JP2023538515A - 放射線治療の補助としての樹状細胞活性化治療 - Google Patents

Abstract

本明細書では、個体における腫瘍又は癌を治療するための放射線治療又はエネルギー療法の補助として、樹状細胞活性化治療を投与することに関する方法が提供される。【選択図】図３Ｂ

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月６日出願の、米国仮特許出願第６３／０６２，１８５号の優先権の利益を主張し、この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

放射線治療は、癌の治療に一般的に使用される。放射線治療は、電離放射線を使用して、対象細胞の遺伝物質を損傷させ、影響を受けた細胞の死亡及び損傷を引き起こすものである。しかし、多くの場合、放射線治療だけでは、癌及び／又は腫瘍のすべての遺残を根絶することができず、あるいは、癌の遠隔転移を予防することもできない。

樹状細胞は抗原提示細胞であり、抗原性物質を処理し、細胞表面上で、免疫系のＴ細胞に対して提示する。樹状細胞によって腫瘍特異的抗原が、Ｔ細胞に対して提示されると、Ｔ細胞は免疫系の能力における非常に重要な役割を発揮して、腫瘍細胞を標的として殺すことができる。本開示は、放射線治療の効果を高め、全身の抗癌／抗腫瘍免疫を確立するための、樹状細胞活性化分子の使用について説明する。これらの方法では、樹状細胞活性化分子を、放射線治療後に投与する。これにより、癌又は腫瘍の治療は、放射線治療単独又は樹状細胞活性化分子単独での治療と比べても、放射線と樹状細胞活性化分子とを同時に用いる治療と比べても、改善される。

一態様では、個体における腫瘍又は癌を治療する方法が本明細書において説明され、この方法は、個体に対して、放射線治療、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。また、個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、個体に対して、樹状細胞活性化分子を投与することを含み、個体は、既に放射線治療の投与を受けており、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される、方法も説明される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも２日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも３日後に投与される。特定の実施形態において、放射線治療の投与は、放射線治療の複数回の投与を含む。特定の実施形態において、放射線治療は、外部ビーム放射線治療（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）である。特定の実施形態において、外部ビーム放射線治療は、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、中性子線治療、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される。特定の実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２Ｇｙを含む。特定の実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２Ｇｙかつ約２０Ｇｙ以下を含む。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも３日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも５日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも７日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を誘発する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである。特定の実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。特定の実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与で治療されている腫瘍に投与される。特定の実施形態において、腫瘍又は癌は、固形組織腫瘍又は癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍又は癌は、乳房、前立腺、又はメラノーマのものである。

一態様では、個体における腫瘍又は癌を治療する方法が本明細書において説明され、上記方法は、個体に対して、エネルギー療法（ｅｎｅｒｇｙ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（Ｌｏｗ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ、ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（Ｈｉｇｈ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ、ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。また、個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、個体に対して、樹状細胞活性化分子を投与することを含み、ここで個体は、既にエネルギー療法を投与されており、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される、方法も説明される。特定の実施形態において、エネルギー療法の投与は、エネルギー療法の複数回の投与を含む。特定の実施形態において、エネルギー療法は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）である。特定の実施形態において、エネルギー療法は、マイクロ波療法である。特定の実施形態において、エネルギー療法は、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）である。特定の実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において１０Ｗ／ｃｍ^２～１０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。特定の実施形態において、エネルギー療法は、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）である。特定の実施形態において、エネルギー療法は、凍結療法である。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも３日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも５日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも７日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を活性化する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである。特定の実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。特定の実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与で治療されている腫瘍に投与される。特定の実施形態において、腫瘍又は癌は、固形組織腫瘍又は癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍又は癌は、乳房、前立腺、又はメラノーマのものである。

一態様では、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法が本明細書に記載され、この方法は、個体に対して、放射線治療、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、ここで樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも２日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも３日後に投与される。特定の実施形態において、放射線治療の投与は、放射線治療の複数回の投与を含む。特定の実施形態において、放射線治療は、外部ビーム放射線治療である。特定の実施形態において、外部ビーム放射線治療は、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、中性子線治療、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される。特定の実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２Ｇｙを含む。特定の実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２Ｇｙかつ約２０Ｇｙ以下を含む。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも３日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも５日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与から少なくとも７日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を活性化する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである。特定の実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。特定の実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与で治療されている腫瘍に投与される。特定の実施形態において、腫瘍は固形腫瘍である。特定の実施形態において、固形腫瘍は乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、又はメラノーマである。

放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けたマウスの実験プロトコルを示す図である。 対照群のマウス及び、放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けたマウスの、時間経過に伴う腫瘍体積の変化を示す図である。 放射線治療のみを受けた個別のマウス及び、放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けた個別のマウスの、時間経過に伴う腫瘍体積の変化を示す図である。 放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けた、腫瘍特異的なＴ細胞が低下した（Ｔ－ｃｅｌｌ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）マウスにおける、腫瘍を有するマウスの治療のための実験プロトコルを示す図である。 腫瘍特異的なＴ細胞が低下したマウスであって、治療を受けていないマウス、放射線治療のみを受けたマウス、及び放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けたマウスの、時間経過に伴う腫瘍体積の変化を示す図である。 腫瘍特異的なＴ細胞が低下した個別のマウスであって、治療を受けていないマウス、放射線治療のみを受けたマウス、及び放射線治療と同時にαＣＤ４０を受けたマウスの、時間経過に伴う腫瘍体積の変化を示す図である。 放射線治療後に、αＣＤ４０治療を受けたＲＥＳ４９９腫瘍を有するマウスのための実験プロトコルを示す図である。 放射線治療後にαＣＤ４０治療を受けたマウスが、治療を受けていないマウス又は放射線治療のみを受けたマウスに比べて、生存期間が延びたことを示す図である。 放射線治療後にαＣＤ４０治療を受けた個々のマウス、放射線治療のみを受けた個々のマウス、治療を受けていない個々のマウスにおける、時間経過に伴う腫瘍サイズの変化を示す図である。 放射線治療後にαＣＤ４０治療を受けたマウス、放射線治療のみを受けたマウス、治療を受けていないマウスの、腫瘍注入から１００日後の生存率を示す図である。 腫瘍再注射実験のための実験プロトコルを示す図である。 放射線治療後にαＣＤ４０治療を受けた再注射マウス、放射線治療のみを受けた腫瘍再誘発マウス、治療を受けていない腫瘍再誘発マウスの、腫瘍発生率を示す図である。 ＲＥＳ４９９癌細胞株の開発を示す図である。 放射線治療とαＣＴＬＡ－４治療との両方を受けたマウスでの、ＲＥＳ４９９由来腫瘍の成長を示す図である。 ＲＥＳ４９９細胞でのＩＦＮγシグナル伝達の上昇が、親細胞と比較して、ＰＤＬ１の発現量の増加につながったことを示す図である。 チェックポイント阻害剤（αＣＴＬＡ４）耐性細胞株（ＲＥＳ４９９）におけるアブスコパル腫瘍の成長を評価するために使用された実験プロトコルを示す図である。 放射線治療を受けたマウス、放射線治療に加えてαＣＴＬＡ－４又はαＣＤ４０による治療を受けたマウス、及び治療を受けていないマウスの、アブスコパル腫瘍の平均腫瘍成長を示す図である。 対照群のマウス、放射線を照射したマウス、放射線治療とαＣＤ４０治療との両方を受けたマウスにおける、原発腫瘍とアブスコパル腫瘍の両方の、個々の腫瘍成長を示す図である。 図５Ａ～図５Ｄは、ＣＤ１０３^＋樹状細胞における、共刺激分子の発現と、１型炎症に対する治療の効果を示す図である。 図５Ａ～図５Ｄは、ＣＤ１０３^＋樹状細胞における、共刺激分子の発現と、１型炎症に対する治療の効果を示す図である。 図５Ａ～図５Ｄは、ＣＤ１０３^＋樹状細胞における、共刺激分子の発現と、１型炎症に対する治療の効果を示す図である。 図５Ａ～図５Ｄは、ＣＤ１０３^＋樹状細胞における、共刺激分子の発現と、１型炎症に対する治療の効果を示す図である。 図５Ｅ～図５Ｈは、骨髄由来の免疫抑制細胞における、共刺激分子の発現と１型炎症に対する、治療の効果を示す図である。 図５Ｅ～図５Ｈは、骨髄由来の免疫抑制細胞における、共刺激分子の発現と１型炎症に対する、治療の効果を示す図である。 図５Ｅ～図５Ｈは、骨髄由来の免疫抑制細胞における、共刺激分子の発現と１型炎症に対する、治療の効果を示す図である。 図５Ｅ～図５Ｈは、骨髄由来の免疫抑制細胞における、共刺激分子の発現と１型炎症に対する、治療の効果を示す図である。 図５Ｉ～図５Ｋは、αＣＤ４０による治療が、骨髄系細胞、樹状細胞、及び骨髄由来の免疫抑制細胞における、誘導型一酸化窒素合成酵素に及ぼす影響を示す図である。 図５Ｉ～図５Ｋは、αＣＤ４０による治療が、骨髄系細胞、樹状細胞、及び骨髄由来の免疫抑制細胞における、誘導型一酸化窒素合成酵素に及ぼす影響を示す図である。 図５Ｉ～図５Ｋは、αＣＤ４０による治療が、骨髄系細胞、樹状細胞、及び骨髄由来の免疫抑制細胞における、誘導型一酸化窒素合成酵素に及ぼす影響を示す図である。 図６Ａ～図６Ｃは、流入領域リンパ節内のＣＤ１１ｂ^＋集団における、活性化関連の共刺激を示す図である。 図６Ａ～図６Ｃは、流入領域リンパ節内のＣＤ１１ｂ^＋集団における、活性化関連の共刺激を示す図である。 図６Ａ～図６Ｃは、流入領域リンパ節内のＣＤ１１ｂ^＋集団における、活性化関連の共刺激を示す図である。 放射線治療後にαＣＤ４０を受けたマウスにおいて、ＩＬ６が、放射線治療のみを受けたマウスに比べて低下したことを示す図である。 図６Ｅ～図６Ｆは、放射線治療後にαＣＤ４０を受けたマウスからの顆粒球性骨髄由来免疫抑制細胞における浸潤と、ＭＨＣクラスＩＩのレベルとを示す図である。 図６Ｅ～図６Ｆは、放射線治療後にαＣＤ４０を受けたマウスからの顆粒球性骨髄由来免疫抑制細胞における浸潤と、ＭＨＣクラスＩＩのレベルとを示す図である。 図６Ｇ～図６Ｈは、放射線治療後にαＣＤ４０を受けたマウスにおける、単球性骨髄由来免疫抑制細胞における浸潤と、ＭＨＣクラスＩＩのレベルとを示す図である。 図６Ｇ～図６Ｈは、放射線治療後にαＣＤ４０を受けたマウスにおける、単球性骨髄由来免疫抑制細胞における浸潤と、ＭＨＣクラスＩＩのレベルとを示す図である。 図７Ａ～図７Ｂは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＣＤ４／ＣＤ８比に及ぼす影響を示す図である。 図７Ａ～図７Ｂは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＣＤ４／ＣＤ８比に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、調節性Ｔ細胞に及ぼす影響を示す図である。 図７Ｄ～図７Ｅは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞に及ぼす影響を示す図である。 図７Ｄ～図７Ｅは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞に及ぼす影響を示す図である。 図７Ｆ～図７Ｇは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、エフェクターＣＤ８Ｔ細胞の増殖に及ぼす影響を示す図である。 図７Ｆ～図７Ｇは、放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、エフェクターＣＤ８Ｔ細胞の増殖に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、流入領域リンパ節内のＣＤ４／ＣＤ８比に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、Ｋｉ６７^＋細胞に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＣＤ４４^＋ＣＤ８細胞の割合に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、Ｔ細胞に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ナチュラルキラー細胞に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、Ｆｏｘｐ３^＋ＣＤ４細胞に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、ＩＦＮ^＋ＣＤ８細胞の割合に及ぼす影響を示す図である。 放射線治療に続くαＣＤ４０による治療が、セントラルメモリーに及ぼす影響を示す図である。 転移性癌モデルで、放射線治療に続くαＣＤ４０治療による効果をテストするために使用された実験プロトコルを示す図である。 転移性癌モデルで、放射線に続くαＣＤ４０による治療を受けたマウスの生存率を示す図である。 図９Ｃと同様に、転移性癌モデルで、放射線に続くαＣＤ４０による治療を受けたマウスの治療タイプの異なるグループ分けの生存率を比較した図である。 メラノーマ癌モデルで、放射線に続くαＣＤ４０による治療を受けたマウスの生存率を取り扱うために使用された実験プロトコルを示す図である。 放射線に続くαＣＤ４０による治療を受けた、Ｂ１６Ｆ１０細胞（上段）又はＲＥＳ４９９細胞（下段）を接種した個々のマウスの腫瘍体積を示す図である。 癌患者のＰＡＭ及び追加的治療による治療経過を示す図である。 抗ＣＤ４０による治療及び放射線照射が、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の疲弊に及ぼす影響をテストするために使用された実験プロトコルを示す図である。 治療後のマウスの細胞タイプのフローサイトメトリー分析を示す図である。 各治療群における、ＧｒＢｚ＋Ｋｉ６７＋細胞の割合の比較を示す図である。 免疫細胞の枯渇（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）の効果を評価するために使用された実験プロトコルを示す図である。 ＣＤ８細胞の枯渇が、腫瘍体積に及ぼす影響を示す図である。 Ｌｙ６Ｃ細胞及びＣＤ１１ｂ細胞の枯渇が、腫瘍体積に及ぼす影響を示す図である。

