JP2016522713A - 分離可能なカプセル - Google Patents

Abstract

本開示は、薬剤を含む分離可能なハードカプセルに関する。カプセルは、指の力によって開けられ、例えば、小児患者および高齢患者により使用され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み入れる、２０１３年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／８２１，７５３号の優先権を主張する。

本開示は、薬剤を含むカプセルに関し、より詳細には、再開放可能な（reopenable）ハードカプセルに関する。カプセルは、例えば、小児患者および高齢患者によって手で開けられて使用される場合がある。

経口薬の服用者は、適切な投与のために、薬剤を進んで飲み込み、かつ飲み込むことができなければならない。経口摂取用に処方された薬剤は、しばしば、錠剤の形で、またはカプセルに入れて製造され分配される。しかしながら、小児患者および高齢患者によっては、錠剤またはカプセルを飲み込んで摂取することを嫌がり、または飲み込んで摂取することができない場合がある。このジレンマについて、非特許文献１に述べられている。非特許文献１は、経口薬の投与に悪影響を与えるおそれがあるため、飲み込みの問題は、高齢者の問題として深刻化していることを強調している。

錠剤またはカプセルをまるごと飲み込んで摂取する代わりとなる方法は、粉末または液体状の薬剤を摂取することである。これには、薬剤をカプセルから取り出すこと、粉末または液体を食品または追加の液体に混合すること、およびその混合物を食べることまた飲むことが含まれる場合がある。薬剤が液体または固形状であって、患者が受け入れやすい食品、例えば、ヨーグルトまたはカスタードに混合できる場合には、薬剤を食べることができる。薬剤が液体状であるか、または液体、例えば、水もしくはジュースに溶ける場合には、患者は薬剤を飲むことができる。

錠剤形の薬剤は、より小さい破片または粉末に粉砕されない限り、液体に溶けにくく、または食品に混合されにくいとされ得る。しかしながら、錠剤の粉砕は小児患者または高齢患者には困難な場合があり、錠剤の一部を誤って紛失することによって薬剤の用量が減るおそれがある。

固形の錠剤とは対照的に、カプセルは、液体、粉末、顆粒剤、固形、半固形、繊維、またはこのような形の組合せの薬剤を含むことができる。固形の錠剤を粉砕する代わりに、カプセルは、液体または食品と混合可能な状態の薬剤を含むことができる。

ソフトシェルカプセルおよびハードシェルカプセルの２つの主なタイプのカプセルがある。ソフトシェルカプセルは、油および油に溶けるかまたは懸濁する活性成分に主に使用される。ソフトシェルカプセルは、一般的にシングルピースである。ハードシェルカプセルは、通常、製造中に嵌め込み式に共に連結されるツーピースから構成される。しかしながら、標準のハードカプセルは、薬剤が充填され、充填後に完全に閉鎖されると、再開放されるようには設計されていない。

ハードカプセルの例として、例えば、ＣＯＮＩ−ＳＮＡＰ（登録商標）カプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）から市販）などのゼラチンカプセル、コーンスターチカプセル、ＨＰＭＣカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）から市販、ＶＣＡＰＳ（登録商標）およびＶＣＡＰＳ ＰＬＵＳ（登録商標）カプセルを参照）などのヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ならびにプルランベースのカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）から市販、ＰＬＡＮＴＣＡＰＳ（登録商標）カプセルを参照）が挙げられる。ハードカプセルは、カプセルの長さおよび直径に応じて異なる量の薬剤を含むことができる。カプセルは、サイズ０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、および５号を含む標準の細長サイズで提供され得る。

経口摂取用に設計された標準の薬剤または医薬品ハードカプセル、例えば、嵌め込み式カプセルは、キャップと本体との２つの部材から構成される。キャップは通常、閉じた端部と開いた端部とを有する管状または円筒形状である。本体は、通常、同様の形状を有するが、キャップへの嵌め込み式挿入を可能にするわずかに小さい直径を有する。

一部のキャップおよび本体部分は、充填または加工のために再開放されるように設計される。一般的に、これらのキャップおよび本体部分は、共に連結されて、本体部材が少なくとも部分的にキャップ内に位置する「ロック前（prelock）」または「閉鎖前（preclosed）」状態になる。キャップおよび本体は、薬剤が充填されるまで「ロック前」状態に連結されたままである。充填前に、２つの部分を分離させる。本体に薬剤が充填された後、２つの部分が完全に閉鎖されて共にロックされる。

適切なロック前状態を維持することが問題となり得る。一方では、カプセル部材が充填機内で容易に分離すべきである。したがって、ロック前力が小さいことが望ましい。他方では、閉鎖前カプセルは、キャップが本体から分離することなく、充填装置への輸送に耐えなければならない。これは、理想的には大きいロック前力を必要とする。部分の予測可能な分離を可能にするために、個々のカプセルのロック前力の変化はできる限り小さくすべきである。適切なロック前力および／またはロック前力変化を有するカプセルが、参照により本明細書に組み入れる、同一出願人に譲渡された特許文献１に記載されている。特許文献１に記載のツーピースハードカプセルは、１０グラム〜３０グラムのロック前力を有する。

