JP2016533396A

JP2016533396A - 置換ベルビン及びその合成

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Publication number: JP2016533396A
Application number: JP2016546880A
Authority: JP
Inventors: クリストファーダブリュー．グローテ，
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
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Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2016-10-27
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Also published as: CA2923760C; MX376060B; EP3055307A4; MX2016003240A; EP3055307A1; PL3055307T3; WO2015051106A1; ES2774775T3; AU2014329531B2; JP6654568B2; BR112016006865B1; CA2923760A1; BR112016006865A2; AU2014329531A1; EP3055307B1

Abstract

本発明は、置換ベルビン、好ましくは還元が後に続くＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ環化による、置換ベルビン化合物の合成のためのプロセス、並びに置換ベルビン化合物の合成で使用される中間体を提供する。Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応のためのアミド前駆体は、遊離アミンをハライド、蟻酸源またはアルデヒドで処理することによって得ることができるであろう。癌細胞の増殖を阻害するために置換ベルビンを使用する方法も提供される。

Description

本発明は、一般に、置換ベルビン、置換ベルビンの合成のためのプロセス、置換ベルビンの調製において使用される中間化合物、及び置換ベルビンの使用方法に関する。

複素環式化合物のベルビンクラスは植物アルカロイドのベルベリンと構造的に関連している。ベルビン化合物は、多数の治療効果を有することが報告されている。例えば、それらは、抗菌性、抗真菌性、抗寄生虫性、解熱性、抗高血圧性、抗うつ性、抗嘔吐作用、精神安定、及び鎮痛活性を有することが見出されている。ベルビン化合物及びその誘導体の潜在的な治療上の価値のために、より強力及び／または有効であり得る新しい誘導体の必要性がある。また、これらの置換ベルビンの特定の鏡像異性体の純粋な調製物を調製するための効率的な合成プロセスが必要とされている。

本発明の様々な態様の中には、式（Ｖ−１を含む化合物がある：

ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうち少なくとも２つはメトキシ以外であることを条件とし；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｍは０以上の整数であり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

本開示の他の態様は、式（Ｖ）を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。このプロセスは、以下の反応スキームに従って、式（ＩＩ）を含む化合物を環化剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成させるステップ、及び式（ＩＶ）を含む前記化合物を還元剤と接触させて式（Ｖ）を含む化合物を形成させるステップ、を含み：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であって、ここでＲ^１８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

本開示のさらなる態様は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、癌細胞を有効量の式（Ｖ）を含む化合物と接触させることを含む：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

本発明の他の態様及び特徴は、部分的には明らかであり、部分的には以下に指摘されるであろう。

本発明は、新しい置換ベルビン化合物及び置換ベルビンを調製するためのプロセス、並びに置換ベルビンの調製において使用するための中間化合物を提供する。本明細書に開示されるプロセスは、置換ベルビンの位置化学的及び立体化学的合成を可能にする。例えば、シンジアステレオマーは、本明細書に開示される方法を用いて調製することができる。さらに、本明細書に開示される方法は、より効率的、より具体的であり、現在利用可能な合成法よりも大きな収率を提供する。さらに、置換ベルビン化合物は、癌細胞の増殖を阻害することが発見された。

議論を簡単にするために、ベルビン化合物の環原子は以下に図示したように番号付けされる。

置換ベルビン化合物は、アスタリスクで上に示したように、少なくとも２つのキラル炭素、すなわち、Ｃ−１４及びＣ−８を有し得る。
（Ｉ）化合物
（ａ）式（ＩＩＩ）を含む化合物

本開示の一態様は、置換ベルビン化合物の調製において中間体として使用し得る化合物を包含する。一般には、中間化合物は式（ＩＩＩ）を含む：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であって、式中Ｒ^１８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換複素環、置換アリール、または置換ヘテロアリールであることができる。様々な反復では、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６として定義される低級アルキルであってよく、直鎖状または環状であってよい。他の反復では、Ｒは、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジン、ピリジル、オキサジニル、ピペロニル、等であってよい。上記の任意のものは、少なくとも１つのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、オキソ、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、またはエーテルで置換されてもよい。

様々な実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。他の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは、水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよい。特定の実施形態では、Ｘは、塩化物、臭化物、｛−｝ＯＳＯ_２−トリフルオロメタン、｛−｝ＯＳＯ_２−メタン、または｛−｝ＯＳＯ_２−トルエンであってよい。Ｃ−１４の構成は、ＲまたはＳであってよい。

特定の実施形態では、Ｒは、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール複素環であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、置換フェニル、ベンジル、または置換ベンジルであってよい。例えば、置換フェニルまたは置換ベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンから選択され少なくとも１つの置換基を有してよい。

この実施形態の一代替では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は式（ＩＩＩａ）を含む化合物であってよい：

ここで：
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及び
Ｘはハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であり、ここでＲ^１８はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

この実施形態の他の代替では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は式（ＩＩＩｂ）を含む化合物であってよい：

ここで：
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及び
Ｘはハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であり、ここでＲ^１８はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

（ｂ）式（ＩＶ）を含む化合物

本開示の他の態様は、式（ＩＶ）を含む化合物を提供する：

様々な実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。他の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは、水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよい。Ｃ−１４の構成は、ＲまたはＳであってよい。

特定の実施形態では、Ｒは、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール複素環であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、置換フェニル、ベンジル、または置換ベンジルであってよい。例えば、置換フェニルまたは置換ベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンから選択され少なくとも１つの置換基を有してもよい。

この実施形態の一代替では、式（ＩＶ）を含む化合物は式（ＩＶａ）を含む化合物であってよい：

ここで：
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；及び
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドである。

この実施形態の他の代替では、式（ＩＶ）を含む化合物は式（ＩＶｂ）を含む化合物であってよい：

ここで：
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；及び
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドである。
（ｃ）式（Ｖ−１）を含む化合物

本開示のさらに他の態様は、式（Ｖ−１）を含む化合物を提供する：

いくつかの場合には、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。他の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。さらなる実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。さらに他の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであってよい。さらなる実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は、１つ、２つ、または３つの二重結合を有していてもよい。Ｃ−１４及びＣ−８のそれぞれの構成は、ＲまたはＳであってよい。例示的な実施形態では、Ｃ−１４及びＣ−８は、シン立体化学を有する、

いくつかの実施形態では、式（Ｖ−１）を含む化合物は、式（Ｖ−１ａ）を含む化合物であってよい：

ここで：
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり；
Ｒ^２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり；及び
ｍは０または１である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ−１）を含む化合物は、式（Ｖ−１ｂ）を含む化合物であってよい：

式（Ｖ−１ａ）を含む例示的な化合物が以下に示されている：

ここで：
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^１４は水素またはＣ_２−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；及び
Ｙ及びＺは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンである。

当業者は、Ｃ−８におけるフェニル基はベンジル基で置換され得ることを理解する。さらに、式（Ｖ−１ｂ）を含む化合物は、同様の例示的化合物を有する。
（ＩＩ）式（Ｖ）を含む化合物を調製するためのプロセス

本開示の他の態様は、置換ベルビン化合物の調製のためのプロセスを提供する。一般に、このプロセスは、非対称化合物からの新たな環の形成を伴う。このプロセスは、式（ＩＩ）を含む化合物を環化剤と接触させて式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成させることを含み、この式（ＩＩＩ）は環化されて式（ＩＶ）を含む化合物を形成する。このプロセスはさらに、式（ＩＶ）を含む化合物を還元剤と接触させて式（Ｖ）を含むベルビン化合物を形成させることを含む。例示の目的で、反応スキーム１は、本開示のこの態様に従う式（Ｖ）を含む化合物の合成を示す：

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ）を含む化合物は反応スキーム１ａに示されるプロセスによって調製されてもよい：

ここで、変数は上記の通りである。

いくつかの実施形態では、式（Ｖｂ）を含む化合物は反応スキーム１ｂに示されるプロセスによって調製されてもよい：

ここで、変数は上記の通りである。

様々な実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。他の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは、水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよい。特定の実施形態では、Ｘは、塩化物、臭化物、｛−｝ＯＳＯ_２−トリフルオロメタン、｛−｝ＯＳＯ_２−メタン、または｛−｝ＯＳＯ_２−トルエンであってよい。Ｃ−１４の構成は、ＲまたはＳであってよい。
（ａ）ステップＡ−反応混合物

