JP2016521545A - 多発性骨髄腫のためのgep5モデル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年5月20日に出願された米国仮特許出願第61/825,396号の利益を請求する。
本発明は、National Institutes of Healthにより付与されたP01CA055819の下で政府の支援下で行われたものである。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、特に、多発性骨髄腫を有するか、または有すると疑われる対象のための、予後診断方法、ならびに該方法を実施するためのキットおよび試薬を提供する。この方法は、いくつかの実施形態においては、表Aに列挙される遺伝子の任意のサブセットを含む、前記遺伝子を用いる(含む、本質的にからなる、またはからなる)、例えば、2つの遺伝子(例えば、ENO1およびFABP5)、3つの遺伝子(例えば、ENO1、FABP5、およびTRIP13)、4つの遺伝子(例えば、ENO1、FABP5、TRIP13、およびTAGLN2)、または5つ全部の遺伝子を用いる遺伝子発現プロファイリングに基づく。好ましい実施形態においては、ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4の5つ全部が用いられる。表Aに列挙される遺伝子は、ヒト参照配列であり、他の哺乳動物種に由来する相同体は当技術分野で公知であり、特に、表A中の情報を用いて、参照データベース(NCBI Entrezポータルなど)から容易に取得することができる。
いくつかの実施形態においては、表Aに記載のもの、ならびにそのサブセットを含む遺伝子の遺伝子発現プロファイリングは、GNG10、PNPLA4、KIAA1754、AHCYL1、MCLC、EVI5、AD−020、PARG1、CTBS、FUCA1、RFP2、FLJ20489、LTBP1、AIM2、SELI、SLC19A1、LARS2、OPN3、ASPM、CCT2、UBE21、STK6、FLJ13052、FLJ12525、BIRC5、CKS1B、CKAPl、MGC57827、DKFZp7790175、PFN1、ILF3、IFI16、TBRG4、PAPDl、EIF2C2、MGC4308、DSG2、EXOSC4、RUVBL1、ALDOA、CPSF3、MGC15606、LGALS1、RAD18、SNX5、PSMD4、RAN、KIF14、CBX3、TMPO、DKFZP586L0724、WEEl、ROB01、TCOF1、YWHAZ、およびMPHOSPH1の少なくとも1個(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55または56個全部)を含まない。ある特定の実施形態においては、表Aに記載のもの、ならびにそのサブセットを含む遺伝子の遺伝子発現プロファイリングは、以下のAFFYMETRIX(登録商標)AffyID:1555864_s_at、206513_at、1555274_a_at、211576_s_at、204016_at、1565951_s_at、219918_s_at、201947_s_at、213535_s_at、204092_s_at、213607_x_at、208117_s_at、210334_x_at、201897_s_at、216194_s_at、225834_at、238952_x_at、200634_at、208931_s_at、206332_s_at、220789_s_at、218947_s_at、213310_at、224523_s_at、217901_at、226936_at、58696_at、201614_s_at、200966_x_at、225082_at、242488_at、243011_at、201105_at、224200_s_at、222417_s_at、210460_s_at、200750_s_at、206364_at、201091_s_at、203432_at、221970_s_at、212533_at、213194_at、244686_at、200638_s_at、205235_s_at、201921_at、227278_at、209740_s_at、227547_at、225582_at、200850_s_at、213628_at、209717_at、222495_at、1557277_a_at、1554736_at、218924_s_at、226954_at、202838_at、230192_at、48106_at、237964_at、202729_s_at、および212435_atのうちの1つを用いて検出可能な遺伝子の少なくとも1個(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60または65個全部)を含まない。
遺伝子発現プロファイルを得るために、2つ以上の遺伝子発現レベルを決定する。核酸もしくはタンパク質レベル、またはそれらの組合せで測定および/または試験することにより、ならびに、いくつかの実施形態においては、予め決定されたレベルを分析することにより、発現レベルを決定することができる。本発明により提供される方法を実施する場合、遺伝子発現レベルを決定する任意の手段を用いることができる。特定の実施形態においては、用いられる方法の感度は、約50,000個未満の骨髄腫細胞を含有する試料中で遺伝子発現レベルを検出することができるようなものである。
遺伝子発現レベルを、当技術分野における任意の手段によって分析することができる。さらなる分析の前に、生の遺伝子発現データを、変換、例えば、対数正規化し、発現比として表し、パーセンタイル順位化するか、または分位点スケーリングなどを行うことができる。データを、任意の非パラメータ的データスケーリング手法によりさらに修正することができる。