ツーピースハードカプセルを閉鎖状態（ロック前状態を含む）から開けるのに必要な力を、力ゲージを用いて測定することができる。したがって、ツーピースハードカプセルを、閉鎖状態に配置し、ホルダ内に位置させることができる。ホルダはカプセルを、一端部が定置され得るように固定することができる。その後、キャップと本体とが、例えば、閉鎖後カプセル（closed capsule）の縦軸に沿って一定の力を加えることにより、制御された方法で分離される。次いで、分離を達成するのに必要な力が記録される。再開放されるように設計されたカプセルに対する適度な「指」の力は約３０グラム〜約２００グラムであり、約５０グラム〜約１５０グラムであってよい。一部の実施形態では、再開放されるように設計されたカプセルに対する指の力は約１００グラム〜約１５０グラムである。

ロック前状態と同様に、完全閉鎖状態は望ましい動作特徴を有する。例えば、大部分の薬剤投与は、いつまでも完全に閉鎖されたままであるように設計されたカプセルを必要とする。しかしながら、一部の投与では、カプセルを再開放する必要があり、カプセルの中身を振りかけて（sprinkled out）、食品もしくは飲料と組み合わせて投与できるようにする場合がある。理想的には、再開放されるように設計されたカプセルはまた、薬剤をカプセル形状で投与予定の場合に完全に閉鎖されたままでなければならない。

ロック前位置および完全閉鎖位置を有するように構成された現在のカプセルは、一般に、開放力範囲またはロック前力範囲、および時にはこれらの範囲の両方に関連する欠点を有する。例えば、特許文献１のカプセルは、一部の使用について適切なロック前力範囲（すなわち、約１０〜３０グラム）を有するが、比較的大きい開放力（すなわち、約４００〜８００グラム）を示す。大きい開放力は確実な完全閉鎖状態をもたらすことができるが、再開放に必要な開放力が大きすぎる場合がある。人は、２つの部材を分離させてカプセルを再開放するのに十分な力を加えることができない場合があり、または加えられた力がカプセルを破壊して薬剤を無駄にする。他のカプセル設計は、人がカプセルを再開放できる、より小さい開放力範囲を有する場合があるが、開放力が小さすぎることにより、カプセル部材が誤って分離される場合がある。特定の閉鎖位置特性または固定閉鎖位置もしくはロック前位置のないカプセルは、閉鎖後長さまたはロック前長さが変化するため、包装（すなわち、ブリスタ包装）および／または印刷において問題が生じ得る。加えて、ロック前位置および完全閉鎖位置を有するように構成された現在の再開放可能なカプセルは、ロック前カプセル長さまたは閉鎖前カプセル長さの変化に関連する欠点も有する。最新の充填および加工方法は、ロック前カプセルを開けるために自動化プロセスを使用するため、カプセル形状の変化が最終製品の均一性に悪影響を与えるおそれがある。加えて、カプセル形状の変化により、半径方向に印刷できない場合があり；現在使用可能な再開放可能なカプセルは、軸方向にのみ印刷可能であるという点で限定される場合があり；調整された（rectified）半径方向印刷の印刷試験（００号印刷ポケットおよび０号送りドラム、彫刻ロール（engraved roll）Ｒ９０３４、スタイル１０×７）時に、カプセルが送りドラム内で調整できず、印刷機が運転できずにガイドワイヤが壊れた。そのようなカプセルの例がＣａｐｓｕｇｅｌによって作られ、獣医学の適用のためにＮｕｔｒａにより販売されている；これらのカプセルは、単一のロッキングリングのみを有する。

ハードカプセルのロッキングを対象とする多くの特許がある。例えば、特許文献２は、キャップを本体から意図せずに緩めたり取り外したりすることのない、完全な状態のままの分離抵抗カプセルについて記載している。加えて、キャップおよび本体は完全ロック位置に入る。特許文献３は、２つの部分が共に完全に嵌め込み式にされるときの、カプセルのキャップ部分と本体部分との間の機械的ロック位置について記載している。特許文献４は、本体およびキャップを相対的な軸方向回転運動に対してロックすることにより、カプセルが包装、輸送、および続いて処理されるとき破壊されない確実な封止をもたらす歯状突起について記載している。特許文献５は、キャップと、最終ロック中にキャップ部材および本体部材を摺動可能にロックするための本体周方向スロットとを含むカプセルについて記載している。