プロセスのステップＡは、式（ＩＩ）を含む化合物を環化剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成させることを含む。プロセスのこのステップは、反応混合物の形成で始まる。上記で詳述したように、反応混合物は式（II）を含む化合物を含む。
（ｉ）環化剤

反応混合物をさらに環化剤を含む。環化剤は、オキシハロゲン化リンまたは酸無水物であってよい。オキシハロゲン化リンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ_３）、またはオキシフッ化リン（ＰＯＦ_３）であってよい。環化剤は、例えば、三酸化硫黄、硫酸の溶液（すなわち、発煙硫酸またはオレウム）、五酸化リン、リン酸（すなわち、ポリリン酸）中の五酸化リンまたは五酸化リンの混合物など、の無機酸の無水物であってよい。酸無水物は、アルキル無水物またはアリール無水物であってよい。適切な酸無水物の非限定的な例には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、酢酸、ギ酸無水物、安息香酸無水物、酪酸無水物、クロロ無水フタル酸、シクロプロピル無水物、シクロブチルカルボキシル無水物、エチレンテトラカルボキシル無水物、ギ酸無水物、２−フロ酸無水物、グリオキシル酸無水物、無水マレイン酸、マロン酸無水物、メタクリル酸無水物、ニコチン酸、無水シュウ酸、無水フタル酸、プロピオン酸無水物、無水コハク酸、トルイル酸無水物、及びこれらの組合せが含まれる。一実施形態では、酸無水物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物であってよい

反応混合物に添加される環化剤の量は変化することができるし変化するであろう。一般には、式（ＩＩ）を含む化合物対環化剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３の範囲でよい。様々な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対環化剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１、約１：１〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：２、約１：２〜約１：２．５、約１：２．５〜約１：３、の範囲でよい。例示的な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対環化剤のモル対モル比率は、約１：１〜約１：２であってよい。
（ｉｉ）溶媒

反応混合物は、一般に、さらに溶媒を含む。溶媒は、非プロトン性極性溶媒、プロトン性極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組み合わせであってよい。適切な非プロトン性溶媒には、限定なく、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、塩化メチレン、メトキシ、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、プロピルアセテート、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びそれらの組合せが含まれる。適切なプロトン性極性溶媒の非限定的な例には、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパンジオール、及びジオールなどのジオール類；アセトアミド、ベンズアミドなどのアミド類；及び上記の任意の組合せが含まれる。適切な非極性溶媒の非限定的な例には、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジエチルエーテル、ジグライム、ジイソプロピルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレンオキシド、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、及びこれらの組合せが含まれる。例示的な実施形態では、溶媒は、アセトニトリルであってよい。

一般に、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。様々な実施形態では、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってよい。例示的な実施形態では、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約５：１〜約２０：１の範囲であってよい。
（ｂ）ステップＡ−反応条件

一般に、反応は、約０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。様々な実施形態では、反応は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃、または約１００℃〜約１２０℃の温度で行ってよい。反応は第１の温度で、次いで第２の温度で行ってよい。例示的な実施形態では、反応温度は、約２０℃〜約６０℃の範囲であってよい。反応は一般に大気圧下で行われる。

典型的には、反応は、反応が完了するまで、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）または他の適切な方法によって決定されるように、十分な時間進行させる。この文脈では、「完了した反応」は、一般に、反応混合物は、反応の開始時にそれぞれ存在する量と比較して、有意に減少した量の式（ＩＩ）を含む化合物、及び有意に増加した量の式（ＩＶ）を含む化合物を含むことを意味する。典型的には、反応が完了した後、反応混合物中に残っている式（ＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応は約２時間〜約２４時間進行させることができる。特定の実施形態では、反応は、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、または約１８時間〜約２４時間の範囲の時間進行させることができる。例示的な実施形態では、反応は、約１０時間〜約２０時間進行させることができる。

一般に、式（ＩＶ）を含む化合物は、反応混合物から単離されない。従って、プロセスのステップ（ｂ）は、同じ反応ポットまたは反応器中で進行させることができる。いくつかの実施形態では、しかしながら、式（ＩＶ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的な例には、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が含まれる。

式（ＩＶ）を含む化合物の収率は変化することができるし変化するであろう。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は重量で少なくとも約４０％であろう。特定の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、であってよい。
（ｃ）ステップＢ−反応混合物

プロセスのステップＢは、式（ＩＶ）を含む化合物を還元剤と接触させ、式（Ｖ）を含む化合物を形成させることを含む。

様々な還元剤を、プロセスのこのステップにおいて使用することができる。還元剤は、キラルまたはアキラルであってよい。化学還元で使用するための適切な還元剤の非限定的な例には、水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ヨウ化水素、硫化水素など）、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜硫酸塩、及び金属（例えば、スズ、亜鉛、または鉄）または金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）と、有機酸または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸など）との組合せ、が含まれる。例示的な実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムであってよい。

プロセスのこのステップにおいて使用される還元剤の量は、変化することができるし変化するであろう。一般に、式（ＩＩ）を含む化合物対還元剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３の範囲である。様々な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対還元剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１、約１：１〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：２、約１：２〜約１：２．５、または約１：２．５〜約１：３の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対還元剤のモル対モル比率は、約１：１〜約１：２であってよい。

還元反応は、一般に溶媒の存在下で行われる。出発基材に対する適切な溶媒と溶媒の比率は、上記のセクション（Ｉ）(ａ)（ｉｉ）に記載されている。溶媒は、プロセスのステップＡで使用した溶媒と同じであってよい。例えば、溶媒は、ステップＡから引継がれてもよく、及び／または追加の溶媒が、プロセスのステップＢの前に反応混合物に添加されてもよい。あるいは、プロセスのステップＢの間に使用される溶媒は、プロセスのステップＡで使用したものと異なっていてもよい。一実施形態では、ステップＢの間に使用される溶媒はアセトニトリルであってよい。他の実施形態では、ステップＢの間に使用される溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物であってよい。
（ｄ）ステップＢ−反応条件

還元反応が行われる温度は変化してもよい。一般に、反応温度は約０℃〜約１２０℃の範囲である。様々な実施形態では、反応は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃、または約１００℃〜約１２０℃、の温度で行ってよい。例示的な実施形態では、反応温度は約２０℃〜約６０℃の範囲であってよい。例えば、反応は室温で行うことができる。反応は、一般に、大気圧下で行われる。

典型的には、反応は、反応が完了するまで、上記で詳述したように、十分な時間進行させる。完了した反応では、反応混合物中に残存する式（ＩＶ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であり得る。一般に、反応は約０．５時間〜約７２時間進行することができる。いくつかの実施形態では、反応は、約０．５時間〜約４時間、約４時間〜約１２時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、または約４８時間〜約７２時間、進行し得る。

式（Ｖ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的な例には、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が含まれる。

典型的には、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、重量で少なくとも約４０％であろう。特定の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、であってよい。

上記の化合物中の各キラル炭素は、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。すなわち、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を含む化合物中のＣ−１４は、ＲまたはＳ配置を有することができる。式（Ｖ）を含む化合物中のＣ−８及びＣ−１４の構成は、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳであってよい。特定の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物の位置Ｃ−８及びＣ−１４は、シン立体化学を有する。
（ｅ）任意選択の追加のステップ

式（Ｖ）を含む化合物の形成の際、式（Ｖ）を含む化合物は追加の反応を受けてもよい。例えば、Ｒ^７（もしくはＲ^６）基は、エーテル、アミン、またはアミドに変換されてもよい。
（ｉ）エーテルまたはアミンの合成

式（Ｖ）を含む化合物のＲ^７がハロゲンである実施形態では、以下の反応スキーム２に示すように、式（Ｖ）を含む化合物をＲ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２と接触させて、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）をそれぞれ含む化合物を形成させるこことができる：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

同様の反応は、Ｒ^６がエーテルまたはアミンである化合物を生成するのに使用され得る。
このような実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物中のＲ^６はハロゲンであり、Ｒ^７は、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。

反応混合物。反応は、Ｒ^７が、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、またはヨード）及びアルコール（すなわち、Ｒ^１９ＯＨ）またはアミン（すなわち、Ｒ^１９ＮＨ_２）である（Ｖ）を含む化合物を含む反応混合物の形成で開始する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１９は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであってよい。他の実施形態では、Ｒ^１９は、直鎖状または環状の、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであってよい。さらに他の実施形態では、Ｒ^１９は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、ケトもしくはオキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルケニルで置換されたアリールまたはアリールであってよい。適切なアリール基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、及びイミダゾリルを含む。