本明細書では、放射線治療又はエネルギー治療のいずれかで治療を受けてから少なくとも１日後に、樹状細胞活性化分子を個体に投与することによって、個体の腫瘍又は癌を治療する方法を開示する。放射線治療とエネルギー治療はどちらも、癌細胞を死滅させたり、又は損傷したりすることにより、個体の癌及び腫瘍を治療する。樹状細胞活性化分子を投与することを追加することにより、個体の免疫系の樹状細胞を活性化し、腫瘍又は癌の治療を補助する。

一態様では、個体に対して放射線治療及び樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が本明細書において説明され、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。別の一態様では、個体に対して樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が本明細書において説明され、個体は、既に放射線治療の投与を受けており、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。

一態様では、個体に対してエネルギー療法及び樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が、本明細書において説明され、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。別の一態様では、個体に対して樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が、本明細書において説明され、個体はエネルギー療法を投与されており、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。

本出願は、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法も開示する。一態様では、個体に対して放射線治療及び樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が本明細書において説明され、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。別の一態様では、個体に対してエネルギー療法及び樹状細胞活性化分子を投与することを含む方法が、本明細書において説明され、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。

特定の定義
以下の説明では、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために、特定の具体的な詳細を記載する。しかしながら、当業者であれば、提供される実施形態は、これらの詳細がなくても実施され得ることを理解するであろう。文脈がそうでないことを要求しない限り、本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、及びその変形（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇなど）は、開放的で包括的な意味、すなわち、「含むが、それだけに限らない」という意味で解釈されるものとする。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容がそうではないと明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。また、「又は」、「若しくは」（ｏｒ）という用語は、内容がそうではないと明確に指示していない限り、「及び／又は」を含む意味で一般的に採用されることに留意されたい。更に、本明細書で提供される見出しは、単に便宜上のものであり、主張される実施形態の範囲又は意味を解釈するものではない。

組成物及び方法を定義するために使用される場合、「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、記載された目的のための組み合わせにとって、何らかの本質的な重要性を持つ他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響しない他の材料又はステップを除外しないであろう。所与の疾患を治療又は予防するための組成物は、列挙された有効成分から本質的になり、追加の有効成分を含んでいなくてもよいが、賦形剤、担体、又は希釈剤などの他の重要ではない成分を含むことができる。「～からなる」とは、微量より多くの他の成分要素及び実質的な方法ステップを除くことを意味するものとする。これらの移行句の各々によって定義される実施形態は、本開示の範囲内にある。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載された量に１０％近い量を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「個体」、「患者」、又は「対象」は、同じ意味で使用され、記載された組成物及び方法が治療に有用である、少なくとも１つの疾患を有すると診断された、罹患した疑いがある、又は発症のリスクがある個体を意味する。特定の実施形態において、個体は、哺乳類である。特定の実施形態において、哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、リャマ、アルパカ、又はヤクである。特定の実施形態において、個体は、ヒトである。

本明細書で使用する場合、用語「治療する（「ｔｒｅａｔ」又は「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」は、個体の生理学的状態又は疾患状態への介入であって、その生理学的状態又は疾患状態に関連する少なくとも１つの徴候又は症状を軽快するように設計又は意図されたものを指す。当業者であれば、疾患に罹患した個体の集団が不均一であることを考慮した場合、全ての個体が所与の治療に対して等しく反応するわけではないこと、又は全く反応しないことを認識するであろう。

用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すために同じ意味で使用され、特定の最小長さに限定されない。提供される抗体及び抗体鎖、並びに他のペプチド、例えばリンカー及び結合ペプチドを含むポリペプチドは、天然及び／又は非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含み得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化などを含む。一部の態様では、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、本来の又は天然の配列に対する修飾を含んでいてもよい。これらの修飾は、部位特異的変異誘発によるものなど意図的なものであってもよいし、又はタンパク質を産生する宿主の突然変異、若しくはＰＣＲ増幅によるエラーによるものなど偶発的なものであってもよい。

「放射線療法」又は「放射線治療」という用語は、電離放射線を用いた個体の治療を意味する。放射線治療の例示的なタイプには、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、及び中性子線治療が挙げられるが、それらに限定されない。

「エネルギー療法」という用語は、電流、電磁波、及び温度を含むがこれらに限定されないエネルギーの一形態による個体の治療を意味する。エネルギー療法の例示的なタイプには、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「免疫細胞」は、免疫応答において役割を果たし、造血前駆体に由来する細胞を指す。限定するものではないが、免疫細胞には、Ｂ細胞及びＴ細胞などのリンパ球、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、顆粒球などの骨髄系細胞などが挙げられる。

用語「樹状細胞」とは、造血器由来の、免疫系の抗原提示細胞のことである。樹状細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ、ＣＤ１１ｃ及びＣＤ８６の発現によって特徴付けることができる。樹状細胞には、活性化樹状細胞、非活性化樹状細胞、成熟樹状細胞、及び未成熟樹状細胞が挙げられるが、それらに限定されない。

用語「樹状細胞活性化分子」は、活性化剤への曝露前の樹状細胞活性と比較して、樹状細胞の免疫学的活性を増加させる分子を意味する。樹状細胞の免疫学的活性の変化は、抗原提示、リンパ節への移動、Ｔ細胞及びＢ細胞との相互作用、Ｔ細胞の初回抗原刺激、サイトカイン放出、及びケモカイン放出に対する変化を含み得るが、それらに限定されない。樹状細胞活性化分子の例としては、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、ＴＬＲ活性化剤、ＮＯＤ様受容体アゴニスト、ＲＩＧ－１受容体アゴニスト、ＭＤＡ－５受容体アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧ活性化剤、共刺激分子、又はサイトカイン受容体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に記載の方法の実施において有用な他の好適な活性化分子としては、ＲＡＮＫＬペプチド、ＴＮＦペプチド、ＩＬ－１ペプチド、ＣｐＧリッチＤＮＡ配列、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、ＲＩＧ１ヘリカーゼリガンド、ＲＮＡ、ｄｓＤＮＡ、又はそれらの変異体（例えば、１つ以上の挿入、置換又は欠失を含むポリペプチド又はＤＮＡ配列）が挙げられる。

本明細書で使用する用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを指し、全抗体及びその任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」又はその抗原結合断片）又は単鎖を含む。抗体には、既知の形態の抗体が含まれる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、又はキメラ抗体であり得る。「全抗体」とは、少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖がジスルフィド結合で相互に連結された糖タンパク質であって、各重鎖が、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記する）と重鎖定常領域からなり、各軽鎖が軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記する）と軽鎖定常領域から構成されるものを言う。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に更に細分化され得、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる保存性の高い領域が散在している。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成されており、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４という順序で配列されている。重鎖と軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）、及び古典補体系の第一成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗原結合断片」としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、組換えＩｇＧ、及び重鎖抗体が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用する「腫瘍」又は「癌」という用語は、特記しない限り、腫瘍性細胞増殖を指し、前癌性及び癌性の細胞及び組織を含む。腫瘍は、通常、病変又はしこりとして現れる。本明細書で使用する場合、腫瘍を「治療する」とは、腫瘍自体、腫瘍の脈管形成、又はその疾患を特徴付ける他のパラメータなどの、疾患の１つ以上の症状が、軽減され、軽快され、抑制され、寛解状態に置かれる、又は寛解状態に維持されることをいう。腫瘍を「治療する」ことはまた、腫瘍の１つ以上のホールマークが、治療によって排除、低減、又は防止され得ることを意味する。このようなホールマークの例としては、基底膜及び近位細胞外マトリックスの制御されない分解、新たな機能する毛細血管への内皮細胞の移動、分裂、及び組織化、並びにこのような機能する毛細血管の存続が挙げられるが、それらに限定されない。

放射線治療
放射線治療の種類
本明細書に記載の方法は、放射線治療と樹状細胞活性化剤とを、それを必要とする個体に対して投与することを含むか、又は本質的にそれからなる。本明細書に記載される放射線治療はいずれも、単独で、又は組み合わせて投与され得る。本明細書に記載される放射線治療は、単回又は複数回の投与量で投与され得る。

一般に、放射線治療、放射免疫治療又はプレターゲット放射免疫治療は、腫瘍的性質の疾患を治療するために使用される。「放射線療法」すなわち放射線治療とは、電離放射線を用いて、癌及びその他の疾患を治療することを意味する。電離放射線は、治療される領域の細胞（標的組織）の遺伝物質を損傷することによってその細胞を傷つけるか又は破壊するエネルギーを蓄積し、これらの細胞が成長を続けることを不可能にする。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、肺、肝臓、腎臓、膵臓、又は子宮頸部の癌などの限局性固形腫瘍の治療に使用され得る。また、放射線療法は、造血細胞の癌である白血病、及びリンパ系の癌であるリンパ腫を治療するために使用することもできる。本明細書に開示される方法の特定の態様においては、放射線治療は、腫瘍を治療するために使用される。

電離 放射線は、固形腫瘍の治療のために広く使用されている。Ｘ線及びガンマ線を含む、いくつかのタイプの電離放射線が使用され得る。放射線療法は、放射線を腫瘍に集中させる機械を使用したり、又は放射性インプラントを直接腫瘍内に、若しくは近くの体腔内に設置したりすることで適用できる。更に、放射性物質で標識された抗体を使用して、腫瘍細胞を標的にすることもできる。本明細書に記載の方法では、他の放射線療法技術を使用してもよく、例えば、術中照射、粒子線照射、並びに腫瘍細胞を放射線に対してより敏感にするための放射線増感剤の使用、又は正常細胞を保護するための放射線保護剤の使用が挙げられる。

