JP2016532714A - アルファ−tea塩形態:疾患を処置するための組成物および使用 - Google Patents
アルファ−tea塩形態:疾患を処置するための組成物および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本開示は概して、α-トコフェリルオキシ酢酸(α-TEA)の塩、その多形形態、およびその薬学的組成物に関する。他の局面において、本開示はこれらの物質の調製法および使用法にも関する。
α-トコフェリルオキシ酢酸(α-TEA)などのビタミンE類縁体が以前に報告されている(US 6,417,223、US 6,703,384 B2、US 6,770,672 B1、およびUS 7,312,232 B2)。誘導体α-TEAは、細胞死を誘発するミトコンドリア脱分極および活性酸素種の生成を含むメカニズムを通じて腫瘍の成長を抑制することが明らかにされている(Yu, et. al., 2010;Neuzil, et. al., 2007;Kline, et. al., 2007)。試験により、この化合物が、正常組織に対する重大な負の影響なしに、様々な異なる癌細胞株の成長を阻害することが示されている(Lawson, et al., 2003;Anderson, et al., 2004;Hahn, et al., 2009;Hahn, et al., 2006)。
の化合物またはその水和物を提供し、式中X1 +は下記である:
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である:
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である:
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である:
。
。いくつかの態様において、化合物は、約11.84°2θおよび19.74°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約20.73°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約6.24、9.35、14.92、15.51、17.03、18.49、21.70、22.81、23.51、24.85、27.69、28.31、30.93、32.30、33.21、35.02、および39.30°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図4に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約125℃〜約140℃および約170℃〜約195℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約131℃および184℃付近に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図5に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜194℃の温度範囲全体で約0.3重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約40%の相対湿度で半水和物形成を示す、動的水蒸気吸着(DVS)動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。いくつかの態様において、多形形態は半水和物である。
。いくつかの態様において、化合物は、約9.69°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約20.10°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約19.78°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は、約5.90、7.77、14.08、17.58、17.91、18.31、21.26、22.17、23.16、24.77、28.57、29.71、31.10、31.69、34.45、34.99、および36.24°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含む。いくつかの態様において、実質的に図6に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)。いくつかの態様において、多形形態は、約53℃〜約60℃および約180℃〜約235℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約55.8℃および約205℃に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図7に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜168.8℃の温度範囲全体で約0.4重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)からの熱重量曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約75%を超える相対湿度で水和物形成を示す、動的水蒸気吸着(DVS)動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。
。いくつかの態様において、化合物は、約20.14°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約13.63、14.40、19.31、および22.34°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約18.25および18.49°2θの2つのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は、約9.67、15.60、21.47、23.57、27.07、28.39、30.49、32.21、33.30、34.29、34.96、35.89、および36.39°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個、またはすべてのピークをさらに含む。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図10に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約97.5℃〜約120℃および約185℃〜約225℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約106℃および約192℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図11に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜144℃の温度範囲全体で約0.6重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)からの熱重量曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約55%の相対湿度で半水和物形成を示す、動的水蒸気吸着(DVS)動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。いくつかの態様において、多形形態は半水和物である。