反応混合物に添加されるＲ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２の量は、変化することができるし、変化するであろう。一般に、式（Ｖ）を含む化合物対Ｒ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２０の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｒ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：５、約１：５〜約１：１０、または約１：１０〜約１：２０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｒ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２のモル対モル比率は、約１：１〜約１：５であってよい。

反応混合物は、さらに、遷移金属触媒を含む。本明細書で使用される場合、用語「遷移金属触媒」は、遷移金属元素、遷移金属塩または遷移金属錯体を意味する。一般に、遷移金属は、任意の遷移金属であってよい。いくつかの実施形態では、遷移金属は、イリジウム、鉄、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ルテニウム及びロジウムであってよい。一例示的な施形態では、遷移金属は、ルテニウム、イリジウム、またはロジウムであってよい。当業者は、遷移金属の酸化状態は変化することができ、例えば、（０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）であり得ることを認識している。例えば、適切な遷移金属の非限定的な例には、ルテニウム（０）、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、ロジウム（０）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（III）、イリジウム（０）、イリジウム（III）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（０）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）、及びニッケル（０）が含まれる。

いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属元素そのものであってよい。例えば、遷移金属元素は、例えば、ルテニウム粉末、ロジウム粉末、ルテニウムスポンジ、ロジウムスポンジ、パラジウムスポンジなどの、粉末またはスポンジであってよい。あるいは、遷移金属元素はロジウムブラック、ルテニウムブラック、パラジウム、などであってよい。さらに他の実施形態では、遷移金属元素は、固体表面または支持体上に固定化されてもよい。適切な例には、炭素上のルテニウム、炭素上のロジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、アルミナ上の白金、アルミナ上のパラジウム、シリカ上のロジウム、シリカ上のパラジウム、木炭上のパラジウム、軽石上のパラジウムなど、が含まれるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、遷移金属触媒は炭素上に指示されるパラジウムであってもよい。

他の実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属塩であってよい。適切な塩の非限定的な例には、酢酸塩、アセチルアセトネート、アルコキシド、ブチレート、カルボニル、二酸化物、ハロゲン化物、ヘキソネート、水素化物、メシレート、オクタネート、硝酸塩、ニトロシルハロゲン、ニトロシル硝酸塩、硫酸塩、硫化物、スルホン酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルアセテート、トシレート、及びそれらの組合せが含まれる。遷移金属塩は、可溶性（すなわち、均質）であってよい。あるいは、遷移金属塩は、固体支持体上に固定化（すなわち、不均質）されてもよい。遷移金属塩は、非共有結合または共有結合を介して固体支持体上に固定化され得る。いくつかの実施形態では、固体支持体は、無機材料であってよい。適切な無機材料には、シリカ、アルミナ、チタニア、カーボランダム、ジルコニア、活性木炭、ゼオライト、粘土、ポリマー、セラミック、及び活性炭素が含まれる。適切なシリカには、二酸化ケイ素、非晶質シリカ、及びミクロ多孔性またはメソ多孔性シリカが含まれる。他の実施形態では、固体支持体は、ポリマーであってよい。ポリマーは、天然ポリマー、合成ポリマー、半合成ポリマーまたはコポリマーであってよい。ポリマーの非限定的な例には、アガロース、セルロース、ニトロセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリビニリデン、メタクリル酸共重合体、及びポリスチレン塩化ビニル共重合体が含まれる。

さらなる実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属錯体であってよい。一般に、遷移金属錯体は、遷移金属及び０〜８の範囲の酸化状態を有する４、５、または６位の種を含む。複合体はイオン性であってよく、または複合体は、共有結合したリガンド及び対イオンを含んでもよい。あるいは、複合体は、金属、リガンド、及び／または対イオンとの間にイオン結合及び共有結合の混合物を含んでもよい。リガンドは、単座または多座でよい。適切なリガンドの非限定的な例には、アレーンリガンド、オレフィンリガンド、アルキンリガンド、複素環アルキルリガンド、ヘテロアリールリガンド、アルキルリガンド、シクロペンタジエニルリガンド、ヒドリドリガンド、アミンリガンド、カルボニルリガンド、窒素ドナーリガンド、リンドナーリガンド、酸素ドナーリガンドなど、が含まれる。リガンドは、例えば、ＤＭＳＯ、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、ピリジン、テトラアルキルアンモニウム化合物など溶媒であってよい。適切な対イオンには、ハロゲン化物、ＢＦ_４、ＰＦ_６、ＣｌＯ_４、ＣＨＯ_２、ＣＦ_３ＳＯ_３、ＣＨ_３ＣＯ_２、ＡｒＣＯ_２、ＣＨ_３ＳＯ_３、ｐ−トリルＳＯ_３、ＨＳＯ_４、Ｈ_２ＰＯ_４、及びヒドロカルビルアニオンが含まれるが、これらに限定されない。多数の遷移金属錯体が、“ＴｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＡｌｌｙｌｉｃＡｌｃｏｈｏｌｓｉｎｔｏＣａｒｂｏｎｙｌＣｏｍｐｏｕｎｄｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＴｒａｎｓｉｔｉｏｎＭｅｔａｌＣｏｍｐｌｅｘｅｓ”ｂｙＵｍａｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．０３：２７−５１（２００３）に詳述されている。

例示的な実施形態では、遷移金属触媒はパラジウムを含んでもよい。パラジウム触媒の非限定的な例には、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２,Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）２、ＰｄＢｒ_２、ＰｄＣｌ_２、（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（ＩＩ）塩化フェネチルアミン、（ＸＰｈｏｓ）Ｐｄ（ＩＩ）塩化フェネチルアミン、（ＲｕＰｈｏｓ）Ｐｄ（ＩＩ）塩化フェネチルアミン、（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）Ｐｄ（ＩＩ）塩化フェネチルアミン,及び（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）Ｐｄ（ＩＩ）塩化フェネチルアミンが含まれる。

反応混合物に添加される遷移金属触媒の量は、変化することができるし、変化するであろう。一般に、反応混合物に添加される遷移金属触媒の量は、重量で約０．００５％〜約１０％の範囲でよい。様々な実施形態では、反応混合物に添加される遷移金属触媒の量は、重量で、約０．００５％〜約０．０５％、約０．０５％〜約０．５％、約０．５％〜約２％、または約２％〜約１０％、の範囲であってよい。特定の実施形態では、反応混合物に添加される遷移金属触媒の量は、重量で約０．０１％〜約１％の範囲であってよい。

反応混合物は、さらに、プロトン受容体を含む。適切なプロトン受容体には、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、ジ−及びトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４、など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３など）、ブトキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、及びそれらの混合物、が含まれる。例示的な実施形態では、プロトン受容体は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｋ_２ＣＯ_３、またはトリエチルアミンであってよい。

反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は、変化することができる。一般に、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２、約１：２〜約１：５、または約１：５〜約１：１０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：１〜約１：４の範囲であってよい。

反応混合物は溶媒も含む。適切な溶媒には、非プロトン性極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組合せが含まれる。非プロトン性極性溶媒及び非極性溶媒の例は、上記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に記載されている。例示的な実施形態では、溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）であってよい。

一般に、溶媒対式（Ｖ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。様々な実施形態では、溶媒対式（Ｖ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってよい。例示的な実施形態では、溶媒対式（Ｖ）を含む化合物の体積対質量の比率は、約５：１〜約２０：１の範囲であってよい。

反応条件。反応が行われる温度は、溶媒の固有性及び式（Ｖ）を含む化合物上の置換基の性質に依存して変化し得る。一般に、反応温度は、約０℃〜約２００℃の範囲でよい。様々な実施形態では、反応は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃、約１００℃〜約１２０℃、約１２０℃〜約１５０℃、または約１５０℃〜約２００℃、の温度で行ってよい。特定の実施形態では、反応は、室温から還流までの範囲の温度で行うことができる。反応は、一般に、大気圧下で行われる。

典型的には、反応は、上記のように、反応が完了するまで十分な時間進行させる。完了した反応においては、反応混合物中に残っている式（Ｖ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応は約１時間〜約７２時間進行させることができる。いくつかの実施形態では、反応は、約１時間〜約４時間、約４時間〜約１２時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、または約４８時間〜約７２時間進行させることができる。

