JP2016532714A - アルファ−ｔｅａ塩形態：疾患を処置するための組成物および使用 - Google Patents

アルファ−ｔｅａ塩形態：疾患を処置するための組成物および使用 Download PDF

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Abstract

本開示は化合物（I）の塩、その多形形態、その調製法および使用法、ならびにその薬学的組成物に関する。

Description

本出願は、2013年9月6日提出のUS 61/874,823の恩典を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
I. 発明の分野
本開示は概して、α-トコフェリルオキシ酢酸（α-TEA）の塩、その多形形態、およびその薬学的組成物に関する。他の局面において、本開示はこれらの物質の調製法および使用法にも関する。
II. 関連技術の記載
α-トコフェリルオキシ酢酸（α-TEA）などのビタミンE類縁体が以前に報告されている（US 6,417,223、US 6,703,384 B2、US 6,770,672 B1、およびUS 7,312,232 B2）。誘導体α-TEAは、細胞死を誘発するミトコンドリア脱分極および活性酸素種の生成を含むメカニズムを通じて腫瘍の成長を抑制することが明らかにされている（Yu, et. al., 2010；Neuzil, et. al., 2007；Kline, et. al., 2007）。試験により、この化合物が、正常組織に対する重大な負の影響なしに、様々な異なる癌細胞株の成長を阻害することが示されている（Lawson, et al., 2003；Anderson, et al., 2004；Hahn, et al., 2009；Hahn, et al., 2006）。
これらの有望な生物学的性質に鑑みて、また生物活性特性および物理的性質は化合物の異なる塩形態によって変動すると予想されうることを考慮して、工程のスケールアップおよび製剤上の問題を容易にしうるもの、および/または所与の疾患もしくは適応症の処置もしくは予防に適した生物活性もしくは薬物動態特性を有するものを含む、有利な性質を有する新規塩形態を得ることがなお望まれる。本明細書において論じる疾患および適応症に代表される、未だ対処されていない高度の医学的必要性に鑑みて、α-TEAの塩形態を含む新しい固体形態を合成することが望まれる。
1つの局面において、本発明は、以下の式：
Figure 2016532714
の化合物またはその水和物を提供し、式中X1 +は下記である：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、X1 +は下記またはその水和物である：
Figure 2016532714
。
いくつかの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約11.84°2θおよび19.74°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約20.73°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約6.24、9.35、14.92、15.51、17.03、18.49、21.70、22.81、23.51、24.85、27.69、28.31、30.93、32.30、33.21、35.02、および39.30°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図4に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約125℃〜約140℃および約170℃〜約195℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約131℃および184℃付近に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図5に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜194℃の温度範囲全体で約0.3重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約40％の相対湿度で半水和物形成を示す、動的水蒸気吸着（DVS）動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。いくつかの態様において、多形形態は半水和物である。
さらにもう1つの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約9.69°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約20.10°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約19.78°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は、約5.90、7.77、14.08、17.58、17.91、18.31、21.26、22.17、23.16、24.77、28.57、29.71、31.10、31.69、34.45、34.99、および36.24°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含む。いくつかの態様において、実質的に図6に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）。いくつかの態様において、多形形態は、約53℃〜約60℃および約180℃〜約235℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約55.8℃および約205℃に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図7に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜168.8℃の温度範囲全体で約0.4重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）からの熱重量曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約75％を超える相対湿度で水和物形成を示す、動的水蒸気吸着（DVS）動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。
もう1つの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約20.14°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約13.63、14.40、19.31、および22.34°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約18.25および18.49°2θの2つのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は、約9.67、15.60、21.47、23.57、27.07、28.39、30.49、32.21、33.30、34.29、34.96、35.89、および36.39°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個、またはすべてのピークをさらに含む。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図10に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約97.5℃〜約120℃および約185℃〜約225℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約106℃および約192℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図11に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜144℃の温度範囲全体で約0.6重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）からの熱重量曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約55％の相対湿度で半水和物形成を示す、動的水蒸気吸着（DVS）動力学データおよび等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は無水である。他の態様において、多形形態は水和物である。いくつかの態様において、多形形態は半水和物である。
さらにもう1つの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約19.4°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約10.4、14.1、および17.8°2θのピークをさらに含む。いくつかの態様において、X線粉末回折パターン（CuKα）は約20.8°2θの2つのピークをさらに含む。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図2に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約85℃〜約97℃、約97℃〜約105℃、約110℃〜約125℃、約145℃〜約155℃、および約160℃〜約210℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約90.1℃、約100.7℃、約117.9℃、約149.7℃、および約181.6℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図3に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜95.5℃の温度範囲全体で約0.4重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）からの熱重量曲線を有する。
もう1つの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約18.40および19.77°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約4.28および10.75°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約19.00°2θの2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約6.45、12.90、16.17、16.73、17.31、17.72、20.96、21.72、28.08、28.71、29.70、31.05、31.63、32.25、34.60、35.18、36.60、および39.02°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図8に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約50℃〜約60℃、約75℃〜約85℃、および約150℃〜約250℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約50℃、約80℃、および約150℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図9に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜188.2℃の温度範囲全体で約2.5重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）からの熱重量曲線を有する。
もう1つの態様において、本開示は、以下の式の化合物またはその水和物を提供する：
Figure 2016532714
。いくつかの態様において、化合物は、約21.73°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する。いくつかの態様において、多形形態は、約9.34、14.90、16.06、17.33、18.51、および22.94°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約20.22°2θに中心がある2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約10.05、11.19、14.13、24.04、27.65、28.14、29.73、30.30、31.06、32.02、33.45、および34.49°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図12に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約45℃〜約55℃、約65℃〜約80℃、および約80℃〜約95℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、それぞれ約47℃、約73℃、および約87℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、実質的に図13に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する。いくつかの態様において、多形形態は、約25〜207℃の温度範囲全体で約7.7重量％の合計揮発分を示す熱重量分析（TGA）からの熱重量曲線を有する。
