JP2016533396A - 置換ベルビン及びその合成 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;R6、R7、及びR8のうち少なくとも2つはメトキシ以外であることを条件とし;
R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R21、R22、R23、R24、及びR25は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
mは0以上の整数であり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
Xは、ハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であって、ここでR18は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
(I)化合物
(a)式(III)を含む化合物
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
Xは、ハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であって、式中R18は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、またはR2及びR3 は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及び
Xはハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であり、ここでR18はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、またはR2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及び
Xはハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であり、ここでR18はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
(b)式(IV)を含む化合物
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、またはR2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;及び
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドである。
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、またはR2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;及び
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドである。
(c)式(V−1)を含む化合物
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;R6、R7、及びR8のうち少なくとも2つはメトキシ以外であることを条件とし;
R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R21、R22、R23、R24、及びR25は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
mは0以上の整数であり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、または、R2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;
R20は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり;及び
mは0または1である。
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、または、R2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;
R20は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり;及び
mは0または1である。
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、またはR2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R14は水素またはC2−C6アルキルであり;
R15は水素またはC1−C6アルキルであり;及び
Y及びZは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンである。
(II)式(V)を含む化合物を調製するためのプロセス
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
Xは、ハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であって、ここでR18は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
(a)ステップA−反応混合物
(i)環化剤
(ii)溶媒
(b)ステップA−反応条件
(c)ステップB−反応混合物
(d)ステップB−反応条件
(e)任意選択の追加のステップ
(i)エーテルまたはアミンの合成
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
このような実施形態では、式(V)を含む化合物中のR6はハロゲンであり、R7は、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
(ii)アミドの合成
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、及びR15は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X’はハロゲンであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
(III)式(II)を含む化合物を調製するためのプロセス
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R13、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
破線は任意選択の二重結合を表す。
(a)反応混合物
(i)カルボニル供与体
(ii)任意選択のプロトン受容体またはプロトン供与体
(iii)溶媒
(b)反応条件
(IV)式(V)を含む化合物の使用方法
(a)癌細胞の増殖の阻害
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
(b)鎮痛
定義
実施例1:化合物7からの化合物7メチルアミドの調製
実施例2:化合物7メチルアミドからのメチル−ベルビンの調製
実施例3:化合物(R)−7 N−蟻酸塩の調製
実施例4:化合物(R)−7 N−蟻酸塩からのベルビンの調製
実施例5:化合物(R)−7 プロピルアミドの調製
実施例6:化合物(R)−7 プロピルアミドからのエチル−ベルビンの調製
実施例7:化合物(R)−7 ベンズアミドの調製
実施例8:化合物(R)−7 ベンズアミドからのフェニル−ベルビンの調製
実施例9:化合物Br−(R)−7からのベルビン誘導体の調製
実施例10:置換フェニル−ベルビンの調製
実施例12:フェニル−ベルビンのアミド誘導体の調製
実施例13:B16癌細胞スクリーニングアッセイ
(項目1)
式(V−1)を含む化合物:
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;R6、R7、及びR8のうち少なくとも2つはメトキシ以外であることを条件とし;
R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R21、R22、R23、R24、及びR25は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
mは0以上の整数であり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す。
(項目2)
R1、R4、R9、R10、R11、及びR12のそれぞれは水素であり;R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルであるか、またはR2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;及びR21、R22、R23、R24、及びR25は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物は式(V−1a)を含む、項目1に記載の化合物:
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、または、R2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;
R20は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり;及び
mは0または1である。
(項目4)
前記化合物は式(V−1b)を含む、項目1に記載の化合物:
R2はヒドロキシもしくはアルキオキシでありかつR3は水素であるか、または、R2及びR3は一緒に{−}O−CH2−O{−}を形成し;
R5及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルであり;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキオキシ、アルキルアリールオキシ、置換アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミン、またはアミドであり;
R20は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、またはアミンであり;及び
mは0または1である。
(項目5)
式(V)を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
a)式(II)を含む化合物を環化剤と接触させて式(IV)を含む化合物を形成させるステップ;及び
b)式(IV)を含む前記化合物を還元剤と接触させて式(V)を含む化合物を形成させるステップ、
を含み:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
Xは、ハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であって、ここでR18は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
プロセス。
(項目6)
前記環化剤はオキシハロゲン化リンまたは酸無水物であり;式(II)を含む前記化合物対前記環化剤のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:3であり;式(II)を含む前記化合物対前記還元剤のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:3であり;前記プロセスの各ステップは、約0℃〜約120℃の温度で行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
