JP2016518400A - 頭頚部がんの処置または予防において使用されるpi3キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
・ 頭頚部がんを処置または予防するための、同時、個別、または連続的に使用される、活性成分がそれぞれの場合において遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する(a)本発明の組合せと、任意選択で少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組合せ医薬;
・ パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である頭頚部がんを処置または予防するための、同時、個別、または連続的に使用される、活性成分がそれぞれの場合において遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する(a)本発明の組合せと、任意選択で少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組合せ医薬;
・ 頭頚部がんに対して共同治療効果のある量の本発明の組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物;
・ パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である頭頚部がんに対して共同治療効果のある量の本発明の組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物;
・ 頭頚部がんの処置または予防において使用される、(a)式(I)の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数の単位投与剤形と、(b)パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ調製物;
・ パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である頭頚部がんの処置または予防において使用される、(a)式(I)の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数の単位投与剤形と、(b)パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ調製物。
図1に示されるように、二つのパネルを、化合物Aに対する感受性に関して個別に試験した。細胞株の大部分は、臨床的に適切な濃度(100mgの毎日投与で処置される患者に送達される濃度はおよそ1μMであると予想される)に一致する1μM未満のIC50を示す(赤色=KRAS変異体=UMSCC−74A。黄色=PI3KCA変異体=CAL33)。
以前の白金製剤処置レジメン後に進行した再発性または転移性HNSCCがんを有する患者を処置するための、(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤である化合物Aまたはその塩酸塩と、(b)パクリタキセルとの組合せを使用する臨床試験。
1.患者は年齢18歳以上である;
2.いかなる治験関連活動も行う前に、書面でのインフォームドコンセントを地域のガイドラインに従って得る;
3.患者は組織学的/細胞学的に確認されたHNSCCを有する;
4.患者はPI3K関連バイオマーカーの分析のために保存されたまたは新鮮な腫瘍組織を有する;
5.白金製剤化学療法に対して抵抗性(再発/転移の状況で白金製剤化学療法を行っているにもかかわらず進行することとして定義される)の再発性または転移性疾患を有する患者。セツキシマブによる前処置(化学放射線療法の一部、第1選択治療もしくは維持療法として、または単剤の第2選択レジメンとして)は許容される;
6.RECIST基準v1.1によって決定される測定可能な疾患。測定可能な疾患の唯一の部位が、既に放射線照射された病変である場合、疾患の進行の文書での報告および放射線療法終了後4週間が必要である;
7.以下によって示される適切な骨髄機能および臓器機能:
・ 好中球の絶対数(ANC)≧1.5×109個/L
・ ヘモグロビン≧9g/dl(輸血によって達成されてもよい)
・ 血小板≧100×109個/L(輸血によって達成されてもよい)
・ INR≦1.5
・ カリウム、カルシウム(血清アルブミンで補正)、およびマグネシウムは、その施設の正常範囲内(WNL);
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ(AST)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ALT)は正常範囲上限より下または上限に等しい(または肝転移が存在する場合には<3.0×ULN);
・ 総血清ビリルビンは正常範囲上限より下またはそれに等しい(または肝転移が存在する場合には≦1.5×ULN;または正常なCBC計数結果(正常な網赤血球数および血液スメアを含む)、正常な肝機能検査結果、および診断時に他の関与する疾患プロセスの非存在(最終プロトコールの付録を参照されたい)を伴う非抱合型高ビリルビン血症のエピソードが存在することとして定義される確立されたギルバート症候群を有する患者では、総ビリルビン≦3.0×ULNで、直接ビリルビンは正常範囲より下または正常範囲内;
