JP2016526532A - GpGオリゴデオキシヌクレオチドおよびサイクリックdi‐GMPを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a.腫瘍の破壊ならびに
b.本発明の医薬組成物の投与
であることを特徴とする。
a.本発明の医薬組成物の周術期投与ならびに
b.腫瘍の破壊
であることを特徴とする。
好ましくは、医薬組成物は新生物塊の中に直接投与される。若干好ましくないが、医薬組成物が新生物塊周囲の一以上の部位に投与される、腫瘍周囲への投与もまた可能である。腫瘍周囲への投与とは、腫瘍の周囲、好ましくは腫瘍表面から1センチメートル以下の距離以内での投与である。最も好ましい腫瘍周囲への投与は、腫瘍表面で行われる。腫瘍の一つの面での投与は適当であるが、好ましくは本発明の医薬組成物は、腫瘍周囲の二つ以上の面で投与される。
a.イン・サイチュでの腫瘍の破壊ならびに
b.本発明の医薬組成物の投与
を含むことを特徴とする。
a.本発明の医薬組成物の周術期投与ならびに
b.イン・サイチュでの腫瘍の破壊
を含むことを特徴とする。
実施例1
マウスおよび腫瘍細胞
C57L/6nマウス(6〜8週齢)をCharles River Wiga(Sulzfeld,Germany)から購入し、Central Animal Laboratory(Nijmegen,The Netherlands)において、特別な病原体フリーのバリア条件下で飼育した。飲料水および標準実験用試料ペレットを自由に与え、特定の処理群への無作為割り当ての前に、マウスを少なくとも1週間飼育した。実験は、Nijmegen動物実験委員会の動物飼育ガイドラインに従って行った。
B16F10メラノーマ細胞をPBSとMatrigel(2:1)の混合液に懸濁し、総容量50μl中の0.5*106個の細胞を右大腿に皮下注射した。腫瘍直径が6〜8mmとなったときに(一般に9〜10日)、それらを処理群にランダムに割り当てた。イソフルラン/O2/N2O麻酔下で、その先端を循環液体窒素の連続流動によって冷却する液体窒素冷凍アブレーションシステム(CS76,Frigitronics,Shelton,CT)を使用して、冷凍アブレーション(クライオ(Cryo))を実施した。凍結と解凍の2回の処理サイクルの間に、腫瘍は巨視的に凍結されたが、一方で周囲の健常組織は無傷のままであった。持続性の腫瘍防御の誘導をモニターするために、冷凍アブレーション40日後に15*103個のB16F10細胞によりマウスを再負荷した。再負荷は、100μlのPBSで右側腹部に皮下注射した。腫瘍容積が1000mm3を超えたとき、または腫瘍が皮膚バリアーを突破したときにマウスを屠殺した。
完全ホスホロチオエート修飾主鎖を有するCpG 1668(‘5‐TCCATGACGTTCCTGATGCT‐3’)をSigma Genosys(Haverhill,UK)から購入した。C‐di‐GMPを、Spehr V,Warrass R,Hoecher K,Ilg T.によってAppl.Biochem.Biotechnol.2011 Oct;165(3‐4):761‐75において記載された通りに合成した。CpGおよび/またはC‐di‐GMPを、PBS中で腫瘍周囲に注入した(p.t.、アブレーションされた腫瘍一面を覆う二回以上の20μlの注入に分割された30μg)。すべての注入は、アブレーション後30分以内に行った。
マウス骨髄系樹状細胞を、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM‐CSF)と共に培養し、培養7日目に収集した。1.2×105個の細胞を一晩のインキュベーションの間、以下の免疫賦活剤に暴露した:CpG 1668 1μg/ml、c‐GMP 10 μg/ml、c‐di‐GMP 10 μg/ml。次に上清を注意深く収集し、IL12またはI型IFN産生を定量した。IL12に関しては、製造者(BD Biosciences)の指示に従ってELISA法を使用した。I型IFNは、L929 ISREリポーター細胞を使用する標準バイオアッセイによって定量した。
カプランマイヤー生存曲線を、ログランク検定を使用して解析した。サイトカインデータは、分散分析を使用してポストホックボンフェローニテストにより解析した。
図1のグラフから明らかな通り、腫瘍破壊および免疫賦活剤としてのCpG ODNまたはc‐di‐GMP投与の組み合せは、アブレーション単独に比較して増加した60日後の生存率(約50%)をもたらす(図1)。しかしながら、腫瘍破壊並びに免疫賦活剤としてのCpGおよびc‐di‐GMPの双方の投与との組み合せは、>75%といった優れた60日後の生存率をもたらし、双方の個々の免疫賦活剤単独により得られる生存率よりも強力である。
Claims (15)
- 第一の免疫賦活剤が非メチル化シチジルグアノシルオリゴデオキシヌクレオチド(CpG ODN)および第二の免疫賦活剤が3’,5’‐サイクリックジグアニル酸(c‐di‐GMP)である、少なくとも二つの免疫賦活剤の免疫刺激量、ならびに薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 腫瘍特異抗原に対する免疫応答の誘導における使用のための、請求項1の医薬組成物。
- 腫瘍破壊および前記の医薬組成物の投与のステップを含むイン・サイチュでの腫瘍破壊治療における使用のための、請求項1の医薬組成物。
- 前記のステップが以下の順番:
c.腫瘍の破壊ならびに
d.前記の医薬組成物の投与
であることを特徴とする、請求項3の医薬組成物。 - 前記の医薬組成物の投与のステップが腫瘍破壊後の24時間内に引き続いて起きることを特徴とする、請求項4の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物の投与のステップが腫瘍破壊後の12時間内に引き続いて起きることを特徴とする、請求項5の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物の投与のステップが腫瘍破壊後の6時間内に引き続いて起きることを特徴とする、請求項6の医薬組成物。
- 前記のステップが以下の順番:
a.前記の医薬組成物の周術期投与ならびに
b.腫瘍の破壊
であることを特徴とする、請求項3の医薬組成物。 - 該医薬組成物の投与方式が、好ましさが増す順番に、静脈内、新生物塊の排出領域における皮下内、腫瘍周囲または腫瘍内である、請求項3〜8のいずれかの医薬組成物。
- 癌に罹患している哺乳動物における癌の治療における使用のための、請求項1の医薬組成物。
- 哺乳動物が既に腫瘍破壊を受けている、請求項10の医薬組成物。
- 腫瘍破壊を受ける予定であるかまたは既に受けている、癌に罹患している哺乳動物における癌の治療における周術期投与における使用のための、請求項1の医薬組成物。
- 請求項1の医薬組成物の投与のステップを含むことを特徴とする、癌に罹患している哺乳動物の治療方法。
- 治療方法が以下のステップを以下の順番:
a.イン・サイチュでの腫瘍の破壊ならびに
b.請求項1の医薬組成物の投与
で含むことを特徴とする、癌に罹患している哺乳動物の治療方法。 - 治療方法が以下のステップを以下の順番:
a)請求項1の医薬組成物の周術期投与
b)イン・サイチュでの腫瘍の破壊
で含むことを特徴とする、癌に罹患している哺乳動物の治療方法。
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