R7はハロゲンであり、前記プロセスはさらに式(V)を含む前記化合物をR19OHまたはR19NH2と接触させて、それぞれ、式(VIa)または式(VIb)を含む化合物を形成させ:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目5に記載のプロセス。
(項目8)
式(V)を含む前記化合物対R19OHまたはR19NH2のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:20であり;前記反応はさらに約0.005%〜約10%の遷移金属触媒を含み;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(V)を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:10であり;前記反応は、約0℃〜約200℃の温度で行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目9)
R7はNH2であり、前記プロセスはさらに式(V)を含む前記化合物をR19C(O)X’と接触させて、式(VIc)を含む化合物を形成させ:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、及R15は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X’はハロゲンであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目5に記載のプロセス。
(項目10)
式(V)を含む前記化合物対R19C(O)X’のモル対モル比率は、約1:0.8〜約1:2であり;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(V)を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:10であり;前記反応は、約−50℃〜約50℃の温度で行われる、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
さらに式(I)を含む前記化合物をカルボニル供与体と接触させて、以下の反応に従って、式(II)を含む化合物を形成させ:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R13、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
項目5に記載のプロセス。
(項目12)
a)カルボニル供与体はアシルハライドであり;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(I)を含む前記化合物対前記アシルハライド対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5:0.5〜約1:4:10であり;及び前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われ;
b)カルボニル供与体はホルマートであり;式(I)を含む前記化合物対前記ホルマートのモル対モル比率は、約1:5〜約1:50であり;前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われ;または
c)カルボニル供与体はアルデヒドであり;前記反応はさらにプロトン供与体またはプロトン受容体を含み;式(I)を含む前記化合物対前記アルデヒド対前記プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約1:0.2:0.5〜約1:4:10であり;及び前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われる、
項目11に記載のプロセス。
(項目13)
式(I)、(II)、(III)、及び(IV)を含む化合物中のC−14はR配置またはS配置を有し;式(V−1)を含む化合物中のC−8及びC−14はRR、RS、SRまたはSS配置を有し;及びRが水素以外である場合、式(V)、(VIa)、(VIb)、及び(VIc)を含む化合物中のC−8及びC−14はRR、RS、SRまたはSS配置を有する、前記項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
式(V−1)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)を含む化合物中のC−8及びC−14はシン立体化学を有する、項目13に記載の化合物。
(項目15)
癌細胞を有効量の前記化合物と接触させる、癌細胞の増殖を阻害するための項目5〜10のいずれか1項で調製された化合物の使用。
Claims (11)
- 式(V)を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下のスキームに従って、
a)式(I)を含む化合物をアシルハライド、ホルマーテ、またはアルデヒドから選択されたカルボニル供与体と接触させて式(II)を含む化合物を形成させるステップ;
b)式(II)を含む前記化合物を還化剤と接触させて式(IV)を含む化合物を形成させるステップ;及び
c)式(IV)を含む前記化合物を還元剤と接触させて式(V)を含む化合物を形成させるステップ、
を含み:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R6及びR7は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;
Xは、ハロゲン、{−}OSO2R18、または{−}OCOR18であって、ここでR18は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
プロセス。 - a)カルボニル供与体はアシルハライドであり;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(I)を含む前記化合物対前記アシルハライド対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5:0.5〜約1:4:10であり;及び前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われ;
b)カルボニル供与体はホルマートであり;式(I)を含む前記化合物対前記ホルマートのモル対モル比率は、約1:5〜約1:50であり;前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われ;または
c)カルボニル供与体はアルデヒドであり;前記反応はさらにプロトン供与体またはプロトン受容体を含み;式(I)を含む前記化合物対前記アルデヒド対前記プロトン受容体またはプロトン供与体のモル対モル比率は、約1:0.2:0.5〜約1:4:10であり;及び前記反応は、約10℃〜約80℃の温度で行われる、
請求項2に記載のプロセス。 - 前記環化剤はオキシハロゲン化リンまたは酸無水物であり;式(II)を含む前記化合物対前記環化剤のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:3であり;式(II)を含む前記化合物対前記還元剤のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:3であり;前記プロセスの各ステップは、約0℃〜約120℃の温度で行われる、請求項2または3に記載のプロセス。
- R7はハロゲンであり、前記プロセスはさらに式(V)を含む前記化合物をR19OHまたはR19NH2と接触させて、それぞれ、式(VIa)または式(VIb)を含む化合物を形成させ:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、OR15、NR15N16、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、R15、及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
請求項2〜4のいずれか1項に記載のプロセス。 - 式(V)を含む前記化合物対R19OHまたはR19NH2のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:20であり;前記反応はさらに約0.005%〜約10%の遷移金属触媒を含み;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(V)を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:10であり;前記反応は、約0℃〜約200℃の温度で行われる、請求項5に記載のプロセス。
- R7はNH2であり、前記プロセスはさらに式(V)を含む前記化合物をR19C(O)X’と接触させて、式(VIc)を含む化合物を形成させ:
Rは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R1R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、または、R2及びR3は一緒にそれらが結合している環炭素と共に{−}O(CH2)nO{−}を含む環を形成し;
R5、R6、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、アミン、ニトロ、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり;
R9、R10、R11、R12、及びR15は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R19は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X’はハロゲンであり;
nは1〜3の整数であり;及び
破線は任意選択の二重結合を表す、
請求項2〜4のいずれか1項に記載のプロセス - 式(V)を含む前記化合物対R19C(O)X’のモル対モル比率は、約1:0.8〜約1:2であり;前記反応はさらにプロトン受容体を含み;式(V)を含む前記化合物対前記プロトン受容体のモル対モル比率は、約1:0.5〜約1:10であり;前記反応は、約−50℃〜約50℃の温度で行われる、請求項7に記載のプロセス。
- 式(I)、(II)、(III)、及び(IV)の化合物中のC−14はR配置またはS配置を有し;式(V−1a)または式(V−1b)の化合物中のC−8及びC−14はRR、RS、SRまたはSS配置を有し;及びRが水素以外である場合、式(V)、(VIa)、(VIb)、及び(VIc)を含む化合物中のC−8及びC−14はRR、RS、SRまたはSS配置を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(V−1a)、(V−1b)、(V)、(VIa)、(VIb)及び(VIc)を含む化合物のC−8及びC−14はシン立体化学を有する、請求項9に記載の化合物。
- 癌細胞を有効量の前記化合物と接触させる、癌細胞の増殖を阻害するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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