JP2016523245A - De−vdbp及び不飽和脂肪酸とのビタミンd複合体、並びに治療法におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
下記説明において、読みやすさを支援するために、下記用語が使用され;それぞれ、その意味を伴う:
de−VDBP:シアル酸及びガラクトースの逐次除去によりThr(スレオニン)420位で脱グリコシル化されたビタミンD結合タンパク質。
Vit Ds:ビタミンD及びその類似体。
VDR:ビタミンD受容体。
UFA:不飽和脂肪酸。
二量体/三量体/四量体複合体:特異的な認識部位間での化学的相互作用により結び付いている2個、3個又は4個の分子の安定な会合。複合体を形成する分子は、[角括弧]内に示される。
混合物:幾つかの分子種が存在するが、互いに結合しない混合物。例えば、「遊離」のde−VDBP+[Vit Ds/de−VDBP]+[Vit Ds/de−VDBP/UFA]。
本発明は、特にサプリメントとしての使用のためのビタミンDベースの複合体に関するが、これらに限定されない。特に、本発明は、がん、神経変性疾患、慢性腎疾患及びHIV感染などの慢性疾患における補完療法的使用法のための強力で安定なビタミンDベースのサプリメントのファミリーを提供する。
4.1.ビタミンD及びビタミンD系(axis)
近年、多種多様な慢性疾患において、ビタミンD系の役割に非常に興味が持たれている。ビタミンD系は、ビタミンD3であるビタミンDの活性形態、ビタミンD受容体(VDR)及びビタミンD結合タンパク質(VDBP)を包含する。VDBPは、種々のアイソフォームで存在し、GalNAc−Gal−Siaタイプの直鎖状O連結三糖は、Gc1s及びGc1fと称される3つの最も一般的なアイソフォームのうちの2つにおいて420位にあるスレオニン残基(Thr 420)に結合される(Biochim Biophys Acta.2010 Apr;1804(4):909−17)。VDBPは、シアリダーゼ及びベータ−ガラクトシダーゼによる処置により脱グリコシル化することができ、脱グリコシル化後、GalNAc糖部分のみが、Thr420に結合されたままであり、それは、一連の相補的酸性アミノ酸を有する標的タンパク質と相互作用し得る。
ビタミンD3は、疎水性分子であり、それ自体は、生物学的親水性液体中に可溶性ではない。したがって、ビタミンD3は、疎水性構造である細胞原形質膜の付近で、ビタミンD3を血液から標的細胞へ運搬する特異的な結合タンパク質に生理学的に結合されている。ビタミンD3に特異的に結合して、それを標的細胞の原形質膜へ運搬するタンパク質は、VDBPである。ひとたび原形質膜にあると、ビタミンD3は、VDRと相互作用して、VDRを活性化する。活性化されたVDRは、多数の細胞内シグナル伝達タンパク質と相互作用して、最終的には、先のパラグラフに記載するビタミンDの全ての効果をもたらす(Steroids.2001 Mar−May;66(3−5):213−21)。ビタミンD3の生物学的効果は全て、VDBP及びVDRとのその相互作用により媒介されると記述することができる。
最近まで、ビタミンD3のシグナル伝達メカニズムは下記の通りに記載されていた:非常に疎水性の分子であるビタミンD3は、VDBPにより血液及び生物学的液体中で運搬される。ひとたび細胞原形質膜(高度に疎水性の構造)のレベルにあると、ビタミンD3は放出されて、それは原形質膜を自由に通過して、ひとたび細胞内部にあると、VDRであるそのタンパク質様受容体と相互作用する。二量体複合体ビタミンD3/VDRは、核へ移行して、そこで二量体複合体ビタミンD3/VDRは、多数のシグナル伝達タンパク質と相互作用して、最終的にビタミンD3の生物学的効果を担う多数の種々の遺伝子の発現を制御する。VDRは、膨大な数の正常組織及び病理組織で発現されるため、このことは、生理学及び病理学におけるビタミンD3の多数の効果及び多面的な効果を説明する(概説に関しては、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101(16):6062−7を参照)。この筋書きでは、VDBPの役割は、血液中、及び生物学的液体中でビタミンD3を単に運搬することであり、シグナル伝達メカニズムに関与することではなかった。