上記で開示した特許文献１は、最適化された設計パラメータおよび恒久的な連結を生じさせる増強されたＳＮＡＰ−ＦＩＴ（登録商標）力設計について記載している。それに対し、一部の特許は、開放可能なカプセルまたは封入製品を対象とする設計を有し、封入された材料を振りかけることを可能にする。例えば、特許文献６は、少量の製品を含む、粉末化された乾燥果物および野菜と共に使用するカプセルを開示している。このカプセルは、所望の量の製品を選択するために、容易に開放され再閉鎖されるように設計される。特許文献７は、内容物の取り出しを可能にするように容易に開放可能であるカプセルを開示しているが、このカプセルは再閉鎖されるようには設計されていない。

しかしながら、上記文献に開示されたいずれのカプセルも、ロック前状態および適切な開放力範囲を有していない。先行技術の限定を克服するために、本開示は、確実に閉鎖位置を維持しながら、人が指圧でカプセルを再開放することができる開放力範囲を有するハードカプセルについて記載する。カプセルはまた、許容できるロック前力範囲を有し、力変化を小さく、ロック前状態および閉鎖状態におけるカプセルの長さのばらつき（variability）を小さくすることができ、高速自動カプセル機械で充填、加工、および印刷され得る。

そのようなカプセルは、小児患者および高齢患者により、薬剤を錠剤またはカプセルの形で経口摂取することがより困難な場合に容易に使用されてよい。本開示に記載のカプセルは、小児および高齢者の分野に限定されないことも理解されたい。

米国特許第５，７６９，２６７号 米国特許第３，３９９，８０３号 米国特許第３，８２３，８４３号 米国特許第４，０４０，５３６号 米国特許第４，７９２，４５１号 米国特許第４，０７６，８４８号 米国特許第５，５８７，１７７号

Ｓ．Ｓｔｅｇｅｍａｎｎ、Ｍ．Ｇｏｓｃｈ、およびＪ．Ｂｒｅｉｔｋｒｅｕｔｚによる論文「Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｙｓｐｈａｓｉａ ｉｓ ａｎ ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２０１２年７月

実施形態によれば、ツーピース解放可能ハードカプセルは、開いた端部と、閉じた端部と、挿入軸と、複数の第１の連結要素を含むロック領域を有する第１の連結ユニットとを有する第１の部材を含むことができる。ツーピース解放可能ハードカプセルは、第２の連結ユニットを有する第２の部材を含むこともできる。第２の連結ユニットは、第２の連結要素を含む係合領域を有することができ、係合領域は、第２の部材が第１の部材に完全に挿入されるときロック領域に係合して、指の力により解放可能な連結を形成するように構成されてよい。第２の部材が完全閉鎖位置において第１の部材に完全に挿入されるとき、第１の連結要素と第２の連結要素との連結のみが、第１の部材と第２の部材を共に保持して連結を形成する一般的に機械的なロック力を与えることができる。ロック力は、指の力未満であってよい。係合領域およびロック領域は、実質的な変形なしで係合するように配置されてよい。第１の連結要素は、略細長形状の突起を含むことができ、一般的に、前記突起のすべてが細長形状である。細長突起は、挿入軸に略垂直な制限縁部を含むことができ、これは、特にロック前位置が使用されたとき、一定の平均カプセル長さ（本体＋キャップ）を確保して、製造プロセス（例えば、カプセルの印刷）におけるポケット充填率（pocket fill rate）をさらに向上させるというさらなる利点を有することができる。第２の連結要素は、第２の部材の全周に沿って延びることのできる凹みリングを有する窪みを含むことができ、これはロック時における第１の部材および第２の部材の容易な位置決め、ならびに第１の部材および／または第２の部材の表面における偏向の危険の低下などの利点をもたらすことができる。

別の実施形態によれば、ツーピース解放可能ハードカプセルが、開いた端部と、閉じた端部と、挿入軸と、第１の連結ユニットとを有する第１の部材を含むことができる。第１の連結ユニットは、第１のキャビティを画成する内壁、ロック前領域、およびロック領域を含むことができる。ロック領域の少なくとも一部が、ロック前領域と閉じた端部との間に位置してもよい。ツーピース解放可能ハードカプセルは、第２の連結ユニットを有する第２の部材を含むこともできる。第２の部材は、開いた端部を通る挿入軸に略沿って第１のキャビティに挿入可能な外壁と；外壁が第１のキャビティに部分的に挿入されたとき、ロック前領域に係合して第１の部材と第２の部材との第１の解放可能連結を形成するように構成される係合領域とを含むことができる。係合領域は、外壁が第１のキャビティに完全に挿入されたときロック領域に係合して、第１の部材と第２の部材との間に第２の解放可能連結を形成するように構成されてもよい。

さらなる実施形態では、ツーピース解放可能ハードカプセルが、開いた端部と、閉じた端部と、挿入軸と、第１の連結ユニットを有する第１の部材とを含むことができる。第１の連結ユニットは、ロック前領域およびロック領域を含むことができる。ツーピースカプセルは、第２の連結ユニットを有する第２の部材を含むこともできる。第２の連結ユニットは係合領域を含んでもよい。第１の連結ユニットおよび第２の連結ユニットは、ロック前領域と係合領域との間に第１の解放可能連結を形成し、ロック領域と係合領域との間に、指圧によって解放可能な、第２の解放可能連結を形成するように構成されてよい。