別の態様において、本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。例えば、本発明により提供される任意の方法は、ある特定の実施形態においては、対象に対する好適な骨髄腫療法、例えば、本発明により提供される方法による対象の予後診断に基づくものを提供する(例えば、投与する、処方する、またはそうでなければ、利用可能にする)ステップをさらに含んでもよい。他の関連する実施形態においては、本発明により提供される予後診断方法の結果は、対象に対する骨髄腫療法を提供する(例えば、投与する、処方する、もしくはそうでなければ、利用可能にする)もしくは修正する、および/または対象の監視スケジュールを変更するための新しい指標を提供する。例えば、いくつかの実施形態においては、本発明により提供される方法による予後不良(高リスク骨髄腫)は、より積極的な骨髄腫療法(レジメンに1つもしくは複数の治療を加える、および/もしくは1つもしくは複数の治療の用量を増加させることによる)を提供する必要性を示す場合があり、またはいくつかの実施形態においては、疾患を除去する代わりに患者の快適性に焦点を合わせた、あまり積極的でない治療が適切であり得る。いくつかの実施形態においては、予後良好(低リスク骨髄腫)は、いくつかの実施形態においては、より積極的な骨髄腫療法を回避する、中止するもしくは修正する(例えば、レジメンから1つもしくは複数の治療を取り除く、および/もしくは1つもしくは複数の治療の用量を減少させる)ことができることを示してもよく、または、いくつかの実施形態においては、より積極的な療法を用いて、疾患を除去するよう試みることができる。他の実施形態においては、本発明により提供される方法による予後診断の後、対象のための監視スケジュールを変更する、例えば、高リスク骨髄腫を有すると予後診断された対象は、より頻繁な監視スケジュールを受けてもよいが、低リスク骨髄腫を有すると診断された対象はより低頻度の監視スケジュールを受けてもよい。多発性骨髄腫を有する対象のための監視方法は当技術分野で周知であり、例えば、細胞遺伝学、PET(ポジトロン放出断層撮影)スキャン、MRI(磁気共鳴画像化)、DWIP、骨髄生検、血清または尿電気泳動(β2ミクログロブリンレベル、Mタンパク質レベル(ガンマスパイク)、および免疫グロブリンレベル(全Ig、重鎖、軽鎖を含む)の1つまたは複数のモニタリングを含む)、ならびに前記の任意の組合せを含む。
多発性骨髄腫(MM)における遺伝子発現プロファイリング(GEP)の予後値は、いくつかのグループによって報告されている。GEP70モデル(Blood 109(6):2276〜2284頁(2007))は、トータルセラピー2(TT2)において開発され、無増悪生存(PFS)および全生存(OS)に関するその判別力は、移植片、非移植片および再発設定においていくつかの公開されたデータセット中で検証されている。Journal of Clinical Oncology 26(29):4798〜4805頁(2008);Blood 115(21):4168〜4173頁(2010);Blood 109(8):3177〜3188頁(2007);Blood 111(2):968〜969頁(2008);およびLeukemia 22(2):459〜461頁(2008)を参照されたい。本発明者らは、GEP70モデルを、フロントラインプロトコール(TT3、TT4またはTT5)に相応しくない以前に治療されたMMのためのタンデム移植(tandem transplant)試験であるトータルセラピー6(TT6)に適用した。OSの24ヶ月評価はそれぞれ、低リスクおよび高リスクMMについて、95%および18%であった。
患者
本発明者らの訓練データは、TT6上にある56人のMM患者およびTT3a上にある275人のMM患者からなり、両方とも生存データおよびGEPデータが利用可能である。さらにTT3b上にある166人の患者およびTT2上にある351人の患者を、検証のために用いた。TT2およびTT3の詳細は、以前に他の場所で公開されている。Blood 115(21):4168〜4173頁(2010);The New England Journal of Medicine 354(10):1021〜1030頁(2006);Journal of Clinical Oncology 28(7):1209〜1214頁(2010);およびBlood 116(8):1220〜1227頁(2010)を参照されたい。TT6の詳細は、下記の補足方法に報告される。
GEP試料の調達およびプロセッシングならびにGEP70リスクスコアの算出は、以前に報告されている。Blood 109(6):2276〜2284頁(2007)を参照されたい。
PFSおよびOSの期間を、プロトコール療法の開始から測定した;増悪は、再発または前者における任意の原因に由来する死亡および後者における任意の原因に由来する死亡を含んでいた。OSおよびPFS曲線を、Kaplan−Meier法(Journal of the American Statistical Association (53):457〜481頁(1958))を用いて推定し、ログランク検定(Journal of the Royal Statistical Society 135(2):185〜207頁(172))により比較した。ハザード比をCox回帰モデル(Journal of the Royal Statistical Society Series B(34):187〜220頁(1972))を用いて推定し、段階的Cox回帰分析を行って、最適多変量モデルを選択し、ならびにリスクスコアの独立した予後診断力の証拠を提供した。
本発明者らは、TT6におけるOSに関する単変量Cox回帰分析に基づいて、そのp値によりGEP70リスクモデル中に含まれる全部で70個のプローブセットを順位付けた(表2)。最小のp値を有する上からn個のプローブセットを組み合わせて、GEP70モデル開発におけると同様の方法を用いて連続スコアを作出した。