式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的な例には、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が含まれる。

典型的には、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）を含む化合物の収率は重量で少なくとも約４０％であろう。特定の実施形態では、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、であってよい。
（ｉｉ）アミドの合成

式（Ｖ）を含む化合物のＲ^７がＮＨ_２である実施形態では、反応スキーム３に従って、式（Ｖ）を含む化合物をＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’と接触させて、式（ＶＩｃ）を含む化合物を形成させるこことができる：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。

他の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物中のＲ^７は、水素源（例えば、水素ガス及び例えば、炭素上のパラジウムなどの適切な触媒）との接触によりＮＨ_２に還元され得るＮＯ_２であってよい。

同様の反応を、Ｒ^６がアミドである化合物を生成するのに使用することができる。このような実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物中のＲ^６はＮＨ_２（またはＮＯ_２）であり、Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。

反応混合物。反応は、Ｒ^７が、ＮＨ_２及びアシルハライド（例えば、Ｒ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’）である（Ｖ）を含む化合物を含む反応混合物の形成で開始する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１９は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであってよい。特定の実施形態では、Ｒ^１９は、直鎖状または環状の、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであってよい。さらに他の実施形態では、Ｒ^１９は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、ケトもしくはオキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキオキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルケニルで置換されたアリールまたはアリールであってよい。適切なアリール基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、及びイミダゾリルを含む。

様々なアシルハライドが、この反応で使用するのに適している。適切なアシルハライドには、限定なく、アルキルアシルハライド（例えば、ホルミルハライド、アセチルハライド、プロピオニルハライド、ブチリルハライド、ヘキサノイルハライド、シクロペンタンカルボニルハライド、など）、及びアリールアシルハライド（例えば、ベンゾイルハライド、フェニルアセチルハライド、フェニルハロホルメート、トルオイルハライド、トルエンスルホニルハライド、２−フロイルハライド、ニコチノイルハライド、ピペロニルオイル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌｏｙｌ）ハライド、など）が含まれる。

反応で使用されるアシルハライドの量は、変化することができるし、変化するであろう。一般に、式（Ｖ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：０．８〜約１：２の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：０．８〜約１：１．０、約１：１．０〜約１：１．２、約１：１．２〜約１：１．４、約１：１．４〜約１：１．８、または約１：１．８〜約１：２、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：１．０〜約１：１．２の範囲であってよい。

反応混合物は、さらに、プロトン受容体を含む。適切なプロトン受容体には、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、ジ−及びトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４、など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３など）、ブトキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、及びそれらの混合物、が含まれる。例示的な実施形態では、プロトン受容体は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンであってよい。

反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は、変化することができる。一般に、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０の範囲である。様々な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２、約１：２〜約１：５、または約１：５〜約１：１０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：１〜約１：４の範囲であってよい。

反応混合物は溶媒も含む。適切な溶媒には、非プロトン性極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組合せが含まれる。非プロトン性極性溶媒及び非極性溶媒の例は、上記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に記載されている。例示的な実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはクロロホルムであってよい。

反応条件。反応が行われる温度は、変化することができるし、変化するであろう。一般に、反応温度は、約−５０℃〜約５０℃の範囲でよい。様々な実施形態では、反応温度は、約−５００℃〜約２０℃、約−２０℃〜約０℃、約−０℃〜約２０℃、または約２０℃〜約５０℃、の範囲でよい。特定の実施形態では、反応は室温で行うことができる。反応は、一般に、大気圧下で行われる。

典型的には、反応は、上記に詳述したように、反応が完了するまで十分な時間進行させる。完了した反応においては、反応混合物中に残っている式（Ｖ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応は約１時間〜約７２時間進行させることができる。いくつかの実施形態では、反応は、約１時間〜約４時間、約４時間〜約１２時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、または約４８時間〜約７２時間進行させることができる。

式（ＶＩｃ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的な例には、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が含まれる。

典型的には、式（ＶＩｃ）を含む化合物の収率は重量で少なくとも約４０％であろう。特定の実施形態では、式（ＶＩｃ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、であってよい。
（ＩＩＩ）式（ＩＩ）を含む化合物を調製するためのプロセス

本開示のさらなる態様は、化合物を含む、式（ＩＩ）を調製するための方法を包含する。式（Ｉ）を含む化合物を式（Ｖ）の化合物を調製するためのカルボニル供与体と接触させることを含むプロセスは、以下の反応スキーム４に従って、式（Ｉ）の化合物をカルボニル供与体と接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を形成させることを含み得る：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；
破線は任意選択の二重結合を表す。

様々な実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであってよい。他の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは、水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよい。Ｃ−１４の構成は、ＲまたはＳであってよい。
（ａ）反応混合物

プロセスは、反応混合物の形成で開始する。反応混合物は、上記で詳述したように、式（Ｉ）を含む化合物を含む。
（ｉ）カルボニル供与体

反応混合物をさらにカルボニル供与体を含む。様々なカルボニル供与体がこのプロセスでの使用に適している。いくつかの実施形態では、カルボニル供与体はアシルハライド、すなわちＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘであってよく、ここで、Ｒ’はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｘはハロゲンである（及び、Ｒ’は、カルボニルとともに式（ＩＩ）を含む化合物に転写される）。他の実施形態では、カルボニル供与体は、ホルメート、すなわちＲ”ＯＣ（Ｏ）Ｈであってよく、ここでＲ”はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである（及び、Ｈは、カルボニルとともに式（ＩＩ）を含む化合物に転写される）。さらなる実施形態では、カルボニル供与体はアルデヒド、すなわちＲ’ＣＨＯであってよく、ここで、Ｒ’はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである（及び、Ｒ’は、カルボニルとともに式（ＩＩ）を含む化合物に転写される）。

いくつかの実施形態では、カルボニル供与体は、アシルハライドであってよい。適切なアシルハライドの非限定的な例には、例えば、アルキル（例えば、ホルミルハライド、アセチルハライド、プロピオニルハライド、ブチリルハライド、ヘキサノイルハライド、シクロペンタンカルボニルハライド、など）及びアリールアシルハライド（例えば、ベンゾイルハライド、置換ハライド、フェニルアセチルハライド、フェニルハロホルメート、トルオイルハライド、トルエンスルホニルハライド、２−フロイルハライド、ニコチノイルハライド、ピペロニルオイルハライド、など）が含まれる。反応混合物に添加されるアシルハライドの量は変化し得る。一般に、式（Ｉ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：４の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：０．１〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：３、または約１：３〜約１：４、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対アシルハライドのモル対モル比率は、約１：１〜約１：２の範囲であってよい。

他の実施形態では、カルボニル供与体はホルメートであってよい。適切なアルデヒドの非限定的な例には、メチルホルメート、エチルホルメート、プロピルホルメート、ブチルホルメート、ペンチルホルメート、ヘキシルホルメート、フェニルホルメート、ベンジルホルメートなどが含まれる。式（Ｉ）を含む化合物と接触させるホルメートの量は変化することができるし、変化するであろう。一般に、式（Ｉ）を含む化合物対ホルメートのモル対モル比率は、約１：５〜約１：５０の範囲であってよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対ホルメートのモル対モル比率は、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：３０、または約１：３０〜約１：５０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対ホルメートのモル対モル比率は、約１：１０〜約１：３０の範囲であってよい。

さらなる実施形態では、カルボニル供与体はアルデヒドであってよい。適切なアルデヒドの非限定的な例には、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シクロブタンカルボキシアルデヒド、ベンズアルデヒド、グリオキサール、グリオキシル酸、２−フルアルデヒド、ニコチンアルデヒド、などが含まれる。反応混合物に添加されるアルデヒドの量は、変化することができる。一般に、式（Ｉ）を含む化合物対アルデヒドのモル対モル比率は、約１：０．２〜約１：４の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対アルデヒドのモル対モル比率は、約１：０．１〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：３、または約１：３〜約１：４、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対アルデヒドのモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２の範囲であってよい。
（ｉｉ）任意選択のプロトン受容体またはプロトン供与体

使用されるカルボニル供与体に依存して、反応混合物は、さらに、プロトン受容体またはプロトン供与体を含んでよい。カルボニル供与体がアシルハライドである実施形態では、反応混合物は、さらに、プロトン受容体を含むことができる。プロトン受容体は、典型的には、約７と約１３の間のｐＫａを有する。この特性を有する適切なプロトン受容体には、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、ジ−及びトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４、など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＣＯ_３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３など）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、及び上記の任意のものの混合物、が含まれる。例示的な実施形態では、プロトン受容体はトリエチルアミンであってよい。