本発明は、ビタミンD(又はその類似体)及び脂肪酸が、疎水性相互作用によって結合されているde−VDBPの骨格に基づく分子又は多分子複合体を提供する。この新規ファミリーの分子/複合体は、これらの新たな分子及び分子の新たな複合体が、より安定且つより活性であり、特定疾患を標的とするように特異的に設計することができ、及び/又は個々の遺伝的可変性(genetic variables)を満たすことができ、効率的な送達のためにリポソーム中に封入することができるという利点を有するビタミンD3補給の全ての公知の有益な効果を提供する。
6.1.本発明による新たな分子又は分子の混合物の調製に関する一般的方法を以下のセクション6.1.1〜6.1.5に提示する:
VDBPの脱グリコシル化は、Bradstreetら(Autism Insights 2012:4 31−38)において修飾された場合のRavnsborgら(Biochim Biophys Acta.2010 Apr;1804(4):909−17)の方法に従って達成された。簡潔に述べると、VDBPは、25−ヒドロキシビタミンD3−セファロース高アフィニティクロマトグラフィー又はアクチン−アガロースアフィニティクロマトグラフィーを使用して、米国赤十字社(American Red Cross)から得られる精製ヒト血清から単離された。結合している材料を溶出させて、続いて3つの固定化酵素とのインキュベーションにより更に加工処理した。タンパク質含有量及び濃度は、標準的なBradfordタンパク質アッセイ法を使用してアッセイした(Anal.Biochem.1976;7:248−254)。
ビタミンD3[1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(6,19,19−d3)]は、Sigma−Aldrichから得られた。その分子量は、原子%計算により419.61Daである。de−VDBPとのインキュベーションは、試験管中で、25℃で30分間穏やかに振とうして実施した。ビタミンD3/de−VDBPの比は、de−VDBPの分子量を58kDaとみなして算出した。下記比を使用した:1/10;2/10;5/0;1/1(ここで、1番目の数は、ビタミンD3分子の算出数を指し、2番目の数は、de−VDBP分子の算出数を指す。したがって、1/1の比は、de−VDBPの各1分子当たりビタミンD31分子が存在したことを示す)。ビタミンD3とde−VDBPとの間の疎水性相互作用を支持するために、Cecchiらに概括される原理に従って、種々のイオン強度を有するインキュベーション緩衝液を使用した(Clin Chim Acta.2007 Feb;376(1−2):142−9)。本質的には、ビタミンD3/de−VDBPの比が増加した場合に、イオン強度が増加された。このようにして、より多数の分子間での疎水性相互作用が支持及び安定化された。インキュベーション緩衝液中のNaClの濃度は、0.2〜2.0Mの範囲であった。他の実験では、Ital J Anat Embryol.2001 Jan−Mar;106(1):35−46に記載される方法に従って、NaClの代わりに塩酸グアニジンを使用した。インキュベーション後、過剰の塩を除去するために、60kDaで設定されたカットオフを有する透析膜に対して、試料を徹底的に(24時間)透析した。24時間の透析後、NaCl濃度を、いわゆる生理食塩水溶液の濃度に対して調節した。最終濃度は、de−VDBPを考慮して調節した。例を挙げると、100ng/mlの濃度を有するバイアル中では、これは、de−VDBPに結合されている他の分子(ビタミンD3又はUFA)が存在したかどうかとは無関係に、de−VDBPの濃度を指す。以下を参照されたい。
不飽和脂肪酸は、Sigma−Aldrichから得られた。不飽和脂肪酸は、下記であった:
上述の二量体又は三量体複合体では、ビタミンD3は、VDRを刺激して、上述のシグナル伝達カスケードを誘発することが可能であるが、de−VDBP又はVDRに対して異なる親和性を有する種々の類似体で置換することができる。ビタミンD類似体は、ビタミンD3の基本的な化学構造から開始して合成されるが、VDBP及び/又はVDRに対して異なる親和性を有する分子である(J Med Chem.2012 Oct 25;55(20):8642−56)。それらの大部分は、自然のビタミンD3の活性と類似した抗増殖活性、分化促進(pro−differentiating)活性及び転写活性を有するが、あまり顕著ではない高カルシウム血性効果を有する化合物を得るために合成される。