一般的に使用される放射線治療の一種では、光子、例えばＸ線を用いる。放射線は、そのエネルギー量に応じ、体の表面にある癌細胞、又は体の奥深くにある癌細胞を破壊するのに使用できる。Ｘ線ビームのエネルギーが高ければ高いほど、Ｘ線は標的組織の奥深くまで到達することができる。リニアアクセラレータとベータトロンは、エネルギーが次第に大きくなるＸ線を発生させる機械である。放射線（Ｘ線など）を癌部位に集中させるための機械の使用は、外部ビーム放射線療法と呼ばれる。本方法の一実施形態において、外部ビーム放射線療法が使用される。

三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、及び画像誘導放射線治療は、周囲の健康な問題をより多く回避しながら、腫瘍をより正確に標的化することを可能にする、外部ビーム放射線療法である。精度が上がることで、より高いレベルの放射線を照射することができ、腫瘍の縮小及び死滅により効果的である。三次元原体照射治療では、標的化情報を用いて、放射線ビームの形状を腫瘍の形状に合わせる。画像誘導放射線治療では、コンピューター制御のリニアアクセラレータを用いて、腫瘍の中の特定の領域を標的化する。この方法では、複数回分の少量にビームの強度を制御することにより、放射線量を腫瘍の形状により近づけることができる。画像誘導放射線治療では、治療の精度と正確さを向上させるために、放射線治療中に撮像技術を使用する。撮像法には、位置合わせマーカー、超音波、ＭＲＩ、Ｘ線画像、ＣＴスキャン、３Ｄ体表面マッピング、電磁トランスポンダ、又はカラータトゥーがあるが、それらに限定されない。画像誘導放射線治療は、肺などの、体の動く領域に位置する腫瘍に特に有用である。本方法の一実施形態において、三次元原体照射治療が使用される。本方法の別の一実施形態において、強度変調放射線治療が使用される。本方法の別の一実施形態において、画像誘導放射線治療が使用される。

定位放射線治療（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ａｂｌａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ、ＳＡＢＲ）又は体幹部定位放射線治療（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｂｏｄｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ、ＳＢＲＴ）などの高投与量放射線療法は、外部ビーム放射線治療の別の方法である。１５～２０Ｇｙの範囲内の、従来の放射線療法よりも高い投与量が使用される。ＳＡＢＲの一種に定位放射線手術（ＳＲＳ）があるが、これは頭蓋内の小さな腫瘍に使用されてきたもので、ミリメートル単位以下の照射精度と腫瘍標的を超える急峻な投与量勾配を可能にする技術により実現したものである。ＳＡＢＲ（又はＳＢＲＴ）は、脳以外の腫瘍に使用するために開発されており、そのような腫瘍の例としては、実質的にすべての主要な身体部位の腫瘍（例えば、肺腫瘍）が挙げられる。一実施形態において、外部ビーム放射線治療は、定位放射線治療である。

外部ビーム放射線療法の別の方法は、術中照射であり、これは、手術中に大きな投与量の外部放射線を、腫瘍及び周辺組織に照射するものである。一実施形態において、外部ビーム放射線は術中照射である。

ガンマ線は、放射線療法で使用される光子の別の形態である。ガンマ線は、特定の元素（ラジウム、ウラン、コバルト６０など）が分解又は崩壊する際に放射線を放出することにより、自然に生成される。一実施形態において、外部ビーム放射線はガンマ線照射である。

別のアプローチとして、粒子線照射治療がある。このタイプの治療法は、限局性癌を治療するために、高速で動く素粒子の使用を伴うという点で、光子による放射線療法とは異なる。これには、陽子線治療、中性子線治療、パイ中間子線治療、重イオン線治療が含まれるが、これらに限定されない。一部の粒子（中性子、パイ中間子、重イオン）は、Ｘ線、又はガンマ線を照射するよりも組織を通過する過程でより多くのエネルギーを蓄積するため、当たった細胞に対しより大きな損傷を与える。この種の照射は、しばしば高線エネルギー付与（高ＬＥＴ）照射と呼ばれる。放射線増感剤は、腫瘍細胞を損傷しやすくし、放射線防護剤は正常組織を放射線の影響から保護する。一実施形態において、外部ビーム放射線は、陽子線治療、中性子線治療、パイ中間子線治療、及び重イオン線治療からなるリストから選択される。一実施形態において、使用される外部ビーム放射線は、陽子線治療である。別の一実施形態において、使用される外部ビーム治療は、中性子線治療である。別の一実施形態において、使用される外部ビーム治療は、パイ中間子線治療である。別の一実施形態において、使用される外部ビーム治療は、重イオン線治療である。一実施形態において、外部ビーム放射線治療は、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、中性子線治療、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される。

癌細胞に放射線を照射する別の手法は、直接腫瘍内に又は体腔内に、放射性インプラントを配置することである。これは内部放射線療法と呼ばれる。内部放射線療法のタイプとして、密封小線源治療、組織内照射、腔内照射がある。この治療法では、放射線の投与は狭い範囲に集中され、患者は数日間入院することになる。内部放射線療法は、舌、子宮、及び子宮頸部の癌に対して頻繁に使用される。一実施形態において、内部放射線療法が使用される。別の一実施形態において、内部放射線療法は、密封小線源治療、組織内照射、及び腔内照射、又はそれらの組み合わせからなるリストから選択される。

放射線治療の投与
特定の場合には、総照射投与量を数回のセッションに分けてもよく（すなわち、投与量分割）、また、少なくとも６時間、数日、又は数週間の間隔を空けてもよい。従来の根治的放射線治療では、低い投与量（２～３Ｇｙ未満）で、数週間にわたる多数回（一般に２０～４０回）での治療が行われる。上述した高い投与量の放射線療法などの特定の場合には、投与量は１５～２０Ｇｙより大きく、最大で５回の治療が行われる。

本明細書に開示される方法の特定の態様は、放射線療法で患者を治療することを含む。一実施形態において、本方法は、放射線治療の複数回の投与を含む。一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも２回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも３回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも４回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも５回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも６回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも７回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも８回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも９回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１０回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１１回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１２回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１３回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１４回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも１５回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも２０回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも２５回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも３０回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも３５回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも４０回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも４５回の投与を含む。別の一実施形態において、本方法は、放射線治療の少なくとも５０回の投与を含む。

本明細書に説明される方法の一態様では、放射線治療は、対象における癌を治療するため、電離放射線を使用する。一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約３Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約４Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約５Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約６Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約７Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約８Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約９Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約１０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約１５Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約２５Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約４０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約５０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約６０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約７０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約８０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約９０Ｇｙである。別の一実施形態において、放射線治療の投与量は、少なくとも約１００Ｇｙである。

一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、５Ｇｙ～１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約１０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約２０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約３０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約４０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約５０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約６０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約７０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約８０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約９０Ｇｙ～約１００Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約１００Ｇｙである。

一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約２０～約５０Ｇｙである。一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約２０～約５０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約２０～約５０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、３回の機会のそれぞれにおいて、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、４回の機会のそれぞれにおいて、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、５回の機会のそれぞれにおいて、約１０～約３０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２～４回の機会のそれぞれにおいて、約１０～約３０Ｇｙである。

別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、３回の機会のそれぞれにおいて、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、４回の機会のそれぞれにおいて、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、５回の機会のそれぞれにおいて、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。特定の実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約２０Ｇｙ～約５０Ｇｙ、２～４回の機会のそれぞれにおいて、約１０Ｇｙ～約３０Ｇｙ、又は５回の機会のそれぞれにおいて、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約３０～約４０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約３０～約４０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約１５～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約１５～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、３回の機会のそれぞれにおいて、約１５～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、４回の機会のそれぞれにおいて、約１５～約２０Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約８～約１２Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、２回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、３回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、４回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、５回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。別の一実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、６回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。特定の実施形態において、治療の１サイクルの総放射投与量は、１回の機会において、約３０～約４０Ｇｙ、３回の機会のそれぞれにおいて、約１５～約２０Ｇｙ、又は５回の機会のそれぞれにおいて、約８～約１２Ｇｙである。

また、本明細書に記載の方法は、高投与量の放射線後のアブレーション後変調（ｐｏｓｔ－ａｂｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ、ＰＡＭ）と組み合わせてもよい。ＰＡＭは、約０．１Ｇｙ～約２Ｇｙ、約０．１Ｇｙ～約１Ｇｙ、約０．２～約～約２Ｇｙ、約０．１～約～約０．８Ｇｙ、約０．１～約～約０．６Ｇｙ、約０．２～約～約０．６Ｇｙ、約０．４～約～約０．６Ｇｙで投与され得る。ＰＡＭは、約０．１、０．２、０．４、０．５、０．６、０．８、又は１．０Ｇｙで投与され得る。ＰＡＭは、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上の投与で投与することができる。

エネルギー療法
本明細書に記載の方法は、エネルギー療法及び樹状細胞活性化剤を、それを必要とする個体に対して投与することを含むか、又は本質的にそれからなる。本明細書に記載されるエネルギー療法は、いずれも、単独又は組み合わせてのいずれかで投与され得る。本明細書に記載されるエネルギー療法は、単回で又は複数回で投与され得る。

様々なエネルギー療法が、癌を治療するために投与され得る。これらの方法は、電磁波、電磁電流、又は温度を用いて、癌細胞又は腫瘍細胞を死滅又は損傷させる。これらには、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される方法の一態様では、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。

本明細書に開示される方法の特定の態様は、エネルギー療法で患者を治療することを伴う。一実施形態において、エネルギー療法の投与は、複数回のエネルギー療法の投与を含む。一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも２回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも３回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも４回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも５回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも６回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも７回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも８回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも９回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、少なくとも１０回の投与を含んでよい。別の一実施形態において、エネルギー療法の投与は、１０回より多くの投与を含んでよい。

不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）とは、電流を利用して癌細胞を損傷させて破壊する、腫瘍の治療方法である。腫瘍の周囲に電極を配置し、電極を通して電流を流す。電流の印加により、細胞膜の透過が起こり、癌細胞のアポトーシスが起こる。一実施形態において、エネルギー療法は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）である。

焦点式超音波（ＦＵＳ）による限局性腫瘍の治療は、画像誘導による低侵襲治療であり、その場での腫瘍アブレーションのために、様々な入力エネルギーを使用する。生体組織へのＦＵＳの印加は、熱効果、及びキャビテーション効果の発生に関連し、送達されるエネルギーに応じて標的細胞の生理学的性質に変化をもたらす。高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）は、限局性腫瘍の熱によるアブレーションを行うため、臨床的に使用されてきた。ＦＵＳ処置による、この治療法によって発生する多量の熱エネルギーは、標的とする焦点スポットにおいて組織の急速な凝固壊死を引き起こす。いくつかの研究で、リンパ球浸潤の増加、リンパ系器官におけるＩＦＮγ産生腫瘍特異的Ｔ細胞の生成、樹状細胞の成熟と腫瘍への移動などの免疫調節効果が報告されているが、ＨＩＦＵ治療による熱誘発凝固壊死はまた、腫瘍微小環境内の免疫刺激分子の放出を抑制し得る。したがって、確立した原発性腫瘍の進行を止めることはできても、ＨＩＦＵは、生存する腫瘍細胞から生じる局所転移及び遠隔転移から保護することができないかもしれない。一実施形態において、エネルギー療法は、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）である。

いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約１００～約１００００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約１０００～約２０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約２０００～約３０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約３０００～約４０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約４０００～約５０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約５０００～約６０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約６０００～約７０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約７０００～約８０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約８０００～約９０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＩＦＵは、治療領域において約９０００～約１００００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される。

低エネルギー非アブレーション焦点式超音波、又はＬＯＦＵは、治療ゾーンに超音波を集束させるために凹型トランスデューサを使用して生成される超音波による治療である。ＬＯＦＵを用いた癌の治療方法及び治療システムは、米国特許出願公開第２０２００３／９８０８４号、及び米国特許第１０，９７４，０７７号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。ＬＯＦＵにより、組織の損傷をもたらすキャビテーション及び凝固性壊死を回避しつつ、腫瘍細胞に穏やかな機械的及び熱的ストレスを与えることができる。非アブレーション性の「音波」ストレス応答が腫瘍内に誘発され、実際に直接殺すことなく熱ショックタンパク質の発現を増加させる。一実施形態において、エネルギー療法は、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）である。