。いくつかの態様において、化合物は、約19.4°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約10.4、14.1、および17.8°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン(CuKα)は約20.8°2θの2つのピークをさらに含む。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図2に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約85℃〜約97℃、約97℃〜約105℃、約110℃〜約125℃、約145℃〜約155℃、および約160℃〜約210℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約90.1℃、約100.7℃、約117.9℃、約149.7℃、および約181.6℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図3に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜95.5℃の温度範囲全体で約0.4重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)からの熱重量曲線を有する。
。いくつかの態様において、化合物は、約18.40および19.77°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約4.28および10.75°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約19.00°2θの2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約6.45、12.90、16.17、16.73、17.31、17.72、20.96、21.72、28.08、28.71、29.70、31.05、31.63、32.25、34.60、35.18、36.60、および39.02°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図8に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約50℃〜約60℃、約75℃〜約85℃、および約150℃〜約250℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約50℃、約80℃、および約150℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図9に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜188.2℃の温度範囲全体で約2.5重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)からの熱重量曲線を有する。
。いくつかの態様において、化合物は、約21.73°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約9.34、14.90、16.06、17.33、18.51、および22.94°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約20.22°2θに中心がある2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約10.05、11.19、14.13、24.04、27.65、28.14、29.73、30.30、31.06、32.02、33.45、および34.49°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図12に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約45℃〜約55℃、約65℃〜約80℃、および約80℃〜約95℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約47℃、約73℃、および約87℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図13に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜207℃の温度範囲全体で約7.7重量%の合計揮発分を示す熱重量分析(TGA)からの熱重量曲線を有する。
を反応させて多形形態を得る方法であって、ほぼ等モル量の塩基と前記化合物とをアルコール溶媒中で合わせる段階、および約1〜約24時間の期間混合する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、塩基はNaOH、KOH、
である。いくつかの態様において、塩基は、
である。いくつかの態様において、アルコール溶媒は式HO-R1のものであり、式中R1はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様において、アルコール溶媒はメタノール、1-ブタノール、またはイソプロピルアルコールである。いくつかの態様において、アルコール溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの態様において、方法は、溶液を室温でゆっくり蒸発させる段階をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、一定の窒素気流下で蒸発を起こさせる段階をさらに含む。いくつかの態様において、一定の窒素気流は約2psiの圧を有する。
(式中X1 +はプロトン化塩基である)の塩またはその水和物を作製する方法であって、式:
の化合物を塩を形成するのに十分な塩基と反応させる段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、メグルミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドロキシメチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、2-ジエチルエタノールアミン、水酸化カルシウム、ジベンジルエチレンジアミン、もしくはプロカイン;またはその水和物である。いくつかの態様において、塩基は、エタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドキシメチルアミン、またはN,N-ジメチルエタノールアミンである。いくつかの態様において、塩基は、L-アルギニン、L-リジン、またはトリス-ヒドロキシメチルアミンである。
本開示は、1つの局面において、化合物:
の塩、および該化合物の多形形態を提供する。もう1つの非限定例において、本開示は、疾患を処置するための該多形形態の薬学的組成物ならびにこれらの化合物の調製法およびこれらの化合物の使用法に関する。
化学基の文脈において用いられる場合、「水素」は-Hを意味し;「ヒドロキシ」は-OHを意味し;「オキソ」は=Oを意味し;「カルボン酸」、「カルボキシ」、または「カルボキシル」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも書く)を意味し;「カルボキシレート」は-C(=O)O-(-COO-または-CO2 -とも書く)を意味し;「ハロ」は独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を表す。
は、くさびの太い端に結合している基が「紙面から飛び出している」、一重結合を意味する。記号
は、くさびの太い端に結合している基が「紙面の奥にある」、一重結合を意味する。記号