もう1つの局面において、本開示は、本開示の化合物、塩、または多形形態と賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物を以下の投与のために製剤化する：経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、リポソームによる、局所、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、外用、経口腔、経皮、膣、クリームでの、脂質組成物での、カテーテルによる、洗浄による、持続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与。いくつかの態様において、薬学的組成物を経口、動脈内、静脈内、腹腔内、外用、または吸入投与のために製剤化する。
さらにもう1つの局面において、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2016532714
を反応させて多形形態を得る方法であって、ほぼ等モル量の塩基と前記化合物とをアルコール溶媒中で合わせる段階、および約1〜約24時間の期間混合する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、塩基はNaOH、KOH、
Figure 2016532714
である。いくつかの態様において、塩基は、
Figure 2016532714
である。いくつかの態様において、アルコール溶媒は式HO-R1のものであり、式中R1はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様において、アルコール溶媒はメタノール、1-ブタノール、またはイソプロピルアルコールである。いくつかの態様において、アルコール溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの態様において、方法は、溶液を室温でゆっくり蒸発させる段階をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、一定の窒素気流下で蒸発を起こさせる段階をさらに含む。いくつかの態様において、一定の窒素気流は約2psiの圧を有する。
さらにもう1つの局面において、本発明は、過剰増殖疾患を処置または予防する方法であって、本開示の薬学的組成物、塩、多形形態、または化合物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、過剰増殖疾患はがんである。いくつかの態様において、がんは、乳癌（breast cancer）、肺癌、結腸癌、子宮内膜腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌（mammary cancer）、前立腺癌、肝癌、黒色腫、リンパ腫、または骨髄腫である。いくつかの態様において、がんは乳癌である。いくつかの態様において、方法は、患者に第二の療法を施す段階をさらに含む。いくつかの態様において、第二の療法は免疫療法または手術である。いくつかの態様において、第二の療法は免疫療法である。いくつかの態様において、免疫療法は、トラスツズマブ、養子移入したTリンパ球、または治療用抗体の薬学的有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、治療用抗体はHER2/neuに選択的に結合する。いくつかの態様において、免疫療法はトラスツズマブである。いくつかの態様において、免疫療法は、養子移入したTリンパ球を患者に投与することを含む。いくつかの態様において、養子移入したTリンパ球は、患者にキメラ抗原受容体（CAR）を発現するよう操作されている。いくつかの態様において、免疫療法は、免疫調節抗体を患者に投与することを含む。いくつかの態様において、免疫調節抗体は、抗-PD-1、抗-4-1-BB、抗-GITR、抗-TIM3、抗-LAG3、抗-TIGIT、抗-CTLA-4または抗-LIGHT抗体である。他の態様において、第二の療法は放射線療法または化学療法剤である。他の態様において、第二の療法は手術である。他の態様において、第二の療法は化学療法剤である。いくつかの態様において、化学療法剤は、アントラサイクリン、タキサン、メトトレキサート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド、エピルビシン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ペメトレキセド、メルファラン、カペシタビン、オキサリプラチン、BRAF阻害剤、およびTGF-β阻害剤である。
もう1つの局面において、本開示は式：
Figure 2016532714
（式中X1 +はプロトン化塩基である）の塩またはその水和物を作製する方法であって、式：
Figure 2016532714
の化合物を塩を形成するのに十分な塩基と反応させる段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、メグルミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドロキシメチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、2-ジエチルエタノールアミン、水酸化カルシウム、ジベンジルエチレンジアミン、もしくはプロカイン；またはその水和物である。いくつかの態様において、塩基は、エタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドキシメチルアミン、またはN,N-ジメチルエタノールアミンである。いくつかの態様において、塩基は、L-アルギニン、L-リジン、またはトリス-ヒドロキシメチルアミンである。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変はこの詳細な説明から当業者には明らかになると考えられるため、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示のために示すにすぎないことが理解されるべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に割り当てられているという理由で、それが別の一般式にも属することはできないと意味するものではないことに留意されたい。
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本開示の一定の局面をさらに示すために含まれる。本発明は、これらの図面の1つを本明細書に示す特定の態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、よりよく理解されうる。
α-TEA遊離酸のCuKα粉末x線回折データ。回折データは遊離酸の主要ピークが約17.78°2θであることを示す。 α-TEA遊離酸のスペクトルに比べての、パネル1〜3からのエタノールアミン塩候補のCuKα粉末x線回折データ。遊離酸のスペクトルを一番下に示し、パネル2からのエタノールアミン塩を下から2番目に示し、パネル1からのエタノールアミン塩を上から2番目に示し、パネル3からのエタノールアミン塩を一番上に示す。 5つの吸熱を示し、最も大きい3つの吸熱が約90、118、および182℃である、α-TEA遊離酸のエタノールアミン塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 パネル1〜3からの代表的アルギニン塩候補のCuKα粉末x線回折データ。スペクトルは約19.74°2θに主要ピークを示す。 2つの吸熱を示し、吸熱が約131および184℃である、α-TEA遊離酸のアルギニン塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 代表的リジン塩候補のCuKα粉末x線回折データ。スペクトルは約9.69°2θに主要ピークを示す。 2つの吸熱を示し、吸熱が約56および205℃である、α-TEA遊離酸のリジン塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 パネル1〜3からの代表的コリン塩候補のCuKα粉末x線回折データ。スペクトルは約18.4および19.77°2θに一対の主要ピークを示す。 3つの吸熱を示し、吸熱が約50、80および150℃である、α-TEA遊離酸のコリン塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 代表的トリス塩候補のCuKα粉末x線回折データ。スペクトルは約20.14°2θに主要ピークを示す。 2つの吸熱を示し、吸熱が約106および192℃である、α-TEA遊離酸のトリス塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 パネル1〜3からの代表的N,N-ジメチル-エタノールアミン塩候補のCuKα粉末x線回折データ。スペクトルは約21.73°2θに主要ピークを示す。 3つの吸熱を示し、吸熱が約47、73および87℃である、α-TEA遊離酸のN,N-ジメチル-エタノールアミン塩候補の示差走査熱量測定（DSC）等温曲線。 化合物のその形態での安定性を試験するために、異なるストレスをかけた異なるα-TEA遊離酸試料のHPLCトレースを示すグラフ。 化合物のその形態での安定性を試験するために、異なるストレスをかけた異なるα-TEAリジン塩試料のHPLCトレースを示すグラフ。 化合物のその形態での安定性を試験するために、異なるストレスをかけた異なるα-TEAアルギニン塩試料のHPLCトレースを示すグラフ。 化合物のその形態での安定性を試験するために、異なるストレスをかけた異なるα-TEAトリス塩試料のHPLCトレースを示すグラフ。 対照群としての乳房脂肪体に4T1乳房腫瘍を有するBALB/cマウスおよびα-TEAリジン塩を含む飼料を与えたマウスの平均腫瘍サイズのグラフ。 α-TEAリジン塩の飼料によるBALB/cマウスと栄養分は類似の対照飼料を与えたマウスとを比較した生存のカプラン-マイヤー分析のグラフ。
例示的態様の説明
本開示は、1つの局面において、化合物：
Figure 2016532714
の塩、および該化合物の多形形態を提供する。もう1つの非限定例において、本開示は、疾患を処置するための該多形形態の薬学的組成物ならびにこれらの化合物の調製法およびこれらの化合物の使用法に関する。
I. 定義
化学基の文脈において用いられる場合、「水素」は-Hを意味し；「ヒドロキシ」は-OHを意味し；「オキソ」は=Oを意味し；「カルボン酸」、「カルボキシ」、または「カルボキシル」は-C(=O)OH（-COOHまたは-CO2Hとも書く）を意味し；「カルボキシレート」は-C(=O)O-（-COO-または-CO2 -とも書く）を意味し；「ハロ」は独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を表す。
化学式の文脈において、記号「-」は一重結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、そして「≡」は三重結合を意味する。記号
Figure 2016532714
は、くさびの太い端に結合している基が「紙面から飛び出している」、一重結合を意味する。記号
Figure 2016532714
は、くさびの太い端に結合している基が「紙面の奥にある」、一重結合を意味する。記号
Figure 2016532714
は、立体配座（例えば、RまたはSのいずれか）または幾何学が未定義（例えば、EまたはZのいずれか）である、一重結合を意味する。
下記の基およびクラスについて、以下の括弧に入れた下付き文字は基/クラスを以下のとおりにさらに定義する：「(Cn)」は、基/クラス中の炭素原子の正確な数（n）を定義する。「(C≦n)」は、基/クラス中にありうる炭素原子の最大数（n）を定義し、最小数は問題の基、例えば、「アルキル(C≦8)」にとって可能なかぎり小さい。例えば、「アルキル(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10個、またはその中で誘導可能な任意の範囲（例えば、3〜10個の炭素原子）を有するアルキル基を示す。(Cn-n')は、基中の炭素原子の最小数（n）および最大数（n'）の両方を定義する。同様に、「アルキル(C2-10)」は、2〜10個の炭素原子（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10個、またはその中で誘導可能な任意の範囲（例えば、3〜10個の炭素原子））を有するアルキル基を示す。
本明細書において用いられる「飽和」なる用語は、そのように修飾された化合物または基が、下記に示す場合を除いて、炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有していないことを意味する。この用語は、炭素-ヘテロ原子多重結合、例えば、炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を除外するものではない。さらに、これは、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として起こりうる炭素-炭素二重結合を除外するものではない。