・ 血清クレアチニン≦1.5×ULN、または計算もしくは直接測定されたCrCl≧50%LLN(正常下限)
・ 絶食時血漿中グルコース(FPG)≦120mg/dL、または≦6.7mmol/L;
・ HbA1c≦8%;
8.ECOGパフォーマンスステータス≦1
9.患者は、経口薬剤を飲み込んで保持することができる(経口薬剤を飲み込むことができるが、胃または十二指腸栄養管を通してほとんど自己栄養の患者を含む)。
1.患者は、任意のAKT阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)阻害剤またはホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)経路阻害剤による処置をこれまでに受けたことがある;
2.転移性疾患の以前の処置の一部としてタキサンによる処置を受けていた患者;
3.再発/転移疾患のために1つより多くの前回の化学療法レジメン(すなわち、化学療法、生物剤/標的化剤に関連する化学療法)によって処置された患者。しかし、生物剤/標的化剤を含み得るアジュバント/ネオアジュバント化学療法および/または同時の化学放射線療法レジメンで処置された患者は適格であり、転移の状況で使用されるセツキシマブ単剤は許容される;
4.患者は症候性のCNS転移を有する。無症候性のCNS転移を有する患者は本臨床試験に参加してもよい。患者は、試験処置(放射線療法および/または手術を含む)開始の28日以上前までに、CNS転移に関するいかなる以前の局所処置も終了していなければならず、コルチコステロイド治療の安定な低用量を有していなければならない。
5.試験薬の開始前4週間以内に広域照射放射線療法を受けた患者、または試験薬の開始前2週間以内に緩和のために限局照射放射線療法を受けた患者、またはそのような治療の関連する副作用(脱毛を除く)からグレード1またはそれ以上回復していない患者;
6.任意の前回の抗悪性腫瘍治療の関連する副作用からグレード1またはそれ以上(脱毛を除く)回復していない患者;
7.試験薬の開始前14日以内に大手術を受けている、または主要な副作用から回復していない患者;
8.コルチコステロイドの長期投与(>5日)は、CYP3A4を誘導し得ることから、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による用量漸増処置または長期処置(>5日)を現在受けている患者;
・ コルチコステロイドの以下の使用は容認される:1回投与;パクリタキセルの標準的なプレメディケーション;局所塗布(例えば、発疹)、吸入噴霧(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼または局所注射(例えば、関節内);
9.患者は試験処置の開始時に以下の薬物のいずれかによって処置されている:
・ 生薬を含む、イソ酵素CYP3A4の中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物(禁止されるCYP3A4阻害剤および誘導剤のリストを最終プロトコールに提供する);
・ トルサードドポアンツを誘導する公知のリスクを有する薬物。
注意:患者は少なくとも1週間強力な誘導剤を中止していなければならず、処置が開始される前に強力な阻害剤を中止しなければならない。試験処置開始前の異なる薬剤への切り換えは許容される。
10.処置、予防、またはそれ以外のために、ワーファリンまたは他のクマリン誘導体抗凝固剤を現在受けている患者。ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、またはフォンダパリヌクスによる治療は許容される;
11.患者は、パクリタキセル、パクリタキセルの標準的な前処置、または他のクレモフォア含有製剤に対して公知の過敏反応および/または禁忌を有する。
12.治験責任医師の判断で、臨床試験への患者の参加が禁忌である他の同時の重度のおよび/またはコントロールされない医学的状態(例えば、活動性またはコントロールされない重度の感染症、慢性活動性肝炎、免疫無防備状態、急性または慢性膵炎、コントロールされない高血圧症、間質性肺疾患等)を有する患者;
13.HIV感染症(検査は強制ではない)の公知の既往を有する患者;
14.以下の心異常のいずれかを有する患者;
・症候性のうっ血性心不全、
○ 文書で報告されたうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会の心機能分類III〜IV)、文書で報告された心筋症の既往;
○ マルチゲート(MUGA)スキャンまたは心エコー(ECHO)によって決定された左室駆出率(LVEF)<50%;
・ 登録前6カ月以内の心筋梗塞、
・ 不安定狭心症、
・ 重篤なコントロールされない心不整脈、
・ 症候性の心膜炎、
・ スクリーニングECGにおけるQTcF>480ミリ秒(QTcFの式を使用)、
・ QT時間を延長させる、またはトルサードドポアンツを誘導する公知のリスクを有する薬剤による処置を現在受けていて、処置を試験薬の開始前に、中止するまたは異なる薬剤に切り替えることができない。禁止薬物のリストを最終プロトコールに提供する。
15.試験薬の吸収を有意に変化させ得る消化管(GI)機能障害またはGI疾患(例えば、潰瘍疾患、コントロールされていない吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除)を有する患者;