は、立体配座(例えば、RまたはSのいずれか)または幾何学が未定義(例えば、EまたはZのいずれか)である、一重結合を意味する。
化合物はそのような腫瘍の処置において改善された有効性を示したが、α-TEAは、その液晶様の性質および操作時に容易に変形する能力を考慮すると、商業的に成功する薬物へと製剤化することは困難であると判明した。この難題を克服するために、いくつかの態様において、本開示は、α-TEAよりも改善された性質を示す様々な異なる塩基を用いて、α-TEAの塩を合成する試みを記載する。本開示の進展中に、16の可能な塩基を試験した。これらの塩基のうち、6つはα-TEAの遊離酸よりも改善された特性を示す結晶性塩を生成した。3つのα-TEA塩、すなわちリジン、アルギニン、およびトリスの塩を単離し、詳細に試験した。これら3つの塩は、活性のいかなる損失もなく、遊離酸よりも改善された物理的性質を示した。
過剰増殖疾患には一般には、例えば、がんなどの、細胞の制御不可能な複製を引き起こす任意の疾患が含まれる。がんでは、細胞の正常なアポトーシス周期が中断され、したがって細胞においてアポトーシスを誘導しうる作用物質は、これらの疾患を処置するための重要な治療剤でありうる。α-TEA化合物は、細胞アポトーシスを導くことが明らかにされており、したがって様々なタイプのがん株を処置するために使用されうる可能性がある。したがって、α-TEAの塩およびその多形形態は、子宮内膜腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、肝癌、結腸癌、リンパ腫または黒色腫などのがんに対する有効な処置として用いうる。様々な局面において、本発明の塩および多形形態は、実質的に任意の悪性病変を処置するために用いうると予想される。
そのような処置を必要としている哺乳動物への投与のために。治療的有効量のα-TEAの塩を、示された投与経路に適した1つまたは複数の賦形剤との組み合わせで用いてもよい。α-TEAの塩は、好都合な投与のために、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに/またはポリビニルアルコールと混合し、錠剤化またはカプセル化する場合に用いてもよい。または、α-TEAの塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝液に溶解してもよい。他の賦形剤および投与の様式は、薬学の技術分野において詳細かつ広範に知られている。
単剤療法としての使用に加えて、本発明において記載するα-TEAの塩は、併用療法においても有用でありうる。有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤により、または1つの組成物がα-TEAの塩を含み、他の組成物が第二の薬剤を含む、2つの別個の組成物もしくは製剤の同時投与により達成されうる。他の治療様式は、α-TEAの塩または多形形態の投与の前、同時、または後に投与してもよい。α-TEAの塩または多形形態を用いての治療は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の薬剤の投与の前または後に行ってもよい。他の薬剤およびα-TEAの塩または多形形態を別々に投与する態様において、一般には、各薬剤が有利に組み合わせた効果をまだ発揮しうるように、各送達間で十分な期間が確実に残っているようにする。そのような場合、典型的には、α-TEAの塩または多形形態および他の治療剤を互いに約12〜24時間以内、より好ましくは互いに約6〜12時間以内に投与することが企図されるが、約12時間だけの遅延時間が最も好ましい。しかしながら、時として、それぞれの投与の間で数日間(2、3、4、5、6または7日)から数週間(1、2、3、4、5、6、7または8週間)が経過する場合、処置の期間を著しく延長することが望ましいこともある。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示する技術は、本発明の実施において良好に機能するように本発明者らが見出した技術であり、したがってその実施のための好ましい様式を構成すると考えうることを理解すべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示する特定の態様において多くの変更を行いうることを理解すべきであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得るはずである。
1. 顕微鏡法
偏光可視光源および偏光性分析器で構成されたZeiss Universal顕微鏡を用いて、試料の光学特性を評価した。標本を典型的には顕微鏡スライド上にカバーガラスで固定した。材料が「ろう状」の性質であるため、スライド調製物はスパチュラにより手動で塗りつけ、外観を記載した。粒子/結晶のサイズおよび形状の所見ならびに複屈折を記録した。
Linkamホットステージアクセサリーを顕微鏡と共に用いた。標本を顕微鏡スライド上にカバーガラスで固定した。試料を、Linkam TMS 94温度制御器およびLinksys 32データ捕捉ソフトウェアシステムを用いて、室温から融解まで加熱した。相転移の可能性、融解、再結晶、分解などの所見を記録した。
試料を1H NMRにより分析して、化学量論(酸の塩基対イオンに対するモル比)を調べた。塩候補のスペクトルを遊離酸のものと比較し、塩生成を示す化学シフトの変化を観察した。試料を、0.05%(v/v)テトラメチルシラン(TMS)を含むクロロホルム:メタノール:水混合物中に溶解することにより調製した。Bruker Avance III 400 MHz FT-NMR分光計およびBruker Topspinソフトウェア(バージョン2.1)により、周囲温度でスペクトルを収集した。各試料分析の前に、試料の周りの磁場を自動シミングプログラムにより最適化した。
示差走査熱量測定(DSC)は、試験品を制御した雰囲気下、温度勾配を通して走査して、その特徴的な熱流束を測定するために用いる技術である。吸熱融解および発熱分解などの熱相転移を記録した。DSCデータをTA Instruments DSCで収集した。概略として、1〜10mgの質量範囲の試料を、アルミニウム試料容器にクリンプし、50mL/分の窒素パージを用いて、10℃/分で25から約300℃まで走査した。
熱重量分析は、温度の関数としての標本の質量の測定を含む。TGAデータをTA Instruments Q500 TGAで収集した。概略として、2〜10mgの質量範囲の試料を、開放型のあらかじめ風袋を計った白金試料容器に入れ、細線で微量天秤に取り付けた。試料を炉中で懸濁し、これを100mL/分の窒素パージを用いて、10℃/分で25から約250℃まで加熱した。温度の関数としての試料の重量変化を観察した。
X線粉末回折パターンを、XYZステージ、位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、および二次元HiStar area Detectorまたはシンチレーション検出器を備えたBruker D8 Discovery回折計を用いて得た。40kVおよび40mAで操作する1.5406ÅのCuKα線源を用いて試料を照射した。X線光学系は0.5または1.0mmのピンホールコリメータと連結したGobelミラーからなる。シータ-シータ連続走査を約30cmの試料-検出器距離で用い、これにより4〜40℃の有効な2θ範囲を得た。試料をバックグラウンドが低い水晶プレートに固定した。
ミリグラムサイズ(2mg)量の各試料をバイアルに入れた。緩衝化水(pH4、7、および10)を加え、バイアルを数分間撹拌し、続いて残存する固体について目視観察した。溶媒を、固体が溶解するまで漸増的に加えるか、または最大量の溶媒(10mL)を加え、実験を停止した。
