバイオチップの製造方法。 - 前記物質は分析しようとする生体試料に含まれないことを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。
- 前記生体試料に含まれている生体分子及び標準物質と結合することが可能なリガンドは、抗体、ペプチド、一本鎖核酸及びアプタマー(aptamer)よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。
- 前記生体試料に含まれている生体分子と結合することが可能な生体分子結合リガンドを決定する段階は、
生体分子にランダムな一本鎖核酸を反応させ、生体分子−一本鎖核酸複合体を製造する段階と、
前記生体分子−一本鎖核酸複合体を洗浄し、前記生体分子と前記一本鎖核酸との結合親和性を測定し、所定以上の結合親和性を有する生体分子−一本鎖核酸複合体を選択する段階と、
選択された前記複合体から一本鎖核酸を分離し、増幅する段階と、
増幅された一本鎖核酸の塩基配列を決定して前記生体分子結合一本鎖核酸を決定する段階とを含むことを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。 - 生体分子の生物学的意義を分析するリガンドを選定する段階は、
生体試料と生体分子結合一本鎖核酸とを反応させて生体分子−一本鎖核酸複合体を形成し、前記複合体を分離する段階と、
分離された生体分子−一本鎖核酸複合体において前記一本鎖核酸を増幅及び標識して分析ターゲットプローブを製作する段階と、
標識した分析ターゲットプローブをターゲットプローブとして、バイオチップにおける捕捉プローブに対する結合プロファイルを取得する段階とを含むことを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。 - 前記捕捉プローブを合成する段階では、
前記捕捉プローブを、生体分子結合一本鎖核酸、前記標準物質に結合する一本鎖核酸の塩基配列、及びこれらの相補的な塩基配列よりなる群から選択される塩基配列で合成することを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。 - 前記ターゲットプローブは、
標準物質を構成する外来分子がそれぞれ異なる量で添加された生体試料から分析ターゲットプローブを準備し、或いは、前記標準物質を構成する外来分子に相応する捕捉プローブに結合する分析マーカーターゲットプローブがそれぞれ異なる量で添加された分析ターゲットプローブを準備する段階、及び前記捕捉プローブに結合する比較ターゲットプローブを前記分析ターゲットプローブに添加する段階を介して準備することを特徴とする、請求項1に記載の標準物質を用いたバイオチップの製造方法。 - 生体試料に含まれている生体分子に結合するリガンド、及び標準物質を構成する分子に結合するリガンドの情報を用いて合成された捕捉プローブが基板に固着されているバイオチップを準備する段階と、
生体試料を対象として、生体分子に結合するリガンド、及び標準物質を構成する外来分子に結合するリガンドから製造されたターゲットプローブとバイオチップとを用いて分析した結合プロファイルを得る段階と、
得られた結合情報と予め確保されている結合情報データとを比較して、未知の生体分子の生物学的意義を分析する段階とを含んでなる、生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 前記生体試料は、細菌、真菌類、ウイルス、細胞株及び組織よりなる群から選択され、前記生体分子は、タンパク質、炭水化物、脂質、多糖体、糖タンパク、ホルモン、受容体、抗原、抗体及び酵素よりなる群から選択された少なくとも一つであることを特徴とする、請求項8に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- ランダムな塩基配列を有する一本鎖核酸を含む核酸ライブラリーから、2つまたはそれ以上の生体分子からなる生体試料にある生体分子と結合する結合一本鎖核酸及び分析一本鎖核酸を選定するための精度管理標準物質を使用し、精度管理一本鎖核酸を核酸分析方法で分析して内部精度管理することを特徴とする、生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記精度管理標準物質は分析しようとする生体試料に含まれない生体分子であることを特徴とする、請求項10に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記標準物質から精度管理一本鎖核酸を製造する段階と、
前記生体試料にある生体分子から結合一本鎖核酸を製造する段階と、
前記精度管理一本鎖核酸及び前記結合一本鎖核酸の塩基配列を用いて合成された捕捉プローブが固着された支持体を製造する段階とを含み、
生体分子の生物学的意義を分析する前記分析一本鎖核酸を選定するための、生体試料、標準物質、結合一本鎖核酸、精度管理一本鎖核酸及び核酸チップは、前記生体分子と前記結合一本鎖核酸との結合プロファイルを生成することに使用されることを特徴とする、請求項11に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 前記結合一本鎖核酸を製造する段階は、
生体試料にある生体分子及び前記標準物質からなる試料に、前記ランダムな塩基配列を有する一本鎖核酸を反応させ、生体分子−一本鎖核酸複合体を選択する段階と、
前記複合体から一本鎖核酸を分離及び増幅して一本鎖DNAを製造する段階と、