いずれかの実施形態において、ツーピース解放可能ハードカプセルは、ロック領域と係合領域との接触面積が、係合領域の全表面積の２０％〜５０％、好ましくは３０％〜４５％（これは、第１の連結ユニットと第２の連結ユニットとの接触面積の場合と同一であり得る）であるように配置されてよい。この配置は、（例えば、輸送および取扱い中の）カプセルの予期せぬ早すぎる開放を避けるための十分なロッキング力を確保すると同時に、内容物をあける（poured out）予定のときに、１本または複数本の指で圧力を加えて第１の部材と第２の部材とを分離させることによって、前記力が、目標の対象に対してカプセルを容易に開けるのに十分に小さいという利点をもたらすことができる。接触面積は、ロック領域の表面積の合計（例えば、複数の連結要素の表面積の合計）を、係合領域の全表面積で割ることによって測定され得る。

ある実施形態は、薬剤投与のためにツーピース解放可能ハードカプセルを使用する方法を含む。方法は、少なくとも部分的に薬剤が充填されたツーピース解放可能ハードカプセルを設けることを含んでよい。方法は、指の力をツーピース解放可能ハードカプセルに加えて、解放可能連結を係合解除し、カプセルの２つの部分を分離させることをさらに含んでよい。加えて、方法は、カプセルの２つの部分から薬剤を取り出し、薬剤を食品または飲料の少なくとも一方と組み合わせて混合物を作ることを含んでもよい。最終的に、方法は、混合物を摂取のために患者に与えることを含んでよい。

本開示の追加の目的および利点は、以下の説明において部分的に述べられ、説明から部分的に自明であり、または本開示の実施によって理解され得る。本開示の目的および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって実現され達成される。

上記の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方が例示的で説明的なものに過ぎず、特許請求された本開示を限定するものではないことを理解されたい。

本明細書に組み入れ、本明細書の一部を構成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を示し、説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。

本開示の一実施形態によるツーピースハードカプセルの側面図を示す概略図である（縮尺通りではない）。 図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｆ、図２Ｇ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｊは、本開示の実施形態で使用可能ないくつかの突起形状を示す図である（縮尺通りではない）。 本開示の実施形態で使用可能な突起の様々な設計パラメータを示す図である（縮尺通りではない）。 様々なタイプのカプセルを開ける力をグラムで示す区間プロット図（interval plot）である。 様々なタイプのカプセルの閉鎖前長さを（ＰＣＬ）ミリメートルで示す区間プロット図である。

本明細書で使用されるように、唯一の要素があることを文脈が明確に必要としない限り、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による要素への言及は、２以上の要素がある可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は通常、「少なくとも１つの」を意味する。数値範囲の開示は、特記のない限り、終点を含めて、範囲内の各離散点に言及するものと理解されるべきである。

「薬剤」は、任意の活性成分、薬物、補給剤、またはビタミン、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤、およびこれらの組合せを含む栄養補助食品を含み、限定されないが、鎮痛剤、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン様作用薬、抗マイコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静剤（anxiolytic sedatives）（睡眠薬および神経弛緩薬）、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、強心薬（cardiac intropic agents）、コルチコステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調整剤、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬（thyroid agents）、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＮＫ３阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、抗精神病薬、冠血管拡張薬、およびキサンチンを含む様々な既知の種類から選択された薬剤または薬剤の組合せであってよい。薬剤は、限定されないが、粉末または顆粒処方を含む、分離可能なカプセルに含まれるのに適した物理的処方でなければならない。

本明細書に開示された実施形態は、人または他の哺乳動物に投与するように設計される。

本明細書に記載の実施形態は、その実施形態に限定されないことを理解すべきである。当業者および本明細書に提示された教示の利用者は、本開示の範囲内にすべて含まれるさらなる修正、適用、実施形態、および等価物の置き換えを認識するだろう。したがって、本開示は上記または以下の説明によって限定されない。

図１は、本開示の一実施形態によるカプセル１００の側面図である。カプセル１００は、第１の部材、すなわちキャップ１０１と、第２の部材、すなわち本体１０２とを含む。キャップ１０１および本体１０２は各々、開いた端部（それぞれ１０３、１０４）、閉じた端部（それぞれ１０５、１０６）、内壁（それぞれ１０７、１０８）、外壁（それぞれ１０９、１１０）、および中空円筒形部分（それぞれ１１１、１１２）を含む。キャップ１０１および本体１０２は、開いた端部１０３、１０４が互いに向かい合った状態で挿入軸Ｘと心合わせされるとき、本体１０２がキャップ１０１に嵌め込み式に挿入されて、カプセル１００を閉鎖状態にすることができるように構成される。カプセルが閉鎖状態にあるとき、キャビティが内壁１０７、１０８によって形成され、キャビティは薬剤または他の調合物を保持することができる。本体１０２の外壁１１０は、適切な寸法を画成することにより、および／または十分な弾性の材料を使用することにより、本体１０２をキャップ１０１に挿入するときキャップ１０１の内壁１０７に対して摺動するように構成されてもよい。