いくつかの実施形態において、ＬＯＦＵは、治療ゾーンにおいて、１０～１０００Ｗ／ｃｍ２の、局所ピーク時間平均強度（Ｉｓｐｔａ）の音響パワーで超音波を印加することを伴うが、その際、超音波は、０．５～５秒の範囲内の時間にわたって連続的に印加され、周波数は、０．０１～１０ＭＨｚの範囲内であり、メカニカルインデックスが４未満である。メカニカルインデックス（ＭＩ）とは、ＭＨｚを単位とする中心周波数の平方根に対するＭＰａを単位とするレアファクション圧のことである。印加される超音波のエネルギー及び強度は、主にアブレーション効果を引き出すか、又は主に診断効果を引き出すかのいずれかの超音波のエネルギー及び強度の間に収まるように意図されている。

いくつかの実施形態において、ＬＯＦＵは、治療ゾーンにおいて、１０Ｗ／ｃｍ^２～１０００Ｗ／ｃｍ^２の局所ピーク時間平均強度（Ｉ_ｓｐｔａ）の音響パワーを生成するトランスデューサを含む。超音波は、０．５～５秒の範囲内の時間にわたって連続的に印加されるか、又は１～１００ｍｓのパルス持続時間でパルス化され、周波数は０．０１～１０ＭＨｚの範囲内である。いくつかの実施形態において、周波数は、０．０５～５ＭＨｚの範囲内である。いくつかの実施形態において、周波数は、０．１～２ＭＨｚの範囲内である。いくつかの実施形態において、治療ゾーンにおけるいかなる超音波ビームの最小直径も、約１ｃｍである。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、１０～１０００Ｗ／ｃｍ^２で投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、１０～１００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、１００～２００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、３００～４００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、４００～５００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、５００～６００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、６００～７００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、７００～８００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、８００～９００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、ＬＯＦＵは、治療領域において、９００～１０００Ｗ／ｃｍ^２ Ｉ_ｓｐｔａで投与される。一実施形態において、超音波は、０．５～１秒の範囲内の時間にわたって印加される。一実施形態において、超音波は、１～２秒の範囲内の時間にわたって印加される。一実施形態において、超音波は、２～３秒の範囲内の時間にわたって印加される。一実施形態において、超音波は、４～５秒の範囲内の時間にわたって印加される。実施形態において、超音波は、０．０１～１ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、１～２ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、２～３ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、３～４ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、４～５ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、５～６ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、６～７ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、７～８ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、８～９ＭＨｚの周波数で印加される。実施形態において、超音波は、９～１０ＭＨｚの周波数で印加される。

マイクロ波療法と高周波療法はどちらも、限局的な熱領域を作り出し、腫瘍を破壊する方法である。高周波療法では、腫瘍内に配置された電極に高周波の電流を流す。これにより、小さな熱の領域が形成される。マイクロ波療法では、腫瘍内に配置した針がマイクロ波を発生させ、そのマイクロ波が小さな熱の領域を作り出す。どちらの治療法でも、限局的な熱領域内の癌細胞は、損傷又は破壊される。一実施形態において、エネルギー療法はマイクロ波療法である。別の一実施形態において、エネルギー療法は高周波療法である。

対照的に、凍結療法は、エネルギー療法であるが、極端な低温を使用して、癌組織を破壊するものである。通常、液体窒素又は加圧アルゴンガスのいずれかを、限局的部位に適用することにより、強い低温が作り出される。この低温を受けた細胞及び組織は死滅する。この方法は、内部腫瘍と外部腫瘍の両方に使用することができる。一実施形態において、エネルギー療法は、凍結療法である。

樹状細胞活性化分子
本明細書に記載される方法は、（ａ）放射線治療、エネルギー療法、又はそれらの組み合わせと、（ｂ）樹状細胞活性化剤を、それを必要とする個体に対して投与することを含むか、又はそれから本質的になる。本明細書に記載される放射線治療又はエネルギー療法のうちの任意のものを、単独で、又は組み合わせて投与してよい。本明細書に記載される放射線治療又はエネルギー療法は、単回又は複数回のいずれで投与されてもよい。

投与のタイミング
樹状細胞活性化治療の投与は、放射線又はエネルギー治療を受けた腫瘍に関連するＴ細胞が、治療の影響から回復したような時期に投与されてよい。理論にとらわれずに言えば、放射線治療又はエネルギー療法の投与は、例えば免疫細胞のような、急速に分裂する細胞に対して不釣り合いに大きな害を与え、放射線治療又はエネルギー療法と樹状細胞活性化剤の投与との間の間隔は、その後の免疫応答にとって有益であり得る。

後続の投与のタイミングに関しては、放射線治療又はエネルギー療法は、０日目に投与され、治療の翌日は、治療の１日後を含むと考えられる。また、投与後の日数は、治療の、時間的に最も近い雌ジカから計算される。したがって、例えば、ある個体が、放射線治療又はエネルギー療法の複数の投与量を投与された場合、樹状細胞活性化治療の投与の間隔は、樹状細胞活性化治療を投与する前の、複数回のうちの最後の投与に基づいて計算される。

本明細書に開示される方法の一態様では、方法は、放射線治療後に、樹状細胞活性化分子を投与することを含む。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも２日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも３日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも６日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも８日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも９日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１１日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１２日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１３日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、少なくとも１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から、１４日より後に投与される。

一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から２～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から３～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から４～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から５～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から６～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から７～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から８～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から９～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１０～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１１～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１２～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１３～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から２～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から３～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から４～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から５～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から６～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から７～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から８～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から９～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から２～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から３～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から４～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から５～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から６～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から１～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から２～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から３～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療から４～５日後に投与される。

本明細書に開示される方法の一態様では、方法は、エネルギー療法の投与後に、樹状細胞活性化分子を投与することを含む。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも２日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも３日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも６日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも８日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも９日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１１日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１２日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１３日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から少なくとも１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１４日より後に投与される。

一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から２～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から３～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から４～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から５～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から６～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から７～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から８～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から９～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１０～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１１～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１２～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１３～１４日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から２～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から３～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から４～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から５～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から６～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から７～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から８～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から９～１０日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から２～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から３～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から４～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から５～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から６～７日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から１～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から２～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から３～５日後に投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー療法の投与から４～５日後に投与される。

樹状細胞活性化分子の種類
樹状細胞は、免疫系が腫瘍細胞を標的として殺傷する能力において非常に重要な役割を担っているが、ほとんどの組織では比較的まれな存在である。樹状細胞活性化分子は、樹状細胞の総数を増加させ、樹状細胞の抗原提示機能を活性化し、共刺激分子の発現を増加させ、サイトカイン分泌を増加させ、又はその他の方法で、適応的Ｔ細胞免疫を呼び起こす能力を増加させる。樹状細胞活性化分子は、本明細書に記載の方法において有用である。放射線治療又はエネルギー治療後に、樹状細胞活性化分子を投与することにより、樹状細胞の総数を増加させるか、又はその免疫刺激機能を活性化し、それにより、実施例に記載のように、癌細胞を標的として殺傷する個体の免疫系の能力を向上させることができる。

癌細胞は、樹状細胞を未熟な状態に保ち、癌に対して作用しないようにすることができる。未成熟樹状細胞は、癌細胞に対する寛容さを促進してしまうが、成熟した樹状細胞は、抗癌免疫性を強く促進することができる。樹状細胞の成熟を促進することで、癌細胞におけるアポトーシスを増加させることができる。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を活性化する。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０、ＯＸ４０、４－１ＢＢＬ、及びそれらの組み合わせから選択される１種以上の樹状細胞共刺激分子の発現を増大させる。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＩＬ－１２、ＩＬ－４、ＩＬ－１５、又はＩＬ－１７、ＴＮＦα、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の樹状細胞サイトカインの発現又は分泌を増加させる。

本開示の方法による樹状細胞活性化剤は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）又は合成バージョン（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｖｅｒｓｉｏｎ）であり得る。ＰＡＭＰは、ある種の微生物内で保存されている小分子であり、糖鎖、グリコール結合、細菌フラジェリン、リポテイコ酸、ペプチドグリカン、及び二本鎖ＲＮＡが挙げられるが、それらに限定されない。ＰＡＭＰは、抗原提示細胞に発現するパターン認識受容体として知られる様々な生来の免疫受容体を活性化し、Ｂ細胞及びＴ細胞に帰することができる適応免疫応答を開始する。樹状細胞は、様々なパターン認識受容体を発現し、ＰＡＭＰとの結合に応答して活性化される。パターン認識受容体としては、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１受容体、ＭＤＡ－５受容体、及びＳＴＩＮＧ経路が挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する。

トール様受容体は、自然免疫系に関与する、受容体の一群である。それらは樹状細胞上に存在し、トール様受容体アゴニスト又は合成バージョンによるトール様受容体の活性化は、樹状細胞の活性化をもたらす。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、トール様受容体を介して樹状細胞の活性化を促進する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストからの、トール様受容体アゴニストである。

ＮＯＤ様受容体は、樹状細胞において細胞内に見出される、パターン認識受容体の一群であり、ＰＡＭＰと結合し、自然免疫系においてある役割を果たす。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＮＯＤ様受容体を介して、樹状細胞の活性化を促進する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである。

ＲＩＧ－１受容体とＭＤＡ－５受容体もまた、ＰＡＭＰを認識する。具体的には、ＲＩＧ－１受容体とＭＤＡ－５受容体は両方とも、自然免疫系によるウイルスの認識に関与している。ＲＩＧ－１受容体は一般に、２０００未満の塩基対の一本鎖又は二本鎖のＲＮＡ鎖に結合し、ＭＤＡ－５受容体は一般に、２０００を超える塩基対の、ウイルス由来の一本鎖又は二本鎖のＲＮＡ鎖に結合する。活性化されると、これらの受容体は、インターフェロンシグナル伝達及び自然免疫系の他の応答を促進する。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ５受容体を介して樹状細胞活性化を促進する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである。

Ｃ型レクチン受容体は、ＰＡＭＰ、特に真菌及びマイコバクテリアに由来するＰＡＭＰの認識に関与している。ＰＡＭＰがＣ型レクチン受容体に結合すると、自然免疫系が活性化される。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、Ｃ型レクチン受容体を介して樹状細胞の活性化を促進する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである。

ＳＴＩＮＧ経路は、自然免疫とＰＡＭＰの検出とに関与している。ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、Ｉ型インターフェロンの発現をもたらす。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＳＴＩＮＧ経路を介して樹状細胞活性を活性化する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである。

共刺激分子は、樹状細胞を含む抗原提示細胞上に存在する細胞表面分子であり、Ｔ細胞が抗原／ＭＨＣ複合体と相互作用する際に受け取る活性化シグナルを、増幅するか又は他の方法で影響を及ぼすことができる。それらは、Ｔ細胞の運命及び分化に影響を与えることができる。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、共刺激分子を通じて樹状細胞の活性化を促進する。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである。