アシルハライドを含む反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は、変化することができる。一般に、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０の範囲である。様々な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２、約１：２〜約１：５、または約１：５〜約１：１０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：１〜約１：４の範囲であってよい。

カルボニル供与体がアルデヒドである実施形態では、反応混合物は、さらに、プロトン受容体またはプロトン供与体を含み得る。一般には、プロトン供与体またはプロトン受容体は、約９未満のｐＫａを有する。適切なプロトン供与体には、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、ｎ−ＰｒＣＯ_２Ｈ、ＰｈＣＯ_３Ｈ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−メチルトルエンスルホン酸、及びそれらの組み合わせ、が含まれるが、これらに限定されない。適切なプロトン受容体には、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、ジ−及びトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４、など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３など）、ブトキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、及びそれらの混合物、が含まれる。他の適切なプロトン受容体／プロトン供与体には、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル]グリシン（ＴＲＩＣＩＮＥ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）（ＥＰＰＳ）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）］アミノ｝−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、及びＮ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、が含まれる。

アルデヒドを含む反応混合物に添加されるプロトン受容体またはプロトン供与体の量は、変化することができる。一般に、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．０５〜約１：１０の範囲である。様々な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約１：０．０５〜約１：１、約１：１〜約１：５、または約１：５〜約１：１０、の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約１：０．１〜約１：５の範囲であってよい。
（ｉｉｉ）溶媒

いくつかの実施形態では、反応混合物はさらに溶媒を含むことができる。出発基材に対する適切な溶媒と溶媒の比率は、上記のセクション（ＩＩ）(ａ)（ｉｉ）に記載されている。例示的な実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランであってよく、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物の体積対質量比率は約２：１〜約２０：１の範囲であってよい。
（ｂ）反応条件

一般に、反応は約１０℃〜約８０℃の範囲の温度で行われる。様々な実施形態では、反応は、約１０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約５０℃、または約５０℃〜約８０℃、の温度で行ってよい。例示的な実施形態では、反応温度は約２０℃〜約３０℃の範囲であってよい。反応は、一般に、大気圧下で行われる。

典型的には、反応は、上記に詳述したように、反応が完了するまで十分な時間進行させる。完了した反応においては、反応混合物中に残っている式（Ｉ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応は約２時間〜約２４時間進行させることができる。いくつかの実施形態では、反応は、約２時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間進行させることができる。

式（ＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的な例には、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が含まれる。

一般には、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は重量で少なくとも約４０％であろう。特定の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、であってよい。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）を含む化合物中のＣ−１４は、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。
（ＩＶ）式（Ｖ）を含む化合物の使用方法

本開示のさらに他の態様は、式（Ｖ）を含む化合物の使用方法を提供する。
（ａ）癌細胞の増殖の阻害

一実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物まあはその薬学的に許容される塩は、癌細胞の増殖を阻害するのに使用することができ、ここで、この方法は、癌細胞を有効量の式（Ｖ）を含む化合物と接触させることを含む：

様々な実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであってよく、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであってよい。Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであってよい。他の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは、水素であってよい。様々な実施形態では、破線を含む環は１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよい。Ｃ−１４及びＣ−８のそれぞれの構成は、ＲまたはＳであってよい。例示的な実施形態では、Ｃ−１４及びＣ−８はシン立体化学を有する。

特定の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物は、式（Ｖ−１）を含む化合物であってよい。他の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物は、式（Ｖ−１ａ）または式（Ｖ−１ｂ）を含む化合物であってよい。

この方法は、癌細胞を有効量の式（Ｖ）を含む化合物と接触させることを含む。「有効」量は、（対象のプロセス（例えば、細胞増殖またはそこでかかわるプロセス）に影響すなわち、正または負に）を与える化合物の用量を指す。使用される正確な量は、化合物の所望の用量及び副作用を考慮して熟練した医師によって決定され得る。

いくつかの実施形態では、癌細胞は、インビトロであってよい。癌細胞は、原発性癌細胞または培養された癌細胞株の細胞であってよい。癌細胞株は、ヒト癌細胞株または哺乳類の癌細胞株であってよい。ヒトまたは他の哺乳動物の癌細胞株は、市販されており、及び／または当業者に周知である。インビトロの癌細胞は、式（Ｖ）を含む化合物と連続的に、短時間、間欠的に、接触させるか、または様々なレジメンの任意のものであってよい。

他の実施形態では、癌細胞は、インビボであってよく、すなわち、癌細胞は、被験体に配置されてもよい。いくつかの実施形態では、被験体はヒトであってよい。他の実施形態では、被験体は、非ヒト動物であってよい。非ヒト動物の非限定的な例には、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、スナネズミ）、農業用動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ）、研究動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、霊長類）、及び動物園の動物（例えば、ライオン、トラ、ゾウ、など）が含まれる。

被験体における癌は、原発性または転移性であってよく、腫瘍は悪性または良性であってよい。癌は早期または後期であってよい。治療することができる癌の非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（小児小脳または大脳）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部グリオーマ）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（子供の頃、胃腸）、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫（プライマリ）、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、腫瘍のユーイングファミリーのユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（子供の頃）、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼の癌（眼内黒色腫、網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃部）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍（小児頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫（成人、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視経路及び視床下部）、胃カルチノイド、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部と視覚経路グリオーマ（子供の頃）、眼内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、有毛細胞）、口唇及び口腔癌、肝臓癌（一次）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、主要な中枢神経システム）、マクログロブリン血症（ワルデンストローム）、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫（子供の頃）、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性、子供の頃）、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、内分泌腫瘍症候群（子供の頃）、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、子供急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮−間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓癌（膵島細胞）、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍（子供の頃）、下垂体腺腫、形質細胞新生物、胸膜肺芽、主要な中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂と尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（子供の頃）、唾液腺癌、肉腫（腫瘍のユーイングファミリー、カポジ、軟部組織、子宮）、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫、黒色腫）、皮膚癌（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発性（転移性）、胃癌、扁平上皮頸部癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（子供の頃）、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫（子供の頃）、胸腺腫と胸腺癌、甲状腺癌、甲状腺癌（子供の頃）、腎盂と尿管、絨毛腫瘍（妊娠）、未知の原発部位（大人、子供の頃）、尿管及び腎盂移行上皮癌、尿道癌、子宮の移行上皮癌癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視覚路及び視床下部の神経膠腫（子供の頃）、外陰癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍（子供の頃）、が含まれる。

癌細胞がインビボである実施形態では、癌細胞は、一般に、被験体に有効量の式（Ｖ）を含む化合物を投与することによって、化合物と接触させられる。化合物は、経口で（固体または液体として）、非経口で（筋肉内、静脈内、皮内、腹腔内、及び皮下を含む）、または局所的に（経粘膜及び経皮を含む）、投与され得る。「有効」量は、癌細胞の増殖を阻害する化合物の用量を指す。使用される量は、化合物の所望用量及び副作用を行旅して熟練した医師によって決定され得る。式（Ｖ）を含む化合物は、被験体に１回または繰返し、投与され得る。繰返し投与は、２時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、５日、７日、３０日、などの規則的な間隔であってよい。

化合物との接触後、癌細胞の増殖は、一般に阻害される。いくつかの実施形態では、癌細胞の増殖は、約０．５倍、約１倍、約２倍、約５倍、約１０倍、または１０倍以上、阻害され得る。他の実施形態では、癌細胞の増殖は、細胞が細胞死を受ける（アポトーシスまたは壊死による）程度に阻害され得る。
（ｂ）鎮痛

他の実施形態では、式（Ｖ）を含む化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または被験体における疼痛の病態の治療のための少なくとも１つの追加の薬剤と組合せて使用することができる。この方法は、被験体へ有効量の化合物を投与することを含む。一般に、治療される被験体は、疼痛の病態を有すると診断されている。本明細書で使用される場合、用語「疼痛」は、有害刺激による実際のまたは知覚される組織損傷に関連した不快な感覚及び感情的な経験を指す。疼痛は、急性または慢性疼痛であり得る。例えば、疼痛は、非神経組織への損傷に起因する外傷性または炎症性疼痛であり得る。外傷や炎症性疼痛の非限定的な例には、クモ膜炎、関節炎、背痛、灼熱痛、中枢性疼痛症候群、癌性疼痛、頭痛（偏頭痛、クラスター、及び緊張性頭痛を含む）；頭と顔の痛み、筋肉痛（線維筋痛症を含む）、筋筋膜疼痛症候群;交感神経性ジストロフィー症候群、反復性ストレス傷害、坐骨神経痛、帯状疱疹及び他の皮膚疾患、スポーツ傷害、脊柱管狭窄症、術後疼痛、顎関節症、外傷、並びに/または血管の疾患または損傷、が含まれる。