図１に示す実施形態では、キャップ１０１は、本体１０２に位置する第２の連結ユニット１１４と係合可能な第１の連結ユニット１１３をさらに含む。第１の連結ユニット１１３と第２の連結ユニット１１４との係合により形成される連結は、一般的な人の指強度を用いて解放可能である。第１の連結ユニット１１３を第２の連結ユニット１１４から解放または係合解除するのに必要な力は、約３０ｇ〜約２００グラム、または約５０グラム〜約１００グラム、または約１００グラム〜約１５０グラムの力であってよい。

第１の連結ユニット１１３は、キャップ１０１の中空円筒形部分１１１と一体形成されてもよい。したがって、図１に示すように、第１の連結ユニット１０１は、内壁１０７および／または外壁１０９を成形することによって形成され得る。同様に、第２の連結ユニット１１４は、本体１０２の中空円筒形部分１１２と一体成形されてもよく、内壁１０８および／または外壁１１０を成形することによって形成されてもよい。本実施形態では、第１の連結ユニット１１３と第２の連結ユニット１１４との係合は、キャップ１０１と本体１０２との嵌め込み式接合を用いて行うことができる。すなわち、本体１０２をキャップ１０１に嵌め込み式に挿入するとき、第１の連結ユニットと第２の連結ユニットとの物理的接触によって発生する摩擦力および／または機械的衝突により、カプセル１００が自然に開くことを防ぐのに必要な抵抗をもたらす。

本開示のある実施形態では、第１の連結ユニット１１３と第２の連結ユニット１１４との係合を、以下の方法で行うことができる。図１に示すように、第１の連結ユニット１１３は、第１の連結ユニット１１３の円周に沿って配列された複数の突起１１５を含むことができる。突起１１５は、一定の間隔または不規則な間隔で配置されてよく；突起１１５の数は、２〜１０、例えば４〜８、または４〜６であってよい。突起１１５は、図１に示す少なくとも部分的に楕円体（ellipsoidal）形状または楕円形状のような、概して細長形状を有することができる。伸長軸（elongated axis）（伸長の軸）は挿入軸Ｘに平行であってよい。この配置により、カプセルおよびそれぞれのピンの製造の容易さだけでなく、ロッキング力を許容範囲まで低下させて、誤った開放を制限するための取扱いおよび輸送中のロッキング抵抗に影響を及ぼすことなく、手による開放が簡略化されることにおいて利点をもたらすことができる。突起は、内壁１０７によって形成されたキャビティ内へ内側に延びることができ、例えば、キャップ１０１の中空円筒形部分１１１に窪みを作成することによって形成され得る。第２の連結ユニット１１４は、内壁１０８によって形成されたキャビティ内へ内側に延びる凹みリング１１６を含むことができ、凹みリング１１６は、本体１０２の中空円筒形部分１１２に周方向の窪みを作成することによって形成され得る。凹みリング１１６の深さは、約３０ミクロン〜約８５ミクロンであってよい。第２の連結ユニット１１４は、凹みリング１１６にテーパを与えるテーパ窪み１２０を含んでもよい。これにより、本体１０２が十分な程度または深さまでキャップ１０１に嵌め込み式に挿入されると、キャップ１０１の突起１１５が凹みリング１１６および／または本体１０２のテーパ窪み１２０に係合することができる。

第１の連結ユニット１１３と第２の連結ユニット１１４とが、本体１０２をキャップ１０１に嵌め込み式に挿入することによって係合されると、カプセル１００はロック状態または完全閉鎖状態になる。ロック前状態または部分閉鎖状態をもたらすために、キャップ１０１は、第２の連結ユニット１１４と係合可能な第３の連結ユニット（ロック前連結ユニットとも呼ぶ）１１７を含むことができる。第３の連結ユニット１１７は、第１の連結ユニット１１３とキャップ１０１の開いた端部１０３との間に位置してもよく、中空円筒形部分１１１と一体成形されてもよい。第３の連結ユニット１１７と第２の連結ユニット１１４との係合によって形成された連結は、一般的な自動カプセル充填機により使用される力と同様の力を用いて解放可能である。第３の連結ユニット１１７を第２の連結ユニット１１４から解放または係合解除するのに必要な力は、約５グラム〜約３５グラム、約１０グラム〜約３０グラム、および約１０グラム〜約２５グラムの力であってよい。