ＣＤ４０は、樹状細胞上に発現する、ＴＮＦファミリーの受容体である。ＣＤ４０シグナル伝達は、共刺激リガンドの発現、サイトカインの発現、抗原提示の強化、及び流入領域リンパ節へのトラフィッキングをもたらす。一実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、ＣＤ４０アゴニスト抗体である。ＣＤ４０アゴニスト抗体の例としては、ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０としても知られている、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社製）、ＣＰ－８７０，８９３（ペンシルバニア大学／Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ社製）、ＡＤＣ－１０１３（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＡＢ社製）、２１４１－ｖ１１（Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ大学製）、ＡＰＸ００５Ｍ（Ａｐｅｘｉｇｅｎ，Ｉｎｃ製）、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４（Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ＵＫＫ）、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ社製）、ＣＦＺ５３３（ノバルティス社製）、ＰＧ１０（ＰａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ製）、ＢＭＳ－９８６００４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂｓ社製）、ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２としても知られている、ノバルティス社製）、ＨＣＤ１２２（ノバルティス社製）、ＪＮＪ－６４４５７１０７（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製）、セリクレルマブ（別名：ＲＯ７００９７８９）（Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社製）、ＡＳＫＰ１２４０（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製）、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社製）が挙げられるが、それらに限定されない。

ＣＤ４０アゴニスト抗体を含む抗体は、治療されている腫瘍に対して直接又はその近傍に投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、エネルギー療法又は放射線療法によって治療されている腫瘍に又はその近傍に、約０．１ｍｇ～約５ｍｇの投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、エネルギー療法又は放射線療法によって治療されている腫瘍に又はその近傍に、約０．１ｍｇ～約０．２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１ｍｇ、約０．２ｍｇ～約２ｍｇ、約０．２ｍｇ～約３ｍｇ、約０．２ｍｇ～約４ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、又は約４ｍｇ～約５ｍｇの投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、エネルギー療法又は放射線療法によって治療されている腫瘍に又はその近傍に、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、又は約５ｍｇの投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、エネルギー療法又は放射線療法によって治療されている腫瘍に又はその近傍に、少なくとも約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、又は約４ｍｇの投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、エネルギー療法又は放射線療法によって治療されている腫瘍に又はその近傍に、最大で約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、又は約５ｍｇの投与量で投与することができる。個体は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を、０．０１～５ｍｇ／ｋｇ、０．１～５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～２ｍｇ／ｋｇ、０．０１～５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ、０．０１～１ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内投与により投与されてよい。

樹状細胞は、サイトカインを産生し、かつサイトカインによって活性化されることができる。サイトカインは、未成熟樹状細胞の成熟を制御し、樹状細胞を活性化することができる。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、サイトカイン受容体を介して樹状細胞活性を活性化する。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである。

樹状細胞活性化分子は、放射線治療又はエネルギー治療のいずれかを受けた腫瘍の部位に直接適用することができる。一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、放射線治療の投与により治療されている腫瘍に対して投与される。別の一実施形態において、樹状細胞活性化分子は、エネルギー治療の投与により治療されている腫瘍に対して投与される。樹状細胞活性化剤はまた、静脈内又は皮下投与によって全身に投与されてもよい。

腫瘍及び／又は癌の治療
本明細書に記載される方法は、癌及び／又は腫瘍を治療するのに有用である。特定の実施形態において、腫瘍は固形腫瘍である。特定の実施形態において、癌は、血液癌である。一実施形態において、腫瘍は、前立腺腫瘍である。一実施形態において、腫瘍は、メラノーマである。一実施形態において、腫瘍は、免疫療法耐性腫瘍である。一実施形態において、腫瘍は、免疫療法耐性メラノーマである。一実施形態において、腫瘍は、転移性癌である。一実施形態において、腫瘍は、転移性乳癌である。方法の一実施形態において、腫瘍は、前立腺、乳房、上咽頭、咽頭、肺、骨、脳、唾液腺、胃、食道、精巣、卵巣、子宮、子宮内膜、肝臓、小腸、虫垂、結腸、直腸、膀胱、胆嚢、膵臓、腎臓、膀胱、子宮頸部、膣、外陰部、前立腺、甲状腺又は皮膚、頭頸部の腫瘍、神経膠腫、又は軟組織肉腫である。方法の一実施形態において、腫瘍は前立腺癌である。一実施形態において、腫瘍は、悪性新生物である。

一実施形態において、癌は、白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤血白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ウォールデンストームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫、及び癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、オリゴデンドログリオーマ、髄膜腫、メラノーマ、神経芽腫、網膜芽腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内新生物、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌（小細胞、大細胞）、メラノーマ、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば唇、舌、口、咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌；呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、泌尿器系の癌である。

また、本明細書では、放射線治療及び／又はエネルギー療法と、樹状細胞活性化分子との組み合わせを用いる方法は、チェックポイント阻害剤治療に耐性のある癌又は腫瘍を治療する方法であると説明されている。現在のチェックポイント阻害剤治療は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブなどの抗体を使用して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＣＴＬＡ４を標的とする。

また、本明細書では、個体における癌又は腫瘍を治療する方法における樹状細胞活性化分子の使用も記載され、ここで、その個体は、既に放射線又はエネルギー療法の投与を受けている。

また、本明細書では、個体における癌又は腫瘍の治療用の医薬品の製造のための樹状細胞活性化分子も記載され、ここで、その個体は、既に放射線又はエネルギー療法の投与を受けている。

一態様では、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法が本明細書において記載され、この方法は、その個体に対して、放射線治療の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。

一態様では、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法が本明細書において記載され、この方法は、その個体に対して、エネルギー療法の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。特定の実施形態において、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。

一態様では、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍におけるＴ細胞の疲弊を逆転させる方法が本明細書において記載され、この方法は、その個体に対して、放射線治療の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。

一態様では、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍におけるＴ細胞の疲弊を逆転させる方法が本明細書において記載され、この方法は、その個体に対して、エネルギー療法の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、樹状細胞活性化分子は、放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される。特定の実施形態において、樹状細胞活性化分子は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。特定の実施形態において、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される。

一実施形態において、本明細書に記載の方法によって腫瘍を治療することにより、腫瘍のサイズ又は体積が、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上減少する。一実施形態において、本明細書に記載の方法によって腫瘍を治療することにより、放射線又はエネルギー療法で治療された腫瘍ではない腫瘍のサイズ又は体積が、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上減少する。一実施形態において、本明細書に記載の方法によって腫瘍を治療することは、本明細書に記載の腫瘍又は癌の転移を防止することである。

薬学的に許容される賦形剤、担体、及び希釈剤
特定の実施形態において、本開示の樹状細胞活性化分子は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び希釈剤を含む、医薬組成物中に含まれる。特定の実施形態において、本開示の樹状細胞活性化分子は、滅菌溶液中に懸濁して投与される。特定の実施形態において、溶液は、約０．９％のＮａＣｌ又は約５％のデキストロースを含む。特定の実施形態において、溶液は、例えば酢酸、クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、リン酸、重炭酸、及びヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）などの緩衝剤、例えばポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、及びポロキサマー１８８などの界面活性剤、例えばグルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びデキストラン４０などのポリオール／二糖類／多糖類、例えばグリシン又はアルギニンなどのアミノ酸、例えばアスコルビン酸、メチオニンなどの抗酸化剤、又は、例えばＥＤＴＡやＥＧＴＡなどのキレート剤、のうちの１つ以上を更に含む。

特定の実施形態において、本開示の樹状細胞活性化分子は、凍結乾燥された状態で出荷／保管され、投与前に復元される。特定の実施形態において、凍結乾燥抗体製剤は、例えば、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、デキストラン４０、又はそれらの組み合わせのような増量剤を含む。凍結乾燥製剤は、ガラス又は他の適切な非反応性材料からなるバイアルに収容することができる。樹状細胞活性化分子が製剤される場合、その樹状細胞活性化分子は、復元されるか否かにかかわらず、あるｐＨ、一般に７．０未満で緩衝化することができる。特定の実施形態において、ｐＨは、４．５～６．５、４．５～６．０、４．５～５．５、４．５～５．０、又は５．０～６．０であり得る。

番号付き実施形態
番号付き実施形態１は、個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法であって、個体に対して、エネルギー療法、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される、方法を含む。番号付き実施形態２は、エネルギー療法の投与がエネルギー療法の複数回の投与を含む、実施形態１の方法を含む。番号付き実施形態３は、エネルギー療法が不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）である、実施形態１又は２の方法を含む。番号付き実施形態４は、エネルギー療法がマイクロ波療法である、実施形態１又は２の方法を含む。番号付き実施形態５は、エネルギー療法が低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）である、実施形態１又は２の方法を含む。番号付き実施形態６は、エネルギー療法が高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）である、実施形態１又は２の方法を含む。番号付き実施形態７は、エネルギー療法が凍結療法である、実施形態１又は２の方法を含む。番号付き実施形態８は、樹状細胞活性化分子がエネルギー療法の投与から少なくとも３日後に投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態９は、樹状細胞活性化分子がエネルギー療法の投与から少なくとも５日後に投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１０は、樹状細胞活性化分子がエネルギー療法の投与から少なくとも７日後に投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１１は、樹状細胞活性化分子が未成熟樹状細胞の成熟を活性化する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１２は、樹状細胞活性化分子がトール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１３は、樹状細胞活性化分子がＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１４は、樹状細胞活性化分子が細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１５は、樹状細胞活性化分子がポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１６は、樹状細胞活性化分子がベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１７は、樹状細胞活性化分子がＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態１８は、ＣＤ４０アゴニストが抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である、実施形態１７の方法を含む。番号付き実施形態１９は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体がダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む、実施形態１７の方法を含む。番号付き実施形態２０は、樹状細胞活性化分子が顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態２１は、樹状細胞活性化分子が２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法を含む。番号付き実施形態２２は、樹状細胞活性化分子がエネルギー療法の投与で治療されている腫瘍に投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法を含む。

以下の例示的な実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態の代表的なものであり、いかなる方法においても限定することを意図していない。

実施例１：放射線とαＣＤ４０の同時投与による、放射線治療の有効性の低下
非転移性ヒトＰＳＡ発現ＴＰＳＡマウス移植腫瘍モデルを用いて、放射線治療（ＲＴ）と同時にαＣＤ４０を投与した場合の効果を評価した。また、一部の試験群には低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）治療を行った。

マウスは右脇腹に０．９×１０^６個の腫瘍細胞を注射された。１４～１７日目に、触知可能な腫瘍を有するマウスを、異なる治療群にランダムに分離した。治療群は、対照群（照射なし）、ＲＴ群（１０Ｇｙ×２）、ＲＴ（１０Ｇｙ×２）＋αＣＤ４０群、ＲＴ（１０Ｇｙ×２）＋ＬＯＦＵ群、ＬＯＦＵ＋ＲＴ＋αＣＤ４０群とした。マウスは、図１Ａに描かれているように、１４日目及び１６日目に、ＲＴ及びＬＯＦＵ（５Ｗ、９９．５％）で治療し、同時にαＣＤ４０療法（１４日目、１６日目、及び１８日目；マウス１個体あたり、３×１００μｇ）を行った。腫瘍の測定を、３～４日ごとに行った。腫瘍の測定では、デジタルノギスを用いて腫瘍の直交方向の直径を測定し、腫瘍の大きさを長さ（ｌ）×幅（ｂ）×高さ（ｈ）×３．１４／６として計算した。ｌは腫瘍の最長寸法であり、ｂ及びｈは他の二つの直交方向の寸法を示す。

図１Ｂは、最初の１００日間にわたる各治療についての平均腫瘍体積を示し、図１Ｃは、各マウス個体における最初の１００日間にわたる腫瘍体積を示す。すべての照射マウスにおいては、図１Ｂに描かれているように、腫瘍注入後２５日目には、腫瘍の増殖が著しく減少するか、又は完全に退縮した。しかし、ほとんどのマウスは、原発部位で腫瘍を再成長させた。ＲＴ群及びＲＴ＋ＬＯＦＵ群を、αＣＤ４０＋ＲＴ及びＲＴ＋ＬＯＦＵで治療した動物と比較すると、αＣＤ４０が放射線療法の効力を低下させることが判明した。