「脂肪族」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしに用いられる場合、そのように修飾された化合物/基は非環式または環式であるが、非芳香族の炭化水素化合物または基であることを示す。脂肪族化合物/基において、炭素原子は直鎖、分枝鎖、または非芳香環（脂環式）中で一緒に連結されうる。脂肪族化合物/基は、一重結合によって連結された飽和（アルカン/アルキル）、あるいは1つもしくは複数の二重結合（アルケン/アルケニル）または1つもしくは複数の三重結合（アルキン/アルキニル）による不飽和でありうる。「脂肪族」なる用語が「置換」なる修飾語句なしに用いられる場合、炭素および水素原子だけが存在する。この用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「アルキル」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしに用いられる場合、結合点としての炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素および水素以外の炭素を有していない、一価飽和脂肪族基を意味する。したがって、本明細書において用いられるシクロアルキルはアルキルの部分集合である。-CH3（Me）、-CH2CH3（Et）、-CH2CH2CH3（n-Pr）、-CH(CH3)2（iso-Pr）、-CH(CH2)2（シクロプロピル）、-CH2CH2CH2CH3（n-Bu）、-CH(CH3)CH2CH3（sec-ブチル）、-CH2CH(CH3)2（iso-ブチル）、-C(CH3)3（tert-ブチル）、-CH2C(CH3)3（neo-ペンチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキシルメチルはアルキル基の非限定例である。任意のこれらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基は置換アルキル基の非限定例である：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、および-CH2CH2Cl。「アルカン」は、Rがアルキルである、化合物H-Rを意味する。「アルコール」なる用語は、水素原子の1つまたは複数がヒドロキシル基で置き換えられている、その用語が本明細書において定義されているとおりのアルカンである。
「ヘテロアリール」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしで用いられる場合、結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価芳香族基であって、該炭素原子または窒素原子は1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成し、ここで環原子の少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、かつここでヘテロアリール基は炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄だけからなる基を意味する。複数の環が存在する場合、環は縮合であっても、非縮合でもよい。本明細書において用いられる場合、この用語は、芳香環または芳香環系に結合している1つまたは複数のアルキル、アリール、および/またはアラルキル基（炭素数制限が許容する）の存在を除外するものではない。ヘテロアリール基の非限定例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Im）、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。「N-ヘテロアリール」なる用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアレン」は、Rがヘテロアリールである、化合物H-Rを意味する。ピリジンおよびキノリンはヘテロアレンの非限定例である。これらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子または窒素原子を有する一価非芳香族基であって、該炭素原子または窒素原子は1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成し、ここで環原子の少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、かつここでヘテロシクロアルキル基は炭素、水素、窒素、酸素および硫黄だけからなる基を意味する。複数の環が存在する場合、環は縮合であっても、非縮合でもよい。本明細書において用いられる場合、この用語は、環または環系に結合している1つまたは複数のアルキル基（炭素数制限が許容する）の存在を除外するものではない。同様に、この用語は、得られる基が非芳香族のままであることを条件として、環または環系における1つまたは複数の二重結合の存在を除外するものではない。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニルおよびオキセタニルが含まれる。「N-ヘテロシクロアルキル」なる用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。これらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2、または-C(O)OC(CH3)3（tert-ブチルオキシカルボニル、BOC）で置き換えられている。
「アルキルアミノ」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしで用いられる場合、Rが、その用語が上で定義したとおりのアルキルである、基-NHRを意味する。非限定例には、-NHCH3および-NHCH2CH3が含まれる。「ジアルキルアミノ」なる用語は、「置換」なる修飾語句なしで用いられる場合、RおよびR'が同じまたは異なるアルキル基でありうる、基-NRR'を意味する。ジアルキルアミノ基の非限定例には、-N(CH3)2および-N(CH3)(CH2CH3)が含まれる。同様に、トリアルキルアミノは、R、R'、およびR''が同じまたは異なるアルキル基でありうる、基-RR'R''である。ジアルキルアミノ基の非限定例には、-N(CH3)3 +および-N(CH3)2(CH2CH3)+が含まれる。さらに、トリアルキルアミノ基は、別の化合物に結合したときに、正電荷を生成する。任意のこれらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、炭素原子に結合している1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「a」または「an」なる用語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む」なる用語と共に用いられる場合、「1つ」を意味しうるが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは1つよりも多く」の意味とも一致する。
本出願の全体を通して、「約」なる用語は、値が、その値をもとめるために用いている装置、方法の誤差の固有の変動、または試験対象の間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。X線粉末回折の文脈において用いられる場合、「約」および「実質的に」なる用語は、報告された値から±0.5°2θの値、好ましくは報告された値から±0.2°2θの値を示すために、交換可能に用いられる。示差走査熱量測定、熱重量分析、またはガラス転移温度の文脈において用いられる場合、「約」および「実質的に」なる用語は、ピークの最大値に対して±10℃の値、好ましくはピークの最大値に対して±2℃の値を示すために、交換可能に用いられる。
「塩基」なる用語は、本出願の文脈において用いられる場合、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬のような金属アルカンなどの孤立電子対または高度に分極し、不安定な結合を有する基を含む基を含む化合物を意味する。そのような塩基は、負に荷電したカルボキシレートと相互作用して「塩」を生成する、正に荷電した化合物を生成することができる。いくつかの態様において、塩基は、伝統的なルイス塩基として作用しうる孤立電子対を有する窒素原子を含む、窒素塩基である。そのような窒素塩基は、少なくとも1つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、または少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を含む化合物である。いくつかの態様において、塩基はこれらの化合物の置換型でありえ、ここで置換型は少なくとも1つの水素原子が-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている化合物を含む。
「含む（comprise）」、「有する」および「含む（include）」なる用語は、非限定的（open-ended）連結動詞である。「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含む（include）」および「含む（including）」などの、これらの動詞の1つまたは複数の任意の形式または時制も非限定的である。例えば、1つまたは複数の段階を「含む（comprise）」、「有する」または「含む（include）」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階だけを有することに限定されることはなく、他の列挙していない段階も同様に対象とする。
本明細書および/または特許請求の範囲において用いられる「有効な」なる用語は、所望の、予想される、または所期の結果を達成するのに十分であることを意味する。「有効量」、「治療的有効量」または「薬学的有効量」は、患者または対象を化合物で処置する文脈において用いられる場合、疾患を処置するために対象または患者に投与したときに、疾患に対するそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。
「水和物」なる用語は、化合物に対する修飾語句として用いられる場合、化合物が、化合物の固体形態などの、各化合物分子に結合した、1つ未満（例えば、半水和物）、1つ（例えば、1水和物）、または複数（例えば、2水和物）の水分子を有することを意味する。
本明細書において用いられる「IC50」なる用語は、得られる最大の反応の50％である阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的または化学的工程（または工程の成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を半分だけ阻害するために、どれだけの特定の薬物または他の物質（阻害剤）が必要かを示す。
第一の化合物の「異性体」は、各分子が第一の化合物と同じ構成原子を含むが、それらの原子の三次元の配置が異なる、別の化合物である。
本明細書において用いられる「患者」または「対象」なる用語は、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの、生きている哺乳生物を意味する。一定の態様において、患者または対象は霊長類である。ヒト対象の非限定例は、成人、青少年、乳児および胎児である。
本明細書において一般に用いられる「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、器官、および/または体液と接触して用いるのに適した、化合物、材料、組成物、および/または剤形を意味する。
「予防」または「予防すること」には、（1）疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有しうるが、疾患の任意の、もしくはすべての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の発症を阻害すること、ならびに/または（2）疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有しうるが、疾患の任意の、もしくはすべての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の病態もしくは総体症状の発症を遅延させることが含まれる。
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、それらの原子の三次元の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左右の手のような、互いに鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない、所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心（stereocenter）または立体中心（stereogenic center）とも呼ぶキラル中心を含み、これは任意の2つの基の交換が立体異性体につながるような基を有する分子における任意の点であるが、必ずしも原子ではない。有機化合物において、キラル中心は典型的には炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機および無機化合物において他の原子が立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有して、多くの立体異性体を生じることもできる。その立体異性が四面体立体中心（例えば、四面体炭素）による化合物において、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを越えず、ここでnは四面体立体中心の数である。対称性を有する分子は多くの場合、可能な最大数よりも少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の50：50混合物はラセミ混合物と呼ぶ。または、鏡像異性体の混合物は、1つの鏡像異性体が50％よりも多い量で存在するように、鏡像異性的に濃縮されうる。典型的には、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは、当技術分野において公知の技術を用いて分割または分離することができる。立体化学が規定されていないキラリティーの任意の立体中心または軸について、キラリティーのその立体中心または軸はそのR型、S型、またはラセミもしくは非ラセミ混合物を含むRおよびS型の混合物として存在しうることが企図される。本明細書において用いられる「実質的に他の立体異性体を含まない」なる語句は、組成物が≦15％、より好ましくは≦10％、さらにより好ましくは≦5％、または最も好ましくは≦1％の別の立体異性体を含むことを意味する。