DVSは、試料によって溶媒(水)がいかに速く、およびどれだけ吸着されるかを測定する、重量走査技術である。試料周囲の相対湿度または水蒸気濃度を変動させる一方で、試料の質量の変化を測定する。水蒸気吸着等温曲線は、相対湿度の関数としての吸着された水蒸気の平衡量を示す。各相対湿度段階での質量値を用いて、等温曲線を生成する。等温曲線を2つの成分:湿度上昇段階の吸着および湿度低下段階の脱離に分ける。時間の関数としての質量および湿度の変化を示す、動力学データのプロットも提供する。
スケールアップした塩および遊離酸を、熱(固体を25および60℃で1週間保存)、酸化(固体を25℃の酸素ヘッドスペース中に1週間保存)、光(固体を≧1×ICH日米EU医薬品規制調和国際会議UV確認条件に曝露)、ならびに25および40℃で1週間溶液(HPLC希釈剤-メタノール)に曝露した。
塩候補を全面積標準化(TAN)により分析した。試料をメタノールに0.8mg/mLの濃度で溶解した。
HPLCカラム:Sunfire C18、3.5μm、4.6×150mm
カラム温度:45℃
オートサンプラーフラッシュ:25:75アセトニトリル:試薬アルコール
流速:1.5mL/分
注入量:10μL
UV検出:215nm
移動相:A - 0.1%酢酸/アセトニトリル
B - 0.1%酢酸/試薬アルコール
勾配ポンププログラム:
1. 遊離酸の特徴付け
α-TEA遊離酸、ロット54543-7-34をXRD、DSC、TGA、DVSおよび顕微鏡法によって分析した。試料は図1のXRDパターンで示すとおり、結晶性である。遊離酸のDSC温度記録は54.5℃で融解吸熱開始を示す。TGA温度記録は、207.5℃で0.2%の減量により、遊離酸が揮発性物質を含まないことを示す。
α-TEA遊離酸の予測pKa値は3.23である。これらの予測pKa値に基づき、塩生成塩基のライブラリを選択し、表1に示す。
*対イオンの安全性および薬学的許容性:クラスI-生理的遍在性イオンまたは中間代謝物に基づき制限なく使用;クラスII-一般に認可されているが、天然ではない。低毒性および良好な耐容性;クラスIII-ケースバイケースで限定的に認可、いくらかの反応性、いくらかの薬理活性。
パネル1〜3は、6つの結晶性塩化合物を生じた。これらの化合物の特徴を以下にさらに記載する。
α-TEAのエタノールアミン塩はろう状結晶性固体である。特有のX線回折特性が、3つのパネルすべてで観察され、図2に示す。DSC温度記録は、約88、100、115、149および169℃の温度で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図3に示す。25〜95.5℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.4重量%であった。
α-TEAのアルギニン塩は、遊離酸よりも「ろう状」の程度が小さい部分的結晶性固体であった。L-アルギニン試料の特有のX線回折パターンを図4に示す。DSC温度記録は、約131および184℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図5に示す。25〜194℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は約0.3重量%であった。
α-TEAのリジン塩は、遊離酸よりも「ろう状」の程度が小さい結晶性固体である。この試料の特有のX線回折パターンを図6に示す。DSC温度記録は、約55および200℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図7に示す。25〜168.8℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.4重量%であった。
α-TEAのコリン塩は、部分的結晶性「ろう状」固体である。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図8に示す。DSC温度記録は、約50、80、および150℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図9に示す。25〜188.2℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は2.5重量%であった。
トリス候補は、部分的結晶性「半ろう状」固体であった。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図10に示す。DSC温度記録は、約101および175℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図11に示す。25〜144℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.6重量%であった。
デアノール候補は、結晶性「ろう状」固体である。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図12に示す。DSC温度記録は、約47、73、および87℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図13に示す。25〜207℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は7.7重量%であった。
一次塩スクリーニングパネルの結果に基づき、さらなる調査のためにリジン、アルギニンおよびトリス単塩を選択した。この分析は次の2つの目的に役立つ:第一に、さらなる試験のために十分な量の材料を提供すること、第二に、塩候補の加工性および物理的な取り扱い特性についての情報を集めること。試料をXRD、DSC、高温顕微鏡法(HSM)、HPLCにより純度、静的湿度(static humidity)、化学量論、および安定性について分析した。
スケールアップしたリジン塩は、遊離酸に比べて、「粘着性」が低いことを含む、より望ましい取り扱い特性を有していた。さらに、塩は結晶性粉末で、遊離酸よりもカプセル剤への製剤が容易であった。
スケールアップしたアルギニン塩は、遊離酸に比べて良好な取り扱い性を示した。
スケールアップしたトリス塩は、遊離酸よりも通常の取り扱い性を有するようであるが、リジンおよびアルギニン塩の両方よりもわずかにろう状である。
3つの塩(リジン、アルギニン、およびトリス)を、熱(固体を25および60℃で1週間保存)、酸化(固体を25℃の酸素ヘッドスペース中に1週間保存)、光(ICH確認条件下のUV光源>200Whr/m2)、ならびに溶液(HPLC希釈剤中)で25および40℃で1週間、を用いてテストした。ストレスをかけた試料をHPLCで分析して、それらの不純物について判定した。
α-TEAの適切な塩候補を特定するために、塩スクリーニング試験を実施した。試験の経過中に、16の異なる可能な塩基を試験した。これらの塩基のうち、6つの塩基は結晶性塩を生成した。この群の最も有望な、リジン、アルギニン、およびトリスの塩を単離し、詳細に試験した。これら3つの塩を2グラムにスケールアップし、複数の分析技術を用いて評価した。
α-TEA塩の抗腫瘍効力の試験を、詳細に特徴付けられているが、処置が難しい転移乳癌の4TIマウスモデルをα-TEAリジン塩(α-TEA-Lys)と共に用いて実施した。リジン塩をHarlan Teklad, Madison WIによる標準のマウス飼料に、試料1kgあたり3g(0.3重量%)の量で組み込んだ。マウスの半数を腫瘍定着後(腫瘍注入の9日後)にα-TEA-Lys飼料に割り付け、残りを対照群として役立つα-TEA-Lysなしの類似の栄養飼料に割り付けた。α-TEA-Lysを含む飼料を摂取したマウスの平均腫瘍サイズは、α-TEA塩なしの対照飼料を摂取したマウスに比べて有意な減少を示した(図18)。さらに、α-TEA塩を含む飼料を消費しているマウスは、標準の対照飼料を消費したマウスに比べて、生存の延長を示した(図19)。これらのデータは、α-TEAを塩に変換しても化合物の効力にほとんど変化はないようで、有意な腫瘍成長抑制、全生存の延長、および処置したマウスの約25%で完全な腫瘍退縮が見られることを示唆している。