トータルセラピー6は、少なくとも1つの以前の系列の化学療法を用いる症候性多発性骨髄腫(MM)を有する患者に関する非盲検フェーズ2プロトコールとして設計される。患者は、以下のように治療される:
1)誘導:MEL−10(10mg/m2)VTD−PACEおよび末梢血幹細胞収集
2)1回目の移植:MEL−80(20mg/m2/日x4日)+VRD−PACE
3)暫定的療法:MEL−20(5mg/m2/日x4日)+VTD−PACE(75%)2サイクル
4)2回目の移植:MEL−80(20mg/m2/日x4日)+VRD−PACE
5)維持:VRDとVMDを交互
6)Q 1年目に1ヶ月
7)Q 2および3年目に2ヶ月。
Claims (37)
- 多発性骨髄腫を有すると疑われる対象を予後診断する方法であって、
該対象から単離された生物試料中のエノラーゼ1(ENO1)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、甲状腺ホルモン受容体相互作用因子13(TRIP13)、トランスゲリン2(TAGLN2)、および複製因子C(アクチベータ1)4(RFC4)の遺伝子発現レベルを、該生物試料が約50,000個以下の骨髄腫細胞を含む場合に該遺伝子の発現レベルを検出することができる方法を用いて試験するステップと、
ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4のそれぞれの遺伝子発現レベルを定量するステップと
を含み、好適な対照と比較して異常な遺伝子発現プロファイルが、該対象の予後不良と関連する、方法。 - 前記予後不良が、全生存(OS)の尤度の低下および/または無増悪生存(PFS)の尤度の低下である、請求項1記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが、タンパク質レベルで試験される、請求項1または2記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが、核酸レベルで試験される、請求項1または2記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRTPCR)、デジタル液滴PCR(ddPCR)、配列決定、ノーザンブロッティング、またはサザンブロッティングにより試験される、請求項4記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルがqRTPCRにより試験される、請求項5記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが、前記の遺伝子のそれぞれについて3つのプライマーのセットの使用を含むqRTPCRにより試験され、ここで、3つのプライマーのそれぞれのセットについて、少なくとも1つのプライマーが検出可能に標識され、3つのプライマーの該セットの標的鋳型の存在下でポリメラーゼ依存的加水分解にかけられる、請求項6記載の方法。
- 前記検出可能な標識が蛍光標識である、請求項7記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが、Hs00361415_m1、Hs02339439_g1、Hs00188500_m1、Hs00761239_s1、Hs00427469_m1から選択されるプライマー、表Bに列挙されるプライマー、または表Bに列挙されるものと実質的に類似するプライマーを用いるqRTPCRにより試験される、請求項6から8のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が骨髄腫療法を受けている、請求項1から9のいずれか一項記載の方法。
- TT2を受けている対象においてOSを予後診断することができる、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- TT3aを受けている対象においてOSとPFSの両方を予後診断することができる、請求項1から11のいずれか一項記載の方法。
- TT3bを受けている対象においてPFSを予後診断することができる、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
- TT4またはTT5を受けている対象におけるPFSを予後診断することができる、請求項1から13のいずれか一項記載の方法。
- TT4またはTT5を受けている対象におけるOSとPFSの両方を予後診断することができる、請求項14記載の方法。
- TT6を受けている対象におけるOSを予後診断することができる、請求項1から15のいずれか一項記載の方法。
- トータルセラピー3b(TT3b)を受けている多発性骨髄腫を有する対象における無増悪生存(PFS)を予後診断する方法であって、
該対象から単離された生物試料中のエノラーゼ1(ENO1)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、甲状腺ホルモン受容体相互作用因子13(TRIP13)、トランスゲリン2(TAGLN2)、および複製因子C(アクチベータ1)4(RFC4)の遺伝子発現レベルを試験するステップと、
ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4のそれぞれの該遺伝子発現レベルを定量するステップと
を含み、異常な遺伝子発現プロファイルが該対象のPFSの尤度の低下と関連する、方法。 - トータルセラピー4(TT4)またはトータルセラピー5(TT5)を受けている多発性骨髄腫を有する対象における無増悪生存(PFS)または全生存(OS)を予後診断する方法であって、
該対象から単離された生物試料中のエノラーゼ1(ENO1)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、甲状腺ホルモン受容体相互作用因子13(TRIP13)、トランスゲリン2(TAGLN2)、および複製因子C(アクチベータ1)4(RFC4)の遺伝子発現レベルを試験するステップと、
ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4のそれぞれの該遺伝子発現レベルを定量するステップと、
を含み、異常な遺伝子発現プロファイルが該対象のPFSまたはOSの尤度の低下と関連する、方法。 - OSの予後診断を目的とする、請求項18記載の方法。
- 異常な遺伝子発現プロファイルが、段階的回帰により評価されるPFSに関する独立した有害因子である、請求項18記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1から20のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が異常な遺伝子発現プロファイルを示し、それによって、予後不良であると決定され、より頻繁な監視スケジュールに変更される、請求項1から21のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が異常な遺伝子発現プロファイルを示さず、それによって、予後良好であると決定される、請求項1から22のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、シスプラチン、エトポシド、シクロホスファミド、メルファラン、拡張NK細胞を用いる細胞療法、T細胞を用いる細胞療法、抗体療法、デキサメタゾン、およびそれらの組合せを用いる治療を受けている、請求項1から23のいずれか一項記載の方法。
- 前記遺伝子発現レベルが対数正規化される、請求項1から24のいずれか一項記載の方法。
- 疾患指標が前記遺伝子の対数正規化された遺伝子発現レベルの平均として算出される、請求項1から25のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、または6.0のハザード比でOSまたはPFSに関する予後不良と予後良好とを識別する、請求項1から26のいずれか一項記載の方法。
- 前記生物試料が、45,000;40,000;30,000;20,000;10,000;9,000;8,000;7,000;6,000;5,000;4,000;3,000;2,000;1,000;900;800;700;600;500;400;300;200;100;90;80;70;60;50;40;30;20;10;9;8;7;6;5;4;3;または2個より少ない骨髄腫細胞を含む、請求項1から27のいずれか一項記載の方法。
- 前記骨髄腫細胞が、CD138+発現、CD38+/CD45dim発現、またはCD38+/CD45neg発現により選択される、請求項28記載の方法。
- 多発性骨髄腫を有すると疑われる対象を予後診断する方法であって、
該対象から単離された生物試料から単離された核酸試料中のエノラーゼ1(ENO1)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、甲状腺ホルモン受容体相互作用因子13(TRIP13)、トランスゲリン2(TAGLN2)、および複製因子C(アクチベータ1)4(RFC4)の核酸遺伝子発現レベルを、qRT−PCRにより試験するステップと、
ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4の対数正規化された遺伝子発現レベルの平均を算出するステップと、
を含み、好適な対照と比較した、ENO1、FABP5、TRIP13、TAGLN2、およびRFC4の対数正規化された遺伝子発現レベルの平均の上昇が、該対象の予後不良と関連する、方法。 - 対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、請求項1から30のいずれか一項記載の方法による予後診断に基づいて、該対象に好適な療法を施すステップを含む、方法。
- 場合により、好適な陽性および/または陰性対照を含む、請求項1から31のいずれか一項記載の方法を実施するための試薬を含有するキット。
- プライマーHs00361415_m1、Hs02339439_g1、Hs00188500_m1、Hs00761239_s1、Hs00427469_m1のいずれか1つ、表Bに列挙されるプライマー、または表Bに列挙されるものと実質的に類似するプライマーのうちの1つまたは複数を含む、請求項32記載のキット。
- プロセッサにより実行された場合、
対象から得られた単離された生物試料について決定されたエノラーゼ1(ENO1)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、甲状腺ホルモン受容体相互作用因子13(TRIP13)、トランスゲリン2(TAGLN2)、および複製因子C(アクチベータ1)4(RFC4)の遺伝子発現レベルを示すデータを読取るステップと、
データを分析して、好適な対照と比較して異常な遺伝子発現プロファイルの存在を決定するステップと、
該データ分析に基づいて該対象の分類を提供するステップと
を含む操作をプロセッサに実施させる命令を提供する、非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、該異常な遺伝子発現プロファイルの存在が該対象の予後不良と関連する、媒体 - 前記操作が、前記データ分析に基づいて前記対象のための治療推奨を提供するステップをさらに含む、請求項34記載の媒体。
- 請求項34または35記載の記憶媒体と、プロセッサとを含むシステム。
- 前記異常な遺伝子発現プロファイルの存在が、請求項34もしくは35記載の記憶媒体または請求項36記載のシステムを用いて決定される、請求項1から31のいずれか一項記載の方法。
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