現在、それらの主な適用分野は、慢性腎疾患(Curr Vasc Pharmacol.2013 May 16)、がん(Anticancer Agents Med Chem.2013 Jan1;13(1):118−25)、糖尿病性腎症(Scientific World Journal.2013 Apr 24;2013:928197)、乾癬(J Drugs Dermatol.2013 May 1;12(5):546−50)及び線維症の防止(Lab Invest.2012 Dec;92(12):1666−9)に存する。試験されてきた類似体の幾つかは、ドキセルカルシフェロール、アルファカルシドール、パリカルシトール(19−ノル−1,25−ジヒドロキシビタミンD2)、マキサカルシトール(1,25−ジヒドロキシ−22−オキサ−ビタミンD3)、カルシポトリオール(カルシポトリエン)及び22−オキサカルシトリオール(OCT)である。これらの化合物の大部分が、VDBPに対してより低い親和性を有する(Am J Kidney Dis,1998;32:S25−39)。二量体及び三量体複合体を調製する手順は、6.1.2及び6.1.3に記載する手順と同一であった。また、これらの複合体の場合、水性アルコール系溶媒を含むことができる。ビタミンD3がその類似体の1つで置換され、それらそれぞれが特有の特性を有するこれらの二量体及び三量体複合体は、それらが単独で投与される場合の類似体に関して示される全ての条件に関して示され得る。同様にこの場合では、本発明の新規性は、類似体の安定化、UFAとの相互作用、最終的には活性化されたVDRを介したより効率的なシグナル伝達を支持するための骨格としてのde−VDBPの使用にある。
リポソームは、脂質二重層で構成される人工的に調製される小胞である。リポソームは、栄養分及び調合薬の投与用の小胞として使用され得る。リポソームは、経口投与されて、ひとたび吸収されると、それらは、静脈内注射の効率よりもほんのわずかに低い効率で、血中にそれらの内容物を送達する。これらの特徴のため、リポソーム内の疎水性及び親水性の栄養分及び調合薬の封入は、胃系の破壊要素を迂回して、細胞及び/組織への封入された栄養分/薬の送達を助長する非常に有効な方法である。2008年の時点で、リポソーム送達系を用いた11個の薬物が認可されており、6個の更なるリポソーム薬が臨床試験中であった(Clin Pharmacol Ther.2008 May;83(5):761−9.Epub 2007 Oct 24)。これらは下記を含む:
真菌感染用のリポソームアンホテリシンB
真菌及び原虫感染用のリポソームアンホテリシンB
悪性リンパ性髄膜炎用のリポソームシタラビンDepocyt
HIV関連カポジ肉腫用のリポソームダウノルビシンDaunoXome
転移性乳がんにおけるシクロホスファミドとの併用療法用のリポソームドキソルビシン
A型肝炎用のリポソームIRIVワクチン
インフルエンザ用のリポソームIRIVワクチン
体内術後鎮痛用のリポソームモルヒネ
加齢性黄斑変性症、病的近視、眼ヒストプラズマ症用のリポソームベルテポルフィン
HIV関連カポジ肉腫、転移性乳がん、転移性卵巣がん用のリポソーム−PEGドキソルビシン
ミセルエストラジオール。
30:40:30の比の1−パルミトイル−2−オレイル−ホスファチジルコリン(POPC):コレステロール:1−パルミトイル−2−オレイル−ホスファチジルグリセロール(POPG)。
L−α−ホスファチジルコリン,β−オレイル−γ−パルミトイル、8.7μmol。L−α−ホスファチジル−DL−グリセロール,ジオレオイル、1.0μmol。コレステロール、6.9μmol。
L−α−ホスファチジルコリン,ジステアロイル、8.4μmol。L−α−ホスファチジル−DL−グリセロール,ジステアロイル、0.9μmol。コレステロール、6.9μmol。
6.2.1.一般的原理。
以下に記載する分子及び分子の混合物は、種々の疾患及び状態における細胞の特有の生体分子の特徴を考慮して、セクション6.1に記載する方法に従って設計される。これらの製剤の一般的な命名法は下記である:「I」は、注射用を表す。「L」は、経口で、又は経皮的に使用され得るリポソーム形態を示す。「S」は、生理食塩水を表し、化合物が生理食塩水溶液中に溶解されることを示す。「X」は、上記セクション6.1.3で指定される水性アルコール系生理食塩水溶媒を表す。ギリシャ文字を使用して、混合物の名称を示す。最終的なde−VDBP濃度は、100ng/mlである。他の濃度は、特定ニーズに従って容易に達成することができる。
7.1 Invitro活性:
先述のセクションに記載する分子及び多分子複合体の生物活性は、ビタミンD3及びビタミンD系の他の構成成分の生物活性を評価するのに日常的に使用されるin vitro系(MCF−7ヒト乳がん細胞培養物)中で試験した(Evid Based Complement Alternat Med.2012;2012:310872.Oncol Rep.2012 Dec;28(6):2131−7.Anticancer Res.2012 Mar;32(3):739−46)。ヒト乳癌細胞MCF−7に、種々の濃度のビタミンD3、de−VDBP及び[ビタミンD3/de−VDBP/オレイン酸]を負荷した。表1に報告される結果により、先述のセクションに記載する新規複合体が、ビタミンD3又はde−VDBPと比較してはるかに高い生物活性を有することがはっきりと示される。MCF−7増殖の最大阻害は、非常に高い非生理学的濃度である1μMのビタミンD3で達成された。しかしながら、同じレベルの阻害が、ビタミンD3をde−VDBP及びオレイン酸と複合体形成した際に、1000倍低いビタミンD3で達成することができた。
6.2.2.3に記載する分子(IX−ガンマ/IS−ガンマ)を、いかなる他の従来の療法にも不適格であった不治の乳がん患者において、いわゆる「思いやりのあるアプローチ」の一部として使用した。IS−ガンマ、880ngを、左腋窩に近接して位置する固形腫瘍に注射した。免疫系の活性化、及び続く抗がん効果を、腫瘍における血流を評価することによりモニタリングした。したがって、活性マクロファージが、血管拡張を引き起こして、且つ強力な抗がん特性を示す化合物である一酸化窒素(NO)を放出することは周知である(J Exp Med.1989 May 1;169(5):1543−55.Curr Opin Immunol.1991 Feb;3(1):65−70.)。腫瘍内血流を、エコーカラードップラー技法を使用して超音波系でモニタリングした。図12は、IS−ガンマ(880ng)の注射前(左パネル)及び注射の2分後の固形腫瘍内部の血流を示す。中心にある壊死の円形領域により同定される腫瘍の同じ面積における血流の増加が劇的である。
転移性前立腺がんを伴う患者において、IS−ガンマ、880ngを、これまでのMRIが転移性であることを示している腹腔内の大動脈周囲結節を標的とすることを目的として、鼠径部結節の領域に注射した(各側において440ng)。図13は、毎日の注射の3日後に、参照とされる結節が、25%の体積減少を示したことを示す。処置前の結節は、左パネルに示され、右パネルは、処置の3日後の結節3を示す。測定が精密であり且つ信頼できることを確実にするために、血管を参照とした。
本発明による複合体の有効性は、Emma Ward et al,American Journal of Immunology 10(1);23−32 2014で議論される。それらの開示は、参照により本明細書に援用される。
Claims (10)
- 骨格として、脱グリコシル化されたビタミンD結合タンパク質、ビタミンD3又はその類似体、及び少なくとも1つの不飽和脂肪酸の三量体複合体であるビタミンDベースの製剤。
- 水性アルコール系生理食塩水溶媒を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記不飽和脂肪酸が、オレイン酸又はエイコサペンタエン酸である、請求項1又は2に記載の製剤。
- リポソーム中に封入される、請求項1から3までのいずれか一項に記載の製剤を含む経口投与可能な組成物。
- 噴霧による投与用に製剤化されて、請求項1から3までのいずれか一項に記載の製剤を含む組成物。
- 坐薬としての投与用に製剤化されて、請求項1から3までのいずれか一項に記載の製剤を含む組成物。
- 浣腸剤としての投与用に製剤化されて、請求項1から3までのいずれか一項に記載の製剤を含む組成物。
- 請求項1に記載の製剤の生産方法であって、ビタミンD結合タンパク質を脱グリコシル化するステップと、脱グリコシル化されたタンパク質を、ビタミンD3又はその類似体と複合体形成させるステップと、そのようにして得られる二量体複合体を、少なくとも1つの不飽和脂肪酸と更に複合体形成させるステップとを順次含む上記方法。
- 請求項4に記載の経口投与可能な組成物の生産方法であって、リポソーム中に請求項8に記載の方法により得られる複合体を封入するステップを含む上記方法。
- 請求項1から3までのいずれか一項に記載の治療有効量の製剤の投与により、がんを患う患者を治療する方法。
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