Claims (98)
- 約11.84°2θおよび19.74°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項5記載の化合物。
- 多形形態が、約20.73°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項6記載の化合物。
- 多形形態が、約6.24、9.35、14.92、15.51、17.03、18.49、21.70、22.81、23.51、24.85、27.69、28.31、30.93、32.30、33.21、35.02、および39.30°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項6または7記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図4に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、約125℃〜約140℃および約170℃〜約195℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約131℃および184℃付近に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項10記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図5に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項10または請求項11記載の化合物。
- 多形形態が無水である、請求項6〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が水和物である、請求項6〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が半水和物である、請求項14記載の化合物。
- 約9.69°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項16記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約20.10°2θのピークをさらに含む、請求項17記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約19.78°2θのピークをさらに含む、請求項17または18記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が、約5.90、7.77、14.08、17.58、17.91、18.31、21.26、22.17、23.16、24.77、28.57、29.71、31.10、31.69、34.45、34.99、および36.24°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含む、請求項17〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図6に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項17〜20のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、約53℃〜約60℃および約180℃〜約235℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項17〜21のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約55.8℃および約205℃に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項22記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図7に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項22または請求項23記載の化合物。
- 多形形態が無水である、請求項17〜24のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が水和物である、請求項17〜24のいずれか一項記載の化合物。
- 約20.14°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項27記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約13.63、14.40、19.31、および22.34°2θのピークをさらに含む、請求項28記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約18.25および18.49°2θの2つのピークをさらに含む、請求項28または29記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が、約9.67、15.60、21.47、23.57、27.07、28.39、30.49、32.21、33.30、34.29、34.96、35.89、および36.39°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個、またはすべてのピークをさらに含む、請求項28〜30のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図10に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項28〜31のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、約97.5℃〜約120℃および約185℃〜約225℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項28〜32のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約106℃および約192℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項33記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図11に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項33または請求項34記載の化合物。
- 多形形態が無水である、請求項28〜35のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が水和物である、請求項28〜35のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が半水和物である、請求項37記載の化合物。
- 約19.4°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項39記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約10.4、14.1、および17.8°2θのピークをさらに含む、請求項40記載の化合物。