本開示のある実施形態では、第３の連結ユニット１１７と第２の連結ユニット１１４との係合を、以下の方法で行うことができる。図１に示すように、第３の連結ユニット１１７は、第３の連結ユニット１１７の円周に沿って配列された複数の突起１１９を含むことができる。突起１１９は、一定の間隔または不規則な間隔で配置されてよく；突起１１９の数は、２〜１０、例えば４〜８、または４〜６であってよい。突起１１９は、図１に示す楕円体形状または楕円形状のような概して細長形状を有することができる。伸長軸（伸長の軸）は挿入軸Ｘに平行であってよい。突起１１９は、内壁１０７によって形成されたキャビティ内へ内側に延びることができ、例えば、キャップ１０１の中空円筒形部分１１１に窪みを作成することによって形成され得る。第２の連結ユニット１１４は、前述したように、凹みリング１１６およびテーパ窪み１２０を含むことができる。したがって、本体１０２が十分な程度または深さまでキャップ１０１に嵌め込み式に挿入されると、キャップ１０１の突起１１９が本体１０２の凹みリング１１６に係合することができる。第３の連結ユニット１１７と第２の連結ユニット１１４とが、本体１０２をキャップ１０１に嵌め込み式に挿入することによって係合されると、カプセル１００はロック前状態または部分閉鎖状態になる。突起１１５は挿入軸に略垂直な制限縁部を有することができ、制限縁部は、ロック前解放可能連結を係合させるために本体１０２をキャップ１０１に挿入するとき挿入深さを制限するように構成されてよい。

カプセル１００を閉鎖状態またはロック前状態にするときの圧力増加を減らすために、本体１０２は、場合により、１つまたはそれ以上の通気孔１１８を含んでよい。通気孔１１８は、本体１０２がキャップ１０１に嵌め込み式に挿入されるとき空気の通過を容易にする窪みを提供する。通気孔１１８は、本体１０２の中空円筒形部分１１２の円周に沿って配列されてよく、通気孔１１８を形成する窪みは、凹みリング１１６を形成する窪みに隣接していてもよい。１つまたはそれ以上の通気孔が使用されるとき、突起１１５は、通気孔のいずれか１つと心合わせされないように配置される。「心合わせされない」という用語により、本明細書において、挿入軸Ｘに沿った突起の中心線を通る軸が通気孔の中心線を通らないことが意図される。この配置は、輸送および取扱い中にカプセルを誤って開けるおそれのあるロック力変化を防止するという利点を有する。あるいは、本体１０２には通気孔１１８がなくてもよく、これにより、前述したように、キャップを本体に対して正確に方向付けることを確認する必要がなくなることがある。場合により、本体は、接合および閉鎖中の係合を容易にするために、開いた端部１０４に隆起を有してもよい。

いくつかの突起形状は、突起１１５または突起１１９として使用可能である。突起１１５または突起１１９の個々の突起は、同一の形状を有していても異なる形状を有していてもよい。本明細書に示す例示的な実施形態は：「球形」または「回転楕円体（spheroid）」突起の側面図（lateral profile）（図２Ａ）および横断面図（図２Ｂ）；「円筒形」突起の側面図（図２Ｃ）および横断面図（図２Ｄ）；細長平坦領域を有する円筒形突起の側面図（図２Ｅ）および横断面図（図２Ｆ）；単一の傾斜端部のある細長平坦領域を有する円筒形突起の側面図（図２Ｇ）および横断面図（図２Ｈ）；ならびに２つの傾斜端部のある細長平坦領域を有する円筒形突起の側面図（図２Ｉ）および横断面図（図２Ｊ）を含む。

球形または回転楕円体突起および円筒形突起について、半径Ｒおよび深さＤに関してさらに説明することができる。半径Ｒを有する球形、回転楕円体、または円筒形突起は、半径Ｒと同一の長さの半径を有する球または円筒に対応する曲率半径を有する。図１に示すような楕円体または楕円形突起を含む回転楕円体突起について、偏心などの追加のパラメータが突起をさらに説明することもできる。深さＤは、例えば内壁１０７からの内側への変位の程度の大きさ（measure）である。

平坦領域を使用して、かつ突起端部、特に部分的に球形、円筒形の端部、または傾斜端部の異なる形状を使用して、突起形状の変化を導入してもよい。したがって、図３に示すように、突起は、部分的に球形または円筒形の端部の曲率半径に対応する半径Ｒ、平坦領域の長さＬ、平坦端部により形成される角度に対応する角度Ａ、および突起の高さＨを用いて定義されてよい。半径Ｒは、約１．５ミリメートル〜約１０ミリメートル、例えば約５ミリメートル〜約９ミリメートルであってよく；長さＬは約０ミリメートル〜約１ミリメートル、例えば約０ミリメートル〜約０．５ミリメートルであってよく；角度Ａは約０度〜約９０度、例えば約３０度〜約６０度であってよく；深さＤは約４０ミクロン〜約２００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約１８０ミクロンであってよく；高さＨは約０．８ミリメートル〜約４ミリメートル、例えば約２ミリメートル〜約３ミリメートルであってよい。本開示による突起の例示的な実施形態は、部分的に球形または円筒形の端部および傾斜端部を含むことができ、傾斜端部はカプセル部材の部分的に球形または円筒形の端部と開いた端部との間にあり、突起は約６．２ミリメートルの半径Ｒ、約０．１ミリメートルの長さＬ、約４５ミリメートルの角度Ａ、約１６０ミクロンの深さＤ、および約２．３ミリメートルの高さＨを有する。