実施例２：ＰＳＡトランスジェニックマウスにおいて、放射線治療と同時にαＣＤ４０を投与する
本実施例では、ＰＳＡトランスジェニックマウスにおいて、放射線治療（ＲＴ）と同時にαＣＤ４０を投与した効果を評価した。また、一部の試験群には低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）治療を行った。

実験の治療は、図２Ａに描かれているとおりである。ＰＳＡ特異的ＣＤ８細胞を欠くＰＳＡトランスジェニックマウスに、０．９×１０^６個の腫瘍細胞を、その右脇腹に注射した。１４～１７日目に、触知可能な腫瘍を有するマウスを、異なる治療群にランダムに分離した。その異なる治療群は、対照群（照射なし）、ＲＴ群（１０Ｇｙ×２）、ＲＴ（１０Ｇｙ×２）＋αＣＤ４０群、ＲＴ（１０Ｇｙ×２）＋ＬＯＦＵ群、及びＬＯＦＵ＋ＲＴ＋αＣＤ４０群であった。マウスは、１４日目及び１６日目に、ＲＴ及びＬＯＦＵ（５Ｗ、９９．５％）で治療し、同時進行でαＣＤ４０療法（１４日目、１６日目、及び１８日目、マウス１個体あたり、３×１００μｇ）を行った。腫瘍の測定を、３～４日ごとに行った。

治療別の腫瘍体積の成長を図２Ｂに、個々のマウスにおける腫瘍の成長を図２Ｃに示す。ＰＳＡトランスジェニックマウスにおいて、αＣＤ４０の同時投与は、ＬＯＦＵ及びＲＴで治療した群と比較して、有意な腫瘍成長をもたらした（ｐ＜０．０５）。ＲＴ＋ＬＯＦＵ群をαＣＤ４０＋ＲＴ及びＲＴ＋ＬＯＦＵで治療した動物と比較すると、αＣＤ４０が放射線療法の効果を低下させることが判明した（ｐ＞０．０５）。

実施例３：チェックポイント阻害剤（αＣＴＬＡ４）耐性腫瘍において、アブレーション後にαＣＤ４０を投与することによる、放射線療法の局所的及び全身的効果の向上
本実施例では、電離放射線（ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ、ＩＲ）からなる放射線治療後に投与したαＣＤ４０で、免疫療法耐性メラノーマ細胞を治療した効果を評価した。

マウスの治療スケジュールは、図３Ａに描かれている。マウスは、０．２×１０^６個のＲＥＳ４９９免疫療法（αＣＴＬＡ－４）耐性マウスメラノーマ細胞を、右脇腹に皮下注射された。注射後７日目に、マウスを対照群（照射なし）、ＩＲ（２０Ｇｙ×３）群、及びＩＲ（２０Ｇｙ×３）＋αＣＤ４０群とした異なる治療群に、ランダムに分離した。マウスは、注射後７、８、９日目に、３回の各２０Ｇｙの照射（毎日１回）を受けた。αＣＤ４０（３×１００μｇ）を、注射後１２日目、１４日目、１８日目に投与した。

順次投与した場合、αＣＤ４０は、ＲＥＳ４９９腫瘍を有するマウスにおいて、長期生存性及び治癒成績を効果的に高めた。図３Ｂに見られるように、治療をしなかったマウスはすべて、腫瘍注射後５０日目を待たずに死亡した。腫瘍注射後１００日目では、放射線治療を単独で実施したマウスで生存したのは５０％未満であった。放射線治療後にαＣＤ４０治療を受けたマウスの５０％以上が、１００日目でも生存していた。更に、放射線照射を受けた全てのマウスにおいて、図３Ｃに見られるように、腫瘍注入後２５日目には、腫瘍の成長が著しく減少するか、又は完全に退縮した。しかし、ほとんどのマウスは、原発部位で腫瘍を再成長させた。注射後１００日目では、αＣＤ４０で治療した照射マウスは、放射線のみで治療したマウスよりも、生存率が高かった。図３Ｄに見られるように、ＩＲ（２０Ｇｙ×３）＋αＣＤ４０群のマウスの６７％には、９０日目に腫瘍がなかったのに対し、ＩＲ群で腫瘍がなかったのは３６％であった。

１２０日目には、図３Ｅに描かれているように、腫瘍のないマウスにＲＥＳ４９９細胞を、再度注射した。再注射後の腫瘍の発生率は、最初の治療に基づいて変化した。年齢を一致させた未治療マウスは、７日目までに１００％の発生率を示したが、放射線のみで治療したマウス及び放射線の後にαＣＤ４０治療も受けたマウスは、図３Ｆに示すように、腫瘍再注射後２５日目に、それぞれ５０％と２５％の発生率を示した。

この実施例は、αＣＤ４０による治療が、免疫療法耐性腫瘍を有するマウスにおける放射線療法に関連した生存性及び治癒可能性を高めることを示した。再注射の実験では、免疫療法耐性腫瘍に対する適応記憶応答の増大が示された。

実施例４：順次のαＣＤ４０と組み合わせた放射線療法による、アブスコパルＲＥＳ４９９メラノーマ腫瘍の成長の減少
この実施例は、放射線（ＩＲ）後のαＣＤ４０投与による、放射線療法及びαＣＴＬＡ－４療法に耐性のある腫瘍の、アブスコパル腫瘍の成長を遅らせる能力を評価した。

ＲＥＳ４９９腫瘍株は、図４Ａに描かれているように、放射線療法とαＣＴＬＡ－４療法との組み合わせによる全身効果に対して非応答性である腫瘍から開発した。これらの細胞は、図４Ｂに示すように、ＩＲとαＣＴＬＡ－４療法に耐性があり、放射線治療とαＣＴＬＡ－４療法の両方を受けたマウスで、腫瘍サイズが急速に増大した。これらの細胞の耐性は、ＩＦＮγシグナル伝達の上昇に起因していた。図４Ｃに示すように、これらの細胞におけるＩＦＮγシグナル伝達の上昇は、腫瘍細胞におけるＰＤＬ１の発現を増加させる結果となった。

Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、０日目に、右脇腹に０．２×１０^６個のＲＥＳ４９９メラノーマ細胞（インデックス腫瘍（ｉｎｄｅｘ ｔｕｍｏｒ）、照射済）を、４日目に、左脇腹に０．１×１０６個のＲＥＳ４９９細胞（アブスコパル腫瘍；照射なし）を、皮下注射した。７～９日目、原発腫瘍が触知できるようになった時点で、動物を異なる治療群にランダムに割り振った。治療のため、マウスは７～９日目に、３回の各２０Ｇｙの照射（毎日１回）を受けた。図４Ｄに描かれるように、αＣＤ４０（３×１００ｕｇ）を、１２日目、１４日目、及び１８日目に投与された。

図４Ｅは、アブスコパル腫瘍の平均腫瘍体積に対する治療の効果を示す。放射線治療とαＣＤ４０治療の両方を受けたマウスは、放射線治療のみのマウス又はαＣＴＬＡ－４治療と併用して放射線治療を受けたマウスよりも、腫瘍の成長率がはるかに低かった。

図４Ｆは、治療を受けたマウスと対照群のマウスの両方における、３０日間にわたる、インデックス（原発）腫瘍の総腫瘍成長率を示す。治療を受けていないマウスの腫瘍増殖と比較すると、放射線治療を受けたすべてのマウスにおいて、アブレーションの放射線の投与に応答して、原発インデックス腫瘍の成長が減少した（ｐ＜０．０００１）。放射線照射のみを受けたマウスでは、アブスコパル腫瘍は腫瘍成長の量が大きかった。しかし、ＩＲとαＣＤ４０との併用治療を受けたマウスでは、アブスコパル腫瘍の成長は、著しく抑制された（ｐ＜０．００１）。３０日目には、ＩＲとαＣＤ４０の両方で治療されたマウスのアブスコパル腫瘍の成長は、ＩＲのみで治療されたマウスと比較して、最大で６４％も減少した（ｐ＜０．０００１）。

この実験により、ＩＲ治療とαＣＤ４０治療の組み合わせが、免疫療法耐性腫瘍株の原発性腫瘍とアブスコパル腫瘍の両方の成長を有意に抑制することが示された。

実施例５：腫瘍内のＣＤ１０３^＋樹状細胞における、αＣＤ４０による共刺激分子と１型炎症の誘発
本実施例では、放射線（ＩＲ）治療と組み合わせた全身性αＣＤ４０療法の、腫瘍浸潤宿主細胞への影響を評価した。

αＣＤ４０の２回目の投与から３日後、腫瘍を摘出し、コラゲナーゼＩＶ型とデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）のカクテルを用いて死後消化した。３７℃で３０分間消化させた後、細胞を７０μｍのフィルターに通した。細胞は、細胞表面及び細胞質タンパク質を染色した。次に、細胞をフローサイトメトリーで分析し、生存率色素（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｄｙｅ）としてゾンビＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社製）を使用した。

図５Ａ～５Ｄに描かれているように、αＣＤ４０治療とＩＲ治療とを併用で受けたマウス由来の腫瘍浸潤ＣＤ１０３^＋樹状細胞（ＤＣ）における共刺激マーカー（４－１ＢＢＬ、ＣＤ４０、ＣＤ８６）及び１型炎症（ＴＮＦ－α）は、ＩＲ治療群と比較して、有意に増加（ｐ＜０．５）していた。

アゴニストＣＤ４０抗体は、骨髄由来の未熟な免疫抑制細胞（Ｌｙ６ＣｈｉｇｈＣＤ１１ｂ^＋）にも影響を与えた。骨髄由来の免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、図５Ｅ～５Ｆに描かれているように、放射線とαＣＤ４０との両方で治療したマウスに由来する場合、放射線のみで治療したマウスと比較して、共刺激マーカーＣＤ８０及び４－１ＢＢＬの増加を示した。更に、放射線及びαＣＤ４０の両方による治療はまた、図５ＧにおけるＴＮＦαのレベルの増加によって示されるように、ＭＤＳＣにおける１型炎症マーカーの増加をもたらした。最後に、これらのマウスはまた、図５Ｈに描かれたＭＨＣ^＋ ＭＤＳＣの割合の増加によって示される、抗原提示の増加を示した。

誘導型一酸化窒素合成酵素（ＩＮＯＳ）は、骨髄系及びＤＣの細胞殺傷性エフェクターである。αＣＤ４０による治療は、放射線のみによる治療と比較して、ＣＤ１０３^＋ ＤＣ、ＭＤＳＣ、及び骨髄系細胞の総プールにおけるＩＮＯＳレベルを有意に増加させた（図５Ｉ～５Ｋ）。ＮＯＳの細胞質レベルの増加は、自然宿主細胞の殺腫瘍機能の増加を示唆した。

実施例６：αＣＤ４０による、共刺激分子の誘発、及び流入領域リンパ節における免疫抑制機能の下方制御
本実施例では、放射線（ＩＲ）と組み合わせたαＣＤ４０の全身療法が、流入領域リンパ節（ＤＬＮ）における浸潤宿主細胞に与える影響を評価した。

αＣＤ４０の２回目の投与から３日後、ＤＬＮを採取し、細胞を４０μｍのフィルターに通した。細胞は、細胞表面及び細胞質タンパク質を染色した。次に、細胞をフローサイトメトリーで分析し、生存率色素としてゾンビＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社製）を使用した。