「処置」または「処置すること」には、（1）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を阻害する（例えば、病態および/または総体症状のさらなる発生を停止する）こと、（2）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を改善する（例えば、病態および/または総体症状を逆転する）こと、および/または（3）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患の任意の測定可能な低減を行うことが含まれる。
前述の定義は、参照により本明細書に組み入れられる任意の参照文献における任意の相反する定義に取って代わる。しかし、一定の用語が定義されているという事実は、定義されていない任意の用語が明確ではないことを示すと考えられるべきではない。むしろ、用いられるすべての用語は、当業者であれば本発明の範囲を理解し、本発明を実施しうるように本発明を記載すると考えられる。
II. α-TEAの塩および合成法
化合物はそのような腫瘍の処置において改善された有効性を示したが、α-TEAは、その液晶様の性質および操作時に容易に変形する能力を考慮すると、商業的に成功する薬物へと製剤化することは困難であると判明した。この難題を克服するために、いくつかの態様において、本開示は、α-TEAよりも改善された性質を示す様々な異なる塩基を用いて、α-TEAの塩を合成する試みを記載する。本開示の進展中に、16の可能な塩基を試験した。これらの塩基のうち、6つはα-TEAの遊離酸よりも改善された特性を示す結晶性塩を生成した。3つのα-TEA塩、すなわちリジン、アルギニン、およびトリスの塩を単離し、詳細に試験した。これら3つの塩は、活性のいかなる損失もなく、遊離酸よりも改善された物理的性質を示した。
α-TEAの塩は、下記の実施例の項に記載する方法に従って調製することができる。これらの方法は、当業者によって適用されるとおり、有機化学の原理および技術を用いてさらに改変し、最適化することができる。そのような原理および技術は、例えば、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)に教示されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
α-TEAの塩は、1つまたは複数の非対称に置換された炭素または窒素原子を含んでもよく、光学活性体またはラセミ体で単離してもよい。したがって、特定の立体化学または異性体が特に示されていないかぎり、構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。α-TEAの塩はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現してもよい。いくつかの態様において、単一のジアステレオマーが得られる。本発明のキラル中心はSまたはR立体配置を有しうる。
加えて、本発明のα-TEAの塩を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体を含むことが意図される。本明細書において用いられる同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般例として、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、本発明の化合物の1つまたは複数の炭素原子は、ケイ素原子で置き換えられてもよいことが企図される。さらに、α-TEAの塩の1つまたは複数の酸素原子は硫黄またはセレン原子で置き換えられてもよいことが企図される。
α-TEAの塩およびその多形形態は、本明細書に記載の適応症において用いるために、先行技術において公知の化合物よりも、有効である、毒性が低い、長期作用型である、強力である、副作用が少ない、容易に吸収される、および/もしくは良好な薬動力学的特性（例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび/または低いクリアランス）を有しうるという利点、ならびに/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的利点を有しうる。
III. 過剰増殖疾患
過剰増殖疾患には一般には、例えば、がんなどの、細胞の制御不可能な複製を引き起こす任意の疾患が含まれる。がんでは、細胞の正常なアポトーシス周期が中断され、したがって細胞においてアポトーシスを誘導しうる作用物質は、これらの疾患を処置するための重要な治療剤でありうる。α-TEA化合物は、細胞アポトーシスを導くことが明らかにされており、したがって様々なタイプのがん株を処置するために使用されうる可能性がある。したがって、α-TEAの塩およびその多形形態は、子宮内膜腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、肝癌、結腸癌、リンパ腫または黒色腫などのがんに対する有効な処置として用いうる。様々な局面において、本発明の塩および多形形態は、実質的に任意の悪性病変を処置するために用いうると予想される。
化合物および多形形態は、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯茎、頭、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、子宮頸、または子宮からの細胞を含むが、それらに限定されるわけではない、がん細胞を処置するために用いうる。加えて、がんは以下の組織学的なタイプについて特に用いうるが、これらに限定されるわけではない：新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞および紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；石灰化上皮癌；移行上皮癌；乳頭移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌および胆管癌の合併型；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫様ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺癌；乳頭腺癌；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；塩基好性癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭および濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液嚢胞腺癌；粘液性嚢胞性癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；ページェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生随伴腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；男性ホルモン産生細胞腫、悪性；セルトリ細胞腫；ライジッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；血管球血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉細胞腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胚性癌腫；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星細胞腫；原形質性星細胞腫；線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；神経膠芽腫；乏突起細胞腫；乏突起神経膠芽細胞腫；原始神経外胚葉性；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン；側肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉腫；他の特定非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；マスト細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；マスト細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；および有毛細胞白血病。一定の局面において、腫瘍は骨肉腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、または白血病を含む。
IV. 薬学的製剤および投与経路
そのような処置を必要としている哺乳動物への投与のために。治療的有効量のα-TEAの塩を、示された投与経路に適した1つまたは複数の賦形剤との組み合わせで用いてもよい。α-TEAの塩は、好都合な投与のために、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに/またはポリビニルアルコールと混合し、錠剤化またはカプセル化する場合に用いてもよい。または、α-TEAの塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝液に溶解してもよい。他の賦形剤および投与の様式は、薬学の技術分野において詳細かつ広範に知られている。
いくつかの態様において、本開示において有用な薬学的組成物は、滅菌などの通常の薬学的操作にかけることもでき、かつ/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの通常の薬学的担体および賦形剤を含むこともできる。
いくつかの態様において、α-TEAの塩は様々な方法、例えば、経口または注射（例えば、皮下、静脈内、腹腔内など）によって投与する。投与経路に依存して、α-TEAの活性塩は、化合物を不活化しうる酸の作用および他の自然条件から化合物を保護するための材料でコーティングしてもよい。これらは疾患または創傷部位の持続的灌流/注入によって投与してもよい。
非経口投与以外で治療用化合物を投与するために、いくつかの態様において、α-TEAの塩をその不活化を防ぐための材料でコーティングする、またはα-TEAの塩をそれらと同時投与することが必須でありうる。例えば、治療用化合物を患者に、適切な担体、例えば、リポソーム、または希釈剤中で投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝溶液が含まれる。リポソームには水中油中水CGF乳剤ならびに通常のリポソームが含まれる。
いくつかの態様において、α-TEAの治療用塩は、非経口、腹腔内、脊髄内、または脳内でも投与される。分散剤をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物ならびに油中で調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの製剤は、いくつかの態様において、微生物の成長を防止するための保存剤を含むことができる。
注射用の使用に適した薬学的組成物には、無菌水性液剤（水溶性の場合）または分散剤が含まれ、無菌注射用液剤または分散剤の即時調製のための無菌粉末も想定される。すべての場合に、組成物は無菌でなければならず、容易なシリンジ操作が可能な程度に流動性でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセオール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなどの）、その適切な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒でありうる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことによりもたらすことができる。
無菌注射用液剤は、適切な溶媒中の必要とされる量のα-TEAの治療用塩を、適宜、上に列挙した成分の1つまたは組み合わせと混合し、続いて滅菌ろ過することによって調製することができる。一般に、分散剤は、治療用化合物を、塩基性分散媒および上に列挙したものからの必要な他の成分を含む無菌担体中に混合することによって調製することができる。無菌注射用液剤の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分（すなわち、治療用化合物）および任意のさらなる所望の成分の粉末を、あらかじめ滅菌ろ過したその溶液から生じる、真空乾燥および凍結乾燥である。
α-TEAの治療用塩は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口投与することができる。治療用化合物および他の成分は、ゼラチン硬もしくは軟カプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または対象の食事中に直接組み込んでもよい。治療的経口投与のために、α-TEAの治療用塩を賦形剤と共に用い、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファなどの剤形で用いてもよい。組成物および製剤中の治療用化合物のパーセンテージは、当然のことながら、変動してもよい。そのような治療的に有用な組成物中のα-TEAの治療用塩の量は、適切な用量が得られるものである。