- X線粉末回折パターン(CuKα)が約20.8°2θの2つのピークをさらに含む、請求項40または請求項41記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図2に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項40〜42のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、約85℃〜約97℃、約97℃〜約105℃、約110℃〜約125℃、約145℃〜約155℃、および約160℃〜約210℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項40〜43のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約90.1℃、約100.7℃、約117.9℃、約149.7℃、および約181.6℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項44記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図3に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項44または請求項45記載の化合物。
- 約18.40および19.77°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項47記載の化合物。
- 多形形態が、約4.28および10.75°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項48記載の化合物。
- 多形形態が、約19.00°2θの2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項48または請求項49記載の化合物。
- 多形形態が、約6.45、12.90、16.17、16.73、17.31、17.72、20.96、21.72、28.08、28.71、29.70、31.05、31.63、32.25、34.60、35.18、36.60、および39.02°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項48〜50のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図8に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項48〜51のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約50℃〜約60℃、約75℃〜約85℃、および約150℃〜約250℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項48〜52のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約50℃、約80℃、および約150℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項53記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図9に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項53または請求項54記載の化合物。
- 約21.73°2θのピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項56記載の化合物。
- 多形形態が、約9.34、14.90、16.06、17.33、18.51、および22.94°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項57記載の化合物。
- 多形形態が、約20.22°2θに中心がある2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項57または請求項58記載の化合物。
- 多形形態が、約10.05、11.19、14.13、24.04、27.65、28.14、29.73、30.30、31.06、32.02、33.45、および34.49°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項57〜59のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図12に示すとおりであるX線粉末回折パターン(CuKα)を有する、請求項57〜60のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、約45℃〜約55℃、約65℃〜約80℃、および約80℃〜約95℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項57〜61のいずれか一項記載の化合物。
- 多形形態が、それぞれ約47℃、約73℃、および約87℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)等温曲線を有する、請求項62記載の化合物。
- 多形形態が、実質的に図13に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項62または請求項63記載の化合物。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、メグルミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドロキシメチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、2-ジエチルエタノールアミン、水酸化カルシウム、ジベンジルエチレンジアミン、またはプロカインである、請求項65記載の方法。
- 塩基が、エタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドキシメチルアミン、またはN,N-ジメチルエタノールアミンである、請求項65または請求項66記載の方法。
- 塩基が、L-アルギニン、L-リジン、またはトリス-ヒドロキシメチルアミンである、請求項65〜67のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜68のいずれか一項記載の化合物、塩、または多形形態と賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、リポソームによる、局所、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、外用、経口腔、経皮、膣、クリームでの、脂質組成物での、カテーテルによる、洗浄による、持続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために製剤化される、請求項69記載の薬学的組成物。
- 経口、動脈内、静脈内、腹腔内、外用、または吸入投与のために製剤化される、請求項70記載の薬学的組成物。
- アルコール溶媒が、式HO-R1のものであり、式中R1はアルキル(C≦6)である、請求項72〜74のいずれか一項記載の方法。
- アルコール溶媒がメタノール、1-ブタノール、またはイソプロピルアルコールである、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
- アルコール溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項72〜76のいずれか一項記載の方法。