ＣＤ１１ｂ^＋白血球全体及びその下位集団において、図６Ａ～６Ｂに描かれているように、活性化関連共刺激分子ＣＤ８６及びＣＤ４０が増加した（ｐ＜０．０１～０．００１）。ＰＤＬ１のレベルは、図６Ｃに見られるように、治療をしていないマウスと比較して、αＣＤ４０による治療を受けたマウスで増加し、放射線照射を受けたマウスと、放射線による治療及びαＣＤ４０による治療の両方を受けたマウスとの間で、有意に増加した。更に、αＣＤ４０による治療は、ＤＬＮにおける免疫抑制機能にも影響を及ぼした。ＣＤ１１ｂ^＋細胞におけるＩＬ６のレベルは、放射線及びαＣＤ４０による治療したマウスでは、放射線による治療のみを実施したマウスと比較して、有意に減少した（図６Ｄ、ｐ＜０．０１）。ＩＬ６シグナル伝達は、放射線の免疫抑制効果を促進する上で重要である。

顆粒球性ＭＳＤＣ（ＰＭ－ＭＤＳＣ）は、図６Ｅに描かれているように、放射線による治療とαＣＤ４０による治療の両方を受けた後で、ＤＬＮにおけるＣＤ１１ｂ^＋細胞の割合の減少を示した。また、これらの細胞は、図６Ｆに描かれているように、放射線のみで治療した群と比較して、抗原提示能力の増加（ｐ＜０．０００１）を示した。更に、αＣＤ４０による治療と放射線による治療との両方を実施したマウスでは、放射線治療のみを実施したマウスと比較して、ＭＨＣＩＩハイの骨髄性ＭＤＳＣの浸潤が増加した（図６Ｇ～６Ｈ）。この結果は、併用治療により、ＤＣと骨髄系細胞との活性化と機能的能力が促進される一方で、未熟で抑制的な免疫抑制細胞は、活性化され、抗原提示する状態に切り替わったことを示唆している。

実施例７：αＣＤ４０による治療とＩＲによる治療との併用による、アブスコパル腫瘍におけるＣＤ８エフェクター機能の向上
本実施例では、逐次的なαＣＤ４０による治療の、ＣＤ８エフェクター機能に対する効果を評価した。

αＣＤ４０とＩＲで治療した肺におけるＴ細胞の特徴付けにより、ＩＲのみで治療した群と比較して、エフェクター細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞の出現頻度と機能的能力との増加があったことが示された。

腫瘍内におけるＣＤ８比率は、ＣＤ８細胞の出現頻度と、ＣＤ４／ＣＤ８比とを測定することで評価され、これは有効な抗腫瘍免疫応答のマーカーとなる。αＣＤ４０による治療は、腫瘍内のＣＤ８比率に影響を及ぼした。放射線のみで治療したマウスと比較して、併用治療を受けたマウスに由来する腫瘍では、ＣＤ８数の有意な減少が見られた。これは、ＣＤ８の出現頻度の増加、及びＣＤ４／ＣＤ８比の減少の両方として見られた（図７Ａ～７Ｂ、ｐ＜０．０１）。更に、ＣＤ４ヘルパー細胞における調節性Ｔ細胞の割合の減少は、図７Ｃに描かれているように、放射線のみによって治療されたマウスと比較して、αＣＤ４０による治療と放射線による治療との両方を受けたマウスからの腫瘍においても見られた。

ＣＤ８細胞の機能を、機能的なＩＦＮγ^＋細胞の出現頻度と、増加した増殖細胞数の両方を用いて評価した。αＣＤ４０による治療は、図７Ｄ～７Ｅに描かれているように、ＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞の割合及びＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の両方を増加させた。この増加は、照射なしのマウスを比較した場合と、照射したマウスを比較した場合との両方で生じた。放射線による治療及びαＣＤ４０による治療を受けたマウスは、ＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞の割合が最大で、ＩＦＮγ^＋細胞のＭＦＩも最大となった。更に、図７Ｆ～７Ｇに描かれているように、放射線照射後のαＣＤ４０投与では、高増殖ＣＤ８細胞を示すＫｉ６７^＋ハイ細胞の割合が増加した。ＩＦＮγ^＋ＣＤ８の出現頻度及びＩＦＮγ^＋ＣＤ８細胞の増殖の増加は、腫瘍における骨髄の活性化が、機能的ＣＤ８細胞の同時的増加に関連していたことを示す。

実施例８：αＣＤ４０による治療とＩＲによる治療の併用による、流入領域リンパ節におけるＣＤ８エフェクター機能の向上
本実施例では、放射線と組み合わせたαＣＤ４０による治療が、アブスコパル腫瘍の流入領域リンパ節（ＤＬＮ）におけるＣＤ８エフェクター機能に及ぼす影響を評価した。

マウスにおけるＣＤ８エフェクター機能に対するαＣＤ４０による治療及び放射線による治療の効果を、アブスコパル腫瘍のＤＬＮにおいて測定した。ＣＤ４／ＣＤ８比は、図８Ａに示されるように、放射線による治療のみを受けたマウスと比較して、αＣＤ４０と放射線の両方を受けたマウスで減少した。

これは、図８Ｂ～８Ｃに描かれた、Ｋｉ６７^＋細胞の増加とＣＤ４４^＋細胞の増加との両方によって決定された、細胞の高度に活性化された状態によるものであった。更に、図８Ｄ～８Ｅに描かれた、ＣＤ８とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のＤＬＮへの浸潤の増加も、有効な抗腫瘍免疫の発達を示唆するものであった。ＤＬＮ区画のＣＤ４５^＋プールにおけるＴ細胞の割合は、αＣＤ４０による治療と放射線による治療を受けたマウスでは、放射線による治療のみを受けたマウスと比較して、有意に減少した（ｐ＜０．０００１、図８Ｄ）。ＣＤ８＋の割合が増加していることは、ＣＤ８のエフェクター機能の増加を示唆するものであった。このことは、図８Ｇに描かれたＩＦＮγ^＋細胞の増加、及び図８Ｂに描かれた増殖Ｋｉ６７^＋ＣＤ８細胞の有意な増加（ｐ＜０．０１）により更に強化された。更に、ＤＬＮにおけるＫｉ６７ハイＣＤ８^＋細胞の増加は、効率的な抗原提示を示唆するものであった。ＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４細胞の活性化は、図８Ｆに描かれているように、放射線による治療のみを受けた群と比較して、αＣＤ４０治療と放射線の両方を受けた群において有意に増加した。また、腫瘍細胞を、αＣＤ４０による治療を受けた腫瘍細胞と比較した場合にも、ＦＯＸＰ３^＋細胞の有意な増加が見られた。αＣＤ４０による治療と放射線による治療との両方を受けたマウスは、図８Ｈに描かれているように、セントラルメモリーの増加を示すＣＤ６２Ｌ^＋ＣＤ４４^＋細胞の増加を示した。ＩＲ群と比較して、ＩＲ＋αＣＤ４０群でＣＤ８ Ｔ細胞機能が増加したことにより、ＣＤ４０アゴニズムによる骨髄の活性化が、ＣＤ８の増殖とコンピテンシーの向上を通じて、効果的な抗腫瘍免疫機能へと変換されたことが示唆された。

実施例９：ＩＲアブレーションと、その後のαＣＤ４０による順次投与の、腫瘍を有するマウスにおける転移性疾患及び関連する死亡の阻害
本実施例では、マウスの同所性乳腺腫瘍細胞株４Ｔ１を用いて、転移性癌の放射線による治療と組み合わせたαＣＤ４０の投与の効果を評価した。放射線治療は、電離放射線（ＩＲ）と、アブレーション後変調（ＰＡＭ、１日あたり０．５ＧｙのＩＲ投与を、４回投与）を含む。

０．２×１０^６個の４Ｔ１細胞を、ＢＡＬＢ／ｃマウス（４Ｔ１と同一遺伝子）の乳腺の皮下脂肪に注入した。７日目に、触知可能な腫瘍を有するマウスを、５群（対照群（照射なし）、ＩＲ（２０Ｇｙ×３）＋ＰＡＭ（０．５Ｇｙ×４）群、ＩＲ（２０Ｇｙ×３）＋ＰＡＭ＋αＣＤ４０群）にランダムに分離させた。マウスは７～９日目に照射され、αＣＤ４０をＩＲ後（１０日目、１４日目、１８日目）に与えた。１０～１３日目に、０．５Ｇｙ×４の投与（ＰＡＭ）を行った。腫瘍の体積と生存率を複数回記録した。治療プロトコルを図９Ａに示す。

図９Ｂ～９Ｃに見られるように、放射線療法と組み合わせた場合、αＣＤ４０は、転移事象を有意に阻害し、全体的なマウスの生存性を改善した。ＩＲ＋ＰＡＭ＋αＣＤ４０群の１５匹のマウスの７３％が、腫瘍細胞注入後１００日目まで生存していた。放射線を照射されていないマウスはすべて、腫瘍細胞注入後４０日になる前に死亡した。

本実施例は、放射線とαＣＤ４０による順次治療が、転移性モデルにおいて、効果的に転移性疾患を治療し、死亡を抑制できることを示した。

実施例１０：アブレーション後変調（ＰＡＭ）及び追加的治療による癌の治療
本実施例では、マウスのメラノーマ株Ｂ１６Ｆ１０及びＲＥＳ４９９（チェックポイント耐性株）を用いて、放射線治療と組み合わせたαＣＤ４０投与の、アブスコパル（照射なし）腫瘍の増殖に対する影響を評価した。放射線治療には電離放射線（ＩＲ）が含まれる。

Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、０日目には０．２×１０^６個のＲＥＳ４９９及びＢ１６メラノーマ細胞を右脇腹に（インデックス腫瘍、放射線照射あり）、４日目には０．１×１０６個のＲＥＳ４９９細胞を左脇腹に（アブスコパル腫瘍、照射なし）、それぞれ皮下注射した。７～９日目、原発腫瘍が触知できるようになった時点で、動物を異なる治療群にランダムに割り振った。治療のため、マウスは７～９日目に、各２０Ｇｙの照射を３回（毎日１回）受けた。図１０Ａに描かれるように、αＣＤ４０（３×１００ｕｇ）を、１２日目、１４日目、及び１８日目に投与した。インデックス腫瘍及び原発腫瘍の腫瘍体積、及び生存率も、複数回記録した。治療プロトコルを図１０Ａに示す。

αＣＤ４０で治療したマウスは、放射線のみで治療したマウスよりも、腫瘍体積が小さく、かつ生存率が高かった（図１０Ｂ）。この効果は、Ｂ１６Ｆ１０を用いたマウスメラノーマモデル（図１０Ｂ、上段）及びＲＥＳ４９９を用いたチェックポイント耐性株マウスメラノーマモデル（図１０Ｂ、下段）の両方において見られた。

本実施例は、放射線とαＣＤ４０による順次治療が、メラノーマモデル及びチェックポイント耐性腫瘍において、効果的に腫瘍の増殖を阻害できることを示した。

実施例１１：アブレーション後変調（ＰＡＭ）及び追加的治療による癌の治療
癌の患者は、図１１に示す疾患と治療の進行に従ってもよい。ある患者が癌と診断される。その患者は、標準的な少分割療法で治療され、その後、ＰＡＭによる治療と追加的治療が併用される。追加的治療は、αＣＤ４０による治療であってもよい。その後、患者は経過観察される。転移性疾患が生じた場合は、転移部位全体を、ＰＡＭと追加的治療で治療する。これにより、従来の治療方法と比較して、生存率が向上し得る。

実施例１２：放射線照射あり、又はなしで治療したマウスにおける、抗ＣＤ４０療法による、腫瘍浸潤Ｔ細胞の疲弊（ＰＤ１ｉｎｔ ＥｏｍｅｓＳロー）のＧｒＢＺ＋Ｋｉ６７＋サブセットへの逆転
この実施例では、腫瘍浸潤細胞の疲弊に対する抗ＣＤ４０療法の効果を評価した。実験プロトコルを図１２Ａに示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、０日目には０．２×１０６個のＲＥＳ４９９メラノーマ細胞を右脇腹に（インデックス腫瘍、放射線照射あり）、４日目には０．２×１０６個のＲＥＳ４９９メラノーマ細胞を左脇腹に（アブスコパル腫瘍、照射なし）、それぞれ皮下注射した。７～９日目、原発腫瘍が触知できるようになった時点で、動物を異なる治療群にランダムに割り振った。治療のため、マウスは７～９日目に、各２０Ｇｙの照射を３回（毎日１回）受けた。αＣＤ４０（３×１００ｕｇ）を、１２日目、１４日目、及び１８日目に投与した。