投与の容易さおよび用量の均一性のために、非経口組成物を用量単位剤形で製剤化することは特に有利である。本明細書において用いられる用量単位剤形とは、処置する対象のための単位用量として適切な、物理的に分離した単位を意味し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された、α-TEAの治療用塩のあらかじめ決められた量を含む。本発明の用量単位剤形の明細は、（a）α-TEAの治療用塩の特有の特徴および達成すべき特定の治療効果、ならびに（b）患者の選択された状態の処置に対するそのような治療用化合物を調合する技術分野に固有の制限によって規定され、それらに直接依存する。
治療用化合物は、皮膚、眼、または粘膜に外用投与してもよい。または、肺への局所送達が望まれる場合、治療用化合物を乾燥粉末またはエアロゾル製剤で吸入により投与してもよい。
α-TEAの活性塩を、患者の状態に関連する状態を処置するのに十分な治療的有効用量で投与してもよい。例えば、α-TEAの塩の有効性を、実施例および図面に示すモデルシステムなどの、ヒトの疾患を処置する際の有効性を予測しうる動物モデルシステムで評価することができる。
対象に投与する本開示のα-TEAの塩または本開示のα-TEAの塩を含む組成物の実際の投薬量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置されている疾患のタイプ、以前のまたは併用の治療的介入、対象の特発症および投与経路などの、物理的および生理的因子によって決定してもよい。これらの因子は、当業者によって決定されうる。投与の責任がある医師は、典型的には、組成物中の活性成分の濃度および個々の対象に対する適切な用量を決定することになる。用量は、任意の合併症が生じる場合は、個々の医師が調節してもよい。
有効量は、典型的には、約2mg/kg〜約50mg/kgを、1日に1回または複数回の投与で、1日または数日間（当然のことながら、投与の様式および前述の因子に依存して）で変動することになる。いくつかの特定の態様において、量は1日に5,000mg未満で、1日に100mg〜4500mgの範囲である。
有効量は、10mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、250mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、50mg/kg/日未満、25mg/kg/日未満または10mg/kg/日未満でありうる。または、1mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲であってもよい。
他の非限定例において、用量は投与1回あたり約10mg/kg/体重、約100mg/kg/体重、約10g/kg/体重、約5g/kg/体重、またはそれ以上、およびその中で誘導可能な任意の範囲も含む。本明細書に挙げる数値から誘導可能な範囲の非限定例において、前述の数値に基づき、約1mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5g/kg/体重〜約10g/kg/体重などの範囲を投与することができる。
一定の態様において、本開示の薬学的組成物は、例えば、少なくとも約0.1％の本開示に記載のα-TEAの塩を含む。他の態様において、本開示の化合物は、例えば、単位の重量の約0.25％〜約75％の間、または約25％〜約60％の間、または約1％〜約10％の間、およびその中で誘導可能な任意の範囲を含む。
薬剤の単一または複数用量が企図される。複数用量の送達のために望まれる間隔は、当業者であれば日常的実験だけを用いて決定することができる。一例として、対象に約12時間の間隔で1日に2用量を投与してもよい。いくつかの態様において、薬剤を1日1回投与する。
α-TEAの塩を日常的スケジュールで投与してもよい。本明細書において用いられる日常的スケジュールとは、あらかじめ決められた指定の期間を意味する。日常的スケジュールは、スケジュールがあらかじめ決められているかぎり、長さが同じ、または異なる期間を含みうる。例えば、日常的スケジュールは1日に2回、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、1ヶ月に1回またはその間の任意の設定された日数または週数に1回の投与を含みうる。または、あらかじめ決められた日常的スケジュールは、最初の週の1日2回と、続く数ヶ月間の1日1回の投与などを含みうる。他の態様において、本開示は、薬剤を経口投与しうること、およびそのタイミングは食物摂取に依存する、または依存しないことを提供する。したがって、例えば、対象がいつ食事をしたか、または食事をする予定かに関わらず、薬剤を毎朝および/または毎夕投与することができる。他の態様において、本開示を栄養補助食品として投与する。いくつかの態様において、α-TEA塩を予防手段として腫瘍の発症前に投与する。他の態様において、α-TEA塩を抗増殖剤としての使用のために処置の選択肢として投与する。
V. 併用療法
単剤療法としての使用に加えて、本発明において記載するα-TEAの塩は、併用療法においても有用でありうる。有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤により、または1つの組成物がα-TEAの塩を含み、他の組成物が第二の薬剤を含む、2つの別個の組成物もしくは製剤の同時投与により達成されうる。他の治療様式は、α-TEAの塩または多形形態の投与の前、同時、または後に投与してもよい。α-TEAの塩または多形形態を用いての治療は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の薬剤の投与の前または後に行ってもよい。他の薬剤およびα-TEAの塩または多形形態を別々に投与する態様において、一般には、各薬剤が有利に組み合わせた効果をまだ発揮しうるように、各送達間で十分な期間が確実に残っているようにする。そのような場合、典型的には、α-TEAの塩または多形形態および他の治療剤を互いに約12〜24時間以内、より好ましくは互いに約6〜12時間以内に投与することが企図されるが、約12時間だけの遅延時間が最も好ましい。しかしながら、時として、それぞれの投与の間で数日間（2、3、4、5、6または7日）から数週間（1、2、3、4、5、6、7または8週間）が経過する場合、処置の期間を著しく延長することが望ましいこともある。
α-TEAの塩もしくは多形形態、または他の薬剤の複数回の投与が望まれることも考えられる。これに関して、様々な組み合わせを用いてもよい。例として、α-TEAの塩または多形形態が「A」であり、他の薬剤が「B]である場合、合計3および4回の投与に基づき、以下の順列が典型的である：
Figure 2016532714
他の組み合わせも同様に企図される。本発明において用いうる薬理学的物質の非限定例には、がんまたは過剰増殖障害もしくは疾患の処置において有益であることが公知の任意の薬理学的物質が含まれる。いくつかの態様において、α-TEAの塩または多形形態とがんを標的とする免疫療法、放射線療法、化学療法、または手術との組み合わせが企図される。同様に企図されるのは、α-TEAの塩または多形形態と、特定の療法の複数のタイプを含む前述の方法の複数との組み合わせである。いくつかの態様において、免疫療法は、トラスツズマブ（Herceptin(登録商標)）または類似の抗体などの、HER2/neuを標的とするモノクローナル抗体であることが企図される。他の態様において、免疫療法は、アレムツズマブ（Campath(登録商標））、ベバシズマブ（Avastin(登録商標)）、セツキシマブ（Eribitux(登録商標)）、およびパニツムマブ（Vectibix(登録商標)）などのがんを標的とする他の抗体またはイブリツモマブチウキセタン（Zevalin(登録商標)）、トシツモマブ（Bexxar(登録商標)）、ブレンツキシマブベドチン（Adcetris(登録商標)）、アド-トラスツズマブエムタンシン（Kadcyla(商標)）、もしくはデニロイキンジチトクス（dititox）（Ontak(登録商標)）などの結合抗体ならびにイピリムマブ（Yervoy(登録商標)）、トレメリムマブ、抗-PD-1、抗-4-1-BB、抗-GITR、抗-TIM3、抗-LAG-3、抗-TIGIT、抗-CTLA-4、または抗-LIGHTなどの免疫細胞を標的とする抗体でありうる。さらに、いくつかの態様において、α-TEAの塩または多形形態は、シプロイセルT（Provenge(登録商標)）などの樹状細胞系免疫療法または養子T細胞免疫療法との併用療法において用いられることが想定される。
さらに、α-TEAの塩または多形形態は、アントラサイクリン、タキサン、メトトレキサート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド、エピルビシン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ペメトレキセド、メルファラン、カペシタビン、オキサリプラチン、BRAF阻害剤、およびTGF-β阻害剤などの化学療法剤との組み合わせで用いられることが企図される。いくつかの態様において、併用療法は、上に挙げるものなどのがんを標的とするように設計される。好ましい態様において、併用療法が処置するよう設計されたがんは、子宮内膜腫瘍、乳癌（mammary cancer）、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌（breast cancer）、子宮頸癌または結腸癌である。
VI. 実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示する技術は、本発明の実施において良好に機能するように本発明者らが見出した技術であり、したがってその実施のための好ましい様式を構成すると考えうることを理解すべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示する特定の態様において多くの変更を行いうることを理解すべきであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得るはずである。
A. 方法
1. 顕微鏡法
偏光可視光源および偏光性分析器で構成されたZeiss Universal顕微鏡を用いて、試料の光学特性を評価した。標本を典型的には顕微鏡スライド上にカバーガラスで固定した。材料が「ろう状」の性質であるため、スライド調製物はスパチュラにより手動で塗りつけ、外観を記載した。粒子/結晶のサイズおよび形状の所見ならびに複屈折を記録した。
2. 高温顕微鏡法（HSM）
Linkamホットステージアクセサリーを顕微鏡と共に用いた。標本を顕微鏡スライド上にカバーガラスで固定した。試料を、Linkam TMS 94温度制御器およびLinksys 32データ捕捉ソフトウェアシステムを用いて、室温から融解まで加熱した。相転移の可能性、融解、再結晶、分解などの所見を記録した。
3. プロトン核磁気共鳴（1H NMR）
試料を1H NMRにより分析して、化学量論（酸の塩基対イオンに対するモル比）を調べた。塩候補のスペクトルを遊離酸のものと比較し、塩生成を示す化学シフトの変化を観察した。試料を、0.05％（v/v）テトラメチルシラン（TMS）を含むクロロホルム：メタノール：水混合物中に溶解することにより調製した。Bruker Avance III 400 MHz FT-NMR分光計およびBruker Topspinソフトウェア（バージョン2.1）により、周囲温度でスペクトルを収集した。各試料分析の前に、試料の周りの磁場を自動シミングプログラムにより最適化した。
4. 示差走査熱量測定（DSC）
示差走査熱量測定（DSC）は、試験品を制御した雰囲気下、温度勾配を通して走査して、その特徴的な熱流束を測定するために用いる技術である。吸熱融解および発熱分解などの熱相転移を記録した。DSCデータをTA Instruments DSCで収集した。概略として、1〜10mgの質量範囲の試料を、アルミニウム試料容器にクリンプし、50mL/分の窒素パージを用いて、10℃/分で25から約300℃まで走査した。
5. 熱重量分析（TGA）
熱重量分析は、温度の関数としての標本の質量の測定を含む。TGAデータをTA Instruments Q500 TGAで収集した。概略として、2〜10mgの質量範囲の試料を、開放型のあらかじめ風袋を計った白金試料容器に入れ、細線で微量天秤に取り付けた。試料を炉中で懸濁し、これを100mL/分の窒素パージを用いて、10℃/分で25から約250℃まで加熱した。温度の関数としての試料の重量変化を観察した。
6. X線粉末回折（XRD）
X線粉末回折パターンを、XYZステージ、位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、および二次元HiStar area Detectorまたはシンチレーション検出器を備えたBruker D8 Discovery回折計を用いて得た。40kVおよび40mAで操作する1.5406ÅのCuKα線源を用いて試料を照射した。X線光学系は0.5または1.0mmのピンホールコリメータと連結したGobelミラーからなる。シータ-シータ連続走査を約30cmの試料-検出器距離で用い、これにより4〜40℃の有効な2θ範囲を得た。試料をバックグラウンドが低い水晶プレートに固定した。
7. 溶解性
ミリグラムサイズ（2mg）量の各試料をバイアルに入れた。緩衝化水（pH4、7、および10）を加え、バイアルを数分間撹拌し、続いて残存する固体について目視観察した。溶媒を、固体が溶解するまで漸増的に加えるか、または最大量の溶媒（10mL）を加え、実験を停止した。
8. 吸湿性-動的水蒸気吸着（DVS）