あるいは、疼痛は、中枢または末梢神経系の損傷または炎症から生じる神経因性疼痛であり得る。神経因性疼痛は、身体の任意の部分で発生することができ、罹患した固体に対して破壊的であり得る、熱い、灼熱感として説明されることが多い。神経因性疼痛は、急性または慢性であり得る；それは、（糖尿病など）の神経に影響を及ぼす疾患から、外傷、外科的処置、関節炎、エイズ、火傷、脳または腰椎疾患、線維筋痛症、虚血後の疼痛、腫瘍、ウイルス性神経痛から生じ得るものであり、または化学療法薬が神経に影響を及ぼす可能性があるので、この神経因性疼痛は、癌治療の結果であり得る。多くの神経因性疼痛病態の中には、糖尿病性神経障害（糖尿病によって生ずる血管の問題に続く、神経損傷から生ずる）；損傷の後に生じ得る反射性交感神経性ジストロフィー症候群；四肢の外科的切除から生じ得る幻肢痛及び切断後の疼痛；帯状疱疹の発生後に生じ得る疱疹後神経痛；及び脳または脊髄に対する外傷から生じ得る複合性局所性疼痛症候群もしくは中枢性疼痛症候群、がある。

神経因性疼痛の特徴的な症状には、知覚過敏（すなわち、自然の刺激に対する高い感受性）；異痛症（すなわち、触覚の刺激に対する広範な圧痛または過感受性）；痛覚過敏（すなわち、疼痛に対する異常な感受性）；自発的灼熱痛；及び／または幻肢痛（すなわち、存在していない疼痛の知覚）が含まれる。知覚過敏は、例えば聴覚性、脳性、味覚、筋肉、嗅覚性、夢幻性、視覚性、または触覚性刺激を含む、感覚刺激に対する感受性が異常に増大しまたは変化することを伴う。一例としては、通常は痛みのない接触刺激からの痛みのある感覚である。異痛症は、例えば正常な皮膚に対する非有害性刺激を含むこれらの刺激に関する疼痛閾値を低下させることに基づいた、熱によってまたは接触によって誘発された刺激の、強化された、不愉快な、痛みのある、知覚を伴う。痛覚過敏は、例えば聴覚または筋肉の刺激を含む、疼痛閾値の低下、従って異常に増大した痛覚にやはり基いた、様々な刺激の過剰な知覚を伴う。幻肢痛は、切断された肢で感知される疼痛など、存在していない四肢の痛みの知覚、すなわち幻肢症候群を伴う。

追加の薬剤は、アヘン鎮痛剤（例えば、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、コデインなど）または非アヘン鎮痛剤（例えば、トラマドール、タペンタドール、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬）であってよい。当業者は、被験体に投与される化合物の有効量を決定することができる。一般に、被験体はヒトまたは非ヒト哺乳動物（その例は上記に示されている）であってよい。
定義

本明細書に記載の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されなければ、構造の、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及びすべての幾何学的異性体が意図される。本発明及びその中で作られる中間体の化合物を調製するのに使用されるすべてのプロセスは、本発明の一部であると見なされる。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「アシル」は、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨ、例えばＲＣ（Ｏ）−からヒドロキシ基を除去することによって形成される部分を表し、ここで、Ｒは、Ｒ^１、Ｒ^１Ｏ−、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−、またはＲ^１Ｓ−であり、Ｒ^１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、及びＲ^２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、酸素結合（Ｏ）を介して結合された上述のアシル基を表し、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義された通りである。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、好ましくは、主鎖中に１〜８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を記載する。これらの基は、直鎖または分枝鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びヘキシルなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、好ましくは、主鎖中に２〜８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を記載する。これらの基は、直鎖または分枝鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、及びヘキセニルなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、好ましくは、主鎖中に２〜８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。これらの基は、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、及びヘキシニルなどが含まれる。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「芳香族」は、任意選択で置換された同素環または複素環式芳香族基を表す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に６〜１４個の原子を含有する単環式、二環式、または三環式基である。用語「芳香族」は、以下に定義される「アリール」基及び「ヘテロアリール」基を包含する。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「アリール」または「Ａｒ」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどの、任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは環部分に６〜１２個の炭素を含有する単環式または二環式基、を表す。フェニル及び置換フェニルがより好ましいアリールである。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。

用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を意味する。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも１個の環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１もしくは２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される。例示的なヘテロシクロ基には、以下に記載のヘテロ芳香族が含まれる。例示的な置換基には、１つまたは複数の以下の置換基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。

単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された芳香族基を表す。ヘテロアリール基は、好ましくは環内に１もしくは２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、及びイミダゾピリジルなどが含まれる。例示的な置換基には、１つまたは複数の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。

本明細書で使用される用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は、元素である炭素及び水素のみからなる有機化合物または基を表す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分を含む。これらの部分は、アルカリール、アルケナリール、及びアルキナリールなど、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も含む。別途指示されなければ、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分、及び炭素鎖が追加の置換基を含む部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルが含まれる。

本発明の要素またはその好ましい実施形態を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び「前記（ｓａｉｄ）」は、１つまたは複数の要素があることを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的でありかつ列挙された要素以外の追加の要素があり得ることを意味するものとする。

本発明について詳細に記載してきたが、添付される特許請求の範囲で定義される本発明の範囲から逸脱することなく、修正及び変更が可能であることが理解されるであろう。

以下の実施例は単に、さらに本発明を例示し説明することを単に意図している。従って、本発明は、これらの実施例における詳細のいずれにも限定されるべきではない。
実施例１：化合物７からの化合物７メチルアミドの調製

化合物７（２０．０１グラム、０．０６モル）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（１７．５９グラム、０．１７モル、２４．２２ｍＬ）を滴下した。添加漏斗を使用して、塩化アセチル（９．１０グラム、０．１２モル、８．２４ｍＬ）を滴下した。次いで、反応物を室温で４時間撹拌した。蒸留水（１０ｍＬ）を添加し、全混合物を減圧下で厚い油状になるまで蒸発させた。メタノール（５０ｍＬ）及び蒸留水（１０ｍＬ）を添加した。この溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えてｐＨ１３．０にした。混合物を室温で一晩撹拌した。３６％塩酸を滴下して溶液のｐＨをｐＨ５．０に調整した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。抽出物を合せ、蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。静置すると、沈殿が始まり、酢酸エチル溶液を形成した。沈殿物を濾過により単離し、漏斗上で乾燥させて化合物７（１７．６０グラム、８９％収率）のメチルアミドを生成させた。
実施例２：化合物７メチルアミドからのメチル−ベルビンの調製

化合物７メチルアミド（３．５０グラム、０．０１モル）をトルエン（５０ｍＬ）中でスラリー化した。スラリーを７０℃に加温し、次いで５０℃に冷却した。冷却した溶液にオキシ塩化リン（１．９６グラム、０．０１モル、１．１９ｍｌ）を加えた。混合物を加温して還流させ、還流下で５時間保持し、次いで室温に冷却した。オレンジ色の沈殿物が形成された。トルエンをデカントし、メタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を厚い油状に蒸発させた。この厚い油状物に、メタノール（２０ｍＬ）、蒸留水（１０ｍＬ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（７８０ｍｇ、０．０２モル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで蒸留水（５０ｍＬ）及び１％塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。クロロホルム層を除去し、残った水層を廃棄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム（２．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、厚い油状に蒸発乾燥させた。油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で放置した。静置すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄することによって、ベルビン１（２．４０グラム、７２％収率）を単離した。
実施例３：化合物（Ｒ）−７Ｎ−蟻酸塩の調製