前記一本鎖DNAの塩基配列を決定することにより、前記結合一本鎖核酸を製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項12に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 前記生体分子−一本鎖核酸複合体を選択する段階では、反応溶液にある生体分子−一本鎖核酸複合体を洗浄し、前記生体分子と前記一本鎖核酸との結合親和性を測定し、所定以上の結合親和性を有する生体分子−一本鎖核酸複合体を選択することを特徴とする、請求項13に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記生体分子−一本鎖核酸複合体を選択する段階では、前記反応溶液をキャピラリー電気泳動して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択するか、或いは、前記反応溶液をニトロセルロース及びナイロンからなる構造体に処理して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択することを特徴とする、請求項14に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記捕捉プローブが固着された支持体は、スライドガラス、バイオセンサーの感知表面、ビーズ、及びナノ粒子よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記捕捉プローブは、結合一本鎖核酸の塩基配列、精度管理一本鎖核酸の塩基配列、及びこれらの相補的な塩基配列の中から選択される少なくとも一つの塩基配列で合成されたことを特徴とする、請求項12に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。
- 前記生体試料にある生体分子と結合一本鎖核酸との結合プロファイルを生成する方法は、
前記標準物質、生体試料、精度管理一本鎖核酸及び結合一本鎖核酸から標識物質のある分析ターゲットプローブを製造する段階と、
捕捉プローブに相応する前記結合一本鎖核酸と前記精度管理一本鎖核酸とを混合し、増幅して標識物質のある比較ターゲットプローブを製造する段階と、
前記分析ターゲットプローブと前記比較ターゲットプローブとを混合してターゲットプローブを製造する段階と、
前記ターゲットプローブと支持体上の捕捉プローブとをハイブリダイゼーション反応させて結合プロファイルを得る段階とを含むことを特徴とする、請求項12に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 前記分析ターゲットプローブを製造する段階は、
それぞれ異なる量の標準物質からなる標準物質Iを生体試料に添加した分析試料を準備する段階と、
前記分析試料と結合一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸からなる一本鎖核酸とを反応させて生成された生体分子−一本鎖核酸複合体、及び標準物質−一本鎖核酸複合体を分離する段階と、
前記複合体から一本鎖核酸を分離し、増幅及び標識して分析ターゲットプローブを製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項18に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 前記分析ターゲットプローブを製造する段階は、
生体試料と結合一本鎖核酸とを反応させて生成された生体分子−一本鎖核酸複合体から一本鎖核酸を分離する段階と、
分離された一本鎖核酸に、それぞれ異なる量の精度管理一本鎖核酸からなる標準物質IIを混合し、増幅及び標識して前記分析ターゲットプローブを製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項18に記載の生体分子分析一本鎖核酸の選定方法。 - 標準物質を用いて、2つまたはそれ以上の生体分子からなる生体試料を対象として、2つまたはそれ以上の生体分子を分析一本鎖核酸で分析する過程を含む、標準物質を用いたバイオチップの製造方法。
- 分析一本鎖核酸を用いて生体試料にある生体分子を分析するための精度管理標準物質を使用し、精度管理標準物質に対する一本鎖核酸を核酸分析方法で分析して内部精度管理する段階を含む、生体分子分析方法。
- 前記分析一本鎖核酸を用いて前記生体試料にある生体分子を分析することは核酸分析方法で行うことを特徴とする、請求項22に記載の生体分子分析方法。
- 前記精度管理標準物質は分析しようとする生体試料に含まれない生体分子であることを特徴とする、請求項22に記載の生体分子分析方法。
- 分析一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸の塩基配列を用いて合成された捕捉プローブを支持体に固着する段階と、
標準物質、生体試料、精度管理一本鎖核酸及び分析一本鎖核酸から標識物質のあるターゲットプローブを製造する段階と、
前記ターゲットプローブを支持体上の捕捉プローブとハイブリダイゼーション反応させて結合情報を得る段階と、
前記得られた結合情報と予め確保されている結合情報データとを比較して前記生体分子の生物学的意義を分析する段階とを含むことを特徴とする、請求項22に記載の生体分子分析方法。 - 前記ターゲットプローブを製造する段階は、
前記標準物質、生体試料、精度管理一本鎖核酸及び分析一本鎖核酸から標識物質のある分析ターゲットプローブを製造する段階と、