DVSは、試料によって溶媒（水）がいかに速く、およびどれだけ吸着されるかを測定する、重量走査技術である。試料周囲の相対湿度または水蒸気濃度を変動させる一方で、試料の質量の変化を測定する。水蒸気吸着等温曲線は、相対湿度の関数としての吸着された水蒸気の平衡量を示す。各相対湿度段階での質量値を用いて、等温曲線を生成する。等温曲線を2つの成分：湿度上昇段階の吸着および湿度低下段階の脱離に分ける。時間の関数としての質量および湿度の変化を示す、動力学データのプロットも提供する。
試料を、TA Q2000自動動的水蒸気吸着分析器を用いて分析した。試料を40℃で5時間乾燥し、次いで0％RHでそれ以上質量を損失しなくなるまで、試料上への乾燥窒素パージにより25℃まで冷却した。次いで、試料を25℃で5％RHずつ、0〜95％RHに曝露し、0％RHに戻した。
9. 安定性
スケールアップした塩および遊離酸を、熱（固体を25および60℃で1週間保存）、酸化（固体を25℃の酸素ヘッドスペース中に1週間保存）、光（固体を≧1×ICH日米EU医薬品規制調和国際会議UV確認条件に曝露）、ならびに25および40℃で1週間溶液（HPLC希釈剤-メタノール）に曝露した。
これらの試料を、非ストレス対照と共に、HPLCで分析して、それらの安定性を特徴付けた。
10. HPLC分析
塩候補を全面積標準化（TAN）により分析した。試料をメタノールに0.8mg/mLの濃度で溶解した。
HPLC条件
HPLCカラム：Sunfire C18、3.5μm、4.6×150mm
カラム温度：45℃
オートサンプラーフラッシュ：25：75アセトニトリル：試薬アルコール
流速：1.5mL/分
注入量：10μL
UV検出：215nm
移動相：A - 0.1％酢酸/アセトニトリル
B - 0.1％酢酸/試薬アルコール
勾配ポンププログラム：
Figure 2016532714
B. 塩スクリーン
1. 遊離酸の特徴付け
α-TEA遊離酸、ロット54543-7-34をXRD、DSC、TGA、DVSおよび顕微鏡法によって分析した。試料は図1のXRDパターンで示すとおり、結晶性である。遊離酸のDSC温度記録は54.5℃で融解吸熱開始を示す。TGA温度記録は、207.5℃で0.2％の減量により、遊離酸が揮発性物質を含まないことを示す。
DVSを遊離酸の試料で実施した。遊離酸は95％RHで約0.2重量％の全重量増加を示す。このデータは、遊離酸は水和物を形成しない、または潮解を示さないことを示す。
遊離酸を光学顕微鏡法を用いて調べた。試料は複屈折およびアモルファス凝塊物の両方の領域を示した。拡大下での試料の手動操作により、塗沫状および液滴状の外観を示した。この挙動は、遊離酸が液晶の特徴のいくつかを有することを示唆している。液晶は通常の液体と固体との間の性質を有する物質の状態である。液晶は、固体ほど強固に整っていないが、ある程度の配列は有する物質である。液晶相を有する候補となる傾向のある分子は長く、強固な中心領域およびわずかに柔軟性の末端基を有していることが多い。
2. 一次塩スクリーン（50MGスケール）調製手順
α-TEA遊離酸の予測pKa値は3.23である。これらの予測pKa値に基づき、塩生成塩基のライブラリを選択し、表1に示す。
（表１）塩生成塩基
Figure 2016532714
*対イオンの安全性および薬学的許容性：クラスI-生理的遍在性イオンまたは中間代謝物に基づき制限なく使用；クラスII-一般に認可されているが、天然ではない。低毒性および良好な耐容性；クラスIII-ケースバイケースで限定的に認可、いくらかの反応性、いくらかの薬理活性。
最初は、約50mgスケールで調製した7つの塩からなる一連の実験を実施し、これらはパネル1である。遊離酸の溶液をメタノール中で調製し、適切なモル当量の塩基溶液および/または固体を加えた。試料を数時間混合し、約2psiの窒素パージにより、室温でゆっくり蒸発させた。
得られた塩の特徴付けを、X線回折（XRD）を用いて実施した。1つの試料（エタノールアミン）は、遊離酸出発原料とは異なる結晶パターンを示し、塩の可能性があるものの生成を示した。残りの6つの試料はアモルファス材料を生じた。これら6つの試料は、得られる塩の結晶化度を高める試みにおいて、溶媒熟成させた。残念なことに、この技術は結晶化度の上昇においては限定的成功しかしなかった。
結晶性塩候補、エタノールアミンを、示差走査熱量測定（DSC）によってさらに特徴付けた。結果の概要を表2に示す。
（表２）パネル1
Figure 2016532714
1ガラス状材料はアモルファス（非結晶）の非流動性固体で、DSC分析中にはっきりした融解吸熱を示さないことが多い。
実験の次の群、パネル2は、約50mgスケールで調製した8つの塩からなる。遊離酸の溶液を1-ブタノール中で調製し、適切なモル当量の塩基溶液および/または固体を加えた。試料を数時間混合し、約2psiの窒素パージにより、室温でゆっくり蒸発させた。
特徴付けを、X線回折（XRD）を用いて実施した。1つの試料（エタノールアミン）は、パネル1からのパターンと同様の結晶パターンを示し、塩の可能性があるものの生成を示した。2つの試料は塩基対イオンの証拠を示し、これは塩が生成しなかったことを示すものであろう。残りの5つの試料はアモルファス材料を生じた。これら5つの試料は、結晶化度を高める試みにおいて、溶媒熟成させた。ここでも、この技術は結晶化度の上昇において成功しなかった。
パネル2の結果を表3に示す。
（表３）パネル2
Figure 2016532714
最後に、16の塩からなるもう1つの実験セット、パネル3を、約50mgスケールで調製した。遊離酸の溶液をイソプロピルアルコール中で調製し、適切なモル当量の塩基溶液および/または固体を加えた。試料を数時間混合し、約2psiの窒素パージにより、室温でゆっくり蒸発させた。
特徴付けを、XRDを用いて実施した。6つの試料（エタノールアミン、アルギニン、リジン、コリン、トリス、およびデアノール）は、結晶XRDパターンを示し、塩の可能性があるものの生成を示した。8つの残りの試料はアモルファス材料を生じた。これら8つの試料は、結晶化度を高める試みにおいて、溶媒熟成させた。この技術は結晶化度の上昇において成功しなかった。2つの試料は塩基対イオンの証拠を示し、塩が生成しなかったことを示す。
パネル3の結果を表4に示す。
（表４）パネル3
Figure 2016532714
3. 一次塩スクリーン（50MGスケール）結果および考察
パネル1〜3は、6つの結晶性塩化合物を生じた。これらの化合物の特徴を以下にさらに記載する。
a）エタノールアミン
α-TEAのエタノールアミン塩はろう状結晶性固体である。特有のX線回折特性が、3つのパネルすべてで観察され、図2に示す。DSC温度記録は、約88、100、115、149および169℃の温度で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図3に示す。25〜95.5℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.4重量％であった。
この化合物の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：1の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、化合物が塩であることを示唆している。
b）L-アルギニン
α-TEAのアルギニン塩は、遊離酸よりも「ろう状」の程度が小さい部分的結晶性固体であった。L-アルギニン試料の特有のX線回折パターンを図4に示す。DSC温度記録は、約131および184℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図5に示す。25〜194℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は約0.3重量％であった。
この候補の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：1の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、この候補が塩であることを示唆している。
動的水蒸気吸着（DVS）等温曲線は、約40％RHで可能性のある半水和物形成（1.3％の増量）を示している。脱離周期は、水和過程が可逆的であることを示す。この材料の粒径は、顕微鏡写真によって明示されるとおり、非常に小さかった。塩はいくらかの液晶様挙動を生じたが、遊離酸で観察されたよりも程度は小さかった。pH4、7、および10の緩衝液中のアルギニン塩のおおよその目視による溶解性は＜0.2mg/mLであった。
c）L-リジン
α-TEAのリジン塩は、遊離酸よりも「ろう状」の程度が小さい結晶性固体である。この試料の特有のX線回折パターンを図6に示す。DSC温度記録は、約55および200℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図7に示す。25〜168.8℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.4重量％であった。
リジン塩の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：0.7の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、化合物が塩であることを示唆している。
DVS吸着等温曲線は、約75％RHで増量の開始を示し、95％RHで約12％の急速な全重量増加が見られる。脱離周期は履歴現象を示し、ここで脱離（湿度低下）後に試料は吸着した水を損失しない。残存する2重量％はリジン塩の推定水和物に対応する。水和リジン塩の化学量論は規定されていない。動力学的プロットは、脱離後の重量変化が平衡になっていないことを示し、水和物形成は十分な時間があれば可逆的でありうることを示している。この材料の粒径は、顕微鏡写真によって明示されるとおり、非常に小さいようである。塩はいくらかの液晶様挙動を示すが、遊離酸で観察されたよりも程度は小さい。pH4、7、および10の緩衝液中のリジン塩のおおよその目視による溶解性は＜0.2mg/mLであった。
d）コリン
α-TEAのコリン塩は、部分的結晶性「ろう状」固体である。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図8に示す。DSC温度記録は、約50、80、および150℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図9に示す。25〜188.2℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は2.5重量％であった。
この候補の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：0.8の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、この候補が塩であることを示唆している。
e）トリス-ヒドロキシメチルアミン（トリス）
トリス候補は、部分的結晶性「半ろう状」固体であった。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図10に示す。DSC温度記録は、約101および175℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図11に示す。25〜144℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は0.6重量％であった。
この候補の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：1+の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、この候補が塩であることを示唆している。
DVS吸着等温曲線は、約55％RHで開始して、可能性のある半水和物形成（1.5％の増量）を示す。脱離周期は履歴現象を示し、水がしっかり結合していることを示す。この材料の粒径は、顕微鏡写真画像に基づいて非常に小さかった。いくらかの液晶様挙動があるが、遊離酸で観察されたよりも程度は小さい。pH4、7、および10の緩衝液中のトリス塩のおおよその目視による溶解性は＜0.2mg/mLであった。
f）N,N-ジメチルエタノールアミン（デアノール）
デアノール候補は、結晶性「ろう状」固体である。試料の特有のX線回折パターンが観察され、図12に示す。DSC温度記録は、約47、73、および87℃で複数の吸熱転移を示した。DSCプロットを図13に示す。25〜207℃の温度範囲のTGAによる全揮発性物質含有量は7.7重量％であった。
この候補の1H NMRは、遊離酸と塩基との化学量論が1：0.7の比であることを示す。遊離酸のスペクトルからの化学シフトの変化が観察され、この候補が塩であることを示唆している。
4. 塩スクリーンスケールアップの結果および考察
一次塩スクリーニングパネルの結果に基づき、さらなる調査のためにリジン、アルギニンおよびトリス単塩を選択した。この分析は次の2つの目的に役立つ：第一に、さらなる試験のために十分な量の材料を提供すること、第二に、塩候補の加工性および物理的な取り扱い特性についての情報を集めること。試料をXRD、DSC、高温顕微鏡法（HSM）、HPLCにより純度、静的湿度（static humidity）、化学量論、および安定性について分析した。
a）リジン（試料901）
スケールアップしたリジン塩は、遊離酸に比べて、「粘着性」が低いことを含む、より望ましい取り扱い特性を有していた。さらに、塩は結晶性粉末で、遊離酸よりもカプセル剤への製剤が容易であった。
スケールアップしたリジン塩候補のXRDパターンは、小規模試料のパターンと一致していた。この試料のDSC特性は小規模試料と非常に類似しており、いずれも約55および200℃で吸熱転移を示す。DSCにより観察された複数の吸熱を説明するために、この塩候補に対して高温顕微鏡法（HSM）を実施した。目視による融解の開始は約200℃で観察され、約215℃までに完全に融解した。約55℃では明らかな転移は観察されなかった。