化合物（Ｒ）−７（４．８５グラム、１６．２０ミリモル）を３０ｍＬの蟻酸プロピル中でスラリー化した。混合物を加温して還流させ、還流下で１２時間保持した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧化で蒸発させて油状にした。その生の油状物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、溶液をもう一度蒸発させて泡を形成させた。この泡を室温で一晩乾燥させ、回転異性体の混合物としてのＮ−ホルミル化合物（５．３０グラム、１６．２ミリモル、収率１００％）を得た。
実施例４：化合物（Ｒ）−７Ｎ−蟻酸塩からのベルビンの調製

Ｎ−ホルミル（Ｒ）−７（１．２２グラム、３．７３ミリモル）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を、３首丸底フラスコに充填した。この溶液に、オキシ塩化リン（２．０当量、７．４５ミリモル、１．１４グラム、０．６９ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で一晩撹拌した。その時点で、溶媒を真空下で除去して、オレンジ色の油状物を形成した。油状物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、７．４５ミリモル、０．４７グラム）を添加した。この混合物を、反応が完了するとみなされる１時間、室温で撹拌した。蒸留水（２０ｍＬ）を加え、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物の抽出は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて行った。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。ベルビン生成物（１．０グラム、３．２１ミリモル、８５％収率）は、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２のＧ６０、７０〜２３０メッシュ）を用い、ＴＬＣによって同様の画分を組合せ、蒸発させて泡とし、次いでその泡を室温で４８時間、真空下で乾燥させて、単離した。
実施例５：化合物（Ｒ）−７プロピルアミドの調製

（Ｒ）−７（１２．３６グラム、４１．２９ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を丸底フラスコに充填した。このスラリーに、トリエチルアミン（２．１０当量、８６．７１ミリモル、８．７７グラム、１２．１ｍＬ）及び塩化プロピオニル（２．０５当量、８４．６４ミリモル、７．８３グラム、７．４ｍＬ）を滴下した。反応物を、反応が完了すると見なされる１６時間、室温で撹拌した。反応混合物をフリット漏斗で濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を丸底フラスコに移し、蒸発させて油状とした。その油状物にメタノール（２５．０ｍＬ）及び蒸留水（１０．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、固体水酸化ナトリウム（２．０当量、８２．５８ミリモル、３．３０グラム）を加えた。１６時間室温で撹拌した後、ｐＨを１０％のＨＣｌ／Ｈ_２Ｏを用いて５．０に調整し、次いで追加の２５ｍＬの蒸留水を加えた。溶液はＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）を用いて抽出を行い、抽出物を合せ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで油状に濃縮した。その油状物を、室温で４８時間真空中に置き、その材料を固化してＮ−プロピルアミド（１４．２３グラム、４０．０３ミリモル、９７％収率）を生成させた。
実施例６：化合物（Ｒ）−７プロピルアミドからのエチル−ベルビンの調製

（Ｒ）−７Ｎ−プロピルアミン（１．５４グラム、４．３３ミリモル）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を、３首丸底フラスコに充填した。この溶液に、オキシ塩化リン（１．０当量、４．３３ミリモル、０．６６グラム、０．４０ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を５０℃に加温し、１２時間撹拌し、次いで室温に冷却して４時間撹拌しました。その時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量、４．３３ミリモル、０．２７グラム）を添加した。この混合物を、反応が完了するとみなされた６時間、室温で撹拌した。蒸留水（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを１０％のＨＣｌ／Ｈ_２Ｏを用いて１．０に調整した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２９％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏを使用してｐＨを９．２に調整した後、反応物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。ベルビン生成物（１．３グラム、３．８３ミリモル、８８％収率）は、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２のＧ６０、７０〜２３０メッシュ）を用い、ＴＬＣによって同様の画分を組合せ、蒸発させて泡とし、次いでその泡を室温で４８時間、真空下で乾燥させて、単離した。
実施例７：化合物（Ｒ）−７ベンズアミドの調製

（Ｒ）−７（１．９２グラム、６．４１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を丸底フラスコに充填した。このスラリーに、トリエチルアミン（２．１０当量、１３．４６ミリモル、１．３１グラム、１．８８ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（２．０５当量、１３．１５ミリモル、１．８４グラム、１．５３ｍＬ）を滴下した。反応物を、その時点で反応が完了すると見なされる１６時間、室温で撹拌した。反応物に蒸留水（２５．０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）を用いて抽出を行い、抽出物を合せて蒸発させ、油状とした。油状物にメタノール（１０．０ｍＬ）及び蒸留水（５．０ｍｌ）を添加した。この溶液に、５０％のＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５．０ｍｌ）を加えた。１６時間室温で撹拌した後、ｐＨを１０％のＨＣｌ／Ｈ_２Ｏを用いて５．０に調整し、次いで追加の２５ｍＬの蒸留水を加えた。溶液はＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）を用いて抽出を行い、抽出物を合せ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで油状に濃縮した。０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２のＧ６０、７０〜２３０メッシュ）によって、生成物の単離を行った。ＴＬＣによってモニターされた同様の画分を組合せ、蒸発させて泡とし、室温で１８時間、真空下に置いて、灰白色の個体として生成物（１．８８グラム、４．６６ミリモル、収率７３％）を得た。
実施例８：化合物（Ｒ）−７ベンズアミドからのフェニル−ベルビンの調製

（Ｒ）−７Ｎ−ベンズアミド（１．８４グラム、４．５６ミリモル）及びアセトニトリル（２５ｍｌ）を、３首丸底フラスコに充填した。反応物を８２℃の蒸気温度に達するまで蒸留し、次いでこの溶液を室温に冷却した。この溶液に、オキシ塩化リン（１．０当量、４．５６ミリモル、０．７０グラム、０．４３ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を５０℃に加温し、２０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。その時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量、４．５６ミリモル、０．３０グラム）を添加した。この混合物を、１８時間、室温で撹拌した。蒸留水（１５ｍＬ）を加え、ｐＨを、濃ＨＣｌを用いて１．０に調整した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで約１/２の体積まで蒸発させた。２９％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏを使用してｐＨを９．２に調整した後、反応物を、クロロホルム（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。ベルビン生成物（０．８６グラム、２．２２ミリモル、４９％収率）及び（Ｒ）−７Ｎ−ベンズアミド（０．８４ｇ）は、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２のＧ６０、７０〜２３０メッシュ）を用い、ＴＬＣによって同様の画分を組合せ、蒸発させて泡とし、次いでその泡を室温で４８時間、真空下で乾燥させて、単離した。（Ｒ）−７Ｎ−ベンズアミドの回収に基く反応の収率は８９％であった。

本発明は、上記実施形態に限定されるものではなく、種々の変形が可能である。例示的な実施形態の上記の説明は、当業者が、特定の使用の要件に最適であり得るように、多くの形態において本発明を適合させ、適用できるように、本発明、その原理及びその実際の適用を当業者に知らせることのみを意図している。
実施例９：化合物Ｂｒ−（Ｒ）−７からのベルビン誘導体の調製

ベルビンの異なる位置異性体は、環化が、最も妨げの少ない位置に向けられるように、出発化合物中にハロゲン基を含ませることにより調製することができる。以下の反応スキームはこのアプローチを示す。

ＲＣＨＯとの反応（ステップ１）は、実施例１、３、５及び７に上記で詳述したように行うことができ、環化及び還元ステップ（２）は、実施例２、４、６、及び８で上述したように行うことができる。ハロゲン基は、還流におけるイソプロピルアルコール中の１０％ＰＤ／Ｃ、蟻酸及びトリエチルアミンとの接触によって除去することができる。
実施例１０：置換フェニル−ベルビンの調製

ベルビンの置換芳香族誘導体は、以下のスキームに従って調製することができる。Ｘは、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり得る。

実施例１１：フェニル−ベルビンのエーテルまたはアミン誘導体の調製

フェニル−ベルビンのエーテルまたはアミン誘導体は、以下のスキームに従って調製することができる。

ステップ１は、実施例１、３、５及び７に上記で詳述したように行うことができ、ステップ２は、実施例２、４、６、及び８で上述したように行うことができる。生成物を、（１〜５当量）のアルコールまたはアミン、（０．０１〜１％）の遷移金属触媒、及び（１〜４当量）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンと接触させることができる。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＤＭＡＣの存在下で、室温から還流までの温度で、行うことができる。
実施例１２：フェニル−ベルビンのアミド誘導体の調製