16.患者はPHQ−9質問票でスコア12以上を有する;
17.患者は、自殺を考えるまたは想像する可能性に関するPHQ−9質問票の質問番号9で「1、2、または3」の回答を選択する(PHQ−9の総スコアとは別に);
18.患者はGAD−7気分スケールスコア15以上を有する;
19.患者は、以下の医学的に報告された既往を有する:活動性の大うつ病エピソード、双極性障害(IまたはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺を企てたことがあるもしくは考えたことがある、殺人を考えたことがある(例えば、自己または他人に害を加えるリスク)、または活動性の重度の人格障害(DSM−IVに従って定義)を有する患者は適格ではない。注意:ベースラインで進行中の向精神薬処置を受けている患者に関して、試験薬の開始前6週間以内に用量およびスケジュールを変更してはならない。
20.患者はCTCAEグレード3以上の不安を有する;
21.他の以前のまたは同時の悪性疾患(以下を除く;適切に処置された基底細胞がんまたは扁平上皮がん、または他の適切に処置された上皮内がん、または患者が3年以上無病である他の任意のがん)を有する患者;
22.治療レジメンに対する非遵守または同意書に承諾できない経歴を有する患者;
23.他の承認されたまたは治験中の抗悪性腫瘍剤を現在使用中である患者;
24.妊娠が受胎後から懐胎終了までの女性の状態として定義される、hCG臨床検査陽性(>5mIU/mL)によって確認された妊娠または授乳中の女性。ベースラインでhCGが上昇しているが腫瘍に関連すると判断された患者は、5〜7日後に再試験を行ってhCGレベルが予想される倍加を示さなければ、または膣の超音波により妊娠が除外される場合には適格である;
25.試験期間中および試験処置の最終投与後の以下に定義される期間非常に有効な避妊を講じない患者:
・ 男性は、有効な避妊法を使用すべきであり、試験中および処置後6カ月まで子供の父親となってはならず、製品ラベルに従ってパクリタキセル処置の前に精子保存に関する勧告を求めることが推奨される;
・ 生理学的に妊娠することができる全ての女性として定義される妊娠可能な女性は、試験中および試験処置の最終投与後少なくとも4週間、またはパクリタキセルに関する地域処方ガイドラインに明記されている期間(例えば、フランスおよび英国のPI/SmPCによればパクリタキセルの最終投与後6カ月間)、非常に有効な避妊を使用しなければならない;
・非常に有効な避妊は以下のいずれかとして定義される:
1.完全な禁欲:これは、対象の好ましい通常のライフスタイルに一致する場合[定期的な禁欲(例えば、暦日、排卵、徴候体温、排卵後法)と撤回は容認されない避妊法である]。
2.女性の不妊手術:試験処置を受ける少なくとも6週間前に両側の卵巣摘出(子宮摘出を伴うまたは伴わない)または卵管結紮を受ける。卵巣摘出のみである場合は、追跡調査のホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合に限る。
3.男性パートナーの不妊手術(適切な精管切除後の射精物中に精子の非存在が文書で報告されている)[女性の試験対象の場合、精管切除した男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーであるべきである]。
4.以下(両方a+b)の組合せの使用:
a.子宮内装置(IUD)または子宮内システム(IUS)の留置
b.バリア避妊法:コンドームまたは避妊用キャップ(隔膜または子宮頚部/膣円蓋キャップ)と共に殺精子剤の発泡剤/ゲル/フィルム/クリーム/膣坐剤。
注意:化合物Aは、ホルモン避妊薬の効果を減少させることから、ホルモン避妊法(例えば、経口、注射、植え込み)は容認されない。
適切な臨床プロファイルで(例えば、適切な年齢、血管運動症状の既往)自然の(自然発生)無月経が12カ月であれば、または少なくとも6週間前に両側の卵管摘出術(子宮摘出を伴うまたは伴わない)を受けた場合、女性は、閉経または妊娠可能でないと考えられる。卵管摘出のみの場合、追跡調査のホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限って、女性は妊娠可能ではないと考えられる。
・ 軽度の症状(例えば、かなりの紅潮、発疹、蕁麻疹)の場合、厳重な監督下で注入を完了することが可能である。
・ 中等度の症状(例えば、中等度の発疹、紅潮、軽度の呼吸困難、胸部不快感、軽度の血圧低下)の場合、(1)パクリタキセルの注入を中止して、ジフェンヒドラミン25〜50mgのIV注射およびメチルプレドニゾロン125mgのIV注射を行う、(2)症状が寛解すると、パクリタキセル注入を当初の速度の10%の速度で15分間再開した後、当初の速度の25%で15分間注入する。さらなる症状が発症しなければ、注入が完了するまで当初の速度を継続する。
・ 重度の症状(例えば、処置を必要とする呼吸窮迫、全身性の蕁麻疹、血管浮腫、治療を必要とする血圧低下の1つまたは複数)の場合、(1)上記のようにパクリタキセル注入を中止して、ジフェンヒドラミンおよびメチルプレドニゾロンを投与する。必要であればエピネフリンまたは気管支拡張剤を使用する、または(2)パクリタキセルを患者に再チャレンジしてはならない。
・ パクリタキセルはANC>1,500/mm3(1.5×109個/L)で血小板が>100,000/mm3(100×109/L)の場合に限って投与されるべきである。
・ 生命を脅かす事象の場合には、パクリタキセルの中止を検討する。