前記捕捉プローブに相応する前記分析一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸を混合し、増幅させて標識物質のある比較ターゲットプローブを製造する段階と、
前記分析ターゲットプローブ及び前記比較ターゲットプローブからなるターゲットプローブを製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。 - 前記捕捉プローブを固着する支持体は、スライドガラス、バイオセンサーの感知表面、ビーズ、ナノ粒子などを含むことを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。
- 前記捕捉プローブは、分析一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸の塩基配列と完全に相補的に結合する塩基配列を有することを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。
- 前記生体分子−一本鎖核酸複合体と前記標準物質−一本鎖核酸複合体から分離された分析一本鎖核酸を標識及び増幅するための、標識物質のあるプライマーと、前記複合体に含まれている前記分析一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸の特定の塩基配列を含む領域、及びこれらをそれぞれ指示する塩基配列を有するタグ領域からなるプライマーとを使用することを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。
- 前記分析ターゲットプローブを製造する段階は、
それぞれ異なる量の前記標準物質からなる標準物質Iを生体試料に添加して分析試料を準備する段階と、
準備した分析試料と前記分析一本鎖核酸及び前記精度管理一本鎖核酸からなる一本鎖核酸とを反応させて形成された生体分子−一本鎖核酸複合体、及び標準物質−一本鎖核酸複合体を分離する段階と、
前記分離された複合体にある前記分析一本鎖核酸を分離し、増幅及び標識して分析ターゲットプローブを準備する段階とを含むことを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。 - 前記分析ターゲットプローブを準備する段階は、
前記生体試料と前記分析一本鎖核酸とを反応させて生成された生体分子−一本鎖核酸複合体を分離する段階と、
前記分離された生体分子−一本鎖核酸複合体から分離された分析一本鎖核酸に、それぞれ異なる量の精度管理一本鎖核酸からなる標準物質IIを混合し、増幅及び標識して、前記標識した分析ターゲットプローブを製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。 - 前記生体分子−一本鎖核酸複合体を分離する段階では、前記反応溶液をキャピラリー電気泳動して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択するか、或いは、前記反応溶液をニトロセルロース及びナイロンからなる構造体に処理して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択することを特徴とする、請求項31に記載の生体分子分析方法。
- 前記標識物質は、ビオチン(Biotin)、Cy2、GFP、YO−PRO−1、YOYO−1、カルセイン(Calcein)、FITC、FlourX、ALEXA 488、Rhodamine 110、ABI 5−FAM、Oregon Green 500、Oregon green 488、RiboGreen、Rhodamine Green、Rhodamine 123、Magnesium Green、Calcium Green、TO−PRO−1、TOTO−1、ABI JOE、BODIPY 530/550、Dil、BODIPY TMR、BODIPY558/568、BODIPY564/570、Alexa 546、TRITC、Magnesium Orange、Phycoerythrin R&B、Rhodamine Phalloidin、Calcium Orange、Pyronin Y、Rhodamine B、ABI TAMRA、Rhodamine Red、Cy3.5、ABI ROX、Calcium Crimson、Alexa 594、Texas Red、Nile Red、YO−PRO−3、YOYO−3、R−phycocyanin、C−phycocyanin、TOPRO−3、TOTO−3、DiD DilC(5)、Thiadicarbocyaine、Cy5.5、Cy5及びCy3よりなる群から選択される蛍光色素を使用することを特徴とする、請求項25に記載の生体分子分析方法。
- 分析一本鎖核酸を用いて生体試料にある生体分子を分析するための前記精度管理標準物質を使用し、前記精度管理一本鎖核酸を核酸分析方法で分析することにより内部精度管理する段階を含む生体分子分析方法で生産される患者群の前記生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報、及び対照群の生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報データの入力を受けてデータベースを構築する段階と、
入力された結合情報データを用いて分析システムで前処理を行う段階と、
前処理された結果を用いて患者のモデルを生成する段階と、
生成されたモデルをロードし、来院した患者に適用してブラインドテスト(Blind test)たる診断を行う段階と、