フェニル−ベルビンのアミド誘導体は、以下のスキームに従って調製することができる。

ステップ１は、実施例１、３、５及び７に上記で詳述したように行うことができ、ステップ２は、実施例２、４、６、及び８で上述したように行うことができる。ＮＯ_２のＮＨ_２への還元は、水素及び遷移金属触媒の存在下で行うことができる。アミドは、（１．０〜１．２当量）のアシルハライド及び（１〜４当量）のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンと接触させることにより形成することができる。アシルハライドとの反応は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはクロロホルムの存在下で行うことができ、反応は室温で行うことができる。
実施例１３：Ｂ１６癌細胞スクリーニングアッセイ

マウスメラノーマ細胞株Ｂ１６を、式（Ｖ）を含む化合物の活性をスクリーニングするのに使用した。Ｂ１６細胞を、標準的な条件下で増殖させ、いくつかの濃度の試験化合物のそれぞれに暴露した。表１は、Ｂ１６細胞増殖の阻害及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出の阻害に及ぼす試験化合物の影響を示す。

本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｖ−１）を含む化合物：

ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうち少なくとも２つはメトキシ以外であることを条件とし；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｍは０以上の整数であり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
（項目２）
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のそれぞれは水素であり；Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及びＲ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物は式（Ｖ−１ａ）を含む、項目１に記載の化合物：

ここで：
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり；
Ｒ^２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり；及び
ｍは０または１である。
（項目４）
前記化合物は式（Ｖ−１ｂ）を含む、項目１に記載の化合物：

ここで：
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつＲ^３は水素であるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり；
Ｒ^２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり；及び
ｍは０または１である。
（項目５）
式（Ｖ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を環化剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成させるステップ；及び
ｂ）式（ＩＶ）を含む前記化合物を還元剤と接触させて式（Ｖ）を含む化合物を形成させるステップ、
を含み：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であって、ここでＲ^１８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
プロセス。
（項目６）
前記環化剤はオキシハロゲン化リンまたは酸無水物であり；式（ＩＩ）を含む前記化合物対前記環化剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３であり；式（ＩＩ）を含む前記化合物対前記還元剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３であり；前記プロセスの各ステップは、約０℃〜約１２０℃の温度で行われる、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
Ｒ^７はハロゲンであり、前記プロセスはさらに式（Ｖ）を含む前記化合物をＲ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２と接触させて、それぞれ、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）を含む化合物を形成させ：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目５に記載のプロセス。
（項目８）
式（Ｖ）を含む前記化合物対Ｒ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２０であり；前記反応はさらに約０．００５％〜約１０％の遷移金属触媒を含み；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｖ）を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０であり；前記反応は、約０℃〜約２００℃の温度で行われる、項目５に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒ^７はＮＨ_２であり、前記プロセスはさらに式（Ｖ）を含む前記化合物をＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’と接触させて、式（ＶＩｃ）を含む化合物を形成させ：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及Ｒ^１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目５に記載のプロセス。
（項目１０）
式（Ｖ）を含む前記化合物対Ｒ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’のモル対モル比率は、約１：０．８〜約１：２であり；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｖ）を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０であり；前記反応は、約−５０℃〜約５０℃の温度で行われる、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
さらに式（Ｉ）を含む前記化合物をカルボニル供与体と接触させて、以下の反応に従って、式（ＩＩ）を含む化合物を形成させ：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目５に記載のプロセス。
（項目１２）
ａ）カルボニル供与体はアシルハライドであり；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記アシルハライド対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５：０．５〜約１：４：１０であり；及び前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われ；
ｂ）カルボニル供与体はホルマートであり；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記ホルマートのモル対モル比率は、約１：５〜約１：５０であり；前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われ；または
ｃ）カルボニル供与体はアルデヒドであり；前記反応はさらにプロトン供与体またはプロトン受容体を含み；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記アルデヒド対前記プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約１：０．２：０．５〜約１：４：１０であり；及び前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われる、
項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を含む化合物中のＣ−１４はＲ配置またはＳ配置を有し；式（Ｖ−１）を含む化合物中のＣ−８及びＣ−１４はＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳ配置を有し；及びＲが水素以外である場合、式（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、及び（ＶＩｃ）を含む化合物中のＣ−８及びＣ−１４はＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳ配置を有する、前記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
式（Ｖ−１）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）を含む化合物中のＣ−８及びＣ−１４はシン立体化学を有する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
癌細胞を有効量の前記化合物と接触させる、癌細胞の増殖を阻害するための項目５〜１０のいずれか１項で調製された化合物の使用。

Claims

式（Ｖ−１ａ）または式（Ｖ−１ｂ）を含む化合物：

ここで：
Ｒ^２はヒドロキシもしくはアルコキシでありかつＲ^３は水素であるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒に｛−｝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ｛−｝を形成し；
Ｒ^５及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり；
Ｒ^２０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり；及び
ｍは０または１である。
式（Ｖ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下のスキームに従って、
ａ）式（Ｉ）を含む化合物をアシルハライド、ホルマーテ、またはアルデヒドから選択されたカルボニル供与体と接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を形成させるステップ；
ｂ）式（ＩＩ）を含む前記化合物を還化剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成させるステップ；及び
ｃ）式（ＩＶ）を含む前記化合物を還元剤と接触させて式（Ｖ）を含む化合物を形成させるステップ、
を含み：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^６及びＲ^７は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、｛−｝ＯＳＯ_２Ｒ^１８、または｛−｝ＯＣＯＲ^１８であって、ここでＲ^１８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
プロセス。
ａ）カルボニル供与体はアシルハライドであり；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記アシルハライド対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５：０．５〜約１：４：１０であり；及び前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われ；
ｂ）カルボニル供与体はホルマートであり；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記ホルマートのモル対モル比率は、約１：５〜約１：５０であり；前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われ；または
ｃ）カルボニル供与体はアルデヒドであり；前記反応はさらにプロトン供与体またはプロトン受容体を含み；式（Ｉ）を含む前記化合物対前記アルデヒド対前記プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約１：０．２：０．５〜約１：４：１０であり；及び前記反応は、約１０℃〜約８０℃の温度で行われる、
請求項２に記載のプロセス。
前記環化剤はオキシハロゲン化リンまたは酸無水物であり；式（ＩＩ）を含む前記化合物対前記環化剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３であり；式（ＩＩ）を含む前記化合物対前記還元剤のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：３であり；前記プロセスの各ステップは、約０℃〜約１２０℃の温度で行われる、請求項２または３に記載のプロセス。
Ｒ^７はハロゲンであり、前記プロセスはさらに式（Ｖ）を含む前記化合物をＲ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２と接触させて、それぞれ、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）を含む化合物を形成させ：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｎ^１６、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
請求項２〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
式（Ｖ）を含む前記化合物対Ｒ^１９ＯＨまたはＲ^１９ＮＨ_２のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：２０であり；前記反応はさらに約０．００５％〜約１０％の遷移金属触媒を含み；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｖ）を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０であり；前記反応は、約０℃〜約２００℃の温度で行われる、請求項５に記載のプロセス。
Ｒ^７はＮＨ_２であり、前記プロセスはさらに式（Ｖ）を含む前記化合物をＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’と接触させて、式（ＶＩｃ）を含む化合物を形成させ：

ここで：
Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、Ｒ^２及びＲ^３は一緒にそれらが結合している環炭素と共に｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ｛−｝を含む環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ^１５、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ^１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
ｎは１〜３の整数であり；及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
請求項２〜４のいずれか１項に記載のプロセス
式（Ｖ）を含む前記化合物対Ｒ^１９Ｃ（Ｏ）Ｘ’のモル対モル比率は、約１：０．８〜約１：２であり；前記反応はさらにプロトン受容体を含み；式（Ｖ）を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約１：０．５〜約１：１０であり；前記反応は、約−５０℃〜約５０℃の温度で行われる、請求項７に記載のプロセス。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物中のＣ−１４はＲ配置またはＳ配置を有し；式（Ｖ−１ａ）または式（Ｖ−１ｂ）の化合物中のＣ−８及びＣ−１４はＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳ配置を有し；及びＲが水素以外である場合、式（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、及び（ＶＩｃ）を含む化合物中のＣ−８及びＣ−１４はＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳ配置を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
式（Ｖ−１ａ）、（Ｖ−１ｂ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）及び（ＶＩｃ）を含む化合物のＣ−８及びＣ−１４はシン立体化学を有する、請求項９に記載の化合物。
癌細胞を有効量の前記化合物と接触させる、癌細胞の増殖を阻害するための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の使用。