・ 医学的管理下にもかかわらず、グレード3または4のAEが起こった場合:
・ 事象がグレード1またはそれより良好に寛解するまでパクリタキセルを保留した後、減少用量で再導入する。
・ 同じ事象のグレード3または4での2回目のエピソードの場合、パクリタキセルの中止を検討する。
・ 医学的管理下にもかかわらず持続するグレード2の非血液学AE(脱毛を除く)の場合、事象がグレード1またはそれより良好に寛解するまでパクリタキセルを保留した後、減少用量で再導入する。
・ パクリタキセルの最小用量が本試験において許容され、初回用量減少レベルは65mg/m2(すなわち、パクリタキセルの唯一の用量減少は、65mg/m2まで容認される)である。
・ コルチコステロイドの全身処置は、局所塗布、吸入噴霧、点眼、または局所注射、デキサメタゾン4mgの抗炎症力以下のコルチコステロイドの全身投与、またはパクリタキセルのプレメディケーションを除き、容認されない。
・ CYP450酵素によって代謝される薬物はモニターしなければならない。
・ 特定の非酵素誘導抗てんかん薬
・ 他の抗癌治療または他の試験治療は容認されない
・ 造血増殖因子の予防的使用は容認されない。緊急時のみ容認される。
・ ワーファリンナトリウムまたは他の任意のクマリン誘導体抗凝固剤の治療用量は、容認されない。
・ 酵素誘導抗てんかん薬は容認されない。
・ トルサードドポアンツの公知のリスクを有する薬物は容認されない。
・ 中等度および強いCYP3A阻害剤は容認されない。
・ 生薬調製物/薬剤は容認されない。
Claims (18)
- 頭頚部がんを処置または予防するための、同時、個別、または連続的に使用される、(a)式(I)の化合物:
- 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ヒト成人に約60mg/日〜約120mg/日の範囲の投与量で投与される、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記パクリタキセルが、ヒト成人においておよそ約15〜200mg/m2/週の範囲の投与量で投与される、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 前記頭頚部がんが、口腔、口唇、咽頭(鼻咽頭、中咽頭、および下咽頭を含む)、喉頭、副鼻腔、鼻腔、咽喉、および唾液腺のがんまたは腫瘍からなる群より選択される、請求項1から3のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記頭頚部がんが、頭頚部の扁平上皮癌である、請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記頭頚部がんが、パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である、請求項1から5のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 頭頚部がんの処置または予防において使用される、請求項1に記載の組合せ医薬の共同治療有効量と、任意選択で少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 頭頚部がんの処置または予防において使用される、(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数の単位投与剤形と、(b)パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数の単位投与剤形とを含む、組合せ調製物。
- 頭頚部がんの処置または予防において使用される医薬を調製するための、請求項1に記載の組合せ医薬の使用。
- 頭頚部がんを処置または予防するための、請求項1に記載の組合せ医薬の使用。
- 前記頭頚部がんが、口腔、口唇、咽頭(鼻咽頭、中咽頭、および下咽頭を含む)、喉頭、副鼻腔、鼻腔、咽喉、および唾液腺のがんまたは腫瘍からなる群より選択される、請求項9または10に記載の使用。
- 前記頭頚部がんが、頭頚部の扁平上皮癌である、請求項9または10に記載の使用。
- 前記頭頚部がんが、パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である、請求項9または10に記載の使用。
- それを必要とする対象に請求項1記載の組合せ医薬の共同治療有効量を投与することを含む、頭頚部がんを処置または予防する方法。
- 前記頭頚部がんが、口腔、口唇、咽頭(鼻咽頭、中咽頭、および下咽頭を含む)、喉頭、副鼻腔、鼻腔、咽喉、および唾液腺のがんまたは腫瘍からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記頭頚部がんが、頭頚部の扁平上皮癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記頭頚部がんが、パクリタキセル、フルオロウラシル(5−FU)、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である、請求項14に記載の方法。
- 頭頚部がんの処置または予防において使用される、請求項1に記載の組合せ医薬を、その同時、個別、または連続的投与のための説明書と共に含む商用パッケージ。
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