本開示によるカプセルを、嵌め込み式カプセルの製造のために一般に適用される方法により、例えば最適化されたパラメータに基づいて断面が作られた金属ピンを用いたディップ成形プロセスにより製造することができる。射出成形による製造も可能である。より小さいカプセルのディップ成形を利用する、医薬品または同等の適用のための嵌め込み式カプセルの製造が現在好ましいが、他の材料から作られたより大きい容器の製造には、射出成形または他の適切な方法を使用することが有利であり得る。

本開示によるカプセルを、様々な材料から製造することができる。例えば、消化管内で、または口内へ導入された後に外皮が分解される、より小さい嵌め込み式カプセルを製造するために、ゼラチン、アルギン酸塩、セルロースエステル、メチルセルロース、セルロースエーテルエステル、アクリル樹脂、または同様の適切な特性を有する物質を使用することができる。具体的には、射出成形方法がカプセルの製造に適用されるとき、でんぷんを使用してもよい。例えば、グリセリン、プロピレングリコール、モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチン、グリコールジアセテート、糖またはポリビニルアルコールなどのポリオール、ゼラチン、親水性ポリマー、植物性タンパク質、例えばカラギーナンまたはグアーガムなどの水溶性多糖類、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリレート化タンパク質、その他などの様々な添加物を加えてもよい。同様に、染料および殺菌剤を嵌め込み式カプセルに添加してもよい。例えば熱可塑性ポリマーなどの他の材料を同様に使用してもよい。

本開示は、例えば約４ミリメートル〜約１４ミリメートルの直径および約１０ミリメートル〜約３０ミリメートルの長さを有する、例えばサイズ０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、および５号などの標準の細長サイズを含むあらゆるサイズのカプセルに適用され得る。本開示のある実施形態は、標準または細長サイズ００号および０号のカプセルである。カプセルの直径は約４ミリメートル〜約１４ミリメートルであってよい。カプセルの長さは約１０ミリメートル〜約３０ミリメートル、特に約１１〜約２７ミリメートルであってよい。

表１は、図４および図５の閉鎖力について試験した様々な閉鎖特性のパラメータを示す。開ける力は力のグラムで、ＰＣＬはｍｍで説明される。試験した分離可能なカプセルはすべて、ディップ成形プロセスにより形成された、閉鎖後長さ２１．７ミリメートルおよび閉鎖前長さ（ＰＣＬ）２４．２ミリメートルの標準サイズ０号のゼラチンカプセルであった。本体外径は７．３４ミリメートル、壁厚さは約１０５マイクロメートルであった。ロッキングリングの深さは５５マイクロメートルであった。試験したカプセルはまた、係合を容易にするために本体縁部に隆起を有していた。

試験は、市販のＳｈｉｍｐｏデジタル力ゲージを組み入れたデバイスを用いて、Ｃａｐｓｕｇｅｌで行われた。カプセルの本体はホルダ内の針によって固定され、キャップを取り外すのに必要な力が記録された。図４および図５は、９５％信頼区間を示すエラーバーを用いて各試験の平均を示す。

表２は、印刷機ベルトのポケットの平均％充填率を示す。％充填率が高いほど、空のポケットが少なくなり、印刷済みのカプセルのスループットが高くなる。１００００のカプセルの印刷試験にわたる数を平均した。（ｉ）キャップロッキング機能（すなわち複数の第１の連結要素）を有するが本体ロッキング機能（すなわち第２の連結要素）がないカプセル、または（ｉｉ）キャップロッキング機能（すなわち第１の連結要素）および本体ロッキング機能（すなわち第２の連結要素）を有するカプセルについて、％充填率が示される。

本開示のその他の実施形態が、本開示の明細書および実施を考慮することにより当業者に明らかになるだろう。明細書および例は例示的なものに過ぎないと考えられ、本開示の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されるものである。

Claims (14)