交差検定を介してシステムの性能を評価する段階とをさらに含むことを特徴とする、請求項22に記載の生体分子分析方法。 - 前記患者のモデルを生成する方法は、線形モデル(linear models)、サポートベクターマシン(support vector machines)、ニューラルネットワーク(neural networks)、分類及び回帰ツリー(classification and regression trees)、アンサンブル学習法(ensemble learning methods)、判別式分析(discriminant analysis)、最近隣方法(nearest neighbor method)、ベイジアンネットワーク(Bayesian networks)、並びに独立成分分析(independent components analysis)よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項34に記載の生体分子分析方法。
- 生体試料にある生体分子を準備する試料処理装置と、生体分子−一本鎖核酸複合体を製造し、前記複合体の一本鎖核酸を分析するモジュールとからなる核酸分析装置を含む、生体分子分析装置。
- 前記生体分子分析装置は、
患者群の前記生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報、及び対照群の生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報に関するデータの入力を受けてデータベースを構築するモジュールと、
入力された結合情報データを用いて分析システムで前処理を行うモジュールと、
前処理された結果を用いて患者のモデルを生成するモジュールと、
生成されたモデルをロードし、来院した患者に適用してブラインドテスト(Blind test)たる診断を行うモジュールと、
交差検定を介してシステムの性能を評価するためのモジュールとをさらに含むことを特徴とする、請求項36に記載の生体分子分析装置。 - 前記患者のモデルを生成する方法は、線形モデル(linear models)、サポートベクターマシン(support vector machines)、ニューラルネットワーク(neural networks)、分類及び回帰ツリー(classification and regression trees)、アンサンブル学習法(ensemble learning methods)、判別式分析(discriminant analysis)、最近隣方法(nearest neighbor method)、ベイジアンネットワーク(Bayesian networks)、並びに独立成分分析(independent components analysis)よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項37に記載の生体分子分析装置。
- 前記生体試料は、細菌、真菌類、ウイルス、細胞株、及び組織よりなる群から選択され、前記生体分子は、タンパク質、炭水化物、脂質、多糖体、糖タンパク、ホルモン、受容体、抗原、抗体及び酵素よりなる群から選択された少なくとも一つであることを特徴とする、請求項36に記載の生体分子分析装置。
- 生成された患者モデルを用いて一次的に患者の疾病を確認する段階と、
連続的に患者の疾病進行段階、予後及び薬物反応性を確認する段階とをさらに含むことを特徴とする、請求項37に記載の生体分子分析装置。 - 前記患者モデルは肝癌患者モデルであり、前記疾病は肝癌であり、前記疾病進行段階の確認は転移確認であることを特徴とする、請求項40に記載の生体分子分析装置。
- 生体分子分析一本鎖核酸を、2つまたはそれ以上の生体分子からなる生体試料を対象として2つまたはそれ以上の生体分子と反応させて、生体分子−一本鎖核酸複合体を形成する段階と、
前記反応溶液をキャピラリー電気泳動して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択するか、或いは、前記反応溶液をニトロセルロース及びナイロンからなる構造体に処理して生体分子−一本鎖核酸複合体を選択する段階と、
前記選択された生体分子−一本鎖核酸複合体の前記分析一本鎖核酸を核酸分析方法で分析する段階とを含む、生体分子分析方法。 - 分析一本鎖核酸を用いて生体試料にある生体分子を分析するための前記精度管理標準物質を使用し、前記精度管理一本鎖核酸を核酸分析方法で分析して内部精度管理する段階を含む生体分子分析方法で生産される患者群の前記生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報、及び対照群の生体分子と分析一本鎖核酸の結合情報に関するデータの入力を受けてデータベースを構築する段階と、
入力された結合情報データを用いて分析システムで前処理を行う段階と、
前処理された結果を用いて患者のモデルを生成する段階と、
生成されたモデルをロードし、来院した患者に適用してブラインドテスト(Blind test)たる診断を行う段階と、
交差検定を介してシステムの性能を評価する段階とを含んでなることを特徴とする、生体分子分析方法。 - 生成された患者モデルを用いて一次的に患者の疾患を確認する段階と、
連続的に患者の疾病進行段階、予後及び薬物反応性を確認する段階とをさらに含むことを特徴とする、請求項43に記載の生体分子分析方法。 - 前記患者モデルは肝癌患者モデルであり、前記疾病は肝癌であり、前記疾病進行段階の確認は転移確認であることを特徴とする、請求項44に記載の生体分子分析方法。
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