化合物の相対純度を考慮して、塩のHPLC全面積標準化（TAN）純度は98面積％と判定された。
水和物の形成は非常に遅い動力学的過程でありうる。水和物形成を特定するための第二のアプローチは、静的湿度実験を行い、重量測定により重量変化をモニターすることである。リジン塩の試料を75および84％RH環境にそれぞれ33日および9日間おいた。75％RHで33日後、リジン試料は0.6重量％増量した。84％RHでは、9日後に、リジン塩は1.8％の増量を示した。この84％RH試料のX線回折パターンは、あらかじめ加湿した試料からの変化を示さなかった。小規模試料のDVS挙動を考慮して、これらの試験は同形半水和物が存在することを示唆している。
1H NMR分析により、この候補は遊離酸と塩基との1モル比を有することが示された。分子の極性部分におけるメチレン基の化学シフトは、化合物が塩のようであることを示唆している。
b）アルギニン（試料903）
スケールアップしたアルギニン塩は、遊離酸に比べて良好な取り扱い性を示した。
スケールアップしたアルギニン塩のXRDパターンは、小規模試料のパターンと一致している。この試料のDSC特性は小規模試料と一致して、それぞれ約136および187℃で2つの吸熱転移を示す。この塩候補に対する高温顕微鏡法（HSM）は、約180℃以上で目視による融解を示した。130〜140℃の温度範囲で、目視により試料の変化は見られなかった。この温度領域のDSC特性で観察された吸熱転移は、熱により誘導された液晶相変化によるものであろう。この転移をさらに試験する上で、可変温度のXRD試験が有用でありうる。
化合物の相対純度を考慮して、塩のHPLC全面積標準化（TAN純度）は98面積％であることが判明した。
アルギニン塩の試料を75および84％RH環境にそれぞれ33日および9日間おいた。75％RHで33日後、アルギニン試料は0.7重量％増量した。84％RHでは、9日後に、アルギニン塩は2.3％の増量を示した。この84％RH試料のX線回折パターンは、あらかじめ加湿した試料からの変化を示さず、水和物が形成されれば、それは同じXRDパターンを有することを示唆している。
1H NMR分析により、この塩は遊離酸と塩基とのモル比1を有することが示された。分子の極性部分におけるメチレン基の化学シフトは、塩が形成されたことを示唆している。
c）トリス（試料902）
スケールアップしたトリス塩は、遊離酸よりも通常の取り扱い性を有するようであるが、リジンおよびアルギニン塩の両方よりもわずかにろう状である。
スケールアップしたトリス塩のXRDパターンは、小規模試料のパターンと一致している。DSC特性は小規模試料と非常に類似している。スケールアップしたトリス塩は106℃で開始する吸熱を示す。95〜105℃の温度範囲のHSMを用いて、目視による融解が観察され、これはDSCで観察された吸熱に対応している。
化合物の相対純度を考慮して、塩のHPLC全面積標準化（TAN純度）は97.5面積％であることが判明した。
トリス塩の試料を75％RH環境に33日間おいた。試料は4.0％増量を示した。この事実は以前に収集したDVSデータと一致している。これらのデータは、この塩が十分な水分に曝露された後に水和物を形成することを示唆している。
1H NMR分析により、この塩は遊離酸と塩基とのモル比約1を有することが示された。分子の極性部分におけるメチレン基の化学シフトは、生成した化合物は塩のようであることを示唆している。
遊離酸、リジン、アルギニン、およびトリス塩のNMRスペクトルの積層プロットは、メチレン基の動きを示し、化合物により塩が形成されたとの結論を裏付けている。
d）塩の安定性
3つの塩（リジン、アルギニン、およびトリス）を、熱（固体を25および60℃で1週間保存）、酸化（固体を25℃の酸素ヘッドスペース中に1週間保存）、光（ICH確認条件下のUV光源＞200Whr/m2）、ならびに溶液（HPLC希釈剤中）で25および40℃で1週間、を用いてテストした。ストレスをかけた試料をHPLCで分析して、それらの不純物について判定した。
HPLC分析を用いて生成した安定性データの概要を以下の表5に示す。
（表５）ストレスをかけた塩のHPLC安定性データの概要
Figure 2016532714
表5に示す安定性結果は、二つ組試料調製物の2回の注入の平均である。データは短期安定性を示唆しうるにすぎないが、塩の長期安定性に外挿しうる、塩形態の安定性のいくらかの見透しを提供する。図14〜17は、試験の安定性部分において分析した試料のクロマトグラム重ね合わせプロットを示す。HPLC安定性データは、塩が試験で用いたストレス条件下で分解をほとんど、またはまったく示さなかったことを明らかにしている。3つの塩候補はすべて、遊離酸に比べてメタノール中で改善された溶液安定性を示す。
5. 塩スクリーニング試験の概要
α-TEAの適切な塩候補を特定するために、塩スクリーニング試験を実施した。試験の経過中に、16の異なる可能な塩基を試験した。これらの塩基のうち、6つの塩基は結晶性塩を生成した。この群の最も有望な、リジン、アルギニン、およびトリスの塩を単離し、詳細に試験した。これら3つの塩を2グラムにスケールアップし、複数の分析技術を用いて評価した。
この試験中に得たデータに基づき、これらの3つの塩はすべて実行可能な候補のようである。これらの塩は遊離酸よりも改善された物理的性質を示す。塩はすべて結晶性で、遊離酸に比べて「ろう状」の程度が小さい物理的性質を有する。リジンおよびアルギニン塩はこの特性において最大の改善を示す。3つの塩すべての目視による融解温度は遊離酸よりも高い。3つの塩はすべて試験したすべての条件下で同等の安定性を示し、溶液中では遊離酸よりも改善された安定性を示す。各塩の目視による溶解性は緩衝化水中で遊離酸と同等であった（＜0.2mg/mL）。
塩試料はすべて推定水和物を形成する可能性を示し、これらはすべて可逆的のようである。アルギニンおよびトリス塩は、それぞれ40％および55％RHの臨界湿度近くでDVS水取り込みを示した。リジン塩は約75％RHよりも高い湿度でDVS水取り込みを示す。
（表６）最終塩特性の概要
Figure 2016532714
C. 動物モデルにおけるα-TEA塩の抗腫瘍効力
α-TEA塩の抗腫瘍効力の試験を、詳細に特徴付けられているが、処置が難しい転移乳癌の4TIマウスモデルをα-TEAリジン塩（α-TEA-Lys）と共に用いて実施した。リジン塩をHarlan Teklad, Madison WIによる標準のマウス飼料に、試料1kgあたり3g（0.3重量％）の量で組み込んだ。マウスの半数を腫瘍定着後（腫瘍注入の9日後）にα-TEA-Lys飼料に割り付け、残りを対照群として役立つα-TEA-Lysなしの類似の栄養飼料に割り付けた。α-TEA-Lysを含む飼料を摂取したマウスの平均腫瘍サイズは、α-TEA塩なしの対照飼料を摂取したマウスに比べて有意な減少を示した（図18）。さらに、α-TEA塩を含む飼料を消費しているマウスは、標準の対照飼料を消費したマウスに比べて、生存の延長を示した（図19）。これらのデータは、α-TEAを塩に変換しても化合物の効力にほとんど変化はないようで、有意な腫瘍成長抑制、全生存の延長、および処置したマウスの約25％で完全な腫瘍退縮が見られることを示唆している。
本明細書において開示し、特許請求する化合物、多形、製剤、および方法はすべて、本開示に照らせば、過度の実験を行うことなく作製し、実施することができる。本発明の化合物、多形、製剤、および方法を好ましい態様に関して記載してきたが、当業者には、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の化合物、多形、製剤、および方法、ならびに方法の段階または段階の順序に変動を適用しうることは明らかであろう。特に、化学的および生理学的の両方で関連する一定の作用物質を本明細書に記載の作用物質の代わりに用いる一方で、同じまたは類似の結果を達成しうることは明らかであろう。当業者には明らかなすべてのそのような類似の代替物および改変物は、添付の特許請求の範囲によって規定される、本発明の精神、範囲および概念の範囲内であると考えられる。
参照文献
以下の参照文献は、それらが本明細書に示すものを補う例示的手順または他の詳細を提供する程度に、具体的に参照により本明細書に組み入れられる。
Figure 2016532714

Claims (98)

  1. 以下の式：
    Figure 2016532714
    の化合物またはその水和物であって、式中X1 +が下記：
    Figure 2016532714
    である、化合物またはその水和物。
  2. X1 +が下記である、請求項1記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  3. X1 +が下記である、請求項1または請求項2記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  4. X1 +が下記である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  5. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  6. 約11.84°2θおよび19.74°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項5記載の化合物。
  7. 多形形態が、約20.73°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項6記載の化合物。
  8. 多形形態が、約6.24、9.35、14.92、15.51、17.03、18.49、21.70、22.81、23.51、24.85、27.69、28.31、30.93、32.30、33.21、35.02、および39.30°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項6または7記載の化合物。
  9. 多形形態が、実質的に図4に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. 多形形態が、約125℃〜約140℃および約170℃〜約195℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. 多形形態が、それぞれ約131℃および184℃付近に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項10記載の化合物。
  12. 多形形態が、実質的に図5に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項10または請求項11記載の化合物。
  13. 多形形態が無水である、請求項6〜12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 多形形態が水和物である、請求項6〜12のいずれか一項記載の化合物。
  15. 多形形態が半水和物である、請求項14記載の化合物。
  16. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  17. 約9.69°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項16記載の化合物。
  18. X線粉末回折パターン（CuKα）が約20.10°2θのピークをさらに含む、請求項17記載の化合物。
  19. X線粉末回折パターン（CuKα）が約19.78°2θのピークをさらに含む、請求項17または18記載の化合物。
  20. X線粉末回折パターン（CuKα）が、約5.90、7.77、14.08、17.58、17.91、18.31、21.26、22.17、23.16、24.77、28.57、29.71、31.10、31.69、34.45、34.99、および36.24°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個、またはすべてのピークをさらに含む、請求項17〜19のいずれか一項記載の化合物。
  21. 多形形態が、実質的に図6に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項17〜20のいずれか一項記載の化合物。
  22. 多形形態が、約53℃〜約60℃および約180℃〜約235℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項17〜21のいずれか一項記載の化合物。
  23. 多形形態が、それぞれ約55.8℃および約205℃に中心がある2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項22記載の化合物。
  24. 多形形態が、実質的に図7に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項22または請求項23記載の化合物。
  25. 多形形態が無水である、請求項17〜24のいずれか一項記載の化合物。
  26. 多形形態が水和物である、請求項17〜24のいずれか一項記載の化合物。
  27. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  28. 約20.14°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項27記載の化合物。
  29. X線粉末回折パターン（CuKα）が約13.63、14.40、19.31、および22.34°2θのピークをさらに含む、請求項28記載の化合物。
  30. X線粉末回折パターン（CuKα）が約18.25および18.49°2θの2つのピークをさらに含む、請求項28または29記載の化合物。