1. ツーピース解放可能ハードカプセルであって：
   開いた端部と、閉じた端部と、挿入軸と、複数の第１の連結要素を含むロック領域を有する第１の連結ユニットとを有する第１の部材と；
   第２の連結ユニットを有する第２の部材とを含み、ここで、第２の連結ユニットは、第２の連結要素を含む係合領域を有し、該係合領域は、第２の部材が第１の部材に完全に挿入されるときロック領域に係合して、指の力により解放可能な連結を形成するように構成され、複数の第１の連結要素は、挿入軸に平行に延びる伸長軸を含むとともに挿入軸に垂直な制限縁部を含む略細長形状の突起を含む、前記カプセル。
2. 指の力は約３０ｇ〜約２００グラム、好ましくは約５０グラム〜約１５０グラム、より好ましくは約１００グラム〜約１５０グラムである、請求項１に記載のカプセル。
3. 第２の連結要素は、好ましくは挿入軸に沿って非対称の横断面を有する凹みリングを有する窪みを含む、請求項１または２に記載のカプセル。
4. 第１の連結要素の各々は、約５０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約７５ミクロン〜約１６０ミクロンの深さを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカプセル。
5. 第１の連結ユニットは、複数の第３の連結要素を含むロック前領域をさらに含み、係合領域は、第２の部材が第１の部材に部分的に挿入されるときロック前領域に係合して、ロック前解放可能連結を形成するように構成され、好ましくは、複数の第３の連結要素の各々は約４０ミクロン〜約９０ミクロンの深さを有し、場合により、ロック前解放可能連結は約１０グラム〜約３０グラムの力によって解放される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカプセル。
6. 制限縁部は、ロック前解放可能連結を係合させるために第２の部材を第１の部材に挿入するとき挿入深さを制限するように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカプセル。
7. 振りかけ薬剤の適用、または医薬品投与の適用、または高齢者または小児の医薬品投与の適用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のカプセルの使用。
8. ツーピース解放可能ハードカプセルであって：
   開いた端部と、閉じた端部と、挿入軸と、
   第１のキャビティを画成する内壁；
   ロック前領域；および
   少なくとも一部がロック前領域と閉じた端部との間に位置するロック領域を含む第１の連結ユニットとを有する第１の部材と；
   開いた端部を通る挿入軸に略沿って第１のキャビティに挿入可能な外壁；および
   該外壁が第１のキャビティに部分的に挿入されるときロック前領域に係合して、第１の部材と第２の部材との間の第１の解放可能連結を形成するように構成される係合領域
   を含む第２の連結ユニットを有する第２の部材とを含み、
   ここで、係合領域は、外壁が第１のキャビティに完全に挿入されるときロック領域に係合して、第１の部材と第２の部材との間に第２の解放可能連結を形成するように構成され、好ましくは、第１の解放可能連結は解放する第１の力を必要とし、第２の解放可能連結は解放する第２の力を必要とし、好ましくは、第２の力に対する第１の力の割合が約０．１５〜約０．３５、好ましくは約０．１〜約０．２であり、ロック前領域は複数の第１の連結要素を含み、ロック領域は複数の第２の連結要素を含み、係合領域は第３の連結要素を含み、
   第２の連結要素の少なくとも１つは挿入軸に略垂直な制限縁部を有し、ここで、制限縁部は、第２の部材を第１の部材に挿入して第１の解放可能連結を係合させるとき挿入深さを制限するように構成され、複数の第１の連結要素および複数の第２の連結要素の少なくとも１つは、挿入軸に平行に延びる伸長軸を含むとともに挿入軸に垂直な制限縁部を含む細長形状の突起を含む、前記カプセル。
9. 第１の力は約１０グラム〜約３０グラムである、請求項８に記載のカプセル。
10. 第２の力は約３０グラム〜約２００グラムである、請求項８に記載のカプセル。
11. 複数の第２の連結要素は、開いた端部から複数の第１の連結要素よりも遠くに位置し、一般的に、複数の第１の連結要素および複数の第２の連結要素の縦軸は挿入軸に略平行である、請求項８に記載のカプセル。
12. 第３の連結要素は、一般的に挿入軸に沿った非対称の横断面を有する凹みリングを有する窪みを含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のカプセル。
13. 薬剤投与のために請求項１〜１２のいずれか１項に記載のツーピース解放可能ハードカプセルを使用する方法であって：
    少なくとも部分的に薬剤が充填されたツーピース解放可能ハードカプセルを設けることと；
    指の力をツーピース解放可能ハードカプセルに加えて、解放可能連結を係合解除し、カプセルの２つの部分を分離させることと；
    カプセルの２つの部分から薬剤を取り出し、薬剤を食品または飲料の少なくとも一方と組み合わせて混合物を作ることと；
    混合物を摂取のために患者に与えることとを含み、場合により、
    ツーピース解放可能ハードカプセルは、カプセルの充填前に解放されるロック前連結を形成するように構成され、カプセルの充填に続いて、２つの部分が再付着され、解放可能連結が形成される、前記方法。
14. ロック領域と係合領域との接触面積が、係合領域の全表面積の２０％〜５０％、好ましくは３０％〜４５％である、請求項１〜６または８〜１２に記載のカプセル。

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