- 溶液を室温でゆっくり蒸発させる段階をさらに含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 一定の窒素気流下で蒸発を起こさせる段階をさらに含む、請求項72〜78のいずれか一項記載の方法。
- 一定の窒素気流が約2psiの圧を有する、請求項79記載の方法。
- 請求項1〜71のいずれか一項記載の化合物、塩、多形形態、または薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、過剰増殖疾患を処置または予防する方法。
- 過剰増殖疾患ががんである、請求項81記載の方法。
- がんが、乳癌(breast cancer)、肺癌、結腸癌、子宮内膜腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌(mammary cancer)、前立腺癌、肝癌、黒色腫、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項81または請求項82記載の方法。
- がんが乳癌である、請求項83記載の方法。
- 患者に第二の療法を施す段階をさらに含む、請求項81〜83のいずれか一項記載の方法。
- 第二の療法が免疫療法または手術である、請求項85記載の方法。
- 第二の療法が免疫療法である、請求項86記載の方法。
- 免疫療法が、トラスツズマブ、養子移入したTリンパ球、または治療用抗体の薬学的有効量を投与することを含む、請求項85および86のいずれか一項記載の方法。
- 治療用抗体がHER2/neuに選択的に結合する、請求項88記載の方法。
- 免疫療法がトラスツズマブである、請求項88記載の方法。
- 免疫療法が、養子移入したTリンパ球を患者に投与することを含む、請求項88記載の方法。
- 養子移入したTリンパ球が、患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう操作されている、請求項91記載の方法。
- 免疫療法が、免疫調節抗体を患者に投与することを含む、請求項88記載の方法。
- 免疫調節抗体が、抗-PD-1、抗-4-1-BB、抗-GITR、抗-TIM3、抗-LAG3、抗-TIGIT、抗-CTLA-4または抗-LIGHT抗体である、請求項93記載の方法。
- 第二の療法が放射線療法または化学療法剤である、請求項85記載の方法。
- 第二の療法が手術である、請求項86記載の方法。
- 第二の療法が化学療法剤である、請求項95記載の方法。
- 化学療法剤が、アントラサイクリン、タキサン、メトトレキサート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド、エピルビシン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ペメトレキセド、メルファラン、カペシタビン、オキサリプラチン、BRAF阻害剤、およびTGF-β阻害剤である、請求項97記載の方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63501569A (ja) * | 1985-10-15 | 1988-06-16 | ザ リポソ−ム カンパニ−,インコ−ポレイテツド | アルファトコフェロ−ルをベ−スとした小胞体 |
JP2002526446A (ja) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トロフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン及び側鎖誘導体、並びにそれらの利用 |
WO2003039461A2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
JP2004504268A (ja) * | 2000-02-11 | 2004-02-12 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トコフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン、及びそれらの側鎖誘導体とその利用法 |
JP2005526705A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-09-08 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | ビタミンeに基づく化合物のリポソームによる送達方法 |
Family Cites Families (4)
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JPS63501569A (ja) * | 1985-10-15 | 1988-06-16 | ザ リポソ−ム カンパニ−,インコ−ポレイテツド | アルファトコフェロ−ルをベ−スとした小胞体 |
JP2002526446A (ja) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トロフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン及び側鎖誘導体、並びにそれらの利用 |
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WO2003039461A2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
JP2005526705A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-09-08 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | ビタミンeに基づく化合物のリポソームによる送達方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BASTIN,R.J. ET AL: ""Salt selection and optimization procedures for pharmaceutical new chemical entities"", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 4, no. 5, JPN6009059058, 2000, pages 427 - 435, ISSN: 0004106623 * |
C.G.WERMUTH編, 「最新 創薬化学 下巻」, vol. 347〜365頁, JPN6014029314, 1999, ISSN: 0004106622 * |
FARISS, M. ET AL.: "THE SELECTIVE ANTIPROLIFERATIVE EFFECTS OF ALPHA-TOCOPHERYL HEMISUCCINATE AND 以下備考", CANCER RESEARCH, vol. VOL:54, NR:13, JPN5016009771, 1 July 1994 (1994-07-01), US, pages 3346 - 3351, ISSN: 0003951837 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0003951838 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506246A (ja) * | 2018-10-31 | 2022-01-17 | アプロフォル アクチェンゲゼルシャフト | 葉酸塩 |
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