  31. X線粉末回折パターン（CuKα）が、約9.67、15.60、21.47、23.57、27.07、28.39、30.49、32.21、33.30、34.29、34.96、35.89、および36.39°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個、またはすべてのピークをさらに含む、請求項28〜30のいずれか一項記載の化合物。
  32. 多形形態が、実質的に図10に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項28〜31のいずれか一項記載の化合物。
  33. 多形形態が、約97.5℃〜約120℃および約185℃〜約225℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項28〜32のいずれか一項記載の化合物。
  34. 多形形態が、それぞれ約106℃および約192℃の2つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項33記載の化合物。
  35. 多形形態が、実質的に図11に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項33または請求項34記載の化合物。
  36. 多形形態が無水である、請求項28〜35のいずれか一項記載の化合物。
  37. 多形形態が水和物である、請求項28〜35のいずれか一項記載の化合物。
  38. 多形形態が半水和物である、請求項37記載の化合物。
  39. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  40. 約19.4°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項39記載の化合物。
  41. X線粉末回折パターン（CuKα）が約10.4、14.1、および17.8°2θのピークをさらに含む、請求項40記載の化合物。
  42. X線粉末回折パターン（CuKα）が約20.8°2θの2つのピークをさらに含む、請求項40または請求項41記載の化合物。
  43. 多形形態が、実質的に図2に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項40〜42のいずれか一項記載の化合物。
  44. 多形形態が、約85℃〜約97℃、約97℃〜約105℃、約110℃〜約125℃、約145℃〜約155℃、および約160℃〜約210℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項40〜43のいずれか一項記載の化合物。
  45. 多形形態が、それぞれ約90.1℃、約100.7℃、約117.9℃、約149.7℃、および約181.6℃の5つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項44記載の化合物。
  46. 多形形態が、実質的に図3に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項44または請求項45記載の化合物。
  47. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  48. 約18.40および19.77°2θの2つのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項47記載の化合物。
  49. 多形形態が、約4.28および10.75°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項48記載の化合物。
  50. 多形形態が、約19.00°2θの2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項48または請求項49記載の化合物。
  51. 多形形態が、約6.45、12.90、16.17、16.73、17.31、17.72、20.96、21.72、28.08、28.71、29.70、31.05、31.63、32.25、34.60、35.18、36.60、および39.02°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項48〜50のいずれか一項記載の化合物。
  52. 多形形態が、実質的に図8に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項48〜51のいずれか一項記載の化合物。
  53. 多形形態が、それぞれ約50℃〜約60℃、約75℃〜約85℃、および約150℃〜約250℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項48〜52のいずれか一項記載の化合物。
  54. 多形形態が、それぞれ約50℃、約80℃、および約150℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項53記載の化合物。
  55. 多形形態が、実質的に図9に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項53または請求項54記載の化合物。
  56. 式が以下のとおりさらに規定される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその水和物：
    Figure 2016532714
    。
  57. 約21.73°2θのピークを含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する多形形態またはその水和物として存在する、請求項56記載の化合物。
  58. 多形形態が、約9.34、14.90、16.06、17.33、18.51、および22.94°2θのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項57記載の化合物。
  59. 多形形態が、約20.22°2θに中心がある2つのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項57または請求項58記載の化合物。
  60. 多形形態が、約10.05、11.19、14.13、24.04、27.65、28.14、29.73、30.30、31.06、32.02、33.45、および34.49°2θの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個、またはすべてのピークをさらに含むX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項57〜59のいずれか一項記載の化合物。
  61. 多形形態が、実質的に図12に示すとおりであるX線粉末回折パターン（CuKα）を有する、請求項57〜60のいずれか一項記載の化合物。
  62. 多形形態が、約45℃〜約55℃、約65℃〜約80℃、および約80℃〜約95℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項57〜61のいずれか一項記載の化合物。
  63. 多形形態が、それぞれ約47℃、約73℃、および約87℃の3つの吸熱を含む示差走査熱量測定（DSC）等温曲線を有する、請求項62記載の化合物。
  64. 多形形態が、実質的に図13に示すとおりである示差走査熱量測定等温曲線を有する、請求項62または請求項63記載の化合物。
  65. 以下の式：
    Figure 2016532714
    の塩またはその水和物を作製する方法であって、式中X1 +はプロトン化塩基であり、
    該方法が、以下の式：
    Figure 2016532714
    の化合物を塩を形成するのに十分な塩基と反応させる段階を含む、方法。
  66. 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、メグルミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドロキシメチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、2-ジエチルエタノールアミン、水酸化カルシウム、ジベンジルエチレンジアミン、またはプロカインである、請求項65記載の方法。
  67. 塩基が、エタノールアミン、L-アルギニン、L-リジン、コリン、トリス-ヒドキシメチルアミン、またはN,N-ジメチルエタノールアミンである、請求項65または請求項66記載の方法。
  68. 塩基が、L-アルギニン、L-リジン、またはトリス-ヒドロキシメチルアミンである、請求項65〜67のいずれか一項記載の方法。
  69. 請求項1〜68のいずれか一項記載の化合物、塩、または多形形態と賦形剤とを含む薬学的組成物。
  70. 経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、リポソームによる、局所、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、外用、経口腔、経皮、膣、クリームでの、脂質組成物での、カテーテルによる、洗浄による、持続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために製剤化される、請求項69記載の薬学的組成物。
  71. 経口、動脈内、静脈内、腹腔内、外用、または吸入投与のために製剤化される、請求項70記載の薬学的組成物。
  72. 以下の式の化合物：
    Figure 2016532714
    を反応させて多形形態を得る方法であって、
    ほぼ等モル量の塩基と前記化合物とをアルコール溶媒中で合わせる段階、および
    約1〜約24時間の期間混合する段階
    を含む、方法。
  73. 塩基がNaOH、KOH、
    Figure 2016532714
    である、請求項72記載の方法。
  74. 塩基が
    Figure 2016532714
    である、請求項72または請求項73記載の方法。
  75. アルコール溶媒が、式HO-R1のものであり、式中R1はアルキル(C≦6)である、請求項72〜74のいずれか一項記載の方法。
  76. アルコール溶媒がメタノール、1-ブタノール、またはイソプロピルアルコールである、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
  77. アルコール溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項72〜76のいずれか一項記載の方法。
  78. 溶液を室温でゆっくり蒸発させる段階をさらに含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
  79. 一定の窒素気流下で蒸発を起こさせる段階をさらに含む、請求項72〜78のいずれか一項記載の方法。
  80. 一定の窒素気流が約2psiの圧を有する、請求項79記載の方法。
  81. 請求項1〜71のいずれか一項記載の化合物、塩、多形形態、または薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、過剰増殖疾患を処置または予防する方法。
  82. 過剰増殖疾患ががんである、請求項81記載の方法。
  83. がんが、乳癌（breast cancer）、肺癌、結腸癌、子宮内膜腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌（mammary cancer）、前立腺癌、肝癌、黒色腫、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項81または請求項82記載の方法。
  84. がんが乳癌である、請求項83記載の方法。
  85. 患者に第二の療法を施す段階をさらに含む、請求項81〜83のいずれか一項記載の方法。
  86. 第二の療法が免疫療法または手術である、請求項85記載の方法。
  87. 第二の療法が免疫療法である、請求項86記載の方法。
  88. 免疫療法が、トラスツズマブ、養子移入したTリンパ球、または治療用抗体の薬学的有効量を投与することを含む、請求項85および86のいずれか一項記載の方法。
  89. 治療用抗体がHER2/neuに選択的に結合する、請求項88記載の方法。
  90. 免疫療法がトラスツズマブである、請求項88記載の方法。
  91. 免疫療法が、養子移入したTリンパ球を患者に投与することを含む、請求項88記載の方法。
  92. 養子移入したTリンパ球が、患者にキメラ抗原受容体（CAR）を発現するよう操作されている、請求項91記載の方法。
  93. 免疫療法が、免疫調節抗体を患者に投与することを含む、請求項88記載の方法。
  94. 免疫調節抗体が、抗-PD-1、抗-4-1-BB、抗-GITR、抗-TIM3、抗-LAG3、抗-TIGIT、抗-CTLA-4または抗-LIGHT抗体である、請求項93記載の方法。
  95. 第二の療法が放射線療法または化学療法剤である、請求項85記載の方法。
  96. 第二の療法が手術である、請求項86記載の方法。
  97. 第二の療法が化学療法剤である、請求項95記載の方法。
  98. 化学療法剤が、アントラサイクリン、タキサン、メトトレキサート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド、エピルビシン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ペメトレキセド、メルファラン、カペシタビン、オキサリプラチン、BRAF阻害剤、およびTGF-β阻害剤である、請求項97記載の方法。
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