放射線療法中に、ＩＲがＴ細胞の疲弊を誘発するということが判明している。ＩＲのみの群では、早期の疲弊した細胞（ＰＤ１ｉｎｔＥｏｍｅｓｈｉ）において、機能的サブタイプ（ＧｒＢ＋ＫＩ６７ハイ）の集団は最小であった。ＩＲ＋抗ＣＤ４０群では、疲弊した集団の機能的サブタイプが有意に増加した（ｐ＜０．０５）。早期の疲弊は、ＰＤ１中間型とＥＯＭＥＳロー型のＣＤ８細胞（ＰＤ１ｉｎｔＥｏｍｅｓｈｉ）によって特徴付けられる。抗ＣＤ４０＋ＩＲの併用群は、プール中のＫｉ６７（増殖）ハイＧＲＺ＋（グランザイム分泌）集団を増加させ、疲弊した表現型の逆転を示唆した（図１２Ｂ～１２Ｃ）。

実施例１３：抗ＣＤ４０及びＩＲによる治療の媒介における、免疫細胞の枯渇
抗ＣＤ４０とＩＲの組み合わせの治療効果を媒介する際の免疫細胞の異なるサブセットの役割を調査するために、枯渇実験を実施した。実験プロトコルを図１３Ａに示す。抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ１１ｂ抗体、抗ＬＹ６Ｃ抗体が、０日目に注射され、実験の終了まで４日ごとに注射された。

免疫表現型研究のために、腫瘍接種後１７日目に腫瘍を死後摘出し、コラゲナーゼＩＶ型とＤＮａｓｅのカクテルを用いて分離させた。３７℃で３０分間消化させた後、細胞を７０μｍのフィルターに通した。細胞は、以前と同様に、細胞表面及び細胞質タンパク質を染色し、フローサイトメトリーで分析し、生存率色素としてゾンビＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社製）を使用した。

ＩＲ＋抗ＣＤ４０の併用群の治療効果における、ＣＤ８ Ｔ細胞の役割を調べるために、抗ＣＤ８抗体を用いてＣ５７ＢＬ６マウスのＣＤ８細胞を枯渇させた。ＩＲ＋抗ＣＤ４０の併用群における腫瘍増殖の遅延は、図１３Ｂ（中段）に描かれているように、抗ＣＤ８枯渇マウスにおいて部分的に逆転した。

同型接合性の胸腺欠損ヌードマウスは、Ｔ細胞を欠き、細胞媒介免疫の欠如に悩まされている。同型接合性ヌードマウスはまた、Ｂ細胞の発達における部分的な欠陥も示す。同様の結果がヌードマウス実験でも観察され、図１３Ｂ（下段）に描かれているように、併用効果は、ＩＲによる治療のみの群と比較しても有意ではなかった。これらの結果は、ＩＲ＋抗ＣＤ４０の併用の治療効果が、部分的にＣＤ８細胞によって媒介されることを示唆した。

どの抗原提示及び治療集団プールが、併用群（ＩＲ＋抗ＣＤ４０）の治療効果に寄与しているかを更に調べるために、Ｃ５７ＢＬ６マウスにおいてＬＹ６Ｃ及びＣＤ１１ｂ集団を枯渇させた。Ｌｙ６Ｃハイの骨髄系細胞は、樹状細胞とともに重要な交差提示ＡＰＣであることが知られている。ＩｇＧ対照群で観察された腫瘍成長遅延は、ＣＤ１１ｂ枯渇マウスでは部分的に逆転したが、Ｌｙ６ｃ枯渇は腫瘍成長遅延を完全に逆転させた（ｐ＜０．０５）（図１３Ｃ）。Ｌｙ６Ｃ＋骨髄系細胞は、交差提示において非常に効率的であることが判明している。

本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。ここに至って、当業者ならば、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換に想到するであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に採用され得ることを理解されたい。

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、及び他の文書は、個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、又は他の文書が、その全体を、参照により組み込まれることが、具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する場合には除外される。

Claims (84)

1. 個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、前記個体に対して、放射線治療の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される、方法。
2. 個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、前記個体に対して、樹状細胞活性化分子を投与することを含み、前記個体は、既に放射線治療の投与を受けており、前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される、方法。
3. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも２日後に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも３日後に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
5. 前記放射線治療の投与は、放射線治療の複数回の投与を含む、請求項１又は４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記放射線治療は、外部ビーム放射線治療である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 外部ビーム放射線治療は、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、中性子線治療、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記放射線治療の投与は、少なくとも約２Ｇｙを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記放射線治療の投与は、少なくとも約２Ｇｙかつ約２０Ｇｙ以下を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも３日後に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも５日後に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも７日後に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を誘発する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５′ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、ＣＤＸ－１１４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与で治療されている腫瘍に投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記腫瘍又は前記癌は、固形組織腫瘍又は癌である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記固形組織腫瘍又は癌は、乳房、前立腺、又はメラノーマのものである、請求項２５に記載の方法。
27. 前記腫瘍又は前記癌は、チェックポイント阻害剤治療に対して耐性である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記チェックポイント阻害剤治療は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、又は抗ＣＴＬＡ４を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、前記個体に対して、エネルギー療法の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、前記エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される、方法。
30. 個体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、前記個体に対して、樹状細胞活性化分子を投与することを含み、前記個体は、既にエネルギー療法の投与を投与されており、前記エネルギー療法の投与は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）、マイクロ波、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、高周波エネルギー、及び凍結療法からなるリストから選択される、方法。
31. 前記エネルギー療法の投与は、エネルギー療法の複数回の投与を含む、請求項２９又は３０に記載の方法。
32. 前記エネルギー療法は、不可逆電気穿孔法（ＩＲＥ）である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記エネルギー療法は、マイクロ波療法である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記エネルギー療法は、低密度焦点式超音波（ＬＯＦＵ）である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記ＬＯＦＵは、治療領域において１０Ｗ／ｃｍ^２～１０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記エネルギー療法は、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ＨＩＦＵは、治療領域において、１，０００Ｗ／ｃｍ^２～１０，０００Ｗ／ｃｍ^２の強度で投与される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記エネルギー療法は、凍結療法である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記樹状細胞活性化分子は、前記エネルギー療法の投与から少なくとも３日後に投与される、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記樹状細胞活性化分子は、前記エネルギー療法の投与から少なくとも５日後に投与される、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記樹状細胞活性化分子は、前記エネルギー療法の投与から少なくとも７日後に投与される、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を活性化する、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５′ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である、請求項４８に記載の方法。
50. 前記抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、ＣＤＸ－１１４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む、請求項４９に記載の方法。
51. 前記樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記樹状細胞活性化分子は、前記エネルギー療法の投与で治療されている腫瘍に投与される、請求項２９～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記腫瘍又は前記癌は、固形組織腫瘍又は癌である、請求項２９～５２のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記固形組織腫瘍又は癌は、乳房、前立腺、又はメラノーマのものである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記腫瘍又は前記癌は、チェックポイント阻害剤治療に対して耐性である、請求項２９～５２のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記チェックポイント阻害剤治療は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、又は抗ＣＴＬＡ４を含む、請求項５６に記載の方法。
58. 個体において治療されている腫瘍の遠位側の腫瘍内へのＴ細胞の浸潤を増加させる方法であって、前記個体に対して、放射線治療の投与、及び樹状細胞活性化分子を投与することを含み、前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも１日後に投与される、方法。
59. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも２日後に投与される、請求項５８に記載の方法。
60. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療が投与されてから少なくとも３日後に投与される、請求項５８に記載の方法。
61. 前記放射線治療の投与は、放射線治療の複数回の投与を含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記放射線治療は、外部ビーム放射線治療である、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 外部ビーム放射線治療は、三次元原体照射治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、定位放射線治療、術中放射線治療、陽子線治療、中性子線治療、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記放射線治療の投与は、少なくとも約２Ｇｙを含む、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記放射線治療の投与は、少なくとも約２Ｇｙかつ約２０Ｇｙ以下を含む、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも３日後に投与される、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも５日後に投与される、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与から少なくとも７日後に投与される、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記樹状細胞活性化分子は、未成熟樹状細胞の成熟を活性化する、請求項５８～６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記樹状細胞活性化分子は、トール様受容体、ＮＯＤ様受容体、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体、Ｃ型レクチン受容体、共刺激分子、サイトカイン受容体、又はＳＴＩＮＧ経路を介して、樹状細胞の活性化を促進する、請求項５８～６８のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＳＤ－１０１、ＬＦＸ４５３、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、モノホスホリルリピドＡ、ポリＩＣＬＣ、ＧＳＫ１７９５０９１、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるトール様受容体アゴニストである、請求項５８～６８のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記樹状細胞活性化分子は、細菌ペプチドグリカン、ｉＥ－ＤＡＰのアシル化誘導体（Ｃ１２－ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｄ－ガンマ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、Ｌ－Ａｌａ－ガンマ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｔｒｉ－ＤＡＰ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド、Ｌ１８－ＭＤＰ、Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ、ムラブチド、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｉ、ＰＧＮ－ＥＣｎｄｓｓ、ＰＧＮ－ＳＡｎｄｉ、Ｎ－グリコリル化ムラミルジペプチド、ムラブチド、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＮＯＤ様受容体アゴニストである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記樹状細胞活性化分子は、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、５′ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＲＩＧ－１又はＭＤＡ－５受容体アゴニストである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記樹状細胞活性化分子は、ベータ－１，３－グルカン、ザイモサン、熱殺カンジダアルビカンス、コードファクター、及びトレハロース－６，６－ジベヘン酸、並びにそれらの組み合わせからなるリストから選択される、Ｃ型レクチン受容体アゴニストである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記樹状細胞活性化分子は、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される共刺激分子アゴニストである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である、請求項７５に記載の方法。
77. 前記抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３、ＡＤＣ－１０１３、２１４１－ｖ１１、ＡＰＸ００５Ｍ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＢＧ９５８８（ＮＩＡＭＳ）、ＣＦＺ５３３、ＰＧ１０、ＢＭＳ－９８６００４、ルカツムマブ、ＨＣＤ１２２、ＪＮＪ－６４４５７１０７、セリクレルマブ、ＡＳＫＰ１２４０、又はＳＥＡ－ＣＤ４０を含む、請求項７６に記載の方法。
78. 前記樹状細胞活性化分子は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択されるサイトカインである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記樹状細胞活性化分子は、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（ＣＡＳ番号、１４４１１９０－６６－４）、４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキサミド、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００／ＭＩＷ８１５、ＳＲＣＢ－００７４、ＳＹＮＢ１８９１、Ｅ－７７６６、又はＳＢ１１２８５、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記樹状細胞活性化分子は、前記放射線治療の投与で治療されている腫瘍に投与される、請求項５８～７９のいずれか一項に記載の方法。
81. 前記腫瘍又は前記癌は、固形組織腫瘍又は癌である、請求項５８～８０のいずれか一項に記載の方法。
82. 前記固形組織腫瘍又は癌は、乳房、前立腺、又はメラノーマのものである、請求項８１に記載の方法。
83. 前記腫瘍又は前記癌は、チェックポイント阻害剤治療に対して耐性である、請求項５８～８０のいずれか一項に記載の方法。
84. 前記チェックポイント阻害剤治療は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、又は抗ＣＴＬＡ４を含む、請求項８３に記載の方法。